CN112442032B - 一种医药中间体苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种医药中间体苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的制备方法，利用催化能力强、制备成本低、与产物易分离、可循环使用次数多且易于生物降解的酸性离子液体作为催化剂，同时利用异丙醇水溶液作为反应溶剂，能够有效地提高催化剂的催化效率，减少催化剂的使用量并且能够提高催化剂的选择性。另外，由催化剂和反应溶剂组成的催化体系可以重复使用，减少了催化剂循环使用前复杂的处理操作，减少了反应溶剂的处理对环境的污染，同时也提高了反应原料的利用效率。最后，异丙醇水溶液还兼有重结晶溶剂的作用，简化了产品的提纯过程，节约了生产成本的同时也减少了对环境的污染。

Description

一种医药中间体苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体的制备技术领域，具体涉及一种医药中间体苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的制备方法。
背景技术
喹啉类化合物是一类重要的含氮杂环化合物，具有广泛的生物活性和应用价值。比如氯喹、奎宁、他非诺喹等是商品化的抗疟药物。而同时具有嘧啶和喹啉结构的苯并嘧啶并喹啉衍生物以其显著和广泛的生物活性成为当今药物化学家研究的热点之一，它具有抗微生物、抗真菌、抗癌、抗病毒、镇痛和抗炎等多种药理活性。因此，医药中间体苯并嘧啶并喹啉衍生物的制备受到了广泛关注。苯并嘧啶并喹啉衍生物的制备传统上常采用多步合成法，合成路线较长且反应条件苛刻，导致整个合成过程中产率较低、环境污染严重且难以实现工业化大规模生产。而多组分“一锅法”的出现可以大大减少反应溶剂的使用量、中间产物提纯的复杂程度以及对环境的污染程度，具有更高的原子经济性。因此，国内外有机合成化学家研发出了一种以芳香醛、2-羟基-1，4-萘醌和尿嘧啶衍生物作为反应原料，以无机或有机酸作为催化剂，三组分“一锅法”制备苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的方法。比如JavadAzizian等以对甲苯磺酸作为酸性催化剂，水作为反应溶剂，可以实现芳香醛、2-羟基-1，4-萘醌和6-氨基尿嘧啶或6-氨基-1，3-二甲基尿嘧啶反应制备2-甲基-5-苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H)-四酮。该方法具有操作简单、产物产率高、环境比较友好的特点（One-pot，three-component synthesis of pyrimido[4，5-b]quinoline-tetraonederivatives in water [J]，Synthetic Communications，2014，44(22)：3277～3286）。但是上述方法中，催化剂不能循环使用且酸腐蚀和酸污染比较严重，基于此，I. R. Siddiqui等在以十六烷基三甲基溴化铵水溶液中，以纳米氧化锌作为作为催化剂，催化芳香醛、2-羟基-1，4-萘醌和6-氨基尿嘧啶或6-氨基-1，3-二甲基尿嘧啶三组分“一锅法”制备了一系列的2-甲基-5-苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H)-四酮。该方法具有催化剂可循环使用较多次、反应条件温和、环境较为友好等特点（Sustainable construction:admicellar catalysed synthesis of pyrimido[4，5-b]quinolines in an aqueoussystem [J]，RSC Advances，2015，5：27603～27609）。
但是上述制备方法也具有以下几个缺点：1、催化剂与产物的分离比较复杂且环境污染严重；
2、催化剂的催化能力比较低，使用量比较大；
3、在循环的过程中，上一次反应未反应完的反应原料不能参与下一次反应，导致反应原料的利用率较低；
4、产物的提纯过程比较复杂；
5、反应时间较长，副产物种类多且复杂多样；
6、催化剂在循环使用过程中的损失量较大，可循环使用次数较少。
发明内容
本发明的目的在于提供一种医药中间体苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的制备方法，以解决现有技术中催化剂的催化能力低，使用量大；反应原料的利用率低；产物的提纯过程比较复杂的缺陷。
一种医药中间体苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
（1）将芳香醛、6-氨基尿嘧啶衍生物和2-羟基-1，4-萘醌加入到异丙醇水溶液中，室温下搅拌均匀，加入酸性离子液体催化反应；
（2）将反应液加热至回流，保持此温度至原料点消失，反应结束，立即停止搅拌和加热；
（3）将反应液自然冷却至室温，获得析出的固体，将固体碾碎、静置后进行抽滤得到滤渣和滤液；
（4）将滤渣用异丙醇水溶液洗涤，真空干燥得到苯并嘧啶并喹啉酮衍生物；
（5）用步骤（4）中洗涤滤渣后的洗涤液补齐所需体积量的滤液后加入芳香醛、6-氨基尿嘧啶衍生物和2-羟基-1，4-萘醌后重复（2）～（4），进行循环反应；
化学反应式为：
Figure 12539DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1选自：氢原子、4-氯、4-溴、4-甲氧基、4-硝基、4-甲基、3-甲基、2-甲基；
R2选自：氢原子或甲基；
步骤（1）中的酸性离子液体结构式为：
Figure 423928DEST_PATH_IMAGE002
。
进一步的，异丙醇水溶液中异丙醇的体积是总体积的76～89%。
进一步的，以毫升计的异丙醇水溶液的体积量为以毫摩尔计的芳香醛物质的量的6～9倍。
进一步的，所述6-氨基尿嘧啶衍生物包括6-氨基尿嘧啶和6-氨基-1，3-二甲基尿嘧啶中的任意一种。
进一步的，所述酸性离子液体的物质的量是所用芳香醛物质的量的3～6%。
进一步的，所述芳香醛、2-羟基-1，4-萘醌和6-氨基尿嘧啶或6-氨基-1，3-二甲基尿嘧啶的物质的量比为（1.0～1.3）：1：1。
进一步的，所述回流反应的时间为37～62min。
进一步的，将滤渣用异丙醇水溶液洗涤，真空干燥得到苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的方法包括如下步骤：
将所述滤渣用异丙醇水溶液洗涤3～5次，85℃下真空干燥24h得到苯并嘧啶并喹啉酮衍生物。
进一步的，所述芳香醛包括苯甲醛、对氯苯甲醛、对溴苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对甲基苯甲醛、间甲基苯甲醛和邻甲基苯甲醛中的任意一种。
本发明的优点在于：该种医药中间体苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的制备方法；
（1）采用含有四个-SO3H的酸性离子液体作为催化剂，与现有催化剂相比，催化剂的催化活性强、可循环使用次数多、使用量少且在保证产物产率的同时也能够有效地缩短反应时间；
（2）采用异丙醇水溶液作为反应溶剂，实现了由催化剂和反应溶剂组成的催化体系的重复使用，在不需对催化剂进行处理的同时也提高了反应物和反应溶剂的利用效率，提高了经济效益且便于工业化大规模生产；
（3）酸性离子液体的反应选择性较高，使得反应中的副产物种类和含量较低。另外，极性很强的酸性离子液体催化剂与产物的互溶性较差且异丙醇水溶液在反应中兼有重结晶溶剂的作用，使得产物的提纯过程非常简单，不需要单独设置重结晶过程，经济和环境效益较高。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
一种医药中间体苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
步骤一：将芳香醛、6-氨基尿嘧啶衍生物和2-羟基-1，4-萘醌加入到异丙醇水溶液中，室温下搅拌均匀，加入酸性离子液体催化反应；
其中：6-氨基尿嘧啶衍生物包括6-氨基尿嘧啶和6-氨基-1，3-二甲基尿嘧啶中的任意一种；
其中，酸性离子液体的结构式为：
Figure 330705DEST_PATH_IMAGE002
；
酸性离子液体的物质的量是所用芳香醛物质的量的3～6%；
异丙醇水溶液中异丙醇的体积是总体积的76～89%；
以毫升计的异丙醇水溶液的体积量为以毫摩尔计的芳香醛物质的量的6～9倍；
芳香醛、2-羟基-1，4-萘醌和6-氨基尿嘧啶或6-氨基-1，3-二甲基尿嘧啶的物质的量比为（1.0～1.3）：1：1；
芳香醛包括苯甲醛、对氯苯甲醛、对溴苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对甲基苯甲醛、间甲基苯甲醛和邻甲基苯甲醛中的任意一种；
步骤二：将反应液加热至回流，保持此温度至原料点消失，反应结束，立即停止搅拌和加热；
其中：加热的方法包括油浴或电热套方式加热并均匀升温至反应液回流，回流过程中保持反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球；
回流反应的时间为37～62min；
步骤三：反应液自然冷却至室温，获得析出的固体，将固体碾碎、静置后进行抽滤得到滤渣和滤液；
步骤四：将滤渣用异丙醇水溶液洗涤，真空干燥得到苯并嘧啶并喹啉酮衍生物；
具体步骤为：将所述滤渣用异丙醇水溶液洗涤3～5次，85℃下真空干燥24h得到苯并嘧啶并喹啉酮衍生物；
步骤五：用步骤（4）中洗涤滤渣后的洗涤液补齐所需体积量的滤液后加入芳香醛、6-氨基尿嘧啶衍生物和2-羟基-1，4-萘醌后重复步骤二、三、四，进行循环反应；
其中：制备医药中间体苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的化学反应式为：
Figure 954584DEST_PATH_IMAGE003
R1选自：氢原子、4-氯、4-溴、4-甲氧基、4-硝基、4-甲基、3-甲基、2-甲基；
R2选自：氢原子或甲基。
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定，本领域的技术人员根据本发明的内容做出一些非本质的改进和调整，均属于本发明的保护范围。下面实施例中反应产物苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的氢谱核磁共振表征采用的是德国Bruker公司的型号为AVANCE III HD 300MHz的核磁共振仪；高效液相色谱纯度测定使用的是美国沃特世公司的型号为Waters 2695的高效液相色谱仪；红外光谱测定使用的是德国Bruker公司的型号为EQUINOX 55红外光谱仪（KBr压片）；反应产物的熔点采用毛细管法测定。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
向盛有6ml异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的78%）的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.1mmol苯甲醛、1.0mmol 2-羟基-1，4-萘醌和1.0mmol 6-氨基尿嘧啶，室温搅拌，混合均匀，再加入0.05mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温加热至反应液回流（反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流54min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的红色固体，碾碎固体，静置4h，减压抽滤，滤渣用异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的78%）洗涤（4ml × 3）、85℃下真空干燥24h后得到0.34g 5-苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮，高效液相色谱测定其纯度为98.6%，通过计算得到收率为90%。由滤渣洗涤液补齐6ml的滤液中直接加入苯甲醛、2-羟基-1，4-萘醌和6-氨基尿嘧啶，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物5-苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮的表征数据如下：
Figure 143599DEST_PATH_IMAGE004
红色固体；m.p. 298～300℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δH (ppm) = 5.26(s，1H，CH)，7.11～7.94(m，9H，ArH)，9.32(s，1H，NH)，10.07(s，1H，NH)，10.88(s，1H，NH)；IR(KBr)：ν = 3408，3246，3061，1710，1641，1598，1554
实施例2
向盛有7ml异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的82%）的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmol 2-羟基-1，4-萘醌和1.0mmol 6-氨基尿嘧啶，室温搅拌，混合均匀，再加入0.04mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温加热至反应液回流（反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流42min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色固体，碾碎固体，静置4h，减压抽滤，滤渣用异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的82%）洗涤（4ml × 3）、85℃下真空干燥24h后得到0.39g 5-(4-氯苯基)苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮，高效液相色谱测定其纯度为98.9%，通过计算得到收率为94%。由滤渣洗涤液补齐7ml的滤液中直接加入对氯苯甲醛、2-羟基-1，4-萘醌和6-氨基尿嘧啶，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物5-(4-氯苯基)苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮的表征数据如下：
Figure 460311DEST_PATH_IMAGE005
黄色固体；m.p. 293～295℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δH (ppm) = 5.04(s，1H，CH)，7.21(d，J = 8.6Hz，2H)，7.30(d，J = 8.8Hz，2H)，7.72～8.01(m，4H，ArH)，9.34(s，1H，NH)，10.16(s，1H，NH)，10.90(s，1H，NH)；IR(KBr)：ν = 3310，3242，1720，1647，1593，1538
实施例3
向盛有8ml异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的85%）的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmol 2-羟基-1，4-萘醌和1.0mmol 6-氨基-1，3-二甲基尿嘧啶，室温搅拌，混合均匀，再加入0.04mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温加热至反应液回流（反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流40min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色固体，碾碎固体，静置4h，减压抽滤，滤渣用异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的85%）洗涤（5ml × 3）、85℃下真空干燥24h后得到0.42g 5-(4-氯苯基)-1，3-二甲基苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮，高效液相色谱测定其纯度为99.1%，通过计算得到收率为96%。由滤渣洗涤液补齐8ml的滤液中直接加入对氯苯甲醛、2-羟基-1，4-萘醌和6-氨基-1，3-二甲基尿嘧啶，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物5-(4-氯苯基)-1，3-二甲基苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮的表征数据如下：
Figure 854384DEST_PATH_IMAGE006
黄色固体；m.p. 252～254℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δH (ppm) = 3.14(s，3H，CH3)，3.32(s，3H，CH3)，5.61(s，1H，CH)，7.06～7.83(m，8H，ArH)，13.04(s，1H，NH)；IR(KBr)：ν = 3398，1710，1648，1573，1512
实施例4
向盛有7ml异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的81%）的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对溴苯甲醛、1.0mmol 2-羟基-1，4-萘醌和1.0mmol 6-氨基尿嘧啶，室温搅拌，混合均匀，再加入0.05mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温加热至反应液回流（反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流44min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色固体，碾碎固体，静置4h，减压抽滤，滤渣用异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的81%）洗涤（4ml × 3）、85℃下真空干燥24h后得到0.42g 5-(4-溴苯基)苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮，高效液相色谱测定其纯度为98.4%，通过计算得到收率为92%。由滤渣洗涤液补齐7ml的滤液中直接加入对溴苯甲醛、2-羟基-1，4-萘醌和6-氨基尿嘧啶，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物5-(4-溴苯基)苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮的表征数据如下：
Figure 281954DEST_PATH_IMAGE007
黄色固体；m.p. 295～297℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δH (ppm) = 5.16(s，1H，CH)，6.88～7.94(m，8H，ArH)，9.29(s，1H，NH)，10.13(s，1H，NH)，10.80(s，1H，NH)；IR(KBr)：ν = 3406，3249，3058，1739，1671，1605，1579
实施例5
向盛有8ml异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的83%）的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.1mmol对溴苯甲醛、1.0mmol 2-羟基-1，4-萘醌和1.0mmol 6-氨基-1，3-二甲基尿嘧啶，室温搅拌，混合均匀，再加入0.05mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温加热至反应液回流（反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流48min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色固体，碾碎固体，静置4h，减压抽滤，滤渣用异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的83%）洗涤（5ml × 3）、85℃下真空干燥24h后得到0.45g 5-(4-溴苯基)-1，3-二甲基苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮，高效液相色谱测定其纯度为98.3%，通过计算得到收率为93%。由滤渣洗涤液补齐8ml的滤液中直接加入对溴苯甲醛、2-羟基-1，4-萘醌和6-氨基-1，3-二甲基尿嘧啶，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物5-(4-溴苯基)-1，3-二甲基苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮的表征数据如下：
Figure 812292DEST_PATH_IMAGE008
黄色固体；m.p. 228～230℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δH (ppm) = 3.11(s，3H，CH3)，3.30(s，3H，CH3)，5.75(s，1H，CH)，7.15～7.87(m，8H，ArH)，13.14(s，1H，NH)；IR(KBr)：ν = 3391，1696，1652，1570，1509
实施例6
向盛有9ml异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的85%）的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.2mmol间甲基苯甲醛、1.0mmol 2-羟基-1，4-萘醌和1.0mmol 6-氨基尿嘧啶，室温搅拌，混合均匀，再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温加热至反应液回流（反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流54min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的红色固体，碾碎固体，静置4h，减压抽滤，滤渣用异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的85%）洗涤（5ml × 4）、85℃下真空干燥24h后得到0.35g 5-间甲苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮，高效液相色谱测定其纯度为98.7%，通过计算得到收率为90%。由滤渣洗涤液补齐9ml的滤液中直接加入间甲基苯甲醛、2-羟基-1，4-萘醌和6-氨基尿嘧啶，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物5-间甲苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮的表征数据如下：
Figure 565485DEST_PATH_IMAGE009
红色固体；m.p. 280～282℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δH (ppm) = 2.67(s，1H，CH3)，5.26(s，1H，CH)，6.96～8.07(m，8H，ArH)，9.23(s，1H，NH)，10.09(s，1H，NH)，10.81(s，1H，NH)；IR(KBr)：ν = 3328，3269，3054，1727，1658，1616，1524
实施例7
向盛有9ml异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的85%）的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.2mmol间甲基苯甲醛、1.0mmol 2-羟基-1，4-萘醌和1.0mmol 6-氨基-1，3-二甲基尿嘧啶，室温搅拌，混合均匀，再加入0.05mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温加热至反应液回流（反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流51min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的红色固体，碾碎固体，静置4h，减压抽滤，滤渣用异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的85%）洗涤（5ml × 4）、85℃下真空干燥24h后得到0.37g 1，3-二甲基-5-(3-甲基)苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮，高效液相色谱测定其纯度为98.5%，通过计算得到收率为87%。由滤渣洗涤液补齐9ml的滤液中直接加入间甲基苯甲醛、2-羟基-1，4-萘醌和6-氨基-1，3-二甲基尿嘧啶，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物1，3-二甲基-5-(3-甲基)苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮的表征数据如下：
Figure 446853DEST_PATH_IMAGE010
红色固体；m.p. 262～264℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δH (ppm) = 2.24(s，3H，CH3)，3.18(s，3H，CH3)，3.40(s，3H，NCH3)，5.83(s，1H，CH)，6.98～7.97(m，8H，ArH)，13.11(s，1H，NH)；IR(KBr)：ν = 3322，1701，1654，1567，1518
实施例8
向盛有9ml异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的87%）的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.3mmol对甲氧基苯甲醛、1.0mmol 2-羟基-1，4-萘醌和1.0mmol 6-氨基尿嘧啶，室温搅拌，混合均匀，再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温加热至反应液回流（反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流59min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色固体，碾碎固体，静置4h，减压抽滤，滤渣用异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的87%）洗涤（5ml × 5）、85℃下真空干燥24h后得到0.34g 5-(4-甲氧基苯基)苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮，高效液相色谱测定其纯度为98.8%，通过计算得到收率为84%。由滤渣洗涤液补齐9ml的滤液中直接加入对甲氧基苯甲醛、2-羟基-1，4-萘醌和6-氨基尿嘧啶，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物5-(4-甲氧基苯基)苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮的表征数据如下：
Figure 442229DEST_PATH_IMAGE011
黄色固体；m.p. >300℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δH (ppm) = 3.62(s，1H，OCH3)，5.03(s，1H，CH)，6.71(d，J = 7.8Hz，2H，ArH)，7.16(d，J = 7.4Hz，2H，ArH)，7.75～7.94(m，4H，ArH)，9.25(s，1H，NH)，10.12(s，1H，NH)，10.88(s，1H，NH)；IR(KBr)：ν = 3426，3172，3052，1705，1682，1607，1530
实施例9
向盛有9ml异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的89%）的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.3mmol对甲氧基苯甲醛、1.0mmol 2-羟基-1，4-萘醌和1.0mmol 6-氨基-1，3-二甲基尿嘧啶，室温搅拌，混合均匀，再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温加热至反应液回流（反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流59min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的黄色固体，碾碎固体，静置4h，减压抽滤，滤渣用异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的89%）洗涤（5ml × 5）、85℃下真空干燥24h后得到0.36g 5-(4-甲氧基苯基)-1，3-二甲基苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮，高效液相色谱测定其纯度为98.7%，通过计算得到收率为82%。由滤渣洗涤液补齐9ml的滤液中直接加入对甲氧基苯甲醛、2-羟基-1，4-萘醌和6-氨基-1，3-二甲基尿嘧啶，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物5-(4-甲氧基苯基)-1，3-二甲基苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮的表征数据如下：
Figure 92653DEST_PATH_IMAGE012
黄色固体；m.p. 184～186℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δH (ppm) = 3.14(s，3H，NCH3)，3.60(s，3H，CH3)，3.81(s，3H，OCH3)，5.90(s，1H，CH)，6.71(d，J = 8.4Hz，ArH)，6.99(d，J = 8.5Hz，ArH)，7.17～8.35(m，8H，ArH)，11.72(s，1H，NH)；IR(KBr)：ν = 3304，1698，1659，1603，1565
实施例10
向盛有9ml异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的85%）的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.3mmol邻甲基苯甲醛、1.0mmol 2-羟基-1，4-萘醌和1.0mmol 6-氨基尿嘧啶，室温搅拌，混合均匀，再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温加热至反应液回流（反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流62min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的红色固体，碾碎固体，静置4h，减压抽滤，滤渣用异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的85%）洗涤（5ml × 4）、85℃下真空干燥24h后得到0.32g 5-邻甲苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮，高效液相色谱测定其纯度为98.2%，通过计算得到收率为82%。由滤渣洗涤液补齐9ml的滤液中直接加入邻甲基苯甲醛、2-羟基-1，4-萘醌和6-氨基尿嘧啶，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物5-邻甲苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮的表征数据如下：
Figure 485588DEST_PATH_IMAGE013
红色固体；m.p. 273～275℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δH (ppm) = 2.72(s，1H，CH3)，5.12(s，1H，CH)，6.98～8.01(m，8H，ArH)，9.27(s，1H，NH)，10.17(s，1H，NH)，10.83(s，1H，NH)；IR(KBr)：ν = 3411，3242，3058，1715，1653，1600，1529
实施例11
向盛有6ml异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的76%）的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.0mmol对硝基苯甲醛、1.0mmol 2-羟基-1，4-萘醌和1.0mmol 6-氨基尿嘧啶，室温搅拌，混合均匀，再加入0.03mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温加热至反应液回流（反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流37min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的红色固体，碾碎固体，静置4h，减压抽滤，滤渣用异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的76%）洗涤（4ml × 3）、85℃下真空干燥24h后得到0.41g 5-(4-硝基苯基)苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮，高效液相色谱测定其纯度为98.6%，通过计算得到收率为96%。由滤渣洗涤液补齐6ml的滤液中直接加入对硝基苯甲醛、2-羟基-1，4-萘醌和6-氨基尿嘧啶，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物5-(4-硝基苯基)苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮的表征数据如下：
Figure 588673DEST_PATH_IMAGE014
红色固体；m.p. >300℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δH (ppm) = 5.27(s，1H，CH)，7.37(d，J = 8.7Hz，2H)，7.49(d，J = 8.7Hz，2H)，7.78～8.16(m，4H，ArH)，9.33(s，1H，NH)，10.25(s，1H，NH)，10.87(s，1H，NH)；IR(KBr)：ν = 3362，3245，3079，1726，1685，1634，1581
对比例1
向盛有6ml异丙醇的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.1mmol苯甲醛、1.0mmol 2-羟基-1，4-萘醌和1.0mmol 6-氨基尿嘧啶，室温搅拌，混合均匀，再加入0.05mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温加热至反应液回流（反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流54min，TLC(薄板层析)检测，原料点未完全消失，关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出少量的红色固体，碾碎固体，静置4h，减压抽滤，滤渣用异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的78%）洗涤（4ml × 3）、85℃下真空干燥24h后得到的固体经高效液相色谱测定其含有5-苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮的纯度为95.2%，通过计算得到收率为27%。
对比例2
向盛有6ml蒸馏水的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.1mmol苯甲醛、1.0mmol 2-羟基-1，4-萘醌和1.0mmol 6-氨基尿嘧啶，室温搅拌，形成悬浊液，再加入0.05mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温加热至反应液回流（反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流54min，TLC(薄板层析)检测，原料点未完全消失，关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，有大量的固体析出，碾碎固体，静置4h，减压抽滤，滤渣用异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的78%）洗涤（4ml × 3）、85℃下真空干燥24h后得到的固体经高效液相色谱测定其含有5-苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮的纯度为86.3%，通过计算得到收率为8%。
对比例3
向盛有6ml异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的35%）的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口烧瓶中加入1.1mmol苯甲醛、1.0mmol 2-羟基-1，4-萘醌和1.0mmol 6-氨基尿嘧啶，室温搅拌，混合均匀，再加入0.05mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温加热至反应液回流（反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流54min，TLC(薄板层析)检测，原料点未完全消失，关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，有大量的固体，碾碎固体，静置4h，减压抽滤，滤渣用异丙醇水溶液（异丙醇体积是总体积的35%）洗涤（4ml × 3）、85℃下真空干燥24h后得到的固体经高效液相色谱测定其含有5-苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮的纯度为74.1%，通过计算得到收率为38%。
实施例12
采用实施例1的方法，考察异丙醇水溶液和酸性离子液体所组成的催化体系使用次数对产物5-苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮的纯度和收率的影响，其结果见表1。
表 1催化体系的使用次数对5-苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮的纯度和收率的影响
Figure 358046DEST_PATH_IMAGE015
实施例13
采用实施例2的方法，考察异丙醇水溶液和酸性离子液体所组成的催化体系使用次数对产物5-(4-氯苯基)苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮纯度和收率的影响，其结果见表2。
表2 催化体系的使用次数对产物5-(4-氯苯基)苯并[g]嘧啶并[4，5-b]喹啉-2，4，6，11(1H，3H，5H，12H)-四酮纯度和收率的影响
Figure 128556DEST_PATH_IMAGE016
由技术常识可知，本发明可以通过其它的不脱离其精神实质或必要特征的实施方案来实现。因此，上述公开的实施方案，就各方面而言，都只是举例说明，并不是仅有的。所有在本发明范围内或在等同于本发明的范围内的改变均被本发明所包含。

Claims (8)

1.一种医药中间体苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
（1）将芳香醛、6-氨基尿嘧啶衍生物和2-羟基-1，4-萘醌加入到异丙醇水溶液中，室温下搅拌均匀，加入酸性离子液体催化反应；
（2）将反应液加热至回流，保持此温度至原料点消失，反应结束，立即停止搅拌和加热；
（3）将反应液自然冷却至室温，获得析出的固体，将固体碾碎、静置后进行抽滤得到滤渣和滤液；
（4）将滤渣用异丙醇水溶液洗涤，真空干燥得到苯并嘧啶并喹啉酮衍生物；
（5）用步骤（4）中洗涤滤渣后的洗涤液补齐所需体积量的滤液后加入芳香醛、6-氨基尿嘧啶衍生物和2-羟基-1，4-萘醌后重复（2）～（4），进行循环反应；
化学反应式为：
Figure 270391DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1选自：氢原子、4-氯、4-溴、4-甲氧基、4-硝基、4-甲基、3-甲基、2-甲基；
R2选自：氢原子或甲基；
步骤（1）中的酸性离子液体结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的一种医药中间体苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：异丙醇水溶液中异丙醇的体积是总体积的76～89%。
3.根据权利要求2所述的一种医药中间体苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：以毫升计的异丙醇水溶液的体积量为以毫摩尔计的芳香醛物质的量的6～9倍。
4.根据权利要求3所述的一种医药中间体苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述6-氨基尿嘧啶衍生物包括6-氨基尿嘧啶和6-氨基-1，3-二甲基尿嘧啶中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的一种医药中间体苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述酸性离子液体的物质的量是所用芳香醛物质的量的3～6%。
6.根据权利要求5所述的一种医药中间体苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述芳香醛、2-羟基-1，4-萘醌和6-氨基尿嘧啶或6-氨基-1，3-二甲基尿嘧啶的物质的量比为（1.0～1.3）：1：1。
7.根据权利要求6所述的一种医药中间体苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中回流反应时间为37～62min。
8.根据权利要求7所述的一种医药中间体苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：将滤渣用异丙醇水溶液洗涤，真空干燥得到苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的方法包括如下步骤：
将所述滤渣用异丙醇水溶液洗涤3～5次，85℃下真空干燥24h得到苯并嘧啶并喹啉酮衍生物。
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