CN104804009A - 一种合成呋喃[2,3-b]喹啉类化合物的方法 - Google Patents

一种合成呋喃[2,3-b]喹啉类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

一种合成呋喃[2，3-b]喹啉类化合物的方法。以2-芳胺基-3-酰基呋喃为原料，用三氟甲磺酸为催化剂，在无溶剂的条件下加热反应混合，一步即可制得呋喃[2，3-b]喹啉类化合物。反应结束后，经冷却、中和、抽滤分离等操作，即可得到呋喃[2，3-b]喹啉类化合物。反应步骤仅有一步，过程简单；原料和催化剂都是价廉易得；反应在无溶剂的条件下进行，反应具有操作简单、官能团兼容性好、区域选择性好、产品产率高等优点，应用前景广阔。

Description

一种合成呋喃[2,3-b]喹啉类化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种合成呋喃[2，3-b]喹啉类化合物的方法，具体的说是使用三氟甲磺酸为催化剂，在加热的条件下使多取代的呋喃经过分子内一步环合生成呋喃[2，3-b]喹啉类化合物的方法。该方法具有操作简单、官能团兼容性好、区域选择性好和产品产率高等优点。
背景技术
呋喃[2，3-b]喹啉类化合物具有抗菌、抗病毒、抗HIV、抗炎、抗肿瘤和抗细胞毒素等多样的生物活性，是一类非常重要的含氮和氧的并杂环类化合物。目前，有大量的文献报道呋喃[2，3-b]喹啉及其衍生物合成方法。从合成策略上看，可以将这些方法分为三类：一类是通过官能化的呋喃进一步环合构建呋喃[2，3-b]喹啉类化合物。比如文献Sparey，T.；Abeywickrema，P.；Almond，S.；et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，18，3386-3391、Krutosikova，A.；Kovac，J.；Dandarova，M.；et al.Collect.Czech.Chem.Commun.1981，46，2564-2572、Stokes，B.J.；Dong，H.；Leslie，B.E.；et al.J.Am.Chem.Soc.2007，129，7500-7501、Foucaud，A.；Razorilalana-Rabearivony，C.；Loukakou，E.；et al.J.Org.Chem.1983，48，3639-3644、Gairns，R.S.；Moody，C.J.；Rees，C.W.；et al.J.Chem.Soc.Perkin Trans 1 1986，497-499、Paolucci，C.；Musiani，L.；Venturelli，F.；et al.Synthesis 1997，1415-1419、Reymond，J.L.；Vogel，P.；Tetrahedron Lett.1989，30，705-706、Paolucci，C.；Venturelli，F.；Fava，A.Tetrahedron Lett.1995，36，8127-8128、Francisco，C.G.；Herrera，A.J.；Martín，et al.Tetrahedron Lett.2007，48，6384-6388和Beccalli，I.E.M.；Broggini，G.；Michela，M.；et al.Synthesis 2008，136-140采用的就是先将呋喃官能化后再构建喹啉环从而得到呋喃[2，3-b]喹啉类化合物的策略。
第二类是通过官能化的喹啉进一步环合构建呋喃[2，3-b]喹啉类化合物。文献Pranck，R.W.；Miyano，K.；Heterocycles 1978，9，807-812、Ryu，Y.；Kim，G.；J.Org.Chem.1995，60，103-108、Ayad，T.；Génisson，Y.；Baltas，M.；et al.Synlett.2001，866-868、Lin，G.；Shi，Z.Tetrahedron 1997，53，1369-1382、Jury，J.C.；Swamy，N.K.；Yazici，A.；et al.J.Org.Chem.2009，74，5523-5527、Williams，R.M.；Esslinger，C.S.；Tetrahedron Lett.1991，32，3635-3638、Coleman，R.S.；Walczak，M.C.；Campbell，E.L.；J.Am.Chem.Soc.2005，127，16038-16039和Yamaguchi，J.；Kakeya，H.；Uno，T.；et al.Angew.Chem.Int.Ed.2005，44，3110-3115采用的就是这种策略。这类方法一般是先将喹啉进行官能化反应，在其3位引入一个可以用于构建呋喃的侧链，然后在适当的条件下使这个3位官能化的喹啉进一步环合得到呋喃[2，3-b]喹啉类化合物。这一多步合成策略明显会影响反应的总体产率和反应的经济性不利于反应的大规模工业化生产。
第三类是通过串联反应一步构建呋喃[2，3-b]喹啉类化合物。比如文献g)Ashrof，M.A.；Raman，P.S.J.Indian.Chem.Soc.1994，77，733-737、Zhang，Z.；Zhang，Q.；Sun，S.；Xiong，T.；Liu，Q.Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，1726-1729、Pai，B.R.；Prabhakar，S.；Santhanam，P.S.；et al.Indian.J.Chem.1964，2，491-492、Povarov，L.S.Russ.Chem.Rev.1967，36，656-670、Battaglia，A.；Barbaro，G.；Giorgianni，P.；Foresti，E.；Sabatino，P.；Dondoni，A.J.Org.Chem.1985，50，5368-5370、Du，W.；Curran，D.P.Org.Lett.2003，5，1765-1768采用的就是这种策略。其中，文献Zhang，Z.；Zhang，Q.；Sun，S.；Xiong，T.；Liu，Q.Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，1726-1729报道了由1-酰基-N-芳基环丙基甲酰胺类化合物出发，通过四氯化锡催化的开环/再环合的多米诺反应，成功创立了一步、高效合成线型呋喃并喹啉类化合物的新策略。该反应被认为是分子内串联反应构建呋喃[2，3-b]喹啉类化合物的典型代表。文献Pai，B.R.；Prabhakar，S.；Santhanam，P.S.；et al.Indian.J.Chem.1964，2，491-492以对氨基苯甲醚、丙二酸二乙酯和氯乙酰氯为原料，经过六步反应合成了呋喃[2，3-b]喹啉类化合物。这一反应被认为是多组分反应构建呋喃[2，3-b]喹啉类化合物的典型代表。但是，该多步反应过程有一步使用260℃以上的高温。
综上所述，虽然目前已经有大量文献报道呋喃[2，3-b]喹啉类化合物的合成方法，但是发展更简单、有效的合成方法仍然具有重要的现实意义，因为这不但可以进一步丰富这类化合物的合成方法，弥补现有方法的一些不足之处，同时也为工业化筛选提供了更多的候选方法。因此，寻找反应条件简单、方法有效、应用范围广的合成方法是该类化合物生产领域的重要方向。
发明内容
本发明以2-芳胺基-3-酰基呋喃为原料，三氟甲磺酸为催化剂，在加热的条件下一步制得呋喃[2，3-b]喹啉类化合物。本发明的目的在于建立一种简单、有效和高选择性的呋喃[2，3-b]喹啉类化合物的合成方法。为实现上述目的，本发明提供的方法是在无溶剂中进行，通过一步反应即可高产率的得到呋喃[2，3-b]喹啉类化合物，该方法步骤简单，易于操作。
本发明采用的技术方案如下：
其中：
反应物为2-芳胺基-3-酰基呋喃类化合物；
取代基R1选自甲基； 
取代基R2选自甲基，甲氧基，氯；
催化剂为三氟甲磺酸；
反应在无溶剂条件下进行；
反应在加热下进行。
综上所述，本发明的方法中，反应步骤仅需一步。反应所使用的三氟甲磺酸是廉价、易得的化学化工产品；在使用10倍量的三氟甲磺酸催化剂时，反应能达到很好的催化效果，反应过程简单。在三氟甲磺酸中原料2-芳胺基-3-酰基呋喃衍生物环合生成呋喃[2，3-b]喹啉类化合物。总之，本发明方法实验步骤少，技术难度低，化学选择性高，易于操作。本发明方法避免了使用多步反应的过程，同时也避免的有机溶剂的使用。反应结束以后只需要向反应混合中加入水，用碱将溶液中和成中性，抽滤混合物即可得到呋喃[2，3-b]喹啉类产物。这些优点有利于该发明方法应用于大规模工业化生产。
具体实施方法：
下面通过实例详述本发明。当然，本发明不限于下述的实例。
实例1
在25毫升圆底烧瓶中加入2-(N-邻甲氧基苯基)-3-乙酰基-5-甲基呋喃(245毫克，1毫摩尔)，三氟甲磺酸(0.89毫升，10毫摩尔)，在油浴中加热反应，反应过程使用LC-MS监测，反应结束后体系自然冷却至室温，向反应体系中加入15毫升水室温搅拌，碳酸氢钠饱和溶液中和至反应混合pH值＝7，有不溶固体析出，抽滤，水洗固体，干燥后得8-甲氧基-2，4-二甲基呋喃[2，3-b]喹啉(170mg，75％)。
8-甲氧基-2，4-二甲基呋喃[2，3-b]喹啉
白色固体，产率：75％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(dd，J＝8.6，1.0Hz，1H)，7.53(d，J＝1.1Hz，1H)，7.50-7.42(m，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，4.11(s，3H)，2.99(s，3H)，2.49(d，J＝1.3Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ143.15，126.91，124.00，119.94，115.42，115.13，106.71，55.97，14.69，11.49.
2，4，8-三甲基呋喃[2，3-b]喹啉
白色固体，产率：77％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(d，J＝6.9Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.47-7.38(m，1H)，2.99(s，3H)，2.85(s，3H)，2.48(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ160.97，143.90，142.58，138.96，136.54，128.78，125.79，123.87，121.47，119.08，115.32，18.74，14.48，11.52.
2，4，6-三甲基呋喃[2，3-b]喹啉
白色固体，产率：72％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(dd，J＝8.1，3.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.59-7.46(m，1H)，7.44(s，1H)，2.98-2.82(m，3H)，2.56(s，3H)，2.42(dd，J＝3.1，1.4Hz，3H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ160.25，142.64，138.5，134.06，131.09，128.13，125.76，122.49，119.60，115.46，21.88，14.29，11.48.
2，4，6，8-四甲基呋喃[2，3-b]喹啉
白色固体，产率：77％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.46(d，J＝1.1Hz，1H)，7.41(s，1H)，2.92(s，3H)，2.81(s，3H)，2.54(s，3H)，2.45(d，J＝1.3Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ160.38，142.14，138.32，135.83，132.99，130.87，126.35，120.11，118.71，115.03，99.73，21.60，18.37，14.19，11.30.
7-氯-2，4-二甲基呋喃[2，3-b]喹啉
白色固体，产率：76％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)，7.70(dd，J＝10.3，2.6Hz，1H)，7.46(d，J＝0.9Hz，1H)，7.32-7.26(m，1H)，2.93(s，3H)，2.45(dd，J＝6.8，1.3Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ162.31，161.35，142.48，139.36，125.71，125.61，115.47，114.85，114.60，112.27，112.06，14.46，11.43.
6-氯-2，4-二甲基呋喃[2，3-b]喹啉
白色固体，产率：79％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝9.0Hz，1H)，8.07(d，J＝2.2Hz，1H)，7.64(dd，J1＝9.0，J2＝2.3Hz，1H)，7.53(d，J＝1.0Hz，1H)，2.95(s，1H)，2.47(d，J＝1.3Hz， 1H).13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ161.06，156.43，143.56，130.53，129.88，129.69，122.70，120.64，116.42，115.60，29.72，14.46，11.39。

Claims (1)

1.一种合成呋喃[2，3-b]喹啉类化合物的方法，以2-芳胺基-3-酰基呋喃为原料，三氟甲磺酸为催化剂，在加热的条件下一步制得呋喃[2，3-b]喹啉类化合物。
其中：
反应物为2-芳胺基-3-酰基呋喃类化合物；
取代基R1选自甲基；
取代基R2选自甲基，甲氧基，氯；
催化剂为三氟甲磺酸；
反应在无溶剂条件下进行；
反应在加热下进行。
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