CN111777618A - 一种催化制备医药中间体4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的方法 - Google Patents

一种催化制备医药中间体4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化工领域，公开了一种催化制备医药中间体4H‑色烯并[2，3‑b]吡啶‑3‑腈的方法，所述方法包括以下步骤：称取水杨醛衍生物、丙二腈、2‑巯基咪唑和碱性离子液体，将上述物料加入到反应器中，加入溶剂，在加热条件下反应一定时间，生成4H‑色烯并[2，3‑b]吡啶‑3‑腈。本发明提供的新制备方法，采用催化剂的选择性较高，减少了副反应的发生，提高了产物的纯度，同时利用碱性离子液体在反应中不易挥发且结构稳定的特点，可以实现催化剂循环使用的目的。另一方面，基于本发明采用的简化提纯方法，还可以有效解决现有制备方法中存在的针对产物提纯过程复杂的问题。

Description

一种催化制备医药中间体4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的 方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种碱性离子液体催化制备医药中间体4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的方法。
背景技术
色烯及其衍生物是一类重要的杂环化合物，存在于许多天然产物中，具有广泛的应用价值，可用于药物、化学分析、荧光材料和光学材料。而同时含有色烯和吡啶结构的色烯并吡啶衍生物，比如4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈，它是各类具有重要药理活性的天然产物和杂环化合物的重要组成结构之一，因其具有抗癌、抗炎、抗病毒等重要的药物活性和生理活性而受到药物合成者的广泛关注。
目前，色烯并吡啶衍生物通常是由芳香醛、丙二腈和酚类化合物发生缩合反应制得的，采用的催化剂为无机或有机碱，比如碳酸钾、三乙胺等。但是这些方法常具有反应时间长、产率低、反应条件苛刻以及环境污染严重等问题。基于此，江苏师范大学的吴翚等利用制备的朝格尔碱衍生物作为高效催化剂，在乙醇作反应溶剂的条件下，可以有效地催化取代水杨醛、丙二腈和取代2-巯基咪唑发生缩合反应制得一系列的5-(1H-咪唑-2-硫代)-2，4-二氨基-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈衍生物，上述方法在朝格尔碱衍生物的制备及其催化的4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的合成[J]的文献中得到公开(有机化学，2020，40：988～996)，同时在申请号为201810816846.0，公开日期为2018年10月2日的发明名称为“一种含咪唑取代基的5H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈衍生物及其制备与应用”的专利文献中也得到公开。上述方法具有反应时间相对较短、产率高的优点，但是也存在以下缺点：(1)催化剂的制备方法比较复杂且成本较高；(2)催化剂不能循环使用，经济效益和环境效益较差；(3)产物的提纯过程复杂，需要经过水洗、二甲基甲酰胺洗和二甲基亚砜重结晶等操作，耗费大量的人力和物力。
碱性功能化离子液体是在离子液体分子结构中引入碱性功能基团，并与离子液体本身具有的特殊性能相结合，使其既具有传统液体碱的高活性又兼顾固体碱易于分离的优点。在有机合成反应中，它们既可以作为反应溶剂，又可以作为催化剂。
基于现有技术的缺陷以及碱性离子液体的优点，申请人将碱性离子液体引入到4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的制备过程中，发明了一种新的催化制备医药中间体4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的方法。
发明内容
1.解决的技术问题
针对现有技术中制备4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的方法存在的以下缺陷：催化剂的制备过程复杂、不能循环使用且催化活性相对较低，反应时间仍然较长，产物提纯过程复杂。本发明提供了一种利用碱性离子液体作为催化剂的新制备方法，该方法采用的催化剂的选择性较高，减少了副反应的发生，提高了产物的纯度，同时利用碱性离子液体在反应中不易挥发且结构稳定的特点，可以实现催化剂循环使用的目的，大大提高经济效益。另一方面，本发明的催化剂具有较高的催化效率，缩短了反应的时间。
进一步的，针对现有制备方法中产物的提纯过程复杂的缺陷，本发明选用具有强极性特点的催化剂，使得其与反应产物的互溶性较差，便于催化剂与产物的分离，为产物的简化提纯提供便利。同时，催化剂的反应选择性较高，使得反应中的产生的副产物较少，进而提高了粗产物的纯度。另外，本发明通过选用乙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水组成的混合溶剂作为反应溶剂兼重结晶溶剂，使得粗产物的提纯过程比较简单，只需要进行混合溶剂洗涤即可，很大程度上简化了提纯过程。
2.技术方案
为实现上述目的，本发明具体是采用如下技术方案实现的：
本发明提供了一种催化制备医药中间体4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的方法，包括以下步骤：称取水杨醛衍生物、丙二腈、2-巯基咪唑和碱性离子液体，将上述物料加入到反应器中，加入溶剂，在加热条件下反应一定时间，生成4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈。
作为本发明的优选，所述的碱性离子液体的结构式为：
Figure BDA0002633933260000021
作为本发明的优选，所述加热温度为85～92℃，反应时间为2～3h。
作为本发明的优选，所述的水杨醛衍生物、丙二腈、2-巯基咪唑、碱性离子液体的摩尔比为1：(2～2.06)：1：(0.05～0.1)。
作为本发明的优选，所述溶剂为乙醇、二甲基甲酰胺和蒸馏水按照一定比例混合制备的混合溶剂。
所述的催化制备医药中间体4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的方法，其化学反应式为：
Figure BDA0002633933260000031
作为本发明的优选，所述的混合溶剂中乙醇、二甲基甲酰胺、蒸馏水的体积比例为5：(3～5)：1。
作为本发明的优选，所述的以毫升计的混合溶剂的体积量为以毫摩尔计的水杨醛衍生物摩尔量的6～9倍。
作为本发明的优选，所述4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的提纯过程如下：反应液自然冷却至室温，将生成的4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈固体碾碎、静置、减压抽滤、滤渣经洗涤液洗涤、加热真空干燥后得到提纯后的4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈。
作为本发明的优选，所述4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的提纯过程具体如下：反应液自然冷却至室温，将生成的4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈固体碾碎，静置24h，减压抽滤，滤渣经混合溶剂洗涤，每次洗涤液体积为5ml，洗涤三次，95℃下真空干燥24h后得到纯化后产物。
作为本发明的优选，向滤液中加入一定量的洗涤液使其补齐至一定体积后，直接加入水杨醛衍生物、丙二腈和2-巯基咪唑后进行重复使用。
作为本发明的优选，所述洗涤液为所述的混合溶剂。
作为本发明的优选，所述的水杨醛衍生物为5-氯水杨醛、5-溴水杨醛、5-氟水杨醛、5-甲基水杨醛、5-羟基水杨醛、5-硝基水杨醛、4-羟基水杨醛、3-氟水杨醛、3-甲氧基水杨醛和3-羟基水杨醛中的任意一种。
3.有益效果
相比于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明的催化制备医药中间体4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈衍生物的方法，使用含有两个OH-的强碱性离子液体作为催化剂，提高了反应的产率；碱性离子液体的选择性较高，减少了副反应的发生，提高了产物的纯度；碱性离子液体的催化效率较高，减少了反应时间和催化剂的使用量；利用碱性离子液体在反应中不易挥发且结构稳定的特点，实现了催化剂的循环使用。
(2)本发明的催化制备医药中间体4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈衍生物的方法，采用碱性离子液体作为催化剂，利用其是由阴阳离子组成、具有强极性的性质，使得其与反应产物4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈衍生物的互溶性较差，便于催化剂与产物的分离，为产物的简化提纯提供便利。
(3)本发明的催化制备医药中间体4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈衍生物的方法，通过选用乙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水组成的混合溶剂作为反应溶剂兼重结晶溶剂，使得产物的提纯过程比较简单，只需要进行混合溶剂洗涤即可，简化了产物4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈衍生物的提纯过程。另外，反应中副产物量的减少，不仅可以获得较高纯度的粗产物，还使作为洗涤剂的混合溶剂随着碱性离子液体催化剂的重新加入从而实现循环回用，提高溶剂的使用效率的同时又减少了对环境的污染。
(4)本发明的催化制备医药中间体4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈衍生物的方法，通过选用碱性离子液体与混合溶剂组成的催化体系，可以做到该催化体系的循环使用，既减少了催化剂的分离操作，又可以同步提高反应原料和反应溶剂的利用率。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定，本领域的技术人员根据本发明的内容做出一些非本质的改进和调整，均属于本发明的保护范围。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。下面实施例中反应产物的氢谱核磁共振表征采用的是德国Bruker公司的型号为AVANCE 400MHz的核磁共振仪；高效液相色谱纯度测定使用的是日本岛津公司的型号为ESSENTIA LC-15C的高效液相色谱仪；反应产物的熔点采用SGW X-4B显微熔点仪测定。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
向盛有7ml混合溶剂(乙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为5：4：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol 5-氯水杨醛、2.06mmol丙二腈、1.0mmol2-巯基咪唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.10mmol碱性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至92℃，保持此温度反应3h，TLC(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色固体，碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经混合溶剂(乙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为5：4：1)洗涤(洗涤体积5ml×3次)、95℃下真空干燥24h后得到0.28g 5-(1H-咪唑基-2-硫)-2，4-二氨基-7-氯-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈，高效液相色谱测定其纯度为98.9％，计算收率为74％。洗涤液补齐7ml的滤液中直接加入5-氯水杨醛、丙二腈和2-巯基咪唑后进行重复使用。
本实施例所得产物5-(1H-咪唑基-2-硫)-2，4-二氨基-7-氯-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的表征数据如下：
Figure BDA0002633933260000051
黄色固体；m.p.268～270℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.87(s，1H)，6.56(s，1H)，6.64(t，J＝13.2Hz，2H)，6.86(s，1H)，7.06(s，1H)，7.11(t，J＝3.2Hz，1H)，7.20(dd，J＝5.4Hz，3.8Hz，1H)，7.34(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，12.39(s，1H)
实施例2
向盛有8ml混合溶剂(乙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为5：4：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol 5-溴水杨醛、2.0mmol丙二腈、1.0mmol 2-巯基咪唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.06mmol碱性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至87℃，保持此温度反应2.3h，TLC(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色固体，碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经混合溶剂(乙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为5：4：1)洗涤(5ml×3)、95℃下真空干燥24h后得到0.37g 5-(1H-咪唑基-2-硫)-2，4-二氨基-7-溴-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈，高效液相色谱测定其纯度为98.4％，计算收率为88％。向洗涤液补齐8ml的滤液中直接加入5-溴水杨醛、丙二腈和2-巯基咪唑后进行重复使用。
本实施例所得产物5-(1H-咪唑基-2-硫)-2，4-二氨基-7-溴-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的表征数据如下：
Figure BDA0002633933260000061
黄色固体；m.p.279～281℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.59(s，2H)，6.68(s，1H)，6.76(s，2H)，6.83(s，1H)，7.12(s，1H)，7.19(d，J＝8.6Hz，1H)，7.27(d，J＝1.8Hz，1H)，7.52～7.59(m，1H)，12.40(s，1H)
实施例3
向盛有7ml混合溶剂(乙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为5：5：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol 5-氟水杨醛、2.05mmol丙二腈、1.0mmol2-巯基咪唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.08mmol碱性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至90℃，保持此温度反应2.7h，TLC(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色固体，碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经混合溶剂(乙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为5：5：1)洗涤(5ml×3)、95℃下真空干燥24h后得到0.29g 5-(1H-咪唑基-2-硫)-2，4-二氨基-7-氟-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈，高效液相色谱测定其纯度为99.1％，计算收率为82％。洗涤液补齐7ml的滤液中直接加入5-氟水杨醛、丙二腈和2-巯基咪唑后进行重复使用。
本实施例所得产物5-(1H-咪唑基-2-硫)-2，4-二氨基-7-氟-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的表征数据如下：
Figure BDA0002633933260000062
黄色固体；m.p.276～279℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.64(s，1H)，6.79(s，1H)，6.96～7.02(m，1H)，7.14(s，2H)，7.18～7.22(m，1H)，7.31～7.35(m，3H)，12.55(s，1H)
实施例4
向盛有8ml混合溶剂(乙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为5：3：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol 5-甲基水杨醛、2.03mmol丙二腈、1.0mmol2-巯基咪唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.07mmol碱性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至88℃，保持此温度反应2.6h，TLC(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色固体，碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经混合溶剂(乙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为5：3：1)洗涤(5ml×3)、95℃下真空干燥24h后得到0.30g 5-(1H-咪唑基-2-硫)-2，4-二氨基-7-甲基-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈，高效液相色谱测定其纯度为98.4％，计算收率为85％。洗涤液补齐8ml的滤液中直接加入5-甲基水杨醛、丙二腈和2-巯基咪唑后进行重复使用。
本实施例所得产物5-(1H-咪唑基-2-硫)-2，4-二氨基-7-甲基-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的表征数据如下：
Figure BDA0002633933260000071
黄色固体；m.p.294～296℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.29(s，3H)，6.58(d，J＝2.0Hz，1H)，6.64(s，2H)，6.70～6.79(m，1H)，7.06(s，2H)，7.10(s，1H)，7.17(s，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91(s，1H)
实施例5
向盛有7ml混合溶剂(乙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为5：5：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol 5-羟基水杨醛、2.03mmol丙二腈、1.0mmol2-巯基咪唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.06mmol碱性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至87℃，保持此温度反应2.4h，TLC(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色固体，碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经混合溶剂(乙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为5：5：1)洗涤(5ml×3)、95℃下真空干燥24h后得到0.31g 5-(1H-咪唑基-2-硫)-2，4-二氨基-7-羟基-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈，高效液相色谱测定其纯度为98.6％，计算收率为87％。洗涤液补齐7ml的滤液中直接加入5-羟基水杨醛、丙二腈和2-巯基咪唑后进行重复使用。
本实施例所得产物5-(1H-咪唑基-2-硫)-2，4-二氨基-7-羟基-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的表征数据如下：
Figure BDA0002633933260000081
红色固体；m.p.258～261℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.57(t，J＝6.0Hz，1H)，6.61～6.65(m，2H)，6.71(s，2H)，6.74(d，J＝2.2Hz，1H)，6.78(d，J＝2.6Hz，1H)，6.86(t，J＝2.2Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.04(d，J＝3.0Hz，1H)，9.44(s，1H)，12.42(s，1H)
实施例6
向盛有6ml混合溶剂(乙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为5：5：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol 5-硝基水杨醛、2.0mmol丙二腈、1.0mmol2-巯基咪唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.05mmol碱性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至85℃，保持此温度反应2.0h，TLC(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色固体，碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经混合溶剂(乙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为5：5：1)洗涤(5ml×3)、95℃下真空干燥24h后得到0.35g 5-(1H-咪唑基-2-硫)-2，4-二氨基-7-硝基-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈，高效液相色谱测定其纯度为99.2％，计算收率为92％。洗涤液补齐6ml的滤液中直接加入5-硝基水杨醛、丙二腈和2-巯基咪唑后进行重复使用。
本实施例所得产物5-(1H-咪唑基-2-硫)-2，4-二氨基-7-硝基-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的表征数据如下：
Figure BDA0002633933260000091
黄色固体；m.p.233～235℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.46(s，2H)，6.66～6.69(m，1H)，6.72(s，2H)，6.79～6.82(m，2H)，7.08(d，J＝3.2Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.27(dd，J＝8.6Hz，2.4Hz，1H)，12.39(s，1H)
实施例7
向盛有7ml混合溶剂(乙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为5：5：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol 4-羟基水杨醛、2.05mmol丙二腈、1.0mmol2-巯基咪唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.09mmol碱性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至92℃，保持此温度反应2.8h，TLC(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色固体，碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经混合溶剂(乙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为5：5：1)洗涤(5ml×3)、95℃下真空干燥24h后得到0.28g 5-(1H-咪唑基-2-硫)-2，4-二氨基-8-羟基-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈，高效液相色谱测定其纯度为98.2％，计算收率为79％。洗涤液补齐7ml的滤液中直接加入4-羟基水杨醛、丙二腈和2-巯基咪唑后进行重复使用。
本实施例所得产物5-(1H-咪唑基-2-硫)-2，4-二氨基-8-羟基-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的表征数据如下：
Figure BDA0002633933260000092
黄色固体；m.p.>300℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.03(s，1H)，6.37(d，J＝7.2Hz，1H)，6.52(d，J＝2.2Hz，1H)，6.64(s，2H)，7.03(s，2H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(d，J＝5.4Hz，1H)，7.81(s，1H)，8.45(s，1H)，9.93(s，1H)
实施例8
向盛有9ml混合溶剂(乙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为5：3：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol 3-甲氧基水杨醛、2.04mmol丙二腈、1.0mmol 2-巯基咪唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.09mmol碱性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至90℃，保持此温度反应2.7h，TLC(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色固体，碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经混合溶剂(乙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为5：3：1)洗涤(5ml×3)、95℃下真空干燥24h后得到0.29g 5-(1H-咪唑基-2-硫)-2，4-二氨基-9-甲氧基-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈，高效液相色谱测定其纯度为98.8％，计算收率为79％。洗涤液补齐9ml的滤液中直接加入3-甲氧基水杨醛、丙二腈和2-巯基咪唑后进行重复使用。
本实施例所得产物5-(1H-咪唑基-2-硫)-2，4-二氨基-9-甲氧基-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的表征数据如下：
Figure BDA0002633933260000101
黄色固体；m.p.272～275℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.83(s，3H)，6.60(t，J＝1.6Hz，1H)，6.67(s，2H)，6.71(s，2H)，6.82(t，J＝2.4Hz，1H)，7.03～7.07(m，3H)，7.10(s，1H)，12.40(s，1H)
实施例9
向盛有8ml混合溶剂(乙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为5：5：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol 3-羟基水杨醛、2.0mmol丙二腈、1.0mmol2-巯基咪唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.06mmol碱性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至88℃，保持此温度反应2.2h，TLC(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色固体，碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经混合溶剂(乙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为5：5：1)洗涤(5ml×3)、95℃下真空干燥24h后得到0.31g 5-(1H-咪唑基-2-硫)-2，4-二氨基-9-羟基-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈，高效液相色谱测定其纯度为98.3％，计算收率为88％。洗涤液补齐8ml的滤液中直接加入3-羟基水杨醛、丙二腈和2-巯基咪唑后进行重复使用。
本实施例所得产物5-(1H-咪唑基-2-硫)-2，4-二氨基-9-羟基-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的表征数据如下：
Figure BDA0002633933260000111
黄色固体；m.p.286～288℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.51(s，1H)，6.58～6.64(m，2H)，6.66～6.68(m，2H)，6.72(s，1H)，6.83～6.87(m，2H)，6.90(s，1H)，7.07(s，1H)，9.89(s，1H)，12.38(s，1H)
实施例10
向盛有7ml混合溶剂(乙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为5：4：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol 3-氟水杨醛、2.02mmol丙二腈、1.0mmol2-巯基咪唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.07mmol碱性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至88℃，保持此温度反应2.5h，TLC(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色固体，碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经混合溶剂(乙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为5：4：1)洗涤(5ml×3)、95℃下真空干燥24h后得到0.29g 5-(1H-咪唑基-2-硫)-2，4-二氨基-9-氟-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈，高效液相色谱测定其纯度为98.6％，计算收率为82％。洗涤液补齐7ml的滤液中直接加入3-氟水杨醛、丙二腈和2-巯基咪唑后进行重复使用。
本实施例所得产物5-(1H-咪唑基-2-硫)-2，4-二氨基-9-氟-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的表征数据如下：
Figure BDA0002633933260000121
黄色固体；m.p.288～291℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.75(s，2H)，6.83(s，1H)，6.87(s，2H)，6.94(s，1H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18～7.21(s，1H)，7.24(s，1H)，7.42(s，1H)，12.52(s，1H)
实施例11
采用实施例2的方法，考察混合溶剂(乙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为5：4：1)和碱性离子液体所组成的催化体系使用次数对产物纯度和收率的影响，其结果见表1。
表1催化体系的使用次数对产物纯度和收率的影响
Figure BDA0002633933260000122
实施例12
采用实施例7的方法，考察混合溶剂(乙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为5：5：1)和碱性离子液体所组成的催化体系使用次数对产物纯度和收率的影响，其结果见表2。
表2催化体系的使用次数对产物纯度和收率的影响
Figure BDA0002633933260000123
Figure BDA0002633933260000131
实施例13
采用实施例8的方法，考察混合溶剂(乙醇-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为5：3：1)和碱性离子液体所组成的催化体系使用次数对产物纯度和收率的影响，其结果见表3。
表3催化体系使用次数对产物纯度和收率的影响
Figure BDA0002633933260000132
对比例1
向盛有7ml无水乙醇的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol5-氯水杨醛、2.06mmol丙二腈、1.0mmol 2-巯基咪唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.10mmol碱性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至92℃，保持此温度反应3h，TLC(薄板层析)监测发现仍有很多反应原料未能参与反应。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，未有固体析出。反应液高效液相色谱测定产物纯度为62.3％，计算收率为43％。
对比例2
向盛有7ml二甲基甲酰胺的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol 5-氯水杨醛、2.06mmol丙二腈、1.0mmol 2-巯基咪唑，室温搅拌，再加入0.10mmol碱性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至92℃，保持此温度反应3h，TLC(薄板层析)监测发现仍有很多反应原料未能参与反应。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，未有固体析出。反应液高效液相色谱测定产物纯度为31.7％，计算收率为21％。
对比例3
向盛有7ml蒸馏水的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol 5-氯水杨醛、2.06mmol丙二腈、1.0mmol 2-巯基咪唑，室温搅拌形成一种悬浮液，再加入0.10mmol碱性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至92℃，保持此温度反应3h。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，有大量固体，反应液经过TLC(薄板层析)监测发现很多反应原料未能参与反应。碾碎固体，静置24h，减压抽滤，滤渣经蒸馏水洗涤(5ml×3)、95℃下真空干燥24h后得到淡黄色固体，高效液相色谱测定产物纯度仅为15.8％，计算收率仅为9％。

Claims (10)

1.一种催化制备医药中间体4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的方法，其特征在于：包括以下步骤：称取水杨醛衍生物、丙二腈、2-巯基咪唑和碱性离子液体，将上述物料加入到反应器中，加入溶剂，在加热条件下反应一定时间，生成4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈。
2.根据权利要求1所述的催化制备医药中间体4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的方法，其特征在于：所述的碱性离子液体的结构式为：
Figure FDA0002633933250000011
3.根据权利要求1或2所述的催化制备医药中间体4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的方法，其特征在于：所述加热温度为85～92℃，反应时间为2～3h。
4.根据权利要求3所述的催化制备医药中间体4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的方法，其特征在于：所述的水杨醛衍生物、丙二腈、2-巯基咪唑、碱性离子液体的摩尔比为1：(2～2.06)：1：(0.05～0.1)。
5.根据权利要求1或2所述的催化制备医药中间体4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的方法，其特征在于：所述溶剂为乙醇、二甲基甲酰胺和蒸馏水按照一定比例混合制备的混合溶剂。
6.根据权利要求5所述的催化制备医药中间体4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的方法，其特征在于：所述的混合溶剂中乙醇、二甲基甲酰胺、蒸馏水的体积比例为5：(3～5)：1。
7.根据权利要求6所述的催化制备医药中间体4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的方法，其特征在于：所述的以毫升计的混合溶剂的体积量为以毫摩尔计的水杨醛衍生物摩尔量的6～9倍。
8.根据权利要求5所述的催化制备医药中间体4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的方法，其特征在于：所述4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的提纯过程如下：反应液自然冷却至室温，将生成的4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈固体碾碎、静置、减压抽滤、滤渣经洗涤液洗涤、加热真空干燥后得到提纯后的4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈。
9.根据权利要求8所述的催化制备医药中间体4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的方法，其特征在于：所述洗涤液为所述的混合溶剂。
10.根据权利要求9所述的催化制备医药中间体4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的方法，其特征在于：所述的水杨醛衍生物为5-氯水杨醛、5-溴水杨醛、5-氟水杨醛、5-甲基水杨醛、5-羟基水杨醛、5-硝基水杨醛、4-羟基水杨醛、3-氟水杨醛、3-甲氧基水杨醛和3-羟基水杨醛中的任意一种。
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