CN114751909B - 一种瑞博西尼中间体的制备方法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Landscapes
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Abstract
本发明公开了一种瑞博昔利布中间体的制备方法,包括以下步骤:(1)化合物Ⅰ、碘、催化剂A和溶剂A混合,升温至70‑80℃,保温反应5‑6h反应生成化合物Ⅱ;(2)化合物Ⅱ、三氯氧磷和碱B混合,反应生成化合物Ⅲ;(3)将化合物Ⅲ和碱C溶于溶剂C,冷却至‑10‑0℃,滴加环戊胺和溶剂C的混合液,滴完后反应1‑5小时得到化合物Ⅳ;(4)在惰性气体保护下,将化合物Ⅳ、丙炔醇、钯催化剂、碱D、配体和活化剂加入到溶剂D中,进行Sonogashira偶联反应5‑10小时得到化合物Ⅴ。本发明反应条件温和、反应收率高、可操作性强、生产成本低,绿色环保,适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,特别涉及一种瑞博西尼中间体的制备方法。
背景技术
瑞博西尼(Ribociclib)由诺华公司研发的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂,2017年3月14日美国FDA批准上市,用于治疗激素受体阳性(HR+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的绝经后妇女乳腺癌患者。诺华的Kisqali依然有很大希望成为重磅级药物,ClarivateAnalytics公司分析预测瑞博昔布2024年的销售额将突破十亿达12.31亿美元。
瑞博西尼的化学名为:7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺,其化学结构式如下所示:
目前文献报道的瑞博西尼合成方法中,关键在于如何高效构建关键中间体母环分子2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醇,结构式如下所示:
专利WO2010020675.A1中报道瑞博西尼中间体的合成路线如下:以5-溴-2,4-二氯嘧啶为原料,经环戊胺取代得到环戊基嘧啶胺,环戊基嘧啶胺和3,3-二乙氧基丙炔在双三苯基膦氯化钯和碘化亚铜共催化下发生Sonogashira偶联反应得到化合物,接着在四丁基氟化铵的作用下环合得到,经水解得到醛类化合物;
该条路线使用了炔代试剂3,3-二乙氧基丙炔价格高昂,偶联反应也使用了10mol%的钯催化剂,但是这步反应收率仅50%左右;路线中使用柱层析法分离化合物,不适合工业化生产。
专利US2012115878中报道瑞博西尼中间体的合成路线如下:以5-溴-2,4-二氯嘧啶化合物为起始原料,与环戊胺经过N-烃化反应获得化合物,接着与丙炔醇在双三苯基磷二氯化钯(PdCl2(PPh3)2)和TBAF的联合催化下通过Sonogashira反应得到化合物(6),随后在TABF催化下环合得到化合物(Ⅴ);
该条路线偶联反应使用2.5eq.三水合四丁基氟化铵作碱,下一步的环合反应使用2M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液促进环合,造成试剂浪费,合成成本增加。
专利CN108314686A以4-氯-2-甲巯基嘧啶-5-甲酸乙酯(8)为起始原料;化合物(8)的酯基在THF中、氮气环境下经二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原为醇,继而被活性二氧化锰氧化得4-氯-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛(10)。(10)与N-环戊胺基甲酸乙酯发生N-烃基取代后,在强碱作用下经分子内环合,一步构建了6-位酯基取代、7-位环戊基取代的2-甲巯基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(11),然后(11)经水解、酸胺缩合得2-甲巯基-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(13)。(13)在间氯过氧苯甲酸(mCPBA)作用下,甲巯基被氧化成砜得2-甲磺酰基-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(14);
该条路线该法反应步骤冗长,原料昂贵难以取得,工艺繁琐,总收率低(约15%),不适合工业化大生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种瑞博西尼中间体的制备方法,反应条件温和、反应收率高、可操作性强、生产成本低,绿色环保,适合大规模工业化生产。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:
一种瑞博西尼中间体的制备方法,包括以下步骤:
(1)化合物Ⅰ(尿嘧啶)、碘、催化剂A和溶剂A混合,升温至70-80℃,保温反应5-6h反应生成化合物Ⅱ(5-碘-尿嘧啶);
(2)化合物Ⅱ、三氯氧磷和碱B混合,反应生成化合物Ⅲ(5-碘-2,4-二氯嘧啶);
(3)将化合物Ⅲ和碱C溶于溶剂C,冷却至-10-0℃,滴加环戊胺和溶剂C的混合液,滴完后反应1-5小时得到化合物Ⅳ;
(4)在惰性气体保护下,将化合物Ⅳ、丙炔醇、钯催化剂、碱D、配体和活化剂加入到溶剂D中,进行Sonogashira偶联反应5-10小时得到化合物Ⅴ(2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醇);
合成路线如下:
其中,Pd salt表示钯催化剂。
本发明中以价格低廉、方便易得的尿嘧啶作为起始原料,经过简单的碘代、氯代得到高活性底物5-碘-2,4-二氯嘧啶,成本节约。
本发明制备出活性较高的5-碘-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺在Sonogashira偶联反应中仅使用1/1000钯碳和少量氯化亚铜就可以实现偶联-环合一锅法反应,并且使用价格低、单耗小的丙炔醇作为炔代试剂,丙炔醇用量是文献的三分之一不到,具有原子经济性。
本发明使用了更为环保的环保溶剂二乙二醇二甲醚作为偶联试剂,该溶剂非偶联反应的常用溶剂,在此类反应中的应用,反应绿色高效,后处理简便,得到的中间体较纯。
作为优选,步骤(1)中,所述催化剂A选自DMAP、双氧水、硝酸铈铵中的一种;所述溶剂A选四氢呋喃、水、乙腈、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种。
作为优选,步骤(1)中,化合物Ⅰ、碘、催化剂A的摩尔比=1.0:0.5-1.0:0.05-0.15。
作为优选,步骤(2)中,所述碱B选自三乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种。
作为优选,步骤(2)中,化合物Ⅱ、三氯氧磷、碱B的摩尔比=1.0:3.0-10.0:1.5-5.0。
作为优选,步骤(3)中,所述碱C选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、三乙烯基二胺、1,8二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或几种;所述溶剂C选四氢呋喃、二氯甲烷、异丙醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、乙酸乙酯中的一种或几种。
作为优选,步骤(3)中,化合物Ⅲ、环戊胺、碱C的摩尔比=1.0:1.0-2.0:1.0-3.0。
作为优选,步骤(4)中,所述钯催化剂选自双苯基膦二氯化钯、四三苯基膦钯、二(叔丁基膦)钯、醋酸钯、氯化钯、5%钯碳中的一种或几种;
所述溶剂D为二乙二醇二甲醚;
所述碱D为有机碱或无机碱,有机碱选自三乙胺、醋酸钠、N,N二异丙基乙胺、三乙烯基二胺、1,8二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或几种,无机碱选自氢氧化钾、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、碳酸钠中的一种或几种。
作为优选,步骤(4)中,所述活化剂选自氯化铜、氯化亚铜、溴化亚铜、溴化铜、碘化钠、五水合硫酸铜中的一种或几种;所述配体选自6-甲基吡啶甲酸、二苯基膦、三苯基膦中的一种。
作为优选,步骤(4)中,化合物Ⅳ、丙炔醇、活化剂、钯催化剂、配体、碱D的摩尔比=1:1.0-1.2:0.05-0.1:0.001-0.01:0.02-0.1:1.3-2.0。
本发明的有益效果是:
a)成本合理:该路线以价格低廉、方便易得的尿嘧啶作为起始原料,经过简单的碘代、氯代得到高活性底物5-碘-2,4-二氯嘧啶,成本节约。
b)以5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺为原料,存在着Sonogashira偶联反应活性低,选择性差,产物分离纯化困难的问题,本发明制备活性较高的5-碘-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺在Sonogashira偶联反应中仅使用1/1000钯碳和少量氯化亚铜就可以实现偶联-环合一锅法反应,并且使用价格低、单耗小的丙炔醇作为炔代试剂,丙炔醇用量是文献的三分之一不到,具有原子经济性。
c)本发明使用了更为环保的环保溶剂二乙二醇二甲醚作为偶联试剂,该溶剂非偶联反应的常用溶剂,在此类反应中的应用,反应绿色高效,后处理简便,得到的产品较纯。
d)工艺路线先进、绿色环保、可操作性强、有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
下面通过具体实施例,对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
本发明中,若非特指,所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法,如无特别说明,均为本领域的常规方法。
作为一种优选的实施方案,一种瑞博西尼中间体制备方法,具体包括如下步骤:
(1)以尿嘧啶为起始原料,碘单质作为碘代试剂,将化合物Ⅰ、碘与硝酸铈铵加入溶剂A中,升温至70-80℃,保温反应5-6h得到化合物Ⅱ:5-碘-尿嘧啶;化合物Ⅰ、碘、催化剂A的摩尔比=1.0:0.5-1.0:0.05-0.15。
(2)将化合物Ⅱ和三氯氧磷中加入碱B,升温至90-100℃,得到化合物Ⅲ:5-碘-2,4-二氯嘧啶;所述碱B选自三乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种。化合物Ⅱ、POCl3、碱B的物质的量比=1.0:3.0~10.0:2.0~5.0。
(3)将化合物Ⅲ和碱A溶于溶剂A,冷却至-10-0℃,滴加环戊胺和溶剂A的混合液,滴完后反应1~5小时得到化合物Ⅳ:5-碘-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺;化合物Ⅲ、环戊胺、碱C的摩尔比=1.0:1.0-2.0:1.0-3.0。
(4)在惰性气体保护下,将5-碘-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺、丙炔醇、钯催化剂、碱B、三苯基膦和氯化亚铜加入到有机溶剂二乙二醇二甲醚中,进行Sonogashira偶联反应反应5-10小时得到化合物Ⅴ:2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醇。化合物Ⅳ、丙炔醇、活化剂、钯催化剂、配体、碱D的摩尔比=1:1.0-1.2:0.05-0.1:0.001-0.01:0.02-0.1:1.3-2.0。
总实施方案:
一种瑞博西尼中间体的制备方法,包括以下步骤:
(1)化合物Ⅰ、碘、催化剂A和溶剂A混合,升温至70-80℃,保温反应5-6h反应生成化合物Ⅱ;所述催化剂A选自DMAP、双氧水、硝酸铈铵中的一种;所述溶剂A选四氢呋喃、水、乙腈、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种。化合物Ⅰ、碘、催化剂A的摩尔比=1.0:0.5-1.0:0.05-0.15。
(2)化合物Ⅱ、三氯氧磷和碱B混合,反应生成化合物Ⅲ;所述碱B选自三乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种。步骤(2)中,化合物Ⅱ、三氯氧磷、碱B的摩尔比=1.0:3.0-10.0:1.5-5.0。
(3)将化合物Ⅲ和碱C溶于溶剂C,冷却至-10-0℃,滴加环戊胺和溶剂C的混合液,滴完后反应1-5小时得到化合物Ⅳ;所述碱C选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、三乙烯基二胺、1,8二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或几种;所述溶剂C选四氢呋喃、二氯甲烷、异丙醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、乙酸乙酯中的一种或几种。化合物Ⅲ、环戊胺、碱C的摩尔比=1.0:1.0-2.0:1.0-3.0。
(4)在惰性气体保护下,将化合物Ⅳ、丙炔醇、钯催化剂、碱D、配体和活化剂加入到溶剂D中,进行Sonogashira偶联反应5-10小时得到化合物Ⅴ;
所述钯催化剂选自双苯基膦二氯化钯、四三苯基膦钯、二(叔丁基膦)钯、醋酸钯、氯化钯、5%钯碳中的一种或几种;
所述溶剂D为二乙二醇二甲醚;
所述碱D为有机碱或无机碱,有机碱选自三乙胺、醋酸钠、N,N二异丙基乙胺、三乙烯基二胺、1,8二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或几种,无机碱选自氢氧化钾、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、碳酸钠中的一种或几种;
步骤(4)中,所述活化剂选自氯化铜、氯化亚铜、溴化亚铜、溴化铜、碘化钠、五水合硫酸铜中的一种或几种;所述配体选自6-甲基吡啶甲酸、二苯基膦、三苯基膦中的一种;
化合物Ⅳ、丙炔醇、活化剂、钯催化剂、配体、碱D的摩尔比=1:1.0-1.2:0.05-0.1:0.001-0.01:0.02-0.1:1.3-2.0。
实施例1
1)中间体Ⅱ的制备:
投料物质的量之比为尿嘧啶:碘:硝酸铈铵=1:0.6:0.1
于1L的三口瓶中,加入尿嘧啶(112g,1mol)、336mL乙腈、碘粒(152g,0.6mol)、硝酸铈铵(54.8g,0.1mol),开启搅拌,升温至80℃回流,保温反应,HPLC监控原料消耗完毕,反应液温度自然冷却到50℃,减压蒸出乙腈,回收待用。加入5%硫代硫酸钠水溶液200mL,直至固体颜色褪去,过滤,滤饼用水冲洗,收集滤饼。产品外观:白色固体,质量:222g,反应收率93%。
中间体Ⅱ的氢谱表征;
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ11.39(s,1H),11.20(s,1H),7.90(s,1H)。
2)中间体Ⅲ的制备:
投料物质的量之比为5-碘尿嘧啶:三氯氧磷:N,N-二异丙基乙胺=1.0:4.0:2.0
于1L的三口瓶中,加入5-碘尿嘧啶(119g,0.5mol)、三氯氧磷(306g,2mol)、N,N-二异丙基乙胺(129g,1mol),开启搅拌,升温至100℃回流,控制反应温度为100℃,保温反应,反应液颜色由白色浑浊变为黑色,TLC监控原料消耗完毕。反应结束,将反应液缓慢加入冰水混合物中,析出固体,过滤,滤饼用水冲洗,收集固体,真空50℃干燥,干燥后得黄色固体。用正庚烷重结晶得到白色固体。质量109.9g,反应收率80%。
中间体Ⅲ的氢谱表征;
1H NMR(400MHz,CDCl 3,ppm)δ8.69(s,1H)。
3)中间体Ⅳ的制备:
投料物质的量之比为5-碘-2,4-二氯嘧啶:环戊胺:碳酸钠=1.0:1.2:1.5;
250ml三口瓶中依次加入5-碘-2,4-二氯嘧啶(275g,1mol),四氢呋喃(825ml),碳酸钠(159g,1.5mol),在0℃下滴加环戊胺(85.0g,1.2mol)的四氢呋喃(275ml)溶液,反应3~4小时,TLC监控反应,反应结束,过滤反应液,滤饼用四氢呋喃冲洗,将滤液减压浓缩,-5℃下向滤液中滴加水,反应瓶中析出固体,过滤,得无色透明针状固体,油泵真空干燥,质量255.6,反应收率79%。
中间体Ⅳ的氢谱表征;
1H NMR(400MHz,CDCl 3,ppm)δ8.09(s,1H),5.45(s,1H),4.47-4.38(m,1H),2.10-2.09(m,2H),1.73-1.67(m,4H),1.51-1.45(m,2H)。
4)中间体Ⅴ的制备:
投料物质的量之比为5-碘-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺:碳酸钾:氯化亚铜:钯碳(规格:5%质量分数):三苯基磷:丙炔醇=1.0:1.5:0.05:0.001:0.04:1.15;
于500mL的三口瓶中,依次加入5-碘-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺(50g,0.15mol)、碳酸钾(31.05g,0.225mol)、二乙二醇二甲醚150mL、氯化亚铜(742mg,7.5mmol)、钯炭(319mg,规格:5%质量分数)和三苯基磷(157mg,0.006mol),室温搅拌,N2鼓泡15min,加入丙炔醇(9.7g,0.1725mol),升温至80℃,保温反应,TLC监控原料消耗完毕,升温至100℃,继续反应至中间体消耗完毕。反应结束,减压浓缩。向反应体系中加入70mL 2-甲基四氢呋喃,过滤,滤饼收集待用,滤液加入20mL15%的稀盐酸溶液,萃取,有机层旋干得黄色固体。用乙酸乙酯重结晶。于55℃下真空干燥3h得黄色固体30g,收率80%。
中间体Ⅴ的氢谱表征
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ8.81(s,1H),6.55(s,1H),5.52-5.50(t,1H),4.68(d,J=4Hz,2H),2.30-2.23(m,2H),2.05-1.94(m,4H),1.68-1.61(m,2H)。
实施例2
1)中间体Ⅱ的制备:
投料物质的量之比为尿嘧啶:碘:硝酸铈铵=1:0.6:0.1;
于1L的三口瓶中,加入尿嘧啶(112g,1mol)、336mL四氢呋喃、碘粒(152g,0.6mol)、硝酸铈铵(54.8g,0.1mol),开启搅拌,升温至80℃回流,保温反应,HPLC监控原料消耗完毕,反应液温度自然冷却到50℃,减压蒸出四氢呋喃,回收待用。加入5%硫代硫酸钠水溶液200mL,直至固体颜色褪去,过滤,滤饼用水冲洗,收集滤饼。产品外观:白色固体,质量:214.8g,反应收率90%。
2)中间体Ⅲ的制备:
投料物质的量之比为5-碘尿嘧啶:三氯氧磷:N,N-二甲基苯胺=1.0:4.0:2.0;
于1L的三口瓶中,加入5-碘尿嘧啶(119g,0.5mol)、三氯氧磷(306g,2mol)、N,N-二甲基苯胺(121g,1mol),开启搅拌,升温至100℃回流,控制反应温度为100℃,保温反应,反应液颜色由白色浑浊变为黑色,TLC监控原料消耗完毕。反应结束,将反应液缓慢加入冰水混合物中,析出固体,过滤,滤饼用水冲洗,收集固体,真空50℃干燥,干燥后得黄色固体。用正庚烷重结晶得到白色固体。质量105.8g,反应收率77%。
3)中间体Ⅳ的制备:
投料物质的量之比为5-碘-2,4-二氯嘧啶:环戊胺:三乙胺=1.0:1.2:1.5;
250ml三口瓶中依次加入5-碘-2,4-二氯嘧啶(275g,1mol),四氢呋喃(825ml),三乙胺(151.8g,1.5mol),在0℃下滴加环戊胺(85.0g,1.2mol)的四氢呋喃(275ml)溶液,反应3~4小时,TLC监控反应,反应结束,过滤反应液,滤饼用四氢呋喃冲洗,将滤液减压浓缩,-5℃下向滤液中滴加水,反应瓶中析出固体,过滤,得无色透明针状固体,油泵真空干燥,质量245.9g,反应收率76%。
4)中间体Ⅴ的制备:
投料物质的量之比为中间体Ⅳ:碳酸钠:氯化亚铜:钯碳(319mg,规格:5%质量分数):三苯基磷:丙炔醇=1.0:1.5:0.05:0.001:0.04:1.15;
于500mL的三口瓶中,依次加入5-碘-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺(50g,0.15mol)、碳酸钠(23.8g,0.225mol)、二乙二醇二甲醚150mL、氯化亚铜(742mg,7.5mmol)、钯碳(319mg,规格:5%质量分数)和三苯基磷(157mg,0.006mol),室温搅拌,N2鼓泡15min,加入丙炔醇(9.7g,0.1725mol),升温至80℃,保温反应,TLC监控原料消耗完毕,升温至100℃,继续反应至中间体消耗完毕。反应结束,减压浓缩。向反应体系中加入70mL 2-甲基四氢呋喃,过滤,滤饼收集待用,滤液加入20mL15%的稀盐酸溶液,萃取,有机层旋干得黄色固体。用乙酸乙酯重结晶。于55℃下真空干燥3h得黄色固体29.6g,收率79%。
实例3
1)中间体Ⅱ的制备:
投料物质的量之比为尿嘧啶:碘:硝酸铈铵=1.0:0.6:0.1;
于1L的三口瓶中,加入尿嘧啶(112g,1mol)、336mL乙醇、碘粒(152g,0.6mol)、硝酸铈铵(54.8g,0.1mol),开启搅拌,升温至80℃回流,保温反应,HPLC监控原料消耗完毕,反应液温度自然冷却到50℃,减压蒸出乙醇,回收待用。加入5%硫代硫酸钠水溶液200mL,直至固体颜色褪去,过滤,滤饼用水冲洗,收集滤饼。产品外观:白色固体,质量:219.6g,反应收率92%。
2)中间体Ⅲ的制备:
投料物质的量之比为中间体Ⅱ:三氯氧磷:三乙胺=1.0:4.0:2.0;
于1L的三口瓶中,加入5-碘尿嘧啶(119g,0.5mol)、三氯氧磷(306g,2mol)、三乙胺(101.19g,1mol),开启搅拌,升温至100℃回流,控制反应温度为100℃,保温反应,反应液颜色由白色浑浊变为黑色,TLC监控原料消耗完毕。反应结束,将反应液缓慢加入冰水混合物中,析出固体,过滤,滤饼用水冲洗,收集固体,真空50℃干燥,干燥后得黄色固体。用正庚烷重结晶得到白色固体。质量107.2g,反应收率78%。
3)中间体Ⅳ的制备:
投料物质的量之比为中间体Ⅲ:环戊胺:三乙胺=1.0:1.2:1.5;
250ml三口瓶中依次加入5-碘-2,4-二氯嘧啶(275g,1mol),二氯甲烷(825ml),三乙胺(151.7g,1.5mol),在0℃下滴加环戊胺(85.0g,1.2mol)的二氯甲烷(275ml)溶液,反应3~4小时,TLC监控反应,反应结束,过滤反应液,滤饼用四氢呋喃冲洗,将滤液减压浓缩,-5℃下向滤液中滴加水,反应瓶中析出固体,过滤,得无色透明针状固体,油泵真空干燥,质量258.8g,反应收率80%。
中间体Ⅴ的制备:
投料物质的量之比为中间体Ⅳ:碳酸氢钾:氯化亚铜:钯碳(规格:5%质量分数):三苯基磷:丙炔醇=1.0:1.5:0.05:0.001:0.04:1.15;
于500mL的三口瓶中,依次加入5-碘-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺(50g,0.15mol)、碳酸氢钾(22.5g,0.225mol)、二乙二醇二甲醚150mL、氯化亚铜(742mg,7.5mmol)、钯碳(319mg,规格:5%质量分数)和三苯基磷(157mg,0.006mol),室温搅拌,N2鼓泡15min,加入丙炔醇(9.7g,0.1725mol),升温至80℃,保温反应,TLC监控原料消耗完毕,升温至100℃,继续反应至中间体消耗完毕。反应结束,减压浓缩。向反应体系中加入70mL 2-甲基四氢呋喃,过滤,滤饼收集待用,滤液加入20mL15%的稀盐酸溶液,萃取,有机层旋干得黄色固体。用乙酸乙酯重结晶。于55℃下真空干燥3h得黄色固体28.1g,收率75%。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案,并非对本发明作任何形式上的限制,在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (7)
1.一种瑞博西尼中间体的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)化合物Ⅰ、碘单质、催化剂A和溶剂A混合,升温至70-80℃,保温反应5-6h反应生成化合物Ⅱ;
(2)化合物Ⅱ、三氯氧磷和碱B混合,反应生成化合物Ⅲ;
(3)将化合物Ⅲ和碱C溶于溶剂C,冷却至-10-0℃,滴加环戊胺和溶剂C的混合液,滴完后反应1-5小时得到化合物Ⅳ;
(4)在惰性气体保护下,将化合物Ⅳ、丙炔醇、钯催化剂、碱D、配体和活化剂加入到溶剂D中,进行Sonogashira偶联反应5-10小时得到化合物Ⅴ;
合成路线如下:
步骤(4)中,所述钯催化剂为5%钯碳;
所述溶剂D为二乙二醇二甲醚;
所述碱D为无机碱,无机碱选自氢氧化钾、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、碳酸钠中的一种或几种;
步骤(4)中,所述活化剂选自氯化铜、氯化亚铜、溴化亚铜、溴化铜、碘化钠、五水合硫酸铜中的一种或几种;所述配体选自6-甲基吡啶甲酸、二苯基膦、三苯基膦中的一种;
步骤(4)中,化合物Ⅳ、丙炔醇、活化剂、钯催化剂、配体、碱D的摩尔比=1:1.0-1.2:0.05-0.1:0.001:0.02-0.1:1.3-2.0。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述催化剂A选自DMAP、双氧水、硝酸铈铵中的一种;所述溶剂A选四氢呋喃、水、乙腈、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,化合物Ⅰ、碘单质、催化剂A的摩尔比=1.0:0.5-1.0:0.05-0.15。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述碱B选自三乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,化合物Ⅱ、三氯氧磷、碱B的摩尔比=1.0:3.0-10.0:1.5-5.0。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述碱C选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、三乙烯基二胺、1,8二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或几种;所述溶剂C选四氢呋喃、二氯甲烷、异丙醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、乙酸乙酯中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,化合物Ⅲ、环戊胺、碱C的摩尔比=1.0:1.0-2.0:1.0-3.0。
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