CN114478580A - 医药中间体吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物的合成方法 - Google Patents
医药中间体吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药化工领域，具体的公开了医药中间体吡喃并[2，3‑d][1，3]噻唑并[3，2‑a]嘧啶衍生物的合成方法，该合成方法在碱性离子液体催化剂和混合溶剂组成的催化体系下，以醛、丙二腈和7‑羟基‑2，3‑二氢‑5H‑[1，3]噻唑并[3，2‑a]嘧啶‑5‑酮为原料，在35～50℃的温度下历经4～8min进行反应，并制备得到吡喃并[2，3‑d][1，3]噻唑并[3，2‑a]嘧啶衍生物医药中间体。该合成方法，通过催化剂、反应溶剂、催化体系再生等多个要素的选择，从而可以高产率得到目标产物，在医药中间体合成技术领域具有良好的工业化大规模使用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种衍生物合成方法，具体涉及医药中间体吡喃并[2，3-d][1， 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物的合成方法，属于医药化工领域。
背景技术
嘧啶类衍生物在农药和生物医药领域是一类非常重要的活性物质，具有广谱的生物活性，如杀虫、杀菌、除草、抗病毒、抗癌等。而同时含有噻唑和嘧啶这两个重要活性单元结构的噻唑并嘧啶化合物是嘌呤的重要类似物，具有抗病毒、抗肿瘤等生物活性，在医药领域具有广泛的用途。噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物作为噻唑并嘧啶化合物中研究最多的一类具有多种重要生物活性的氮、硫杂环化合物，具有抗氧化、抗惊厥、镇痛、抗炎、抗真菌和细菌的作用。近年来，人们发现一些吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物作为母体结构的药物能够抑制5a-还原酶、5-羟色胺-2-受体和2-C-甲基-D-赤藓醇-2，4-环焦磷酸合成酶。另外，具有吡喃环结构的化合物还具有抗过敏、抗衰老等作用。因此，吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物的合成受到了人们的广泛关注和研究。
吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物的合成传统上常采用多步合成法，合成路线较长且反应条件苛刻，导致产物合成产率均低、环境污染严重且难以实现工业化大规模生产。基于此，多组分“一锅法”的出现不仅大大减少了反应溶剂的使用量、中间产物提纯的复杂程度，更是降低了生产过程中对环境的污染程度，具有更高的经济性。但是截止目前，关于吡喃并[2，3-d][1， 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物的“一锅法”合成的报道文献很少。比如Abbas Ali Esmaeili等以不同的醛、丙二腈和7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮作为反应原料，有机碱N，N-二异丙基乙胺作为催化剂，可以在乙醇中回流反应合成出吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物。该方法具有反应时间短、收率高、易于操作等优点(Organobase-catalyzed one-pot three-component synthesisof novel pyrano[2，3-d][1，3]thiazolo[3，2-a]pyrimidine derivatives[J]，Researchon Chemical Intermediates，2021，47：3537～3550)。
但是上述合成方法也存在以下问题：1、所使用的有机碱催化剂不能循环使用，在增加生产成本的同时也产生了大量的废液，造成环境污染和治理难度的上升；2、流失到环境中去的有机碱催化剂不易被微生物降解；3、催化剂的选择性不高，使得大量的副产物留在反应溶剂中，导致反应溶剂不易回收和重复利用；4、由于催化剂和反应溶剂不能循环使用，使得整个合成工艺不能连续化生产，只能间歇式生产。
基于此，本发明旨在提出一种碱性离子液体取代有机碱催化剂，普通离子液体作为一种成分的混合溶剂作为反应溶剂，醛、丙二腈和7-羟基-2，3-二氢 -5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮作为反应原料催化合成吡喃并[2，3-d][1，3] 噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物的合成方法，以期使得由催化剂和反应溶剂组成的催化体系可以实现循环使用且可以再生，从而达到高效、连续化合成吡喃并[2， 3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物医药中间体的目的，本方法具有十分广泛的市场潜力和应用前景。
发明内容
针对现有技术中的问题，本发明提供了医药中间体吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物的合成方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
医药中间体吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物的合成方法，该合成方法在碱性离子液体催化剂和混合溶剂组成的催化体系下，以醛、丙二腈和7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮为原料，在35～50℃的温度下历经4～8min进行反应，并制备得到吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a] 嘧啶衍生物医药中间体，其结构式如下：
该合成方法的化学反应式为：
优选地，该合成方法包括以下步骤：
步骤一：在单口瓶中加入预先配制的混合溶剂，然后加入醛、丙二腈、7- 羟基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮和碱性离子液体催化剂，室温下磁力搅拌均匀形成反应液；
步骤二：将上述反应液水浴均匀加热至35～50℃，在此温度下磁力搅拌反应4～8min，随后立即停止搅拌和加热，反应结束；
步骤三：将反应结束后所得混合物自然冷却至室温，得到大量固体，经过静置、抽滤，且滤渣用无水乙醇洗涤、真空干燥后得到目标产物吡喃并[2，3-d][1， 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物医药中间体。
优选地，将步骤三中的滤液循环利用，利用过程如下：将步骤三中的滤液不经任何处理，直接加入醛、丙二腈和7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a] 嘧啶-5-酮即可进行下一轮反应。
优选地，由碱性离子液体催化剂和混合溶剂组成的催化体系经多次使用后可再生，且再生过程具体如下：将循环使用多次后的滤液减压蒸馏除去乙醇，剩余液体用沸程为60～90℃的石油醚洗涤3～5次，85℃下真空干燥2h，再将蒸馏除去的乙醇加入，混合均匀后形成再生后的催化体系。
优选地，所述混合溶剂中乙醇和[Bmim]Br(溴化1-丁基-3-甲基咪唑鎓盐离子液体)的体积比为8：(1.0～1.5)，混合溶剂与醛的体积毫摩尔比为(7～10)： 1mL/mmol。
优选地，碱性离子液体催化剂结构式如下：
且碱性离子液体催化剂加入的物质的量为所用醛的物质的量的4～7％。
优选地，醛、丙二腈和7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5- 酮的物质的量的比为1：1：1。
优选地，所述醛为对氯苯甲醛、对氰基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、苯甲醛、间硝基苯甲醛、间甲基苯甲醛、间甲氧基苯甲醛、α-呋喃甲醛、2-噻吩甲醛、1-萘甲醛、2-萘甲醛中的任意一种。
优选地，步骤一中使用的单口瓶为带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的烧瓶。
本发明所用的碱性离子液体催化剂的合成方法参见相关文献(Gemini basicionic liquid as bi-functional catalyst for the synthesis of 2， 3-dihydroquinazolin-4(1H)-ones at room temperature[J]，Tetrahedron Letters，2020，61：151587～151594)。
本发明的有益效果：
该合成方法，通过催化剂、反应溶剂、催化体系再生等多个要素的选择，从而可以高产率得到目标产物，在医药中间体合成技术领域具有良好的工业化大规模使用价值。催化剂和反应溶剂组成的催化体系可以实现循环使用且可以再生，从而达到高效、连续化合成吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物医药中间体的目的，本方法具有十分广泛的市场潜力和应用前景。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明中，下面实施例中反应产物的氢谱核磁共振表征采用的是德国布鲁克公司的型号为AVANCE III HD 300MHz的核磁共振仪；红外光谱表征采用的是美国尼高力公司的型号为NEXUS 870的傅里叶红外光谱仪；高效液相色谱纯度测定使用的是美国安捷伦公司的型号为Agilent Technologies 1260 Infinity IIC的高效液相色谱仪；反应产物的熔点采用毛细管法测定；[Bmim]Br离子液体通过相关文献(Hydrophobic，highly conductiveambient-temperature molten salts [J]，Inorganic Chemistry，1996，35：1168～1178)制备的，其它所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
医药中间体吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物的合成方法，该合成方法在碱性离子液体催化剂和混合溶剂组成的催化体系下，以醛、丙二腈和7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮为原料，在35～50℃的温度下历经4～8min进行反应，并制备得到吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a] 嘧啶衍生物医药中间体，其结构式如下：
该合成方法的化学反应式为：
作为本发明的一种技术优化方案，该合成方法包括以下步骤：
步骤一：在单口瓶中加入预先配制的混合溶剂，然后加入醛、丙二腈、7- 羟基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮和碱性离子液体催化剂，室温下磁力搅拌均匀形成反应液；
步骤二：将上述反应液水浴均匀加热至35～50℃，在此温度下磁力搅拌反应4～8min，随后立即停止搅拌和加热，反应结束；
步骤三：将反应结束后所得混合物自然冷却至室温，得到大量固体，经过静置、抽滤，且滤渣用无水乙醇洗涤、真空干燥后得到目标产物吡喃并[2，3-d][1， 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物医药中间体。
作为本发明的一种技术优化方案，将步骤三中的滤液循环利用，利用过程如下：将步骤三中的滤液不经任何处理，直接加入醛、丙二腈和7-羟基-2，3-二氢 -5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮即可进行下一轮反应。
作为本发明的一种技术优化方案，由碱性离子液体催化剂和混合溶剂组成的催化体系经多次使用后可再生，且再生过程具体如下：将循环使用多次后的滤液减压蒸馏除去乙醇，剩余液体用沸程为60～90℃的石油醚洗涤3～5次，85℃下真空干燥2h，再将蒸馏除去的乙醇加入，混合均匀后形成再生后的催化体系。
作为本发明的一种技术优化方案，所述混合溶剂中乙醇和[Bmim]Br的体积比为8：(1.0～1.5)，混合溶剂与醛的体积毫摩尔比为(7～10)：1mL/mmol。
作为本发明的一种技术优化方案，碱性离子液体催化剂结构式如下：
且碱性离子液体催化剂加入的物质的量为所用醛的物质的量的4～7％。
作为本发明的一种技术优化方案，醛、丙二腈和7-羟基-2，3-二氢-5H-[1， 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮的物质的量的比为1：1：1。
作为本发明的一种技术优化方案，所述醛为对氯苯甲醛、对氰基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、苯甲醛、间硝基苯甲醛、间甲基苯甲醛、间甲氧基苯甲醛、α-呋喃甲醛、2-噻吩甲醛、1-萘甲醛、2-萘甲醛中的任意一种。
作为本发明的一种技术优化方案，步骤一中使用的单口瓶为带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的烧瓶。
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。
实施例1
本实施例中合成8-氨基-6-苯基-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1， 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈(IV)的步骤如下：
(1)常温下，向盛有7mL混合溶剂(乙醇和[Bmim]Br的体积比为8：1.1) 的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50mL三口烧瓶中加入1.0mmol苯甲醛(I)、1.0mmol丙二腈(II)和1.0mmol 7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并 [3，2-a]嘧啶-5-酮(III)，磁力搅拌至混合均匀，再加入0.05mmol碱性离子液体催化剂。
(2)对三口烧瓶进行水浴加热，均匀升温至39℃，并在该温度下搅拌反应 6min。
(3)反应结束后，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，静置陈化2h，减压抽滤，分离得到滤液和滤渣：滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(5mL×3)、75℃下真空干燥24h后得到0.30g白色固体，高效液相色谱测定产物8-氨基-6-苯基-5- 氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈(IV)的纯度为99.0％，通过计算得出反应收率为91％；滤液不经过任何处理直接加入苯甲醛、丙二腈和7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，按照上述反应条件和操作步骤进行下一轮反应。
本实施例所得产物8-氨基-6-苯基-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈(IV)结构表征数据如下：
M.p.256～258℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.49(t，J＝7.8Hz，2H)， 4.18～4.32(m，2H)，4.35(s，1H)，7.14～7.23(m，5H)，7.27～7.31(m，2H)；IR(KBr)：ν＝3312，3164，2161，1677，1536cm-1。
实施例2
本实施例中合成8-氨基-6-(4-氯苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2， 3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈(IV)的步骤如下：
(1)常温下，向盛有8mL混合溶剂(乙醇和[Bmim]Br的体积比为8：1.0) 的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50mL三口烧瓶中加入1.0mmol对氯苯甲醛(I)、1.0mmol丙二腈(II)和1.0mmol 7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3] 噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(III)，磁力搅拌至混合均匀，再加入0.05mmol碱性离子液体催化剂。
(2)对三口烧瓶进行水浴加热，均匀升温至37℃，并在该温度下搅拌反应 5min。
(3)反应结束后，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，静置陈化2h，减压抽滤，分离得到滤液和滤渣：滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(5mL×3)、75℃下真空干燥24h后得到0.34g白色固体，高效液相色谱测定产物8-氨基-6-(4-氯苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈 (IV)的纯度为98.8％，通过计算得出反应收率为93％；滤液不经过任何处理直接加入对氯苯甲醛、丙二腈和7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶 -5-酮，按照上述反应条件和操作步骤进行下一轮反应。
本实施例所得产物8-氨基-6-(4-氯苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈(IV)结构表征数据如下：
M.p.265～267℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.47(t，J＝7.8Hz，2H)， 4.13～4.29(m，2H)，4.36(s，1H)，7.16～7.20(m，4H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)； IR(KBr)：ν＝3314，3165，2188，1673，1528cm-1。
实施例3
本实施例中合成8-氨基-6-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈(IV)的步骤如下：
(1)常温下，向盛有9mL混合溶剂(乙醇和[Bmim]Br的体积比为8：1.0) 的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50mL三口烧瓶中加入1.0mmol对甲氧基苯甲醛(I)、1.0mmol丙二腈(II)和1.0mmol 7-羟基-2，3-二氢-5H-[1， 3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(III)，磁力搅拌至混合均匀，再加入0.04mmol碱性离子液体催化剂。
(2)对三口烧瓶进行水浴加热，均匀升温至35℃，并在该温度下搅拌反应 4min。
(3)反应结束后，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，静置陈化2h，减压抽滤，分离得到滤液和滤渣：滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(5mL×4)、75℃下真空干燥24h后得到0.34g白色固体，高效液相色谱测定产物8-氨基-6-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7- 腈(IV)的纯度为99.5％，通过计算得出反应收率为95％；滤液不经过任何处理直接加入对甲氧基苯甲醛、丙二腈和7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3， 2-a]嘧啶-5-酮，按照上述反应条件和操作步骤进行下一轮反应。
本实施例所得产物8-氨基-6-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈(IV)结构表征数据如下：
M.p.226～228℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.49(t，J＝7.8Hz，2H)， 3.68(s，3H)，4.17～4.26(m，2H)，4.30(s，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05～ 7.09(m，4H)；IR(KBr)：ν＝3318，3169，2187，1660cm-1。
实施例4
本实施例中合成8-氨基-6-(3-硝基苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈(IV)的步骤如下：
(1)常温下，向盛有8mL混合溶剂(乙醇和[Bmim]Br的体积比为8：1.3) 的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50mL三口烧瓶中加入1.0mmol间硝基苯甲醛(I)、1.0mmol丙二腈(II)和1.0mmol 7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3] 噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(III)，磁力搅拌至混合均匀，再加入0.06mmol碱性离子液体催化剂。
(2)对三口烧瓶进行水浴加热，均匀升温至42℃，并在该温度下搅拌反应 6min。
(3)反应结束后，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，静置陈化2h，减压抽滤，分离得到滤液和滤渣：滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(5mL×3)、75℃下真空干燥24h后得到0.34g白色固体，高效液相色谱测定产物8-氨基-6-(3-硝基苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7- 腈(IV)的纯度为99.1％，通过计算得出反应收率为92％；滤液不经过任何处理直接加入间硝基苯甲醛、丙二腈和7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a] 嘧啶-5-酮，按照上述反应条件和操作步骤进行下一轮反应。
本实施例所得产物8-氨基-6-(3-硝基苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈(IV)结构表征数据如下：
M.p.269～271℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.53(t，J＝7.6Hz，2H)， 4.22～4.27(m，2H)，4.60(s，1H)，7.34(br s，2H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.70(d， J＝7.6Hz，1H)，8.02～8.08(m，2H)；IR(KBr)：ν＝3309，3165，2204，1656， 1617，1518，1334cm-1。
实施例5
本实施例中合成8-氨基-6-(2-甲基苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈(IV)的步骤如下：
(1)常温下，向盛有9mL混合溶剂(乙醇和[Bmim]Br的体积比为8：1.5) 的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50mL三口烧瓶中加入1.0mmol邻甲基苯甲醛(I)、1.0mmol丙二腈(II)和1.0mmol 7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3] 噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(III)，磁力搅拌至混合均匀，再加入0.07mmol碱性离子液体催化剂。
(2)对三口烧瓶进行水浴加热，均匀升温至50℃，并在该温度下搅拌反应 8min。
(3)反应结束后，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，静置陈化2h，减压抽滤，分离得到滤液和滤渣：滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(5mL×5)、75℃下真空干燥24h后得到0.31g白色固体，高效液相色谱测定产物8-氨基-6-(2-甲基苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7- 腈(IV)的纯度为99.5％，通过计算得出反应收率为90％；滤液不经过任何处理直接加入邻甲基苯甲醛、丙二腈和7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a] 嘧啶-5-酮，按照上述反应条件和操作步骤进行下一轮反应。
本实施例所得产物8-氨基-6-(2-甲基苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈(IV)结构表征数据如下：
M.p.247～249℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.44(s，3H)，3.47(t， J＝7.8Hz，2H)，4.11～4.25(m，2H)，4.63(s，1H)，7.90(d，J＝6.8Hz，1H)，7.00～ 7.09(m，5H)；IR(KBr)：ν＝3322，3168，2186，1684，1671cm-1。
实施例6
本实施例中合成8-氨基-6-(呋喃基-2-基)-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈(IV)的步骤如下：
(1)常温下，向盛有8mL混合溶剂(乙醇和[Bmim]Br的体积比为8：1.5) 的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50mL三口烧瓶中加入1.0mmolα- 呋喃甲醛(I)、1.0mmol丙二腈(II)和1.0mmol 7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3] 噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(III)，磁力搅拌至混合均匀，再加入0.07mmol碱性离子液体催化剂。
(2)对三口烧瓶进行水浴加热，均匀升温至48℃，并在该温度下搅拌反应7min。
(3)反应结束后，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，静置陈化2h，减压抽滤，分离得到滤液和滤渣：滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(5mL×4)、75℃下真空干燥24h后得到0.29g黄色固体，高效液相色谱测定产物8-氨基-6-(呋喃基-2-基)-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7- 腈(IV)的纯度为99.2％，通过计算得出反应收率为91％；滤液不经过任何处理直接加入α-呋喃甲醛、丙二腈和7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a] 嘧啶-5-酮，按照上述反应条件和操作步骤进行下一轮反应。
本实施例所得产物8-氨基-6-(呋喃基-2-基)-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈(IV)结构表征数据如下：
M.p.247～249℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.51(t，J＝6.6Hz，2H)， 4.19～4.35(m，2H)，4.50(s，1H)，6.14(d，J＝2.8Hz，1H)，6.27～6.30(m，1H)， 7.15(s，2H)，7.46(s，1H)；IR(KBr)：ν＝3374，3298，2173，1646，1640cm-1。
实施例7
本实施例中合成8-氨基-6-(噻吩基-2-基)-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈(IV)的步骤如下：
(1)常温下，向盛有8mL混合溶剂(乙醇和[Bmim]Br的体积比为8：1.5) 的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50mL三口烧瓶中加入1.0mmol 2- 噻吩甲醛(I)、1.0mmol丙二腈(II)和1.0mmol 7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3] 噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(III)，磁力搅拌至混合均匀，再加入0.07mmol碱性离子液体催化剂。
(2)对三口烧瓶进行水浴加热，均匀升温至47℃，并在该温度下搅拌反应 7min。
(3)反应结束后，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，静置陈化2h，减压抽滤，分离得到滤液和滤渣：滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(5mL×4)、75℃下真空干燥24h后得到0.31g白色固体，高效液相色谱测定产物8-氨基-6-(噻吩基-2-基)-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7- 腈(IV)的纯度为99.1％，通过计算得出反应收率为92％；滤液不经过任何处理直接加入2-噻吩甲醛、丙二腈和7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a] 嘧啶-5-酮，按照上述反应条件和操作步骤进行下一轮反应。
本实施例所得产物8-氨基-6-(噻吩基-2-基)-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈(IV)结构表征数据如下：
M.p.251～253℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.52(t，J＝7.4Hz，2H)， 4.23～4.36(m，2H)，4.71(s，1H)，6.91～6.98(m，2H)，7.21(br s，2H)，7.29～ 7.34(m，1H)；IR(KBr)：ν＝3298，3157，2188，1673，1617cm-1。
实施例8
本实施例中合成8-氨基-6-(萘基-1-基)-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2， 3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈(IV)的步骤如下：
(1)常温下，向盛有10mL混合溶剂(乙醇和[Bmim]Br的体积比为8：1.2) 的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50mL三口烧瓶中加入1.0mmol 1- 萘甲醛(I)、1.0mmol丙二腈(II)和1.0mmol 7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(III)，磁力搅拌至混合均匀，再加入0.04mmol碱性离子液体催化剂。
(2)对三口烧瓶进行水浴加热，均匀升温至36℃，并在该温度下搅拌反应 4min。
(3)反应结束后，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，静置陈化2h，减压抽滤，分离得到滤液和滤渣：滤渣碾碎后经无水乙醇洗涤(6mL×5)、75℃下真空干燥24h后得到0.36g白色固体，高效液相色谱测定产物8-氨基-6-(萘基 -1-基)-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈 (IV)的纯度为99.3％，通过计算得出反应收率为95％；滤液不经过任何处理直接加入1-萘甲醛、丙二腈和7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5- 酮，按照上述反应条件和操作步骤进行下一轮反应。
本实施例所得产物8-氨基-6-(萘基-1-基)-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈(IV)结构表征数据如下：
M.p.266～268℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.46(t，J＝7.8Hz，2H)， 4.14(t，J＝7.6Hz，2H)，5.31(s，1H)，7.07(s，2H)，7.22(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38～ 7.56(m，3H)，7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.89(m，J＝8.2Hz，1H)，8.35(d，J＝8.0Hz， 1H)；IR(KBr)：ν＝3264，3159，2181，1647，1643cm-1。
实施例9
本实施例中，对乙醇-[Bmim]Br混合溶剂和碱性离子液体催化剂组成的催化体系进行重复性的回收循环利用，催化体系重复使用6次(反应条件、原料及其添加量、各步骤工艺参数均同实施例5)。其中，产物8-氨基-6-(2-甲基苯基)-5- 氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈的纯度和收率变化见表1。
表1催化体系的使用次数对产物8-氨基-6-(2-甲基苯基)-5-氧代-2，3-二氢 -5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈纯度和收率的影响
| 催化体系使用次数 | 纯度/％ | 收率/％ |
| 1 | 99.5 | 90 |
| 2 | 99.3 | 90 |
| 3 | 99.2 | 90 |
| 4 | 99.0 | 88 |
| 5 | 98.8 | 86 |
| 6 | 98.5 | 83 |
由表1数据可以看出，由乙醇-[Bmim]Br混合溶剂和碱性离子液体催化剂组成的催化体系，不仅回用简单，且循环使用过程中损失量极少，使用6次依然能够保证产物的纯度与收率。
实施例10
本实施例中，对乙醇-[Bmim]Br混合溶剂和碱性离子液体催化剂组成的催化体系进行重复性的回收循环利用，催化体系重复使用5次(反应条件、原料及其添加量、各步骤工艺参数均同实施例8)。其中，产物8-氨基-6-(萘基-1-基)-5- 氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈的纯度和收率变化见表2。
表2催化体系的使用次数对产物8-氨基-6-(萘基-1-基)-5-氧代-2，3-二氢 -5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈纯度和收率的影响
由表2数据可以看出，由乙醇-[Bmim]Br混合溶剂和碱性离子液体催化剂组成的催化体系，不仅回用简单，且循环使用过程中损失量极少，使用5次依然能够保证产物的纯度与收率。
实施例11
催化体系的再生
将实施例9催化体系使用6次后的滤液减压蒸馏除去乙醇，剩余液体用6mL 石油醚(60～90℃)洗涤3次，85℃下真空干燥2h，再将蒸除出的乙醇加入，混合均匀后加入邻甲基苯甲醛、丙二腈和7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3， 2-a]嘧啶-5-酮，按照实施例5的反应条件，最后获得8-氨基-6-(2-甲基苯基)-5- 氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈，高效液相色谱测定其纯度为99.3％，通过计算得到收率为88％。
接着对上述再生后的催化体系进行重复性的回收循环利用，催化体系重复使用5次(反应条件、原料及其添加量、各步骤工艺参数均同实施例5)。其中，产物8-氨基-6-(2-甲基苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈的纯度和收率变化见表3。
表3再生后的催化体系的使用次数对产物8-氨基-6-(2-甲基苯基)-5-氧代-2， 3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈纯度和收率的影响
实施例12
催化体系的再生
将实施例10催化体系使用5次后的滤液减压蒸馏除去乙醇，剩余液体用 6mL石油醚(60～90℃)洗涤3次，85℃下真空干燥2h，再将蒸除出的乙醇加入，混合均匀后加入1-萘甲醛丙二腈和7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3， 2-a]嘧啶-5-酮，按照实施例8的反应条件，最后获得8-氨基-6-(萘基-1-基)-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈，高效液相色谱测定其纯度为99.4％，通过计算得到收率为94％。
接着对上述再生后的催化体系进行重复性的回收循环利用，催化体系重复使用5次(反应条件、原料及其添加量、各步骤工艺参数均同实施例8)。其中，产物8-氨基-6-(萘基-1-基)-5-氧代-2，3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈的纯度和收率变化见表4。
表4再生后的催化体系的使用次数对产物8-氨基-6-(萘基-1-基)-5-氧代-2， 3-二氢-5H，6H-吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-腈纯度和收率的影响
| 催化体系使用次数 | 纯度/％ | 收率/％ |
| 1 | 99.4 | 94 |
| 2 | 99.3 | 92 |
| 3 | 99.1 | 93 |
| 4 | 98.9 | 91 |
| 5 | 98.6 | 87 |
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (9)
1.医药中间体吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，该合成方法在碱性离子液体催化剂和混合溶剂组成的催化体系下，以醛、丙二腈和7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮为原料，在35～50℃的温度下历经4～8min进行反应，并制备得到吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物医药中间体，其结构式如下：
该合成方法的化学反应式为：
2.根据权利要求1所述的医药中间体吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，该合成方法包括以下步骤：
步骤一：在单口瓶中加入预先配制的混合溶剂，然后加入醛、丙二腈、7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮和碱性离子液体催化剂，室温下磁力搅拌均匀形成反应液；
步骤二：将上述反应液水浴均匀加热至35～50℃，在此温度下磁力搅拌反应4～8min，随后立即停止搅拌和加热，反应结束；
步骤三：将反应结束后所得混合物自然冷却至室温，得到大量固体，经过静置、抽滤，滤渣用无水乙醇洗涤、真空干燥后得到目标产物吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物医药中间体。
3.根据权利要求2所述的医药中间体吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，将步骤三中的滤液循环利用，利用过程如下：将步骤三中的滤液不经任何处理，直接加入醛、丙二腈和7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮即可进行下一轮反应。
4.根据权利要求2所述的医药中间体吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，由碱性离子液体催化剂和混合溶剂组成的催化体系经多次使用后可再生，且再生过程具体如下：将循环使用多次后的滤液减压蒸馏除去乙醇，剩余液体用沸程为60～90℃的石油醚洗涤3～5次，85℃下真空干燥2h，再将蒸馏除去的乙醇加入，混合均匀后形成再生后的催化体系。
5.根据权利要求1所述的医药中间体吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述混合溶剂中乙醇和[Bmim]Br的体积比为8：(1.0～1.5)，混合溶剂与醛的体积毫摩尔比为(7～10)：1mL/mmol。
6.根据权利要求1所述的医药中间体吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，碱性离子液体催化剂结构式如下：
且碱性离子液体催化剂加入的物质的量为所用醛的物质的量的4～7％。
7.根据权利要求1所述的医药中间体吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，醛、丙二腈和7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮的物质的量的比为1：1：1。
8.根据权利要求1所述的医药中间体吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述醛为对氯苯甲醛、对氰基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、苯甲醛、间硝基苯甲醛、间甲基苯甲醛、间甲氧基苯甲醛、α-呋喃甲醛、2-噻吩甲醛、1-萘甲醛、2-萘甲醛中的任意一种。
9.根据权利要求2所述的医药中间体吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，步骤一中使用的单口瓶为带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的烧瓶。
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|---|---|---|---|---|
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| CN111777618A (zh) * | 2020-08-14 | 2020-10-16 | 南京欣久医药科技有限公司 | 一种催化制备医药中间体4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的方法 |
| CN112142750A (zh) * | 2020-10-21 | 2020-12-29 | 南京欣久医药科技有限公司 | 药物中间体4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的制备方法 |
| CN113816973A (zh) * | 2021-10-27 | 2021-12-21 | 南京欣久医药科技有限公司 | 一种医药中间体苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物的制备方法 |
-
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111253406A (zh) * | 2020-03-25 | 2020-06-09 | 南京欣久医药科技有限公司 | 一种医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法 |
| CN111484499A (zh) * | 2020-06-12 | 2020-08-04 | 南京欣久医药科技有限公司 | 一种催化制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法 |
| CN111777618A (zh) * | 2020-08-14 | 2020-10-16 | 南京欣久医药科技有限公司 | 一种催化制备医药中间体4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的方法 |
| CN112142750A (zh) * | 2020-10-21 | 2020-12-29 | 南京欣久医药科技有限公司 | 药物中间体4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的制备方法 |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ABBAS ALI ESMAEILI等: "Organobase-catalyzed one-pot three-component synthesis of novel pyrano[2,3-d][1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine derivatives", 《RESEARCH ON CHEMICAL INTERMEDIATES》 * |
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