CN112500412B - 一种Peganumine A生物碱结构简化物及应用 - Google Patents
一种Peganumine A生物碱结构简化物及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112500412B CN112500412B CN202011465838.XA CN202011465838A CN112500412B CN 112500412 B CN112500412 B CN 112500412B CN 202011465838 A CN202011465838 A CN 202011465838A CN 112500412 B CN112500412 B CN 112500412B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- alkaloid
- prepared
- synthesis
- yield
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
本发明公开了一种Peganumine A生物碱结构简化物或其药用盐,结构如通式I所示:
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种Peganumine A生物碱结构简化物及其盐、制备方法和应用。
背景技术
Peganumine A是一种β-咔啉类生物碱。据文献Org Lett 2014,16,4028-4031报道,Peganumine A具有广谱的抗肿瘤活性,如对白血病细胞HL-60、乳腺癌细胞MCF-7、前列腺癌细胞PC-3和肝癌细胞HepG2的IC50分别为5.8、8.5、40.2和55.4μM。但该生物碱存在来源有限、分离提取困难、水溶性差、全合成难度大和抗肿瘤活性有待进一步提高等问题(OrgLett 2014,16,4028-4031;JAm Chem Soc 2016,138,11148-11151),限制了其开发成药,需对其进行结构优化,进一步提高其抗肿瘤活性与成药性。结构简化策略是天然产物进行结构优化的一种重要策略。通过对天然产物进行结构的瘦身,去除不必要的化学基团,降低其分子量,有助于简化合成难度、提高水溶性、克服来源有限等缺陷,有助于改善药代动力学性质,提高成药性。应用结构简化策略,已有多个来源于天然产物的药物成功上市。如对吗啡进行结构简化,开发上市的镇痛药物左啡诺、非那唑辛、芬太尼等表现更强的镇痛效果,且成瘾性大幅降低。此外,源于天然产物经结构简化成功开发上市的药物还有伏立诺他、芬戈莫德、双环醇、艾瑞布林等。以上充分证明:对天然产物进行结构简化,去除不必要的化学基团,进一步提高活性、降低毒性,有助于阐明其基本的药效基团,改善理化性质和药代动力学性质,提高成药性。
前期研究中,发明人首次提出将天然产物的结构化繁为简,在保留活性的同时提高其成药性(Chem Rev 2019,119,4180-4220)。发明人系统归纳整理了天然产物结构简化的实例,并分析总结出结构简化的原则、方法和策略。这些理论填补了该领域的空白,对于天然产物进行结构改造,提高成药性,进而开发新药具有很强的指导意义。针对PeganumineA存在的诸多问题,为进一步提高体内外抗肿瘤活性和成药性,发明人对其开展结构简化研究。去除其中的H环,构建结构简化物。该结构简化物与Peganumine A相比,具有更简便的化学合成路线,部分衍生物表现更优异的体外抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的目的是提供一种Peganumine A生物碱结构简化物或其药用盐,此类化合物具有全新的骨架结构和较强的抗肿瘤活性,能够用于制备抗肿瘤药物。
本发明的第二个目的是提供一种所述Peganumine A生物碱结构简化物在制备抗肿瘤药物中的应用。
为了实现上述目的,本发明采用的技术方案如下:
本发明的第一方面提供了一种Peganumine A生物碱结构简化物或其药用盐,结构如通式I所示:
其中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立的选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、氨基、羟基、硝基、氰基、酰胺基(-CONH2)、支链或直链的C1~C10烷基、直链或支链的C1~C10烷氧基、支链或直链的全氟C1~C10烷基、支链或直链的全氟C1~C10烷氧基、C1~C10烷基且烷基上的至少一个氢被羟基取代、C1~C10烷氧基且烷氧基上的至少一个氢被羟基取代、-(CH2)nNH2、-CH2CHX(CH2)nNH2、-CH2CHNO2(CH2)nNH2、-CONHCH3、-CH2CHCN(CH2)nNH2、-CH2CHCN(CH2)nCH3、含有C3~C7的环基氨基(如)含有C3~C7的环基酰氨基(如);n为1~10,X表示卤素(氟、氯、溴、碘);
R9选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、氨基、羟基、硝基、氰基、酰胺基(-CONH2)、支链或直链的C1~C10烷基、直链或支链的C1~C10烷氧基。
较优选的,所述通式I中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立的选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、氨基、羟基、硝基、氰基、酰胺基(-CONH2)、甲基、乙基、正丁基、叔丁基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CHOHCH3、-CHOHOCH3、-CH2NH2、-(CH2)2NH2、-CH2CHClCH2NH2、-CH2CHNO2CH2NH2、-CONHCH3、-CH2CHCNCH2NH2、-CH2CHCN(CH2)nCH3、
R9选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、氨基、羟基、硝基、氰基、酰胺基(-CONH2)、甲基、乙基、正丁基、叔丁基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基。
所述Peganumine A生物碱结构简化物的结构为以下结构的一种:
本发明的第二方面提供了一种所述Peganumine A生物碱的结构简化物的制备方法,包括以下步骤:
将化合物II和过量的乙醛酸溶于水中,室温反应获得化合物IV;
将化合物V和过量的甲酸乙酯溶于二氯甲烷中,加热回流反应,得到化合物VII;
或,将化合物V和过量的乙酸酐、催化量的DMAP溶于二氯甲烷中,室温反应,得到化合物VII;
将化合物VII和过量的三氯氧磷溶于二氯甲烷中,室温反应,反应完全后蒸干溶剂,残留物用10%的甲酸水溶液溶解,用氨水调pH值为碱性,抽滤得到化合物VIII;
将摩尔比为(1.05~2):1:(1.1~3):(1.1~2)的化合物IV、化合物VIII、二异丙基乙胺和丙基磷酸酐溶于二氯甲烷中,室温搅拌反应过夜,获得所述Peganumine A生物碱的结构简化物。
所述化合物II为5-甲氧基色胺、5-氯色胺、6-氟色胺、6-甲氧基色胺、色胺、7-甲基色胺。
所述化合物V为色胺、5-甲氧基色胺、6-甲氧基色胺、6-氟色胺、5-氯色胺。
本发明的第三方面提供了一种所述Peganumine A生物碱的结构简化物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述Peganumine A生物碱的结构简化物优选为化合物17。
所述肿瘤为肺癌、肠癌、乳腺癌或肝癌。
由于采用上述技术方案,本发明具有以下优点和有益效果:
本发明提供的Peganumine A生物碱结构简化物,对肝癌HepG2、肺癌A549和肠癌HCT116均产生了较为明显的增殖抑制作用,部分化合物的抗肿瘤活性强于文献报道的Peganumine A抗肝癌HepG2活性。如化合物17总体表现出最优的抗肿瘤活性,对肺癌A549、肝癌HepG2和肠癌HCT116的半数抑制浓度IC50都低于40μM,优于文献报道的Peganumine A抗肝癌HepG2活性(IC50=55.4μM),可作为抗肿瘤的先导结构进行更加深入的研究。本发明提供的化合物具有全新的骨架结构,含有羟基、氨基等基团,有利于进一步地快速衍生化;较前期研究成果相比,这些化合物具有全新的骨架结构;而且这类化合物具有较强的抗肿瘤活性,可以进行抗肿瘤药物的开发。
本发明提供的合成方法,合成路线简单,合成原料易得、合成方法容易实现。
本发明提供的Peganumine A生物碱结构简化物或药用盐在制备抗癌药物中的应用,能够为临床治疗提供更多的选择。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明,下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解,下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的,不应以此限制本发明的保护范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。
以下实施例所涉化合物对应通式I的化学结构式、1H-NMR和HRMS数据详见表1,其中编号1~20分别对应表1中的化合物1~20、表2中的化合物1~20、实施例1~20。
表1本发明部分优选化合物的1H-NMR,13C-NMR和HRMS数据
实施例1
化合物1的合成
第一步,中间体6-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羧酸的制备(中间体IV)
参照文献报道的方法(Organic Letters,2014,16,4194-4197)。在50ml水中,加入5-甲氧基色胺化合物II-1(1.0g,5.26mM)和乙醛酸(0.47g,6.3mM),室温搅拌反应2小时,得到白色沉淀,抽滤并真空干燥得到中间体IV-1,白色固体1.16g,收率为89.6%。
第二步,中间体4,9-二氢-3H-吡啶并(3,4-b)吲哚的制备(中间体VIII)
参照文献报道的方法(JMed Chem,2015,58,6678-6696)。在20ml二氯甲烷中,加入色胺即化合物V-1(1.0g,6.25mM)和甲酸乙酯(20ml),加热回流反应12小时,蒸干溶剂得到3-(2-甲酰胺基乙基)吲哚(中间体VII-1),透明油状物。
在20ml二氯甲烷中,加入上步反应产物中间体VII-1和三氯氧磷(1.62g,10.6mM),室温反应6小时。蒸干溶剂,残留物用10%的甲酸水溶液溶解,用氨水调pH值为碱性,析出大量黄色固体,抽滤得到中间体VIII-1,黄色固体0.85g,总收率为80%。
第三步,目标化合物1的制备
在10ml DCM中,依次加入中间体IV-1(51.2mg,0.24mM)、VIII-1(40mg,0.2mM)、二异丙基乙胺(49mg,0.38mM)和丙基磷酸酐(T3P,95mg,0.3mM),室温搅拌反应过夜。反应完全后,柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:5),得到目标化合物1,白色固体68mg,收率为86%。
实施例2
化合物2的合成:按照实施例1中的方法第一步制备化合物IV-2,再按照实施例1中的方法第三步制备化合物2,白色固体66mg,收率为82%。
实施例3
化合物3的合成:按照实施例1中的方法第一步制备化合物IV-3,再按照实施例1中的方法第三步制备化合物3,白色固体60mg,收率为78%。
实施例4
化合物4的合成:按照实施例1中的方法第一步制备化合物IV-4,再按照实施例1中的方法第三步制备化合物4,白色固体69mg,收率为87%。
实施例5
化合物5的合成:按照实施例1中的方法第一步制备化合物IV-1,再按照实施例1中的方法第二步制备化合物VIII-5,再按照实施例1中的方法第三步制备化合物5,白色固体59mg,收率为69%。
实施例6
化合物6的合成:按照实施例1中的方法第一步制备化合物IV-6,再按照实施例1中的方法第三步制备化合物6,白色固体57mg,收率为77%。
实施例7
化合物7的合成:IV-6为实施例6制备,再按照实施例1中的方法第二步制备化合物VIII-7,再按照实施例1中的方法第三步制备化合物7,白色固体58mg,收率为73%。
实施例8
化合物8的合成:
第二步,中间体7-甲氧基-1-甲基-4,9-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]吲哚的制备(中间体VIII-8)
在20ml二氯甲烷中,加入6-甲氧基色胺即化合物V-7(1.0g,5.3mM)、乙酸酐(0.54g,5.3mM)和催化量的DMAP,室温反应12小时,柱层析得到6-甲氧基-3-(2-乙酰胺基乙基)吲哚(1.12g,收率为91%,中间体VII-8)。
在20ml二氯甲烷中,加入中间体VII-8(0.5g,2.2mM)和三氯氧磷(0.67g,4.4mM),室温反应6小时。蒸干溶剂,残留物用10%的甲酸水溶液溶解,用氨水调pH值为碱性,析出大量黄色固体,抽滤得到中间体VIII-8,黄色固体。
第三步,目标化合物8的制备
在10ml DCM中,依次加入中间体IV-6(51.2mg,0.24mM)、VIII-8(43mg,0.2mM)、二异丙基乙胺(49mg,0.38mM)和丙基磷酸酐(T3P,95mg,0.3mM),室温搅拌反应过夜。反应完全后,柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=100:5),得到目标化合物8,黄白色固体60mg,收率为73%。
实施例9
化合物9的合成:以实施例6制备的化合物IV-6和实施例5制备的化合物VIII-5按照实施例1的第三步制备化合物9,白色固体44mg,收率为55%。
实施例10
化合物10的合成:按照实施例1中的方法第二步制备化合物VIII-10,再按照实施例1中的方法第三步制备化合物10,白色固体48mg,收率为62%。
实施例11
化合物11的合成:按照实施例1中的方法第二步制备化合物VIII-11,再按照实施例1中的方法第三步制备化合物11,白色固体68mg,收率为85%。
实施例12
化合物12的合成
在-78℃条件下,化合物9(30mg)和三溴化硼(0.1ml)在干燥的10ml二氯甲烷中反应1小时,移至室温反应3小时。反应完全后,加入0.2ml甲醇猝灭。柱层析纯化,得到化合物12,黄白色固体10mg,收率为34%。
实施例13
化合物13的合成:以实施例4制备的化合物IV-4和实施例11制备的化合物VIII-11按照实施例1的第三步制备化合物13,白色固体52mg,收率为60%。
实施例14
化合物14的合成:以实施例1制备的化合物IV-1和实施例11制备的化合物VIII-11按照实施例1的第三步制备化合物14,白色固体49mg,收率为57%。
实施例15
化合物15的合成:以实施例2制备的化合物IV-2和实施例10制备的化合物VIII-10按照实施例1的第三步制备化合物15,白色固体20mg,收率为24%。
实施例16
化合物16的合成:以实施例2制备的化合物IV-2和实施例11制备的化合物VIII-11按照实施例1的第三步制备化合物16,白色固体16mg,收率为18%。
实施例17
化合物17的合成:按照实施例1的方法第一步制备化合物IV-17,与实施例1制备的化合物VIII-1按照实施例1的第三步制备化合物17,白色固体56mg,收率为73%。
实施例18
化合物18的合成:以实施例1制备的化合物IV-1和实施例7制备的化合物VIII-7按照实施例1的第三步制备化合物18,白色固体60mg,收率为70%。
实施例19
化合物19的合成:以实施例4制备的化合物IV-4和实施例7制备的化合物VIII-7按照实施例1的第三步制备化合物19,白色固体55mg,收率为64%。
实施例20
化合物20的合成:以实施例2制备的化合物IV-2和实施例7制备的化合物VIII-7按照实施例1的第三步制备化合物20,白色固体29mg,收率为34%。
实施例21
本发明实施例1~20制备的化合物1~20的抗肿瘤活性试验
对本发明实施例1~20制备的化合物1~20进行了肿瘤细胞增殖抑制试验,试验方法采用常规的CKK-8法。
细胞株选用肺癌A549、肝癌HepG2、肠癌HCT116,均购自上海市医药工业研究院。首先测试了化合物在单浓度50μM条件下,对肿瘤细胞的抑制率,若抑制率大于50%,则进行浓度梯度实验,计算半数抑制浓度IC50。
培养液为DMEM+15%NBS+双抗。
样品液配制:待测化合物用DMSO(Merck)溶解后,配成浓度为10mM的母液。用培养基稀释母液,配成药物的最终浓度分别为100μM、50μM、25μM、10μM、5μM和1μM。
将抗肿瘤化合物顺铂和阿霉素以同样的条件配成对照品溶液。
96孔板每孔加入浓度为8×104个/mL的细胞悬液100μL,即8000个细胞/孔,置37℃、5%CO2培养箱内。24小时后,上层培养液吸掉,加入含有样品的培养液和对照品液,100μL/孔,37℃作用72小时。每孔加入CKK-810μL,置培养箱内,作用1小时后用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值,计算半数抑制浓度IC50。
化合物的抗肿瘤活性详见表2,其中,化合物1表示实施例1所制备的化合物1,同理类推。
表2本发明部分化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(单位:μM)
a 50μM(%)为在化合物浓度为50μM条件下对肿瘤细胞的抑制率。
结果显示,本申请的化合物总体表现出广谱、中等的抗肿瘤活性。其中化合物17总体表现最优的抗肿瘤活性,对肺癌A549、肝癌HepG2和肠癌HCT116的半数抑制浓度IC50都低于40μM,可作为抗肿瘤的先导结构进行更加深入的研究。此外,本申请的化合物含有羟基、吲哚氮等易于衍生化的基团,便于快速衍生化,以期发现活性优良的抗肿瘤先导化合物。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已,并非对本发明作任何形式上的限制,虽然本发明已以较佳实施例揭露如上,然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内,当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例,但凡是未脱离本发明技术方案的内容,依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰,均仍属于本发明方案的范围内。
Claims (3)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011465838.XA CN112500412B (zh) | 2020-12-14 | 2020-12-14 | 一种Peganumine A生物碱结构简化物及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011465838.XA CN112500412B (zh) | 2020-12-14 | 2020-12-14 | 一种Peganumine A生物碱结构简化物及应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112500412A CN112500412A (zh) | 2021-03-16 |
CN112500412B true CN112500412B (zh) | 2021-09-24 |
Family
ID=74972873
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202011465838.XA Active CN112500412B (zh) | 2020-12-14 | 2020-12-14 | 一种Peganumine A生物碱结构简化物及应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN112500412B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114933599B (zh) * | 2022-06-17 | 2023-08-01 | 中国人民解放军空军军医大学 | 一种双β-咔啉类化合物及其药用盐、制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102311434B (zh) * | 2011-07-07 | 2013-08-21 | 中国人民解放军第二军医大学 | 吴茱萸碱类化合物及其制备方法与应用 |
CN103288842B (zh) * | 2012-02-24 | 2016-01-13 | 中国人民解放军第二军医大学 | 氟取代e环喜树碱类似物及其作为药物的用途 |
CN103992336B (zh) * | 2014-05-19 | 2017-01-04 | 中国人民解放军第二军医大学 | 氧杂或硫杂吴茱萸碱类抗肿瘤衍生物及其制备方法 |
CN103992326B (zh) * | 2014-05-29 | 2016-09-28 | 中国人民解放军第二军医大学 | 吲哚并六氢吡嗪并喹唑啉酮类抗肿瘤化合物及其制备方法 |
CN109796471B (zh) * | 2019-02-25 | 2021-07-16 | 中国人民解放军第四军医大学 | 吲哚酮螺环丙烷螺-噻唑酮或螺-四氢噻唑酮类衍生物及其制备方法和应用 |
-
2020
- 2020-12-14 CN CN202011465838.XA patent/CN112500412B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN112500412A (zh) | 2021-03-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3070089B1 (en) | Aminomethyl tryptanthrin derivative, preparation method and application thereof | |
EP3495354A1 (en) | Ido1 inhibitor and preparation method and application thereof | |
CN112300153B (zh) | 一种杂环化合物、药物组合物和用途 | |
CN110627801B (zh) | 一类hdac抑制剂及其用途 | |
WO2013178021A1 (zh) | 吡咯并[2,1—f][1,2,4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途 | |
CN112500412B (zh) | 一种Peganumine A生物碱结构简化物及应用 | |
CN111704646A (zh) | 甾体类化合物及其制备方法和用途 | |
CN107286220B (zh) | 1,2,4-三氮唑偶联的二氢杨梅素衍生物及其制备方法和应用 | |
CN110156817B (zh) | 双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物及其制备与应用 | |
CN113024557B (zh) | 一种Peganumine A生物碱结构简化物及其应用 | |
CN113816959A (zh) | 一种以恩诺沙星为原料制备的异白叶藤碱类似物及其制备方法和应用 | |
CN110283174B (zh) | 一类PI3Kδ抑制剂及其用途 | |
CN110759961B (zh) | 一类熊果酸吲哚醌酰胺衍生物及其制备方法和应用 | |
CN116096372A (zh) | 一种egfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用 | |
CN114933599B (zh) | 一种双β-咔啉类化合物及其药用盐、制备方法和应用 | |
CN113929639B (zh) | 一类以gstp1为靶点的抗肿瘤化合物及其制备方法与应用 | |
CN114276346B (zh) | 异白叶藤碱类似物、从氟罗沙星到异白叶藤碱类似物的制备方法和应用 | |
CN112608326B (zh) | 呋喃并[2,3-b]喹啉-3,4(2H,9H)-二酮衍生物、其制备方法及应用 | |
CN114751901B (zh) | 9-n-胺烷基-13-烷基(-8,9-环化)小檗碱衍生物及其制备方法和用途 | |
CN112225737B (zh) | 具有hdac抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途 | |
KR100874209B1 (ko) | 3,10-다이하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[5,6-b]인돌-2-온 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 제조방법및 그의 용도 | |
CN112912373B (zh) | 血管生成抑制剂、其制备方法和应用 | |
CN113563330B (zh) | 一类β-卡波林的3位衍生物及其制备方法和用途 | |
CN101092420B (zh) | (1z,4e,5z)-6-n-异丙基-6-氮杂-2-氧代-3-氧杂-4-甲氧基-双环[3.1.0]己烷及其制备方法和用途 | |
CN110066239B (zh) | 咔唑二聚体衍生物及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |