CN107353291A - 一种伊布替尼的精制制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种伊布替尼的精制制备方法，该方法以式1化合物为原料，与式2化合物在光延反应试剂存在下反应生成式3化合物，式3化合物在酸存在下脱保护基生成式4化合物；式4化合物与式5化合物在碱与催化剂的存在下发生铃木偶联反应生成式6化合物；式6化合物与丙烯酰氯在碱的存在下反应生成伊布替尼，最终经过柱层析分离，填充料采用大孔吸附树脂，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚，获得高纯度物料。该方法各步收率高，产物纯化简便、纯度高，工业化生产前景良好。

Description

一种伊布替尼的精制制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体是一种伊布替尼的精制制备方法。

背景技术

布鲁顿酪氨酸激酶是B细胞受体信号复合体中的一种关键信号分子，在恶性B细胞的 生存及扩散中起着重要作用。伊布替尼，化学名为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，是由Pharmacyclics公司和强生公司联合研制开发，2013年11月经美国食品药品管理局加速批准上市，商品名为Imbruvica，通用名为Ibrutinib。伊布替尼是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药，主要用于治疗一种罕见的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤(MCL)。该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基选择性地共价结合不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。早先有分析师已预测Ibrutinib所有适应症的年销售峰值将会达到大约50亿美元，其最大销售份额可能来自慢性淋巴细胞性白血病适应症(CLL)，而目前该适应症也正在等待FDA批准。

现有技术中公开了多种一种伊布替尼的精制制备方法，其中CN101610676A公开了以 4-苯氧基苯甲酸为起始原料，经氯化后与丙二腈缩合，再与无水肼环合得到吡唑中间体， 之后与甲酰胺环合得到4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶母核，经光延反应与手性醇缩合，脱Boc 保护基及丙烯酰化等步骤后得到产物，合成路线如下所示：

该合成路线冗长，步骤繁多，光延反应步骤收率低(34％)，总收率只有8.1％，且用到昂贵不易得的三苯基磷树脂，最后经色谱纯化才能得到伊布替尼，使得该路线工业化成本高，操作复杂。

CN103121999A报道的路线以3-溴-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为起始原料，依次经铃 木反应与4-苯氧基苯硼酸偶联、在碳酸铯为碱的条件下和手性醇缩合、通过三氟乙酰基保 护，脱Boc保护基，丙烯酰化及脱三氟乙酰基保护等步骤后得到伊布替尼，合成路线如下所示：

该合成路线冗长，其中以PdCl2(PhCN)2为催化剂的铃木反应不易重复，且催化剂用 量大；碳酸铯为碱的缩合步骤需24小时，反应时间长；对氨基的保护脱保护步骤延长反应路线，降低了路线总收率，总收率为21.5％(以3-溴-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为起始原料)，该工艺不适宜于进行放大生产。

WO2014022390A1报道了以4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为起始原料，经碘代制备中间体 3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，后依次经铃木反应与4-苯氧基苯硼酸偶联、经光延反 应与手性醇缩合，再经盐酸脱Boc保护后成盐，最后经丙烯酰化即得伊布替尼，合成路线 如下所示：

该路线的铃木反应所用催化剂四三苯基膦钯用量高，相对底物的投料量为0.2当量， 反应时间长达24小时；光延反应步骤时间长，收率低(38％)，路线总收率只有9.3％，且需经色谱纯化，不适宜于工业化。

专利WO2002080926中的伊布替尼类似物合成描述了以3-碘代-4-氨基吡唑并[3,4-d] 嘧啶为原料，先与3-羟基-1-叔丁氧羰基哌啶发生光延反应得到1位-哌啶取代物，后与不 同的硼酸发生铃木反应得到各种不同类似物，合成路线如下所示：

该路线中，以3-碘代-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为原料发生光延反应，所述碘代物原 料成本高，并且光延反应步骤收率只有25％。

发明内容

本发明的目的在于提供一种伊布替尼的精制制备方法，以解决上述背景技术中提出的 问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种伊布替尼的精制制备方法，包括如下步骤：

步骤1，式1化合物与式2化合物在光延反应试剂存在下反应生成式3化合物，式3化合物在酸存在下脱保护基生成式4化合物

R为氨基保护基；

步骤2，式4化合物与式5化合物在碱与催化剂的存在下反应生成式6化合物

步骤3，式6化合物与丙烯酰氯在碱的存在下反应生成伊布替尼

步骤4，将大孔吸附树脂和有机溶剂混合均匀后加入大孔吸附树脂柱中，用压力泵压 实，再把伊布替尼粗品用少量的上述有机溶剂溶解上样，用洗脱剂乙酸乙酯与石油醚洗脱， 通过TLC检测，收集较纯的洗脱液，进行减压浓缩干燥得到纯的伊布替尼。

作为本发明的一种实施方式，步骤1中，所述式2化合物的投料量相对于式1化合物为0.5-3当量，优选为1-2当量，更优选为1.5当量。

作为本发明的一种实施方式，步骤1中，所述光延反应试剂由选自三苯基膦(TPP)、三丁基膦(TBP)或三甲基膦(TMP)的第一试剂与由选自偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二对氯苄酯(DCAD)、 1,1’-(偶氮二碳酰)二哌啶(ADDP)、N,N,N’,N’-四异丙基偶氮二羧酰胺(TIPA)、 N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧酰胺(TMAD)或4,7-二甲基-3,4,5,6,7,8-六氢-1,2,4,7-四 氮杂辛因-3,8-二酮(DHTD)的第二试剂组成的组合试剂，优选为TPP与DIAD组成的组合 试剂。

作为本发明的一种实施方式，所述光延反应试剂的第一试剂和第二试剂的投料量相 互之间为等物质量，且相对于式1化合物均为1-5当量，优选为2-5当量，更优选为3-4 当量。

作为本发明的一种实施方式，步骤1中，制备式3化合物的溶剂选自极性非质子溶剂或水，优选为四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈 或1,4-二氧六环等，更优选为四氢呋喃。

作为本发明的一种实施方式，步骤1中，R为叔丁氧羰基(Boc)。

作为本发明的一种实施方式，步骤1中，式3化合物脱保护时所用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲磺酸或三氟乙酸，优选为盐酸。

作为本发明的一种实施方式，步骤2中，所述式5化合物的投料量相对式4化合物为1-3当量，优选1.2-2当量，更优选为1.5当量。

作为本发明的一种实施方式，步骤2中，所述催化剂选自Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、 PdCl2(PhCN)2、Pd(OAc)2、Pd/C或PdCl2(dppf)2等，优选Pd(PPh3)4。

作为本发明的一种实施方式，步骤2中，所述催化剂的投料量相对于式4化合物为0.001-0.1当量，优选为0.005-0.05当量，更优选为0.01当量。

作为本发明的一种实施方式，步骤2中，所述碱为无机碱，优选碳酸钾、碳酸钠、 碳酸铯、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾、磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化 钾、氢化钠或氢化钾，更优选磷酸钾或碳酸钾。

作为本发明的一种实施方式，步骤2中，反应溶剂为极性非质子溶剂与水的混合溶剂，优选四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜、 N-甲基吡咯烷酮或乙二醇二甲醚等与水的混合溶剂，更优选1,4-二氧六环与水或乙二醇 二甲醚与水的混合溶剂。

作为本发明的一种实施方式，步骤3中，所述碱为无机碱和/或有机碱，其中无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钾或氢化钠等； 有机碱选自三乙胺、二甲基吡啶、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯 等，优选无机碱，更优选碳酸氢钠。

作为本发明的一种实施方式，步骤3中，反应溶剂为极性非质子溶剂，优选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮等，更优选2-甲基四氢呋喃。

作为本发明的一种实施方式，上述反应中，式4化合物和式6化合物可以以游离碱的形式存在，也可以以与酸成盐的形式存在。

本发明合成路线以易制备的式1所示化合物为原料，依次经光延反应，铃木反应偶联及氨基丙烯酰化三步反应即得到伊布替尼，路线总收率可达50％以上。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1、步骤1中，以式1所示化合物作为原料，先进行光延反应，原料转化率得到显著提高，并且反应产物可以直接从溶液中析出，解决了现有技术中光延反应产物需色谱纯 化的缺点；

2、步骤2中，所用催化剂投料量远低于文献，且反应1-5h即可使原料转化率达100％， 反应产生杂质少，产物成盐纯化，纯度高；

3、步骤3中，丙烯酰化反应无需额外保护，产品收率及纯度高。

综合上述现有技术与本发明路线的对比，本发明路线合成伊布替尼具有明显的优势， 工业化生产前景良好。

4、明显提高了分离效果，纯度达99.89以上，提高了收率，收率达80％以上，降低生产成本，适合工业化生产。

本发明所述当量，指物质的量。例如，本发明所描述的式2化合物的投料量相对于式1化合物为0.5-3当量，指式2化合物的物质的量相对于式1化合物的物质的量为0.5-3倍。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例 仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通 技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范 围。

本发明实施例中，一种伊布替尼的精制制备方法，包括以下步骤，

1)

氮气保护，式1化合物(60g，0.28mol)、式2化合物(84.6g，0.42mol)和三苯基膦(257.4g,0.98mol)加入至无水THF(10eq体积)中，呈淡棕色悬浊液，降至0℃，滴加入 DIAD(198.4g，0.98mol)，滴加过程保持温度5℃以下，溶液逐渐转变为淡黄色澄清，滴毕 逐渐升至20℃搅拌反应3h，加入浓盐酸(10eq)，升至50℃搅拌反应2h，降至室温，过滤， 滤饼以少量THF洗涤，真空浓缩至干至恒重得类白色固体74.0g，收率71.0％，化学纯度 98.5％。取30g，用碳酸氢钠水溶液游离得到游离碱22.9g，游离率95.1％，化学纯度98.5％ m/z(MH+)297,1HNMR(400MHz,DMSO)δ1.94-2.11(m,4H),2.92-2.98(m,1H),3.01-3.36(m， 2H)，3.45-3.47(m，1H)，5.12-5.19(m,1H),8.50-8.51(s,1H),9.61-9.87(dd,2H)。

2)

氮气保护，式1化合物(60g，0.28mol)、式2化合物(84.6g，0.42mol)和三苯基膦(257.4g，0.98mol)加入至无水THF(10eq体积)中，呈淡棕色悬浊液，降至0℃，滴加入 DEAD(170.8g，0.98mol)，滴加过程保持温度5℃以下，溶液逐渐转变为淡黄色澄清，滴毕 逐渐升至20℃搅拌反应3h，加入浓盐酸(10eq)，升至50℃搅拌反应2h，降至室温，过滤， 滤饼以少量THF洗涤，真空浓缩至干至恒重得类白色固体70.3g，收率67.8％，化学纯度 98.3％。

3)

式4化合物的二盐酸盐(20g，0.054mol)、4-苯氧基苯硼酸(17.35g，0.081mol)与磷酸钾(40.15g，0.19mol)投入到1,4-二氧六环(200mL)和水(80mL)混合溶剂中，通入氮气进行鼓泡20min，加入Pd(PPh3)4(0.62g，5.4×10-4mol)，继续通入氮气鼓泡5min，加热至 回流搅拌反应5h，反应液浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，以盐酸调节pH至2-3， 分液，水相中加入乙酸乙酯(100mL)提取一次，分液后水相中加入二氯甲烷(200mL)，以6N 氢氧化钠溶液调节pH至9-10，搅拌分液，有机层以无水硫酸钠干燥，蒸干得类白色固体18.8g，为化合物6游离碱，收率90.0％，化学纯度98.5％。将此游离碱用HCl的乙醇溶 液成盐，得盐酸盐18.9g，收率92％，化学纯度99.1％。

4)

式4化合物(16.1g，0.054mol)、4-苯氧基苯硼酸(17.35g，0.081mol)与磷酸钾(48.5g， 0.35mol)投入到乙二醇二甲醚(200mL)和水(80mL)混合溶剂中，通入氮气进行鼓泡20min， 加入Pd(PPh3)4(0.62g，5.4×10-4mol)，继续通入氮气鼓泡5min，加热至回流搅拌反应 5h，反应液浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，以盐酸调节pH至2-3，分液，水相 中加入乙酸乙酯(100mL)提取一次，分液后水相中加入二氯甲烷(200mL)，以6N氢氧化钠溶液调节pH至9-10，搅拌分液，有机层以无水硫酸钠干燥，蒸干得类白色固体18.2g， 为化合物6游离碱，收率87.1％，化学纯度98.8％。

5)

式4化合物的二盐酸盐(20g，0.054mol)、4-苯氧基苯硼酸(17.35g，0.081mol)与磷酸钾(40.15g，0.19mol)投入到DMF(200mL)和水(80mL)混合溶剂中，通入氮气进行鼓泡20min，加入Pd(PhCN)2Cl2(0.21g，5.5×10-4mol)，继续通入氮气鼓泡5min，加热至回 流搅拌反应5h，反应液浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，以盐酸调节pH至2-3， 分液，水相中加入乙酸乙酯(100mL)提取一次，分液后水相中加入二氯甲烷(200mL)，以6N 氢氧化钠溶液调节pH至9-10，搅拌分液，有机层以无水硫酸钠干燥，蒸干得类白色固体 13.6g，收率65.1％。

6)

式4化合物的二盐酸盐(20g，0.054mol)、4-苯氧基苯硼酸(17.35g，0.081mol)与碳酸钾(26.14g，0.19mol)投入到1,4-二氧六环(200mL)和水(80mL)混合溶剂中，通入氮气进行鼓泡20min，加入Pd(PPh3)4(0.62g，5.4×10-4mol)，继续通入氮气鼓泡5min，加热至 回流搅拌反应5h，反应液浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，以盐酸调节pH至2-3， 分液，水相中加入乙酸乙酯(100mL)提取一次，分液后水相中加入二氯甲烷(200mL)，以6N 氢氧化钠溶液调节pH至9-10，搅拌分液，有机层以无水硫酸钠干燥，蒸干得类白色固体16.8g，收率80.4％。

7)

氮气保护下，式6化合物(10g，0.026mol)溶于2-甲基四氢呋喃(100mL)，加入7％碳酸氢钠(4.37g，0.052mol)溶液(62mL)，降至-5℃，缓慢滴加丙烯酰氯(2.34g，0.026mol) 与2-甲基四氢呋喃(10mL)组成的溶液，滴毕保持0℃以下搅拌反应1h。反应液分层，水相 以2-甲基四氢呋喃(100mL)提取，合并有机相，依次加入7％碳酸氢钠溶液洗涤(100mL)和 水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干得白色泡沫状固体10.5g，收率92.1％， 乙酸乙酯和正庚烷重结晶得10.0g白色晶体，收率95.0％，化学纯度99.6％，光学纯度 99.5％。

8)

氮气保护下，式6化合物的盐酸盐(11g，0.026mol)溶于2-甲基四氢呋喃(100mL)，加 入7％碳酸氢钠(5.04g，0.06mol)溶液(72mL)，降至-5℃，缓慢滴加丙烯酰氯(2.34g，0.026mol)与2-甲基四氢呋喃(10mL)组成的溶液，滴毕保持0℃以下搅拌反应1h。反应液 分层，水相以2-甲基四氢呋喃(100mL)提取，合并有机相，依次加入7％碳酸氢钠溶液洗 涤(100mL)和水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干得白色泡沫状固体10.2g， 收率89.9％，乙酸乙酯和正庚烷重结晶得9.7g白色晶体，收率95.0％，化学纯度99.7％， 光学纯度99.6％。

向浓缩液中加入二氯甲烷溶解，上样大孔吸附树脂柱，树脂型号为HP20，树脂柱径高 比1:8，流速为25ml/min，上样结束后用乙酸乙酯与石油醚比为1:200溶液冲洗树脂柱，通过TLC检测，收集较纯的洗脱液，进行减压浓缩，浓缩温度为40-45℃，收集固体，装 盘，在温度为45℃条件下真空干燥12-14h，得固体，HPLC：99.92％，收率85％。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背 离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从 哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权 利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有 变化囊括在本发明内。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含 一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将 说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可 以理解的其他实施方式。

Claims (9)

1.一种伊布替尼的精制制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1，式1化合物与式2化合物在光延反应试剂存在下反应生成式3化合物，式3化合物在酸存在下脱保护基生成式4化合物

其中，R为氨基保护基；

步骤2，式4化合物与式5化合物在碱与催化剂的存在下反应生成式6化合物

步骤3，式6化合物与丙烯酰氯在碱的存在下反应生成伊布替尼

步骤4，将大孔吸附树脂和有机溶剂混合均匀后加入大孔吸附树脂柱中，用压力泵压实，再把伊布替尼粗品用少量的上述有机溶剂溶解上样，用洗脱剂乙酸乙酯与石油醚洗脱，通过TLC检测，收集较纯的洗脱液，进行减压浓缩干燥得到纯的伊布替尼。

2.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的精制制备方法，其特征在于，步骤1中，所述光延反应试剂由选自三苯基膦、三丁基膦或三甲基膦的第一试剂与由选自偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二对氯苄酯、1,1’-(偶氮二碳酰)二哌啶、N,N,N’,N’-四异丙基偶氮二羧酰胺、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧酰胺或4,7-二甲基-3,4,5,6,7,8-六氢-1,2,4,7-四氮杂辛因-3,8-二酮的第二试剂组成的组合试剂，优选由三苯基膦与偶氮二甲酸二异丙酯组成的组合试剂。

3.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的精制制备方法，其特征在于，步骤1中，制备式3化合物的溶剂选自四氢呋喃。

4.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的精制制备方法，其特征在于，步骤1中，R为叔丁氧羰基。

5.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的精制制备方法，其特征在于，步骤1中，式3化合物脱保护时所用酸选自盐酸。

6.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的精制制备方法，其特征在于，步骤2中，所述催化剂选自Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(PhCN)2、Pd(OAc)2、Pd/C或PdCl2(dppf)2，优选Pd(PPh3)4。

7.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的精制制备方法，其特征在于，步骤2中，所述碱选自磷酸钾或碳酸钾。

8.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的精制制备方法，其特征在于，步骤2中，反应溶剂选自1,4-二氧六环与水或乙二醇二甲醚与水的混合溶剂。

9.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的精制制备方法，其特征在于，步骤3中，反应溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮，优选2-甲基四氢呋喃。