CN104211647A - 医药中间体合成方法 - Google Patents

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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

本发明公开了医药中间体合成方法，该方法为：在室温下，将原料溶解于溶剂中，然后依次分别加入氧化剂和碘单质，在室温下搅拌反应3-8小时，经过TLC检测反应完毕后，慢慢加水析出大量的产品固体，通过过滤，水洗得到医药中间体。有益效果：克服原来方法条件苛刻、污染环境、产率低、难于规模化等种种不足，本发明的方法具有操作简单，实现反应快、产率高、环境污染少、后处理简单、适合大规模生产的优点，从而极大地提高了工业化应用前景。

Description

医药中间体合成方法
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及医药中间体合成方法。
背景技术
当今，核酸类产品已形成了大规模化产业，它的产值仅次于抗生素和氨基酸，被广泛用作药物、保健品和食品添加剂。在多种嘧啶类化合物中，5-碘嘧啶类衍生物具有显著的化学治疗活性和有机合成用途，2-脱氧-5-碘代尿苷是一种应用广泛的核苷，在制药领域特别是抗肿瘤和抗艾滋病药物的合成上具有重要的价值。因而，5-碘胞核嘧啶和5-碘尿嘧啶作为以上两类衍生物的高级中间体可以合成其它高效低毒的抗病毒药物,另外，通过Suzuki、Sonogashira等金属催化偶联反应可以在5位引入疏水性基团，这被广泛应用于分子工程技术中来发展新型的药物，具有广阔的发展前景。
目前制备5-碘胞核嘧啶和5-碘尿嘧啶两种药物中间体的常用方法有NIS/DMF（Synthesis，2003，7，1039—1042）, I2/HIO3(Tetrahedron, 2012, 68(26), 5145-5151), ICl/MeOH (Tetrahedron Letters, 2002, 43(8),1381-1386), I2/Pb3O4( Synthesis, 1995, 8, 926-928), I2/DMAP/quinuclidine (Synlett, 2005, 8, 1263-1266), KI/H2O2/H2SO4 (Synthesis, 2004, 11, 1869-1873), I2/HNO3 (化学试剂，2007, 29(2), 756-758), I2/NaOH/微波辐射（化学研究与应用，2008, 20(1),93-95） 等，这些方法普遍存在着反应条件苛刻，反应时间长，用到有毒有害或贵重试剂，产率低等问题，无法符合现代制药工业的要求。因此，需要一种新的技术方法解决上述问题。
发明内容
本发明提供了一种操作方法简单的医药中间体合成方法。
本发明采用的技术方案：医药中间体合成方法为：在室温下，将原料溶解于溶剂中，然后依次分别加入氧化剂和碘单质，在室温下搅拌反应3-8小时，经过TLC检测反应完毕后，慢慢加水析出大量的产品固体，通过过滤，水洗得到医药中间体。
当原料为胞核嘧啶时，制得的医药中间体为5-碘胞核嘧啶；当原料为尿嘧啶时，制得的医药中间体为5-碘尿嘧啶。
上述溶剂为N，N-二甲酰胺或N，N-二甲酰胺与水的混合溶剂，上述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、硝酸铯铵或过硫酸氢钾复合盐的一种。
上述原料、氧化剂和碘单质的摩尔比为1：（1-1.5）：（0.5-0.8）。
进一步地，上述原料、氧化剂和碘单质的摩尔比为1：1.1：0.6。
5-碘胞核嘧啶的合成过程可以由以下化学式表现：
5-碘尿嘧啶的合成过程可以由以下化学式表现：
本发明的有益效果：克服原来方法条件苛刻、污染环境、产率低、难于规模化等种种不足，本发明的方法具有操作简单，实现反应快、产率高、环境污染少、后处理简单、适合大规模生产的优点，从而极大地提高了工业化应用前景。
具体实施方式
实施例1
在1000 mL圆底烧瓶中，22.2 g(0.2 mo1)胞核嘧啶溶于350 mL N,N-二甲酰胺（DMF）中，然后在室温下先后加入35 g (0.12 mol)碘和51.8 g (0.21 mol)间氯过氧苯甲酸（70%含量）。反应体系在室温下搅拌3小时，TLC检测反应完毕后，慢慢加入300 mL 冷水，有大量白色晶体析出。静置冷却，过滤，滤饼用冷水洗涤(3×100 mL)，真空干燥，得到45.5 g 白色固体产物5-碘胞核嘧啶，产率为96.0%，熔点：219～221 oC； H NMR (DMSO —d6)，ppm：6．74 (s，2H，NH2)，7．8O(s，1H，6一H)，11．38(s，1H，NH)。
实施例2
在1000 mL圆底烧瓶中，22.4 g(0.2 mo1)尿嘧啶溶于350 mL N,N-二甲酰胺（DMF）中，然后在室温下先后加入35 g (0.12 mol)碘和51.8 g (0.21 mol)间氯过氧苯甲酸（70%含量）。反应体系在室温下搅拌3小时，TLC检测反应完毕后，慢慢加入300 mL 冷水，有大量白色晶体析出。静置冷却，过滤，滤饼用冷水洗涤(3×100 mL)，真空干燥，得到45.3 g 白色固体产物5-碘尿嘧啶，产率为95.2%，熔点：270～273 oC； H NMR (DMSO-d6)，ppm：7．88(s，1H，6-H)，11．16(s，1H，NH)，11．38(s，1H，NH)。
实施例3
在1000 mL圆底烧瓶中，22.2 g(0.2 mo1)胞核嘧啶和37.9 g (0.13 mol)碘溶于350 mL N,N-二甲酰胺（DMF）和水的混合溶剂中，然后在冰水浴冷却下20分钟内慢慢加入150 mL 含有71.2 g (0.22 mol) 过硫酸氢钾（47%含量）的水溶液。反应体系在室温下搅拌5小时，TLC检测反应完毕后，加入150 mL 冷水静置冷却，过滤，滤饼用冷水洗涤(3×100 mL)，真空干燥，得到45.7 g 白色固体产物5-碘胞核嘧啶，产率为96.5%。
实施例4
在1000 mL圆底烧瓶中，22.4 g(0.2 mo1)尿嘧啶和37.9 g (0.13 mol)碘溶于350 mL N,N-二甲酰胺（DMF）中，然后在冰水浴冷却下20分钟内慢慢加入150 mL 含有71.2 g (0.22 mol) 硝酸铯铵（47%含量）的水溶液。反应体系在室温下搅拌5小时，TLC检测反应完毕后，加入150 mL 冷水静置冷却，过滤，滤饼用冷水洗涤(3×100 mL)，真空干燥，得到45.0 g 白色固体产物5-碘尿嘧啶，产率为94.5%。
克服原来方法条件苛刻、污染环境、产率低、难于规模化等种种不足，本发明的方法具有操作简单，实现反应快、产率高、环境污染少、后处理简单、适合大规模生产的优点，从而极大地提高了工业化应用前景。

Claims (7)

1.医药中间体合成方法，其特征在于合成方法为：在室温下，将原料溶解于溶剂中，然后依次分别加入氧化剂和碘单质，在室温下搅拌反应3-8小时，经过TLC检测反应完毕后，慢慢加水析出大量的产品固体，通过过滤，水洗得到医药中间体。
2.根据权利要求1所述的医药中间体合的成方法，其特征在于：当所述原料为胞核嘧啶时，制得的医药中间体为5-碘胞核嘧啶。
3.根据权利要求1所述的医药中间体合成方法，其特征在于：当所述原料为尿嘧啶时，制得的医药中间体为5-碘尿嘧啶。
4.根据权利要求1所述的医药中间体合成方法，其特征在于：所述溶剂为N，N-二甲酰胺或N，N-二甲酰胺与水的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的医药中间体合成方法，其特征在于：所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、硝酸铈铵或过硫酸氢钾复合盐的一种。
6.根据权利要求1所述的医药中间体合成方法，其特征在于：所述原料、氧化剂和碘单质的摩尔比为1：（1-1.5）：（0.5-0.8）。
7.根据权利要求1或6所述的医药中间体合成方法，其特征在于：所述原料、氧化剂和碘单质的摩尔比为1：1.1：0.6。
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