CN112608327A - 呋喃并喹啉衍生物、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种呋喃并喹啉衍生物、其制备方法及应用，属于医药与化工领域。化合物结构式如式（I）所示，本发明还涉及其制备方法，本发明另外还涉及式（I）化合物为活性成分的组合物，以及其化合物及组合物在制备抗阿尔茨海默症和抗肿瘤药物中的应用。
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE002
其中，式（I）中R1为H、C1‑3的烷基，R2为C1‑3的烷基、(CH2) nNH2、(CH2) nNR3R4或 (CH2)pNH(CH2)qNH2，n=2~6，R3、R4为C1‑3的烷基，NR1R2、NR2R3还为
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE004
或
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE006
，A为CH2、O、NH或NCH3；p=3~4，q=3~4。本发明所涉衍生物对胆碱酯酶具有很强的抑制活性，而且明显的抑制肿瘤细胞的增殖。

Description

呋喃并喹啉衍生物、其制备方法及应用
技术领域
本发明属于医药与化工领域，具体涉及一种呋喃并喹啉衍生物、其制备方法及应用。
背景技术
从天然活性物质中寻找先导化合物是新药开发的重要途径，目前临床使用的药物中，约30%来源于天然产物。如治疗疟疾的奎宁和青蒿素、治疗阿尔茨海默症（AD）的石杉碱甲和加兰他敏、银杏叶提取物等，用于保肝的水飞蓟宾和五味子等等。对天然产物结构改造和修饰也是新药研发的重要手段之一，在批准上市的药物中，以活性天然产物为先导结构经过修饰而研制成功的创新药物占有很大的的比例。例如保肝药物联苯双酯和双环醇是通过对五味子素的修饰得到的；抗疟药物蒿甲醚和青蒿琥珀酯是通过对青蒿素进行修饰得到的；抗癌药物9-硝基喜树碱，拓扑替康等是通过对喜树碱结构修饰得到的。
白鲜碱（Dictamnine）又称白鲜胺，是一种具有多种生物活性的天然产物，属于呋喃并喹啉类生物碱。主要源于多年生草本植物（芸香科）白鲜的根、皮等。白鲜中的生物碱包括白鲜碱（Dictamnine）、异白鲜碱（Isodictamnine）、茵芋碱（Skimmianine）和γ-崖椒碱（γ-Fagarine）等。
Figure 126982DEST_PATH_IMAGE002
呋喃并喹啉类化合物广泛存在于植物中，如白鲜、臭草、松风草和竹叶椒，这些化合物具有一定的生物活性，如白鲜碱（小剂量）对离体蛙心有兴奋作用，可使心肌张力增加，对离体兔耳血管有明显收缩作用，对家兔和豚鼠子宫平滑肌有强力收缩作用。此外，还具有抗菌和皮肤湿疹、皮肤瘙痒的治疗作用。然而新的呋喃并喹啉类衍生物的合成和活性评价报道仍然不多，特别是抗AD活性评价，基本没有文献报道。
发明内容
基于以上研究背景，本申请主要以呋喃并喹啉为基本骨架，在其喹啉环N原子的对位，用不同的含氮取代基修饰，设计合成了一系列呋喃并喹啉衍生物并对其生物活性进行了评价。本发明涉及式（I）所示的呋喃并喹啉衍生物或其互变异构体，药用盐，前药或溶剂化物，还包括药用载体、辅剂或赋形剂。
呋喃并喹啉衍生物，其结构通式如下：
Figure 368608DEST_PATH_IMAGE003
其中，式（I）中R1为H、C1-3的烷基，R2为C1-3的烷基、(CH2) nNH2、(CH2) nNR3R4或(CH2)pNH(CH2)qNH2，n=2~6，R3、R4为C1-3的烷基，NR1R2、NR2R3还为
Figure 643731DEST_PATH_IMAGE004
或
Figure 287202DEST_PATH_IMAGE005
，A为CH2、O、NH或NCH3；p=3~4，q=3~4。
上文所述药学上可接受的“载体、辅剂或赋形剂”是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂，赋形剂如水等，填充剂如淀粉蔗糖等；黏合剂如纤维素衍生物、明胶等；另外还可以以组合物中加入其他辅料如香味剂、甜味剂等。
本发明的化合物可以作为有利化合物或作为溶剂化物的晶体形式。溶剂化的方法是本领域内公知的，适当的溶剂化物是药用溶剂化物。在具体实施方案中，溶剂化物是水合物。
以下为制备本发明化合物的方法，包括以下步骤：
Figure 681756DEST_PATH_IMAGE006
具体制备方法是：
步骤（1）：将呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮溶解在无水乙醇中，加入NaBH4和NaOH水溶液，加热搅拌至反应完全，蒸干溶剂，加入冰水，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩纯化得到中间体
Figure 410677DEST_PATH_IMAGE007
；
步骤（2）：将步骤（1）所得中间体加入到三氯氧磷中，加热搅拌至反应完全，反应结束后蒸出三氯氧磷，冷却至室温后加入冰水，过滤，滤饼纯化得到中间体
Figure 551809DEST_PATH_IMAGE008
；
步骤（3）：将步骤（2）所得的中间体溶解在DMSO中，加入无水碳酸钾、碘化钾和NHR1R2，加热搅拌反应，反应完毕后冷至室温，乙酸乙酯稀释，水洗，干燥，浓缩纯化得到式（I）所示化合物。
进一步地，步骤（1）中，呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮、NaBH4和NaOH的摩尔比为1:2:1，反应温度为80~100℃，NaOH溶液为质量分数10%~20%的水溶液。
进一步地，步骤（2）中，三氯氧磷作为反应物和溶剂，每3mmol中间体需要10 mL三氯氧磷，反应温度为80~100℃。
进一步地，步骤（3）中，中间体、无水碳酸钾，碘化钾和NHR1R2的摩尔比为1:2:（0.05~0.1）:（1~2），反应温度为120~150℃。
其中步骤（1）、（2）、（3）所得到的中间体的纯化优选硅胶柱层析分离，所用的洗脱剂为石油醚（或正己烷），氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯或甲醇的任何比例的混合液。
如果需要，也可以通过常规方法如结晶法纯化反应产物。用于制备本发明化合物的上述方法产生顺反或立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术和制备色谱法分离。一种优选的药用形式是结晶形式，包括药物组合物中的这种形式。如果是盐和溶剂化物，另外的离子或溶剂部分也应当是非毒性的。
上述呋喃并喹啉衍生物在制备抗阿尔茨海默症药物中的应用。
上述呋喃并喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步优选地，所述抗肿瘤药物为治疗肝癌、结肠癌、乳腺癌或白血病的药物。
本发明另外提供以式（I）化合物为活性成分的药物组合物，其包含本发明的化合物或其互变异构体、药用盐类、前药或溶剂化物，以及药用载体，辅剂或赋形剂。
本发明的化合物可以与其他药物一起制备成组合物，例如制备成复方药物。
由上述结构式（I）表示的化合物或其互变异构体、药用盐类、前药或溶剂化物显示优越的胆碱酯酶及肿瘤细胞增殖抑制作用。因此本发明另一方面涉及它们以及以它们为活性成分的药物组合物，在治疗、改善或预防阿尔茨海默症及肿瘤等方面的应用。
本发明的呋喃并喹啉衍生物或其互变异构体、药用盐类、前药或溶剂化物可以制备成片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂等。
附图说明
图1是实施例1所得目标产物的1H NMR图谱；
图2是实施例2所得目标产物的1H NMR图谱；
图3是实施例3所得目标产物的1H NMR图谱；
图4是实施例4所得目标产物的1H NMR图谱；
图5是实施例5所得目标产物的1H NMR图谱；
图6是实施例6所得目标产物的1H NMR图谱；
图7是实施例7所得目标产物的1H NMR图谱；
图8是实施例8所得目标产物的1H NMR图谱；
图9是实施例9所得目标产物的1H NMR图谱；
图10是实施例10所得目标产物的1H NMR图谱；
图11是实施例11所得目标产物的1H NMR图谱；
图12是实施例12所得目标产物的1H NMR图谱；
图13是实施例13所得目标产物的1H NMR图谱。
具体实施方式
以下实施例仅用以对本发明技术方案的进一步举例说明，而不是对本发明保护范围的限定。
实施例1：
Figure 112103DEST_PATH_IMAGE009
4-（吡咯烷-1-基）呋喃[2,3-b]喹啉
具体制备步骤如下：
（1）将呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮（5 mmol）溶解在100 mL无水乙醇中，边搅拌边缓慢加入NaBH4（10 mmol），然后滴加质量分数为10% 的NaOH水溶液2 mL，滴加完毕后90 ℃下加热搅拌反应4小时，反应完全后冷却至室温，蒸干溶剂，加入冰水50 mL，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿：甲醇（体积比=200:1），得中间体
Figure 883750DEST_PATH_IMAGE007
。
（2）将步骤（1）所得中间体（3 mmol）缓慢加入到搅拌的三氯氧磷（10 mL）中，85℃下加热搅拌反应4小时，反应结束后蒸干，冷却至室温后在搅拌下加入100 mL冰水，减压过滤，滤饼干燥后，用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚：氯仿（体积比=20:1），得中间体
Figure 896705DEST_PATH_IMAGE008
。
（3）将步骤（2）所得的中间体（2 mmol）溶解在DMSO（50 mL）中，加入无水碳酸钾（4mmol），碘化钾（0.1 mmol）和吡咯烷（4 mmol），130 ℃下加热搅拌反应6小时，反应完毕后冷至室温，加入乙酸乙酯200 mL，水洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿：甲醇（体积比=70:1），得到淡黄色粘稠物即为实施例1化合物。
产率75.2%。如图1所示，1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.7 Hz,1H), 7.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.02 – 3.89 (m, 4H),2.10 – 2.01 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.27, 149.61, 147.16, 140.72,128.38, 125.59, 120.89, 118.73, 107.47, 104.63, 54.35, 26.08. ESI-MS m/z:239.1 [M+H]+。
实施例2：
Figure 779211DEST_PATH_IMAGE010
N，N-二乙基呋喃[2,3-b]喹啉-4-胺
制备方法同实施例1，所不同的是步骤（3）中用二乙胺代替吡咯烷，最终得淡黄色油状物。
产率55.4%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 – 7.58 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J =2.7 Hz, 1H), 3.57 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 6H). 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 162.87, 150.81, 146.40, 144.05, 128.77, 128.63, 124.87, 123.36,113.27, 105.68, 47.27, 12.89. ESI-MS m/z: 240.9 [M+H]+。
实施例3：
Figure 256328DEST_PATH_IMAGE011
N1-（呋喃[2,3-b]喹啉-4-基）-N2，N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
制备方法同实施例1，所不同的是步骤（3）中用N,N-二甲基乙二胺代替吡咯烷，最终得白色固体。
产率70%，熔点：150-152℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.7 Hz,1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.76(q, J = 5.4 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H). 13C NMR (75 MHz,CDCl3) δ 163.88, 145.74, 145.60, 141.22, 128.83, 128.78, 122.60, 120.15,115.76, 105.75, 100.60, 57.40, 45.00, 42.02. ESI-MS m/z: 255.9 [M+H]+。
实施例4：
Figure 198877DEST_PATH_IMAGE012
N1，N1-二乙基-N2-（呋喃[2,3-b]喹啉-4-基）-N2-甲基乙烷-1,2-二胺
制备方法同实施例1，所不同的是步骤（3）中用N,N-二乙基-N'-甲基乙二胺代替吡咯烷，最终得淡黄色油状物。
产率56.4%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 – 7.58 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J =2.7 Hz, 1H), 3.68 – 3.59 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.81 – 2.73 (m, 2H), 2.50 (q,J = 7.2 Hz, 4H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.07,152.12, 146.49, 143.45, 128.73, 124.76, 123.08, 121.75, 110.93, 105.88,55.07, 51.11, 47.28, 42.49, 11.67. ESI-MS m/z: 298.1 [M+H]+。
实施例5：
Figure 699128DEST_PATH_IMAGE013
N1，N1-二乙基-N3-（呋喃[2,3-b]喹啉-4-基）丙烷-1,3-二胺
制备方法同实施例1，所不同的是步骤（3）中用N,N二乙基丙二胺代替吡咯烷，最终得黄色油状物。
产率52.6%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.7 Hz,1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.86 (q, J = 5.7 Hz,2H), 2.66 (q, J = 6.9 Hz, 6H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 6H).13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.19, 146.58, 145.87, 140.54, 128.58, 121.93,121.17, 115.98, 106.20, 99.84, 53.30, 47.09, 47.02, 24.79, 11.29. ESI-MS m/z:298.1 [M+H]+。
实施例6：
Figure 119745DEST_PATH_IMAGE014
N-（3-（吡咯烷-1-基）丙基）呋喃[2,3-b]喹啉-4-胺
制备方法同实施例1，所不同的是步骤（3）中用1-(3-氨基丙基)吡咯烷代替吡咯烷，最终得淡红色固体。
产率64.2%，熔点：110-112℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.72(q, J = 5.4 Hz, 2H), 2.72 – 2.64 (m, 2H), 2.56 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 1.87 -1.79 (m, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.14, 146.61, 145.85, 140.71,128.64, 128.59, 121.96, 120.97, 116.12, 105.99, 99.85, 55.56, 54.21, 46.10,25.78, 23.51. ESI-MS m/z: 295.9 [M+H]+。
实施例7：
Figure 782195DEST_PATH_IMAGE015
N-（3-（哌啶-1-基）丙基）呋喃[2,3-b]喹啉-4-胺
制备方法同实施例1，所不同的是步骤（3）中用1-(3-氨基丙基)哌啶代替吡咯烷，最终得淡黄色固体。
产率58.2%，熔点：106-108℃。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 – 7.91 (m,2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz,1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.84 (q, J = 5.4 Hz,2H), 2.66 – 2.56 (m, 2H), 2.50 (s, 4H), 1.93 (p, J = 5.7 Hz, 2H), 1.72 (p, J= 5.1 Hz, 4H), 1.57 – 1.49 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.10, 145.46,144.75, 139.75, 127.68, 127.59, 120.94, 120.54, 114.91, 105.03, 98.91, 53.92,52.41, 24.49, 23.09, 22.90. ESI-MS m/z: 310.1 [M+H]+。
实施例8：
Figure 895645DEST_PATH_IMAGE016
N-（4-（吡咯烷-1-基）丁基）呋喃[2,3-b]喹啉-4-胺
制备方法同实施例1，所不同的是步骤（3）中用1-(4-氨基丁基)吡咯烷代替吡咯烷，最终得棕黄色油状物。
产率42.8%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.28 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.69 (q,J = 5.7 Hz, 2H), 2.57 – 2.47 (m, 6H), 1.91 – 1.78 (m, 6H), 1.76 – 1.68 (m,2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.99, 145.97, 145.79, 140.91, 128.69, 122.11,120.44, 115.78, 106.12, 100.16, 55.34, 54.09, 45.48, 27.35, 26.83, 23.42.ESI-MS m/z: 310.1 [M+H]+。
实施例9：
Figure 883192DEST_PATH_IMAGE017
N-（4-（哌啶-1-基）丁基）呋喃[2,3-b]喹啉-4-胺
制备方法同实施例1，所不同的是步骤（3）中用1-(4-氨基丁基)哌啶代替吡咯烷，最终得黄色固体。
产率63.5%，熔点：102-104℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.77 (d, J = 5.1 Hz, 2H),2.56 – 2.44 (m, 6H), 1.87 - 177. (m, 4H), 1.72 – 1.67 (m, 4H), 1.52 – 1.46(m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.86, 145.76, 145.61, 141.27, 128.85,128.65, 122.62, 120.84, 115.79, 105.88, 99.94, 57.39, 53.97, 44.23, 27.01,24.26, 23.26, 22.87. ESI-MS m/z: 324.11 [M+H]+。
实施例10：
Figure 107500DEST_PATH_IMAGE018
N-（4-吗啉代丁基）呋喃[2,3-b]喹啉-4-胺
制备方法同实施例1，所不同的是步骤（3）中用1-(4-氨基丁基)吗啉代替吡咯烷，最终得淡黄色油状物。
产率62.7%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.67 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.77 –3.69 (m, 6H), 2.48 – 2.38 (m, 6H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H).13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.85, 145.71, 145.37, 141.36, 128.92, 128.82,122.56, 119.81, 115.50, 105.88, 100.32, 66.88, 58.10, 53.71, 45.35, 27.58,24.14. ESI-MS m/z: 326.1 [M+H]+。
实施例11：
Figure 231314DEST_PATH_IMAGE019
N1-（呋喃[2,3-b]喹啉-4-基）己烷-1,6-二胺
制备方法同实施例1，所不同的是步骤（3）中用己二胺代替吡咯烷，最终得无色油状物。
产率60%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.77 –3.67 (m, 2H), 3.26 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 4H),1.56 - 1.40 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 170.49, 163.78, 145.68, 145.32,141.45, 128.86, 122.76, 119.85, 115.56, 105.76, 100.32, 45.05, 39.07, 27.50,26.97, 23.33. ESI-MS m/z: 284.0 [M+H]+。
实施例12：
Figure 577982DEST_PATH_IMAGE020
N1-（3-氨基丙基）-N3-（呋喃[2,3-b]喹啉-4-基）丙烷-1,3-二胺
制备方法同实施例1，所不同的是步骤（3）中用N1-（3-氨基丙基）丙烷-1,3-二胺代替吡咯烷，最终得无色油状物。
产率31.2%。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.02 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 7.86 –7.77 (m, 1H), 7.76 – 7.70 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.23 – 7.12 (m, 1H),3.87 – 3.72 (m, 2H), 3.26 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.10(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.27 – 2.15 (m, 2H), 2.15 – 2.04 (m, 2H). 13C NMR (75MHz, D2O) δ 155.54, 151.26, 142.42, 134.12, 133.32, 125.22, 122.19, 118.77,113.28, 107.04, 98.74, 45.06, 44.61, 41.57, 36.39, 25.23, 23.70. ESI-MS m/z:299.04 [M+H]+。
实施例13：
Figure 990508DEST_PATH_IMAGE021
N1-（3-（呋喃[2,3-b]喹啉-4-基氨基）丙基）丁烷-1,4-二胺
制备方法同实施例1，所不同的是步骤（3）中用N1-（3-氨基丙基）丁烷-1,4-二胺代替吡咯烷，最终得无色油状物。
产率46.1%。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.27 – 3.19 (m, 2H), 3.12 (t, J =6.9 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.18 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.81 – 1.72(m, 4H). 13C NMR (75 MHz, D2O) δ 155.50, 151.21, 142.47, 134.10, 133.37,125.27, 122.21, 118.77, 113.23, 107.07, 98.72, 47.03, 44.93, 41.69, 38.73,25.27, 23.86, 22.75. ESI-MS m/z: 313.1 [M+H]+。
试验例一: 生物学评估
乙酰胆碱脂酶（AChE）抑制实验
选择实施例1～13制备的化合物，采用Ellman（Ellman, GL, Courtney, KD, et al, Biochem. Pharmacol. 1961, 7, 88-95）报道的比色法在37℃评估AChE抑制活性，AChE来源为电鳗，购自西格玛试剂公司。测试溶液由以下各项组成：0.1M磷酸缓冲液pH8.0，1 mM 5,5-二硫代双(2-硝基苯甲酸) (DTNB, Ellman’s 试剂)，0.01 mg/mL的AChE，和1 mM乙酰硫代胆碱作为酶促反应的底物。检测时，将待检测的化合物加入由0.1M磷酸缓冲液pH 8.0、1 mM的5,5-二硫代双(2-硝基苯甲酸) (DTNB，Ellman’s 试剂)和0.01 mg/mLAChE组成的混合液100 μL，使待检测的化合物与AChE在37℃下预孵育15分钟。该时间后，加入1 mM硫代乙酰胆碱100 μL作为底物。用多功能酶标仪记录在412 nm的吸光度变化2分钟，比较反应速率，计算由于测试化合物的存在导致的百分比抑制。用至少三次的独立测量值计算反应速率，将IC50定义为相对于没有抑制剂下将酶活性降低50%的每种化合物的浓度。结果在表1中显示。
试验例二: 生物学评估
丁酰胆碱脂酶（BChE）抑制实验
选择实施例1～13制备的化合物，采用Ellman报道的比色法在37℃评估BChE抑制活性，BChE来源为马血清，购自西格玛试剂公司。测试溶液由以下各项组成：0.1 M磷酸缓冲液pH 8.0，1 mM的DTNB，0.02 mg/mL的BChE，和1 mM丁酰硫代胆碱作为酶促反应的底物。检测时，将待检测的化合物加入由0.1M磷酸缓冲液pH 8.0、1 mM的5,5-二硫代双(2-硝基苯甲酸) (DTNB，Ellman’s 试剂)和0.02 mg/mL BChE组成的混合液100 μL中，使待检测的化合物与BChE在37℃下预孵育15分钟。该时间后，加入1 mM丁酰硫代胆碱100 μL作为底物。用多功能酶标仪记录在412 nm的吸光度变化2分钟，比较反应速率，计算由于测试化合物的存在导致的百分比抑制。用至少三次的独立测量值计算反应速率，将IC50定义为相对于没有抑制剂下将酶活性降低50%的每种化合物的浓度。结果在表1中显示。
表1、各实施例对AChE和BChE的抑制活性
Figure 18507DEST_PATH_IMAGE022
由上表可以看出，实施例1~13均具有较强的AChE、BChE抑制作用，明显优于对照药物酒石酸利斯的明。
试验例三: 生物学评估
体外细胞毒性测试
取肝癌细胞株SMMC-7721、结肠癌细胞株HCT-116、乳腺癌细胞株MCF-7、白血病细胞株K562和正常肝细胞株QSG-7701。以含10%（体积比）胎牛血清的培养基在37 ℃、湿度饱和，含体积分数为5% CO2的培养箱中培养，2天传代一次。取对数生长期细胞，以每孔6000个细胞铺板入96孔板，每孔90 μL。培养24小时后，每孔加入10 μL待测样品（先用DMSO溶解成浓度为10 mM的母液，然后用培养基稀释为10、50、100、200、500、1000 μM），待测样品终浓度为1、5、10、20、50、100 μM，对照组为米托蒽醌，空白用生理盐水代替，继续培养48小时。在对照组和样品组中加入浓度为1 mg/mL的 MTT，50 μL/孔，继续培养4小时。甩去上清，每孔加入100 μL DMSO，振荡20分钟，用全波长酶标仪在570 nm下测定各孔的吸光度。细胞抑制率=（对照组吸光值-实验组吸光值/对照组吸光值-空白组吸光值）×100%，以样品终浓度为横坐标，细胞抑制率为纵坐标作图，可求得在50%抑制率时化合物的浓度，即IC50值，每组实验重复3次，取平均值。结果在表2中显示。
表2、各实施例对不同细胞株的IC50值
Figure 262407DEST_PATH_IMAGE023
由表2可知，实施例1~13具有与对照药物米托蒽醌相当或者更强的抗肿瘤细胞增殖活性，且对正常细胞的毒性较肿瘤细胞低，而且均低于对照药物米托蒽醌，表明实施例1~13具有抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。
尽管以上的描述具有许多特性，但只是本发明的一些优选的实施方案，并非用于限制本发明的范围。

Claims (8)

1.呋喃并喹啉衍生物，其特征在于，其结构通式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中，式（I）中R1为H、C1-3的烷基，R2为C1-3的烷基、(CH2) nNH2、(CH2) nNR3R4或 (CH2)pNH(CH2)qNH2，n=2~6，R3、R4为C1-3的烷基，NR1R2、NR2R3还为
Figure DEST_PATH_IMAGE004
或
Figure DEST_PATH_IMAGE006
，A为CH2、O、NH或NCH3；p=3~4，q=3~4。
2.权利要求1所述呋喃并喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮溶解在无水乙醇中，加入NaBH4和NaOH水溶液，加热搅拌至反应完全，蒸干溶剂，加入冰水，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩纯化得到中间体
Figure DEST_PATH_IMAGE008
；
（2）将步骤（1）所得中间体加入到三氯氧磷中，加热搅拌至反应完全，反应结束后蒸出三氯氧磷，冷却至室温后加入冰水，过滤，滤饼纯化得到中间体
Figure DEST_PATH_IMAGE010
；
（3）将步骤（2）所得的中间体溶解在DMSO中，加入无水碳酸钾，碘化钾和NHR1R2，加热搅拌反应，反应完毕后冷至室温，乙酸乙酯稀释，水洗，干燥，浓缩纯化得到式（I）所示化合物。
3.根据权利要求2所述呋喃并喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4（2H,9H)-二酮、NaBH4和NaOH的摩尔比为1:2:1，反应温度为80~100℃。
4. 根据权利要求2所述呋喃并喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，每3mmol中间体需要10 mL三氯氧磷，反应温度为80~100℃。
5.根据权利要求2所述呋喃并喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，中间体、无水碳酸钾，碘化钾和NHR1R2的摩尔比为1:2:（0.05~0.1）:（1~2），反应温度为120~150℃。
6.权利要求1所述呋喃并喹啉衍生物在制备抗阿尔茨海默症药物中的应用。
7.权利要求1所述呋喃并喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为治疗肝癌、结肠癌、乳腺癌或白血病的药物。
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