CN111484499A - 一种催化制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法 - Google Patents

一种催化制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成领域，公开了一种催化制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法，步骤为：在反应容器中加入乙醇水溶液，然后加入芳香醛、1H‑吲唑‑3‑胺和4‑羟基香豆素，室温搅拌，混合均匀，最后加入酸性离子液体催化剂；加热至溶剂回流，保持此温度至原料点消失，反应结束，关闭搅拌；反应液冷却至室温，将析出固体碾碎、静置后进行抽滤得到滤渣；将所述滤渣用乙醇洗涤，真空干燥得到产物；在抽滤后的滤液中加入反应原料进行下一轮反应；本发明利用新的酸性离子液体催化剂，并利用乙醇水溶液作为反应溶剂，不仅能够有效提高催化反应效率，减少催化剂的投加量，还能使乙醇水溶液有效发挥重结晶溶剂的作用，简化提纯过程。

Description

一种催化制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种酸性离子液体催化制备医药中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法。
背景技术
吲唑酮及其衍生物是一种含氮杂环化合物，其存在于各种天然化合物或药物化合物之中，是一类具有重要药理活性的化合物，具有抗癌、抗炎、抗HIV及抗肥胖等多种活性，目前已经被广泛用于抗肿瘤药物的研究及制备。而含有嘧啶环结构的化合物在抗艾滋病、糖尿病、血栓、杀菌等领域也具有广泛的研究价值。此外，含有色烯结构的化合物具有广泛的生物活性和光致变色效应，可应用分子识别领域。因此，同时含有吲唑酮、嘧啶环和色烯结构的色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的制备研究受到了广泛关注。
离子液体是在常温下呈液体状态，由阴阳离子构成的熔融盐。离子液体既可以作为溶剂，又可以作为催化剂来催化有机化学反应。作为一种功能化离子液体，布朗斯特酸性离子液体由于其具有制备简单、使用方便、可循环使用等优点而作为一种绿色催化剂被运用到不同类型的化学反应中。比如Yeon Tae Jeong等以布朗斯特酸性离子液体[Et3NH][HSO4](硫酸氢化三乙胺鎓盐)作为催化剂，1H-吲唑-3-胺、芳香醛和4-羟基香豆素作为反应原料，可以在无溶剂条件下制备出一系列的色烯嘧啶并吲唑酮衍生物(An efficientprotocol for synthesis of novel polyheterocyclic chromeno pyrimido[1,2-b]indazolone derivatives using[Et3NH][HSO4]as a reusable catalyst undersolvent-free conditions[J]，Tetrahedron Letters，2019,60：151251～151255)。虽然该方法具有反应时间短、产率高等优点，但是由于[Et3NH][HSO4]的酸度较弱，其作为催化剂的使用量较大，占反应原料总物质的量的20％。另外，产物色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的提纯过程比较复杂，需要进行水洗和乙醇重结晶处理等操作。最后，虽然[Et3NH][HSO4]催化剂可以重复使用，但是使用前需要对进行减压除水处理，操作复杂且耗能较高。
基于现有技术的缺陷，亟需发明一种新的制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法。
发明内容
1.要解决的问题
针对现有技术中采用催化方式制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的过程中存在的催化剂使用量大且提纯过程复杂的缺陷，本发明利用新的酸性离子液体催化剂制备该药物中间体的方法，同时利用乙醇水溶液作为反应溶剂，不仅能够有效提高催化反应效率，减少催化剂的投加量，还能使乙醇水溶液有效发挥重结晶溶剂的作用，简化提纯过程，大幅度的节约了反应成本。
2.技术方案
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
本发明提供了一种催化制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法，包括以下步骤：
(1)首先在反应容器中加入乙醇水溶液，然后加入芳香醛、1H-吲唑-3-胺和4-羟基香豆素，室温搅拌，混合均匀，最后加入酸性离子液体催化剂；
(2)加热至溶剂回流，保持此温度至原料点消失，反应结束，关闭搅拌；
(3)反应液冷却至室温，将析出固体碾碎、静置后进行抽滤得到滤渣；
(4)将所述滤渣用乙醇洗涤，真空干燥得到色烯嘧啶并吲唑酮衍生物；
(5)在抽滤后的滤液中加入反应原料芳香醛、1H-吲唑-3-胺和4-羟基香豆素，按照上述(2)～(4)步骤进行下一轮的循环反应；
所述酸性离子液体催化剂的化学结构式为：
Figure BDA0002536683150000021
优选的方案，所述加入的酸性离子液体催化剂的毫摩尔量是所用反应物总物质量的1～2％。
优选的方案，所述乙醇水溶液中乙醇占乙醇水溶液总体积的百分比为78～84％。
优选的方案，以毫升计的所述乙醇水溶液的体积量为以毫摩尔计的芳香醛摩尔量的6～9倍。
优选的方案，所述步骤(2)中回流反应时间为6～13min。
优选的方案，所述芳香醛、1H-吲唑-3-胺和4-羟基香豆素的物质的量比为1：1：1。
优选的方案，所述步骤(4)具体为：将所述滤渣用乙醇洗涤3次，80℃下真空干燥24h得到色烯嘧啶并吲唑酮衍生物。
优选的方案，所述芳香醛包括苯甲醛、对氯苯甲醛、对溴苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对硝基苯甲醛、间氟苯甲醛、间氯苯甲醛、间溴苯甲醛、间甲氧基苯甲醛、邻甲基苯甲醛、邻溴苯甲醛、邻甲氧基苯甲醛或2，5-二甲氧基苯甲醛中的任意一种。
优选的方案，所述步骤(1)的反应容器为带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的三口烧瓶，所述步骤(2)中采用油浴方式加热并均匀升温至溶剂回流，所述回流过程中保持溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球。
优选的方案，所述步骤(5)中的循环反应重复次数为1～6次。
优选的方案，所述方法具体步骤为：
(1)首先在一个带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇水溶液，然后加入芳香醛、1H-吲唑-3-胺和4-羟基香豆素，室温搅拌，混合均匀，最后加入酸性离子液体催化剂；
(2)油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度至原料点消失(TLC检测)，反应结束，关闭搅拌；
(3)反应液冷却至室温，析出大量的固体，碾碎、静置12h，进行抽滤；
(4)抽滤的滤渣用乙醇洗涤3次，80℃下真空干燥24h得到色烯嘧啶并吲唑酮衍生物；
(5)抽滤后的滤液中加入反应原料芳香醛、1H-吲唑-3-胺和4-羟基香豆素，按照上述(2)～(4)步骤进行下一轮反应。
所述酸性离子液体催化剂的化学结构式为：
Figure BDA0002536683150000031
本发明所用的酸性离子液体催化剂的制备方法参见相关文献(Novelpiperaziniumpolyoxometalate-based acidic ionic liquids as highly efficientcatalysts for the selective oxidation of alcohols[J]，CatalysisCommunications，2019，131：105748～105754)。
利用上述反应制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法，其化学反应式为：
Figure BDA0002536683150000032
3.有益效果
相比于现有技术，本发明的有益效果为：
(1)本发明的催化制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法，在药物中间体制备过程中，采用含有两个-SO3H、极性和酸性均较强的酸性离子液体作为催化剂，其对所述反应具有高选择性，应用于芳香醛、1H-吲唑-3-胺和4-羟基香豆素作为原料的反应中体现出高效的催化效率(H+催化)，因此在保证产物产率的情况下，与现有的色烯嘧啶并吲唑酮衍生物制备方法相比能够有效缩短反应时间(发明的方案中回流反应的时间仅为6～13min)，另一方面，本发明的方法能大幅度减少催化剂的使用量：现有技术中催化剂的使用量约占反应原料总物质的量的20％，在本发明的反应中催化剂仅为反应物总物质量的1～2％。
(2)本发明的催化制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法，采用一定浓度的乙醇水溶液作为反应溶剂，使乙醇水溶液不仅发挥反应溶剂的作用，还兼具有重结晶溶剂的作用，使得产物的提纯过程更为简单，有效克服了现有技术中存在的提纯过程复杂的问题。
(3)本发明的催化制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法，使由酸性离子液体催化剂和乙醇水溶液组成的催化体系不经任何处理可以重复使用，使得反应原料的利用率得到了提升，减少了废液排放量，降低了对环境的污染，经济和环境效益较高。
(4)本发明的催化制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法，利用酸性离子液体催化剂和一定浓度的乙醇水溶液组成催化体系，采用的是含有一定量的水分的乙醇水溶液，相比无水乙醇能够更好发挥酸性离子液体催化剂所具有的强极性和强酸性性能，从而更有效的提高催化反应效率。
(5)本发明的催化制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法，还能有利地抑制副产物的产生，根据该方法制备得到的样品纯度和产率均较高，所采用的方法步骤简单，利于推广。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定，本领域的技术人员根据本发明的内容做出一些非本质的改进和调整，均属于本发明的保护范围。下面实施例中反应产物的氢谱核磁共振表征采用的是德国Bruker公司的型号为AVANCE 400MHz的核磁共振仪；高效液相色谱纯度测定使用的是日本岛津公司的型号为ESSENTIA LC-15C的高效液相色谱仪；反应产物的熔点采用SGW X-4B显微熔点仪测定。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
向盛有6ml乙醇水溶液(乙醇体积占乙醇-蒸馏水总体积的百分比为78％)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmol 1H-吲唑-3-胺和1.0mmol 4-羟基香豆素，室温搅拌，混合均匀，再加入0.03mmol酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流6min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇(5ml×3)洗涤、80℃下真空干燥24h后得到0.34g产物，高效液相色谱测定其纯度为98.5％，通过计算得到产率为0.34×0.985÷365.38×1000×100％＝92％。抽滤后的滤液中直接加入苯甲醛、1H-吲唑-3-胺和4-羟基香豆素，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物的表征数据如下：
Figure BDA0002536683150000051
白色晶体；m.p.226～228；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.23(s，1H)，7.01～7.13(m，5H)，7.17～7.24(m，5H)，7.42～7.48(m，2H)，7.76(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，2H)
实施例2
向盛有7ml乙醇水溶液(乙醇体积占乙醇-蒸馏水总体积的百分比为81％)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmol1H-吲唑-3-胺和1.0mmol 4-羟基香豆素，室温搅拌，混合均匀，再加入0.04mmol酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流7min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇(5ml×3)洗涤、80℃下真空干燥24h后得到0.39g产物，高效液相色谱测定其纯度为98.3％，通过计算得到产率为0.39×0.983÷399.83×1000×100％＝96％。抽滤后的滤液中直接加入对氯苯甲醛、1H-吲唑-3-胺和4-羟基香豆素，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物的表征数据如下：
Figure BDA0002536683150000052
白色晶体；m.p.275～277；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.25(s，1H)，7.12(dd，J＝8.8Hz，1.2Hz，2H)，7.16～7.26(m，7H)，7.44～7.49(m，5H)，7.78(dd，J＝7.8Hz，1.4Hz，2H)
实施例3
向盛有7ml乙醇水溶液(乙醇体积占乙醇-蒸馏水总体积的百分比为81％)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对溴苯甲醛、1.0mmol1H-吲唑-3-胺和1.0mmol 4-羟基香豆素，室温搅拌，混合均匀，再加入0.05mmol酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流8min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇(5ml×3)洗涤、80℃下真空干燥24h后得到0.42g产物，高效液相色谱测定其纯度为98.6％，通过计算得到产率为0.42×0.986÷444.28×1000×100％＝93％。抽滤后的滤液中直接加入对溴苯甲醛、1H-吲唑-3-胺和4-羟基香豆素，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物的表征数据如下：
Figure BDA0002536683150000061
白色晶体；m.p.281～283；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.23(s，1H)，7.02～7.07(m，2H)，7.18～7.25(m，5H)，7.30～7.34(m，2H)，7.46～7.50(m，2H)，7.77(dd，J＝7.8Hz，1.5Hz，2H)
实施例4
向盛有8ml乙醇水溶液(乙醇体积占乙醇-蒸馏水总体积的百分比为83％)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对甲基苯甲醛、1.0mmol1H-吲唑-3-胺和1.0mmol 4-羟基香豆素，室温搅拌，混合均匀，再加入0.04mmol酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流7min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇(5ml×3)洗涤、80℃下真空干燥24h后得到0.35g产物，高效液相色谱测定其纯度为98.8％，通过计算得到产率为0.35×0.988÷379.41×1000×100％＝91％。抽滤后的滤液中直接加入对甲基苯甲醛、1H-吲唑-3-胺和4-羟基香豆素，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物的表征数据如下：
Figure BDA0002536683150000071
白色晶体；m.p.219～221；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.18(s，3H)，6.19(s，1H)，6.90～6.97(m，4H)，7.13～7.21(m，5H)，7.39～7.48(m，2H)，7.78(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，2H)
实施例5
向盛有7ml乙醇水溶液(乙醇体积占乙醇-蒸馏水总体积的百分比为84％)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对甲氧基苯甲醛、1.0mmol 1H-吲唑-3-胺和1.0mmol 4-羟基香豆素，室温搅拌，混合均匀，再加入0.05mmol酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流11min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇(5ml×3)洗涤、80℃下真空干燥24h后得到0.36g产物，高效液相色谱测定其纯度为98.4％，通过计算得到产率为0.36×0.984÷395.41×1000×100％＝90％。抽滤后的滤液中直接加入对甲氧基苯甲醛、1H-吲唑-3-胺和4-羟基香豆素，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物的表征数据如下：
Figure BDA0002536683150000072
白色晶体；m.p.215～217；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.68(s，3H)，6.18(s，1H)，6.69(d，J＝8.6Hz，2H)，6.94(dd，J＝8.6Hz，1.2Hz，2H)，7.17～7.20(m，2H)，7.25～7.29(m，3H)，7.49～7.52(m，2H)，7.84(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，2H)
实施例6
向盛有6ml乙醇水溶液(乙醇体积占乙醇-蒸馏水总体积的百分比为79％)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对硝基苯甲醛、1.0mmol1H-吲唑-3-胺和1.0mmol 4-羟基香豆素，室温搅拌，混合均匀，再加入0.05mmol酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流13min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇(5ml×3)洗涤、80℃下真空干燥24h后得到0.37g产物，高效液相色谱测定其纯度为98.9％，通过计算得到产率为0.37×0.989÷410.38×1000×100％＝89％。抽滤后的滤液中直接加入对硝基苯甲醛、1H-吲唑-3-胺和4-羟基香豆素，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物的表征数据如下：
Figure BDA0002536683150000081
白色晶体；m.p.226～228；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.38(s，1H)，7.26～7.32(m，4H)，7.40(dd，J＝8.8Hz，1.2Hz，2H)，7.53～7.57(m，2H)，7.72(dd，J＝8.3Hz，1.1Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，2H)，8.03～8.08(m，2H)
实施例7
向盛有7ml乙醇水溶液(乙醇体积占乙醇-蒸馏水总体积的百分比为80％)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol间氟苯甲醛、1.0mmol1H-吲唑-3-胺和1.0mmol 4-羟基香豆素，室温搅拌，混合均匀，再加入0.05mmol酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流11min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇(5ml×3)洗涤、80℃下真空干燥24h后得到0.36g产物，高效液相色谱测定其纯度为98.1％，通过计算得到产率为0.36×0.981÷383.37×1000×100％＝92％。抽滤后的滤液中直接加入间氟苯甲醛、1H-吲唑-3-胺和4-羟基香豆素，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物的表征数据如下：
Figure BDA0002536683150000091
白色晶体；m.p.292～294；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.06(s，1H)，6.98～7.03(m，1H)，7.14～7.21(m，6H)，7.36(m，2H)，7.44～7.49(m，2H)，7.79(dd，J＝7.8Hz，1.4Hz，2H)
实施例8
向盛有7ml乙醇水溶液(乙醇体积占乙醇-蒸馏水总体积的百分比为80％)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol间氯苯甲醛、1.0mmol1H-吲唑-3-胺和1.0mmol 4-羟基香豆素，室温搅拌，混合均匀，再加入0.05mmol酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流9min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇(5ml×3)洗涤、80℃下真空干燥24h后得到0.37g产物，高效液相色谱测定其纯度为98.7％，通过计算得到产率为0.37×0.987÷399.83×1000×100％＝91％。抽滤后的滤液中直接加入间氯苯甲醛、1H-吲唑-3-胺和4-羟基香豆素，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物的表征数据如下：
Figure BDA0002536683150000092
白色晶体；m.p.271～273；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.23(s，1H)，6.99～7.07(m，2H)，7.10～7.25(m，7H)，7.45～7.52(m，2H)，7.80(dd，J＝7.8Hz，1.6Hz，2H)
实施例9
向盛有7ml乙醇水溶液(乙醇体积占乙醇-蒸馏水总体积的百分比为82％)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol间溴苯甲醛、1.0mmol1H-吲唑-3-胺和1.0mmol 4-羟基香豆素，室温搅拌，混合均匀，再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流8min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇(5ml×3)洗涤、80℃下真空干燥24h后得到0.41g产物，高效液相色谱测定其纯度为98.5％，通过计算得到产率为0.41×0.985÷444.28×1000×100％＝91％。抽滤后的滤液中直接加入间溴苯甲醛、1H-吲唑-3-胺和4-羟基香豆素，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物的表征数据如下：
Figure BDA0002536683150000101
白色晶体；m.p.269～271；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.24(s，1H)，7.09(dd，J＝13.6Hz，7.4Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.23(dd，J＝15.8Hz，7.6Hz，6H)，7.43～7.51(m，2H)，7.84(dd，J＝7.8Hz，1.4Hz，2H)
实施例10
向盛有8ml乙醇水溶液(乙醇体积占乙醇-蒸馏水总体积的百分比为83％)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol间甲氧基苯甲醛、1.0mmol 1H-吲唑-3-胺和1.0mmol 4-羟基香豆素，室温搅拌，混合均匀，再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流12min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇(5ml×3)洗涤、80℃下真空干燥24h后得到0.36g产物，高效液相色谱测定其纯度为98.0％，通过计算得到产率为0.36×0.980÷395.41×1000×100％＝89％。抽滤后的滤液中直接加入间甲氧基苯甲醛、1H-吲唑-3-胺和4-羟基香豆素，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物的表征数据如下：
Figure BDA0002536683150000102
白色晶体；m.p.208～210；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.61(s，3H)，6.27(s，1H)，6.54～6.73(m，4H)，7.09(t，J＝7.7Hz，1H)，7.26(dd，J＝15.0Hz，4.2Hz，4H)，7.55(dd，J＝8.5Hz，1.4Hz，2H)，7.86(dd，J＝7.7Hz，1.4Hz，2H)
实施例11
向盛有7ml乙醇水溶液(乙醇体积占乙醇-蒸馏水总体积的百分比为80％)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol邻甲基苯甲醛、1.0mmol1H-吲唑-3-胺和1.0mmol 4-羟基香豆素，室温搅拌，混合均匀，再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流13min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇(5ml×3)洗涤、80℃下真空干燥24h后得到0.33g产物，高效液相色谱测定其纯度为98.3％，通过计算得到产率为0.33×0.983÷379.41×1000×100％＝85％。抽滤后的滤液中直接加入邻甲基苯甲醛、1H-吲唑-3-胺和4-羟基香豆素，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物的表征数据如下：
Figure BDA0002536683150000111
白色晶体；m.p.215～217；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.01(s，3H)，6.07(s，1H)，6.92(d，J＝1.6Hz，2H)，7.18～7.23(m，6H)，7.25～7.29(m，1H)，7.42～7.48(m，2H)，7.78(dd，J＝7.8Hz，1.6Hz，2H)
实施例12
向盛有8ml乙醇水溶液(乙醇体积占乙醇-蒸馏水总体积的百分比为79％)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol邻溴苯甲醛、1.0mmol1H-吲唑-3-胺和1.0mmol 4-羟基香豆素，室温搅拌，混合均匀，再加入0.04mmol酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流8min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇(5ml×3)洗涤、80℃下真空干燥24h后得到0.42g产物，高效液相色谱测定其纯度为98.8％，通过计算得到产率为0.42×0.988÷444.28×1000×100％＝93％。抽滤后的滤液中直接加入邻溴苯甲醛、1H-吲唑-3-胺和4-羟基香豆素，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物的表征数据如下：
Figure BDA0002536683150000121
白色晶体；m.p.271～273；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.31(s，1H)，6.82～6.86(m，1H)，6.91～6.97(m，2H)，7.20～7.27(m，6H)，7.52～7.56(m，2H)，7.85(dd，J＝8.0Hz，1.8Hz，2H)
实施例13
向盛有8ml乙醇水溶液(乙醇体积占乙醇-蒸馏水总体积的百分比为83％)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol邻甲氧基苯甲醛、1.0mmol 1H-吲唑-3-胺和1.0mmol 4-羟基香豆素，室温搅拌，混合均匀，再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流10min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇(5ml×3)洗涤、80℃下真空干燥24h后得到0.35g产物，高效液相色谱测定其纯度为98.2％，通过计算得到产率为0.35×0.982÷395.41×1000×100％＝87％。抽滤后的滤液中直接加入邻甲氧基苯甲醛、1H-吲唑-3-胺和4-羟基香豆素，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物的表征数据如下：
Figure BDA0002536683150000122
白色晶体；m.p.210～212；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.49(s，3H)，6.18(s，1H)，6.74～6.76(m，1H)，7.15～7.19(m，7H)，7.39～7.45(m，2H)，7.74(dd，J＝7.8Hz，1.4Hz，2H)
实施例14
向盛有9ml乙醇水溶液(乙醇体积占乙醇-蒸馏水总体积的百分比为84％)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol 2，5-二甲氧基苯甲醛、1.0mmol1H-吲唑-3-胺和1.0mmol 4-羟基香豆素，室温搅拌，混合均匀，再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流13min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇(5ml×3)洗涤、80℃下真空干燥24h后得到0.37g产物，高效液相色谱测定其纯度为98.6％，通过计算得到产率为0.37×0.986÷425.44×1000×100％＝86％。抽滤后的滤液中直接加入2，5-二甲氧基苯甲醛、1H-吲唑-3-胺和4-羟基香豆素，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物的表征数据如下：
Figure BDA0002536683150000131
白色晶体；m.p.208～210；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.48(s，3H)，3.58(s，3H)，6.23(s，1H)，6.59(dd，J＝8.5Hz，2.6Hz，1H)，6.67(d，J＝8.6Hz，1H)，6.77(dd，J＝2.8Hz，0.6Hz，1H)，7.16～7.21(m，5H)，7.41～7.46(m，2H)，7.76(dd，J＝7.6Hz，1.4Hz，2H)
实施例15
采用实施例1的方法，考察乙醇水溶液和酸性离子液体所组成的催化体系使用次数对产物纯度和收率的影响，其结果见表1。
表1催化体系的使用次数对产物纯度和收率的影响
催化体系使用次数 纯度/％ 收率/％
1 98.5 92
2 98.3 91
3 98.2 90
4 98.0 90
5 97.7 88
6 97.2 82
实施例16
采用实施例2的方法，考察乙醇水溶液和酸性离子液体所组成的催化体系使用次数对产物纯度和收率的影响，其结果见表2。
表2催化体系的使用次数对产物纯度和收率的影响
催化体系使用次数 纯度/％ 收率/％
1 98.3 96
2 98.1 93
3 98.0 92
4 97.8 90
5 97.5 90
6 96.8 86
实施例17
采用实施例3的方法，考察乙醇水溶液和酸性离子液体所组成的催化体系使用次数对产物纯度和收率的影响，其结果见表3。
表3催化体系使用次数对产物纯度和收率的影响
催化体系使用次数 纯度/％ 收率/％
1 98.6 93
2 98.4 92
3 98.3 92
4 98.0 90
5 97.9 88
6 97.3 84
对比例1
向盛有6ml无水乙醇的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmol 1H-吲唑-3-胺和1.0mmol 4-羟基香豆素，室温搅拌，混合均匀，再加入0.03mmol酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流6min，TLC(薄板层析)检测，原料点未完全消失。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，未析出固体，旋蒸出乙醇得到较少量固体，水洗，乙醇重结晶得到白色固体，高效液相色谱测定其纯度为98.9％，计算收率为72％。
对比例2
向盛有6ml乙醇水溶液(乙醇体积占乙醇-蒸馏水总体积的百分比为43％)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmol 1H-吲唑-3-胺和1.0mmol 4-羟基香豆素，室温搅拌，混合均匀，再加入0.03mmol酸性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流6min，TLC(薄板层析)检测，原料点未完全消失。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出较少量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇(5ml×3)洗涤、80℃下真空干燥24h后得到产物的高效液相色谱测定其纯度为87.2％，计算收率为81％。

Claims (10)

1.一种催化制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)首先在反应容器中加入乙醇水溶液，然后加入芳香醛、1H-吲唑-3-胺和4-羟基香豆素，室温搅拌，混合均匀，最后加入酸性离子液体催化剂；
(2)加热至溶剂回流，保持此温度至原料点消失，反应结束，关闭搅拌；
(3)反应液冷却至室温，将析出固体碾碎、静置后进行抽滤，得到滤渣；
(4)将所述滤渣用乙醇洗涤，真空干燥得到色烯嘧啶并吲唑酮衍生物；
(5)在抽滤后的滤液中加入反应原料芳香醛、1H-吲唑-3-胺和4-羟基香豆素，按照上述(2)～(4)步骤进行下一轮的循环反应；
所述酸性离子液体催化剂的化学结构式为：
Figure FDA0002536683140000011
2.根据权利要求1所述的催化制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法，其特征在于：所述加入的酸性离子液体催化剂的毫摩尔量是所用反应物总物质量的1～2％。
3.根据权利要求1或2所述的催化制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法，其特征在于：所述乙醇水溶液中乙醇占乙醇水溶液总体积的百分比为78～84％。
4.根据权利要求3所述的催化制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法，其特征在于：以毫升计的所述乙醇水溶液的体积量为以毫摩尔计的芳香醛摩尔量的6～9倍。
5.根据权利要求4所述的催化制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法，其特征在于：所述步骤(2)中回流反应时间为6～13min。
6.根据权利要求5所述的催化制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法，其特征在于：所述芳香醛、1H-吲唑-3-胺和4-羟基香豆素的物质的量比为1：1：1。
7.根据权利要求3所述的催化制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法，其特征在于：所述步骤(4)具体为：将所述滤渣用乙醇洗涤3次，80℃下真空干燥24h得到色烯嘧啶并吲唑酮衍生物。
8.根据权利要求1或2所述的催化制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法，其特征在于：所述芳香醛包括苯甲醛、对氯苯甲醛、对溴苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对硝基苯甲醛、间氟苯甲醛、间氯苯甲醛、间溴苯甲醛、间甲氧基苯甲醛、邻甲基苯甲醛、邻溴苯甲醛、邻甲氧基苯甲醛或2，5-二甲氧基苯甲醛中的任意一种。
9.根据权利要求8所述的催化制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法，其特征在于：所述步骤(1)的反应容器为带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的三口烧瓶，所述步骤(2)中采用油浴方式加热并均匀升温至溶剂回流，所述回流过程中保持溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球。
10.根据权利要求9所述的催化制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法，其特征在于：所述步骤(5)中的循环反应重复次数为1～6次。
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