CN103992336B - 氧杂或硫杂吴茱萸碱类抗肿瘤衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物及其制备方法与在制药中的应用。氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物是新发现的具有全新结构的拓扑异构酶I抑制剂，该化合物的结构如通式I所示，具有明显抗肿瘤活性。本发明还提供了该类氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物的制备方法，以及在制备拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类氧杂或硫杂吴茱萸碱类抗肿瘤衍生物及其制备方法。
背景技术
DNA拓扑异构酶I(topoisomeraseI，TopoI)是细胞DNA复制、转录、重组和修复的必需酶，在肿瘤细胞中，尤其是结肠癌、子宫颈癌、卵巢癌等的TopoI含量大大高于正常组织，选择性抑制TopoI的药物可以对肿瘤细胞具有较高的选择性。该酶的抑制剂现已被美国NCI列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。
喜树碱是经典的拓扑异构酶I抑制剂，目前已有三个喜树碱类化合物进入临床使用，分别是依立替康(Irinotecan)、拓扑替康(Topotecan)和贝洛替康(Belotecan)。然而，该类化合物活性必需的内酯结构在人体内过快的水解成无活性的羧酸盐，而且水溶性差、毒性大。为了克服喜树碱类化合物的缺陷，近年来先后获得苯并菲啶类化合物、茚并异喹啉类、吲哚并咔唑类等非喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂。
在前期研究中，本申请人对吴茱萸碱进行了结构修饰和改造，合成了一批吴茱萸碱类的衍生物，已经申请的专利如下：中国专利CN201010117531.0，发明名称为“取代吴茱萸碱类抗肿瘤和抗真菌化合物及其制备方法”，授权公布号为CN101787025B；中国专利CN201110188588.4，发明名称为“吴茱萸碱类化合物及其制备方法与应用”，授权公布号为CN102311434B。
本发明是在前期工作的基础上，进一步通过对吴茱萸碱进行骨架跃迁，得到一类具有较强抗肿瘤活性的氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物，本发明的另一目的是提供该类氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物的制备方法，本发明的第三目的是提供该类氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物的应用。
本发明的第一方面，是提供一类氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物(包括其消旋体，以及d-型或l-型异构体)及其药学上可接受的盐，所述的化合物的结构如通式Ⅰ所示：
其中，
R1表示苯环上的各种取代基或是苯环。其中苯环上的取代基可以是单取代，也可以是多取代，取代基团表示：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基。优选R1表示下列基团：氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基、硝基、酰胺基、低级环烷基酰胺基。
X表示下列基团：氧，硫；
Y表示下列基团：氧，硫；
R2表示下列基团：氢、卤素、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基。优选R2表示下列基团：氢，卤素，甲氧基，羟基。
R3表示氢，对氯苯甲酰基；
本文中所讲的术语“低级”指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团(如低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基)；环烷基是指含3至7个碳的环。
上述氧杂或硫杂吴茱萸碱类化合物可以为其消旋体，也可以为其d-型或l-型异构体。
经试验抗肿瘤效果较好的本发明的优选化合物各基团的组合详见表1，核磁和质谱数据见表2。
表1：本发明部分优选化合物的化学结构
本发明还提供了该类氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，及其药学上可接受的盐，所述的药学上可接受的盐是有机酸盐或无机酸盐。
所述的无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸等；
所述的有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸等。
本发明的第二方面，是提供了上述的一类氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，及其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的化合物的反应流程如下：
具体步骤为：
1、化合物VII的制备
取代色胺I在甲酸乙酯中80℃回流12小时，得到取代的N-甲酰基色胺II。
取代的N-甲酰基色胺II与三氯氧磷0-5℃反应2小时，再在室温下反应2小时得到中间体III。
取代的邻羟基苯甲酸或取代的邻巯基苯甲酸IV-1在二氯甲烷中与氯化亚砜50℃回流3小时,得到中间体V-1。
化合物III和V-1在二氯甲烷中室温反应2小时，得到目标化合物VI(X为氧或硫)。
2、化合物VII制备
化合物VI溶于适量DMF中，以NaH为碱与对氯苯甲酰氯80℃反应3小时，制得化合物VII。
3、化合物VII-1制备
硝基取代的化合物VII溶于适量乙酸乙酯中，加入适量10％钯碳，常温常压下氢气还原，反应过夜，得到目标产物VII-1。
4、化合物VII-2制备
化合物VII-1溶于二氯甲烷中，加入适量的三乙胺为碱，加入烷基酰氯室温下反应5h，制得化合物VII-2。
5、化合物VII-3制备
化合物VII-1溶于甲醇中，与烷基取代的醛室温反应30min，用乙酸调节PH为5-6，加入1.5倍当量的氰基硼氢化钠，反应30min，得到化合物VII-3。
6、化合物VIII制备
化合物VII溶于适量甲苯中，与劳森试剂120℃反应4小时得到化合物VIII。
7、化合物Ⅸ制备
化合物VII溶于适量二氯甲烷中，与三溴化硼在-78℃反应6h得到化合物Ⅸ。
本发明的化合物可进一步制备药学上可接受的盐。如用含有10-酚羟基的化合物与等摩尔量的碱如NaOH反应制备钠盐；用含有10-酚羟基的化合物与磷酸反应制备磷酸盐等。
本发明的化合物可通过手性柱拆分的方法制备d-型或l-型异构体。以化合物75为例进行说明。采用OJ-H手性柱(ChiralCel OJ-H，流速35mL/min)进行拆分。流动相为乙醇：CO2＝30:70。两个异构体的保留时间分别为10.99min和11.88min，旋光度分别为[ɑ]D 25＝+114.0(c＝0.001g/mL in DCM),-114.0(c＝0.001g/mL in DCM)。
本发明的第三方面，是提供了上述的一类氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，及其药学上可接受的盐在制备拓扑异构酶抑制剂中的应用。选取部分化合物进行拓扑异构酶I的酶抑制活性测试。实验方法采用凝胶电泳法(如J MedChem.2012,55:7593-7613)。具体实验方法和实验结果参照实施例83。
本发明还提供了上述的一类氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的肿瘤为肺癌、肠癌、乳腺癌等。
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的MTT法,细胞株选用A549(人肺癌细胞)、HCT116(人肠癌细胞)、MDA-MB-435(人乳腺癌细胞)。培养液为DMEM+15％NBS+双抗。以上实验结果表明，本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，大部分化合物的抗肿瘤活性优于拓扑替康，部分化合物的抗肿瘤活性优于喜树碱，因此本发明化合物及其盐类可以用于制备抗肿瘤药物。
附图说明
图1是化合物75的两个异构体的保留时间；
图2是本发明部分吴茱萸碱类衍生物对TopoI的酶抑制实验(200μM时抑制作用)；
其中：条带1：超螺旋质粒DNA(pBR322)；条带2,DNA+Top1；条带3,DNA+Top1+CPT；条带4-16,DNA+Top1+吴茱萸碱衍生物(1,6,13,16,31,33,36,42,65,72,77,78和80)。
具体实施方式
现结合实施例和附图，对本发明作详细描述，但本发明的实施不仅限于此。本发明所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
以下实施例所涉化合物对应通式Ⅰ的化学结构式、1H-NMR和MS数据详见表2。其中序号1-80分别对应表1中的化合物1-80、表3中的化合物1-80、实施例1-80。
表2：本发明部分优选化合物的1H-NMR和MS数据
化合物编号
实施例1：15-氧杂吴茱萸碱的合成
A、N-甲酰基色胺制备
在50mL三颈瓶中，加入8g(50mmol)色胺和25g甲酸乙酯，80℃回流12小时，反应完后蒸干溶剂，得到棕色油状物，室温放置2-3天，晶体慢慢出现，抽滤得到产物7.3g，收率87.1％。
B、3,4-二氢-β-咔啉制备
在100mL三颈瓶中，加入50mL二氯甲烷，在搅拌条件下，加入5g(26mmol)N-甲酰基色胺，冰水浴冷却至5℃左右，然后，缓慢加入12.5mL三氯氧磷，冰浴下反应2小时，再在室温下反应2小时，反应完后，减压蒸馏回收二氯甲烷和未反应的三氯氧磷，残留的固体用120mL10％的乙酸水溶液分三次萃取。合并萃取液用氨水调节pH至9-10，抽滤、水洗、减压烘干得到黄色粉末3,4-二氢-β-咔啉4.1g，收率89.7％。
C、邻羟基苯甲酰氯的制备
在100mL三颈瓶中，用50mL二氯甲烷溶解1g(7.2mmol)邻羟基苯甲 酸，滴加2.56g(21.7mmol)氯化亚砜，50℃回流3小时，反应完后，减压蒸干溶剂，得到白色固体1.10g，收率97.2％。
D、15-氧杂吴茱萸碱制备
在50mL圆底烧瓶中，加入0.55g(3.5mmol)邻羟基苯甲酰氯和0.5g(3mmol)3,4-二氢-β-咔啉，加入30mL二氯甲烷，室温下反应5小时，反应完后，减压蒸干，柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1，得到白色固体粉末15-氧杂吴茱萸碱0.58g，收率67.0％。
实施例2：13-(4-氯苯甲酰氯)-15-氧杂吴茱萸碱的合成
取15-氧杂吴茱萸碱0.30g(1.0mmol),溶于15mL DMF中，加入NaH0.04g(1.7mmol),冰浴下搅拌10min，加入对氯苯甲酰氯0.35g(2.0mmol)，反应1h后，处理反应，柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1，得到13-(4-氯苯甲酰氯)-15-氧杂吴茱萸碱0.30g，收率为69.3％。
实施例3：10-氯-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，起始原料为5-氯色胺，在步骤D中，3,4-二氢-6-氯-β-咔啉与邻羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到10-氯-15-氧杂吴茱萸碱0.72g，总收率为46.4％。
实施例4：13-(4-氯苯甲酰氯)-10-氯-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例2，10-氯-15-氧杂吴茱萸碱与对氯苯甲酰氯反应，得到13-(4-氯苯甲酰氯)-10-氯-15-氧杂吴茱萸碱0.32g，收率为64.7％。
实施例5：10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，起始原料为5-甲氧基色胺，在步骤D中，3,4-二氢-6-甲氧基-β-咔啉与邻羟基苯加酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱0.57g，总收率为54.6％。
实施例6：10-羟基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
取0.32g(1mmol)10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱溶于50mL二氯甲烷中，在-78℃下加入三溴化硼0.3mL，搅拌两小时后，缓慢升至室温，继续搅拌3h，反应完全，柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝7:3,得到0.14g10-羟基-15-氧杂吴茱萸碱，收率为45.7％。
实施例7：1,10-二甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，起始原料为5-甲氧基色胺，在步骤D中，3,4-二氢-6-甲氧基-β-咔啉与3-甲氧基-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到1,10- 二甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱0.41g，总收率为41.9％。
实施例8：1,10-二羟基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例6，1,10-二甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱与三溴化硼在二氯甲烷中反应，得到目标产物0.08g，收率为32.6％。
实施例9：1-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-β-咔啉与3-甲氧基-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到1-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱0.34g，总收率为35.6％。
实施例10：1-羟基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例6，1-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱与三溴化硼于-78℃在二氯甲烷中反应，得到目标产物0.10g，收率为40.2％。
实施例11：2-氯-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-6-甲氧基-β-咔啉与4-氯-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到2-氯-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱0.29g，总收率为33.6％。
实施例12：2-氯-10-羟基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例6，2-氯-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱与三溴化硼于-78℃在二氯甲烷中反应，得到目标产物0.08g，收率为36.9％。
实施例13：2-氯-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-β-咔啉与4-氯-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到2-氯-15-氧杂吴茱萸碱0.46g，总收率为45.6％。
实施例14：2-甲基-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-6-甲氧基-β-咔啉与4-甲基-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到2-甲基-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱0.44g，总收率为44.3％。
实施例15：2-甲基-10-羟基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例6，2-甲基-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱与三溴化硼于-78℃在二氯甲烷中反应，得到目标产物0.11g，收率为37.9％。
实施例16：2-甲基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-β-咔啉与4-甲基-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到2-甲基-15-氧杂吴茱萸碱0.53g，总收率为 46.3％。
实施例17：2-三氟甲基-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-6-甲氧基-β-咔啉与4-三氟甲基-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到2-三氟甲基-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱0.45g，总收率为41.3％。
实施例18：2-三氟甲基-10-羟基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例6，2-三氟甲基-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱与三溴化硼于-78℃在二氯甲烷中反应，得到目标产物0.14g，收率为40.9％。
实施例19：2-三氟甲基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-β-咔啉与4-三氟甲基-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到2-三氟甲基-15-氧杂吴茱萸碱0.52g，总收率为48.9％。
实施例20：2,10-二甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-6-甲氧基-β-咔啉与4-甲氧基-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到2,10-二甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱0.43g，总收率为42.8％。
实施例21：2-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-β-咔啉与4-甲氧基-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到2-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱0.37g，总收率为46.8％。
实施例22：2-羟基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例6，2-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱与三溴化硼于-78℃在二氯甲烷中反应，得到目标产物0.10g，收率为36.7％。
实施例23：2-氟-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-6-甲氧基-β-咔啉与4-氟-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到2-氟-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱0.35g，总收率为43.5％。
实施例24：2-氟-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-β-咔啉与4-氟-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到2-氟-15-氧杂吴茱萸碱0.38g，总收率为49.0％。
实施例25：3,10-二甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-6-甲氧基-β-咔啉与5-甲氧基-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到3,10-二甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱0.56g，总收率为53.7％。
实施例26：3-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-β-咔啉与5-甲氧基-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到3-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱0.42g，总收率为51.8％。
实施例27：3-羟基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例6，3-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱与三溴化硼于-78℃在二氯甲烷中反应，得到目标产物0.09g，收率为41.2％。
实施例28：3-氟-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-6-甲氧基-β-咔啉与5-氟-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到3-氟-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱0.42g，总收率为51.8％。
实施例29：3-氟-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-β-咔啉与5-氟-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到3-氟-15-氧杂吴茱萸碱0.37g，总收率为45.8％。
实施例30：3-氯-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-6-甲氧基-β-咔啉与5-氯-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到3-氯-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱0.37g，总收率为45.8％。
实施例31：3-氯-10-羟基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例6，3-氯-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱与三溴化硼于-78℃在二氯甲烷中反应，得到目标产物0.11g，收率为36.2％。
实施例32：3-氯-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-β-咔啉与5-氯-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到3-氯-15-氧杂吴茱萸碱0.47g，总收率为46.8％。
实施例33：3-溴-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-6-甲氧基-β-咔啉与5-溴-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到目标产物0.36g，总收率为51.9％。
实施例34：3-溴-10-羟基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例6，3-溴-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱与三溴化硼于-78℃在二氯甲烷中反应，得到目标产物0.09g，收率为33.1％。
实施例35：3-溴-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-β-咔啉与5-溴-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到目标产物0.46g，总收率为48.9％。
实施例36：3-硝基-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-6-甲氧基-β-咔啉与5-硝基-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到目标产物0.12g，总收率为21.8％。
实施例37：3-氨基-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
取3-硝基-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱0.5g(1.4mmol),加入40mL乙酸乙酯中，加入10％的钯碳0.10g，常压下氢气还原，室温反应一夜，得到3-氨基-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱0.45g(1.3mmol)，收率为98.7％。
实施例38：3-氨基-10-羟基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例6，3-氨基-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱与三溴化硼于-78℃在二氯甲烷中反应，得到目标产物0.05g，收率为31.9％。
实施例39：3-硝基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-β-咔啉与5-硝基-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到目标产物0.73g，总收率为55.8％。
实施例40：3-氨基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例37，取3-硝基-15-氧杂吴茱萸碱0.5g(1.5mmol),加入40mL乙酸乙酯中，加入10％的钯碳0.10g，常压下氢气还原，室温反应一夜，得到3-氨基-15-氧杂吴茱萸碱0.45g(1.47mmol)，收率为98.3％。
实施例41：3-环丙酰胺基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
取3-氨基-15-氧杂吴茱萸碱0.2g(0.66mmol),加入30mL二氯甲烷中，加入1mL的三乙胺，滴加环丙酰氯0.07g(0.7mmol)，室温反应3h，柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1，得到目标产物0.16g，收率为65.0％。
实施例42：3-乙酰胺基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例41，得到目标产物0.14g，收率为72.1％。
实施例43：3-乙胺基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
取3-氨基-15-氧杂吴茱萸碱0.2g(0.66mmol),加入30mL甲醇中，滴加40％的乙醛水溶液0.07g(0.66mmol)，室温反应0.5h，用乙酸调节PH为5， 加入1.5当量的氰基硼氢化钠，继续反应0.5h，柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1，得到目标产物0.13g，收率为59.2％。
实施例44：3-丙胺基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例43，得到目标产物0.15g，产率为61.4％。
实施例45：3-[N-(环丙基亚甲基)]胺基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例43，得到目标产物0.13g，产率为57.9％。
实施例46：3-(N,N’-二丙基)胺基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例43，加入丙醛2.5当量，得到目标产物0.10g，产率为55.7％。
实施例47：1,3-二氯-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-6-甲氧基-β-咔啉与3,5-二氯-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到目标产物0.42g，总收率为55.8％。
实施例48：1,3-二氯-10-羟基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例6，1,3-二氯-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱与三溴化硼于-78℃在二氯甲烷中反应，得到目标产物0.07g，收率为35.2％。
实施例49：1,3-二氯-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-β-咔啉与3,5-二氯-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到目标产物0.46g，总收率为44.7％。
实施例50：1,3-二碘-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-6-甲氧基-β-咔啉与3,5-二碘-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到目标产物0.41g，总收率为50.2％。
实施例51：1,3-二碘-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-β-咔啉与3,5-二碘-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到目标产物0.33g，总收率为39.7％。
实施例52：4-氟-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-6-甲氧基-β-咔啉与6-氟-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到目标产物0.46g，总收率为44.2％。
实施例53：4-氟-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-β-咔啉与6-氟-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到目标产物0.58g，总收率为52.8％。
实施例54：4-甲基-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-6-甲氧基-β-咔啉与6-甲基-2-羟基苯 甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到目标产物0.36g，总收率为42.5％。
实施例55：4-甲基-10-羟基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例6，4-甲基-10-甲氧基-15-氧杂吴茱萸碱与三溴化硼于-78℃在二氯甲烷中反应，得到目标产物0.09g，收率为40.1％。
实施例56：4-甲基-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-β-咔啉与6-甲基-2-羟基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到目标产物0.52g，总收率为49.5％。
实施例57：5-硫代-15-氧杂吴茱萸碱的合成
取0.1g(0.34mmol)15-氧杂吴茱萸碱溶于15mL甲苯，加入劳森试剂0.06g，回流反应2h，柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，得到目标产物0.06g，收率为57.7％。
实施例58：2-甲基-5-硫代-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例57，2-甲基-15-氧杂吴茱萸碱与劳森试剂在甲苯中反应，得到目标产物0.08g，收率为43.9％。
实施例59：4-甲基-5-硫代-15-氧杂吴茱萸碱的合成
参照实施例57，4-甲基-15-氧杂吴茱萸碱与劳森试剂在甲苯中反应，得到目标产物0.05g，收率为35.9％。
实施例60：化合物60的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-6-甲氧基-β-咔啉与2-羟基-1-萘甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到目标产物0.45g，总收率为44.8％。
实施例61：化合物61的合成
参照实施例6，化合物60与三溴化硼于-78℃在二氯甲烷中反应，得到目标产物0.09g，收率为33.8％。
实施例62：化合物62的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-β-咔啉与2-羟基-1-萘甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到目标产物0.39g，总收率为45.4％。
实施例63：化合物63的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-6-甲氧基-β-咔啉与3-羟基-2-萘甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到目标产物0.44g，总收率为43.8％。
实施例64：化合物64的合成
参照实施例6，化合物63与三溴化硼于-78℃在二氯甲烷中反应，得到目 标产物0.07g，收率为35.8％。
实施例65：化合物65的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-β-咔啉与3-羟基-2-萘甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到目标产物0.54g，总收率为47.8％。
实施例66：化合物66的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-6-甲氧基-β-咔啉与1-羟基-2-萘甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到目标产物0.49g，总收率为53.8％。
实施例67：化合物67的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-β-咔啉与1-羟基-2-萘甲酰氯在二氯甲烷中室温反应5h，得到目标产物0.44g，总收率为51.6％。
实施例68：10-甲氧基-15-硫杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-6-甲氧基-β-咔啉与邻巯基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应，得到目标产物0.20g，总收率为30.1％。
实施例69：10-羟基-15-硫杂吴茱萸碱的合成
参照实施例6，化合物68与三溴化硼于-78℃在二氯甲烷中反应，得到目标产物0.07g，收率为36.8％。
实施例70：15-硫杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-β-咔啉与邻巯基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应，得到目标产物0.33g，总收率为36.1％。
实施例71：3-氟-10-甲氧基-15-硫杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-6-甲氧基-β-咔啉与5-氟-2-巯基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应，得到目标产物0.18g，总收率为32.3％。
实施例72：3-氟-10-羟基-15-硫杂吴茱萸碱的合成
参照实施例6，化合物71与三溴化硼于-78℃在二氯甲烷中反应，得到目标产物0.09g，收率为38.1％。
实施例73：3-氟-15-硫杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-β-咔啉与5-氟-2-巯基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应，得到目标产物0.36g，总收率为40.1％。
实施例74：3-氯-10-甲氧基-15-硫杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-6-甲氧基-β-咔啉与5-氯-2-巯基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应，得到目标产物0.15g，总收率为23.8％。
实施例75：3-氯-10-羟基-15-硫杂吴茱萸碱的合成
参照实施例6，化合物74与三溴化硼于-78℃在二氯甲烷中反应，得到目标产物0.11g，收率为39.8％。
实施例76：3-氯-15-硫杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-β-咔啉与5-氯-2-巯基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应，得到目标产物0.33g，总收率为35.5％。
实施例77：3,10-二甲氧基-15-硫杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-6-甲氧基-β-咔啉与5-甲氧基-2-巯基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应，得到目标产物0.29g，总收率为37.5％。
实施例78：3-甲氧基-10-羟基-15-硫杂吴茱萸碱的合成
参照实施例6，化合物77与三溴化硼于-78℃在二氯甲烷中反应2h，得到目标产物0.05g，收率为12.3％。
实施例79：3,10-二羟基-15-硫杂吴茱萸碱的合成
参照实施例6，化合物77与三溴化硼于-78℃在二氯甲烷中反应5h，得到目标产物0.15g，收率为36.4％。
实施例80：3-溴-10-甲氧基-15-硫杂吴茱萸碱的合成
参照实施例1，在步骤D中，3,4-二氢-6-甲氧基-β-咔啉与5-溴-2-巯基苯甲酰氯在二氯甲烷中室温反应，得到目标产物0.29g，总收率为37.5％。
实施例81：化合物75钠盐的合成
取3-氯-10-羟基-15-硫杂吴茱萸碱(化合物75)0.12g(0.34mmol)加入到10mL水中，室温下加入等摩尔当量的NaOH，在50℃下加热20min。溶液澄清后，进行冷冻干燥。得到化合物75的钠盐为白色固体粉末0.12g。其他化合物的钠盐制备参照实施例81的方法。
实施例82：化合物75的d-和l-型异构体的制备
取3-氯-10-羟基-15-硫杂吴茱萸碱(化合物75)0.10g进行手性柱拆分。选取手性柱OJ-H(购自大赛璐公司)，流动相为乙醇：CO2＝30:70，流速为35mL/min。两个异构体的保留时间分别为10.98min和11.88min，旋光度分别为[ɑ]D 25＝+114.0(c＝0.001g/mL inDCM),-114.0(c＝0.001g/mL in DCM)。两个异构体的保留时间如图1所示。
实施例83：本发明化合物对拓扑异构酶I的酶活性抑制试验
选取部分化合物进行拓扑异构酶I的酶活性抑制试验，试验方法采用凝胶电泳法(如J Med Chem.2012,55:7593-7613)。
试验材料为：小牛胸腺DNA拓扑异构酶I、负超螺旋DNA质粒pBR322：均购自Takara公司。
仪器：凝胶电泳采用BioRad公司PowerPac电泳仪和Sub-Cell Model96电泳槽，凝胶扫描定量采用BioRad公司的Gel Doc EZ全自动凝胶成像系统。
其它材料：
琼脂糖：GENE TECH进口分装
DMSO：Merck
10×buffer缓冲液：Takara
0.1％BSA:Takara
EtBr:GENE TECH
样品配置：待测样品用DMSO(Merck)溶解，按所需稀释成不同浓度待测溶液。
试验方法：
a)用1×TAE溶液配制成浓度为0.8％的琼脂糖凝胶。
b)依次向1.5mL样品管中加入10μL水，2μL buffer，2μL0.1％BSA，Top10.5U，DNA0.5μL，不同的药物0.2μL，定容到20μL.
c)将样品管放入37℃水浴中，孵化15分钟。
d)加入3.5μL6×loading buffer至样品管中。
e)60V电泳40～50min，用0.5μg/mL EtBr染色15min，凝胶成像系统观察电泳结果。
选取的化合物包括：化合物1,6,13,16,31,33,36,42,65,72,77,78和80。测试浓度为200μM。如图2所示，所测试的化合物在200μM下能够明显抑制拓扑异构酶I对DNA的解螺旋作用。
因此，氧杂或硫杂类吴茱萸碱衍生物可以作为新型的拓扑异构酶抑制剂进行深入的研究。
实施例84：本发明化合物的抗肿瘤活性试验
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的MTT法(如吕秋军主编《新药药理学研究方法》，2007：242-243)。
细胞株选用A549(人肺癌细胞)、HCT116(人肠癌细胞)、MDA-MB-435(人 乳腺癌细胞)，均购自上海市医药工业研究院。
培养液为DMEM+15％NBS+双抗。
样品液配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成100μg/mL的溶液或均匀的混悬液，然后用DMSO的PBS(-)稀释，最终浓度分别为10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mL、0.001μg/mL、0.0001μg/mL。
将上市的抗肿瘤药物拓扑替康(TPT)、喜树碱(CPT)以同样的条件配成对照品溶液。
96孔板每孔加入浓度为3×104个/mL的细胞悬液100μL，即3000个细胞/孔，置37℃、5％CO2培养箱内。24小时后，分别加入样品液和对照品液，10μL/孔，37℃作用72小时。每孔加入5mg/mL的MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑翁溴化物)溶液20μL，作用4小时后加入溶解液DMSO，100μL/孔，置培养箱内，次日用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值，计算半数抑制浓度IC50。
部分优选化合物的抗肿瘤活性详见表3，其中，样品是指相应实施例中制备的吴茱萸碱类化合物，如化合物1表示在实施例1中所得到的吴茱萸碱类化合物，同理类推。
阳性药选取拓扑替康(TPT)、喜树碱(CPT)和10-羟基吴茱萸碱(10-Evo)作为对照。在我们申请的专利CN201110188588.4中，编号为51的化合物即10-羟基吴茱萸碱表现出很好的体外抗肿瘤活性，因此我们将氧杂或硫杂吴茱萸碱衍生物与10-羟基吴茱萸碱进行了比较。
体外抗肿瘤实验结果显示，大部分化合物表现出广谱的抗肿瘤活性特点。部分衍生物对测试的三株肿瘤株的IC50小于0.001μg/mL，要优于对照药喜树碱、拓扑替康，并优于我们之前所报道的活性最好的化合物(10-羟基吴茱萸碱)。
表3：本发明部分化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(单位：μg/mL)
以上实验结果表明，本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，大部分化合 物的抗肿瘤活性优于拓扑替康，部分化合物的抗肿瘤活性优于喜树碱和10-羟基吴茱萸碱，因此本发明化合物及其盐类可以用于制备抗肿瘤药物。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。
Claims (6)
1.氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，该化合物的结构如通式I所示：
其中，R1、X、Y、R2、R3的组合如下：
2.根据权利要求1所述的氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐是有机酸盐或无机酸盐。
3.根据权利要求2所述的氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸；所述的有机酸包括乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。
4.如权利要求1所述的氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，及其药学上可接受的盐在制备拓扑异构酶抑制剂中的应用。
5.如权利要求1所述的氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的氧杂或硫杂吴茱萸碱类衍生物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的肿瘤为肺癌、肠癌，或乳腺癌。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021068773A1 (zh) * | 2019-10-08 | 2021-04-15 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组四氢吲哚并喹唑啉类化合物及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103992336A (zh) | 2014-08-20 |
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