CN108530453B - 一种2（3）-对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种2（3）-对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2（3）‑对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用。所述衍生物的结构式如式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中，R为C2~3烷二胺基、N‑甲基取代C2~3烷二胺基、4‑N取代哌嗪基、末端取代C1~3烷胺基或吗啉基；X为O或N。在吲哚并喹啉，苯并呋喃喹啉，5‑N‑甲基化吲哚并喹啉，以及5‑N‑甲基化苯并呋喃喹啉化合物母体骨架化合物母体骨架的A环上引入对甲硫基苯乙烯，再在11位上引入不同的胺基侧链，可与NRAS RNA G‑四链体相互作用，具有较好的选择性和活性，且毒性小，抗肿瘤效果好。

Description

一种2（3）-对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备 方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体地，涉及一种2(3)-对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是危害人类健康和生命安全的重大疾病之一。据统计，全世界每年新增癌症患者高达600万人左右。因此，抗肿瘤药物的研究与开发一直都是药物研究领域的热点，而寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗肿瘤药物是药物研究开发的重要方向之一。
NRAS基因又名成神经细胞瘤鼠肉瘤癌基因，位于RAS/RAF/MEK/ERK途径，与多种肿瘤的发生发展有关，尤其与黑色素瘤发病密切相关。NRAS在黑色素瘤中是一个重要的致癌基因，其突变在黑色素瘤生物学中占据着核心地位。 NRAS基因编码的是Ras激酶，以Ras激酶为靶标设计的小分子抑制剂往往难以克服NRAS频繁突变所带来的耐药性问题。根据文献报道，NRAS mRNA的5’UTR 区存在一段可以形成G-四链体的富含鸟嘌呤的序列，该区域对后续的翻译过程起着重要的调控作用，直接从基因层面抑制NRAS的翻译，是一种全新的抗黑色素瘤药物研发策略。然而据目前的报道，以NRAS RNA G-四链体靶点的的化合物非常少，因此，发展NRAS RNA G-四链体小分子配体具有重要的意义。根据报道，与G-四链体相互作用的小分子具有以下结构特点：有平面的芳环结构；一条或多条可以与G-四链体的Loop结合的可质子化的侧链。它的抗癌作用机制主要是通过与癌基因DNA G-四链体结构相互作用，抑制癌基因转录表达，从而抑制癌细胞的增殖。
吲哚并喹啉类化合物是一类具有抗炎，抗菌，抗肿瘤等多种生物活性的生物碱，具有四个平面芳环的结构，其中quindoline和cryptolepine是该类化合物的典型代表，这两种化合物分别于1977年和1929年从非洲灌木Cryptilepis sanguinolenta中首次分离出来。根据本实验室课题组的报道，此类吲哚并喹啉类衍生物(J.Med.Chem.2005,48,7315-7321；J.Med.Chem.2007,50,1465-1474； J.Med.Chem.2008,51,6381-6392)可以与端粒G-四链体DNA相互作用抑制端粒酶活性，亦可以抑制癌基因启动子c-myc的转录表达，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用。
虽然吲哚并喹啉类化合物具有良好的抗肿瘤效果，但目前已报道的多种吲哚喹啉类化合物对G-四链体的选择性和活性仍有待提高，尤其是对RNA G-四链体的选择性。同时由于自然界中吲哚喹啉类化合物的资源有限，目前，吲哚喹啉类化合物在抗肿瘤方面的应用仍存在较大的限制。
因此，开发一种针对G-四链体具有较好选择性和活性的吲哚喹啉类化合物具有重要的研究意义和应用价值。
发明内容
本发明的目的在于克服现有吲哚喹啉类化合物选择性差、活性低的缺陷，提供一种2(3)-对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物。本发明提供的衍生物具有较好的选择性和活性，且毒性小，抗肿瘤效果好。
本发明的另一目的在于提供上述衍生物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供上述衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种2(3)-对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物，所述衍生物的结构式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：
Figure BDA0001613166860000021
其中，R为C2～3烷二胺基、N-甲基取代C2～3烷二胺基、4-N取代哌嗪基、末端取代C1～3烷胺基或吗啉基；
X为O或N。
本发明根据一些与G-四链体具有相互作用的小分子化合物(白叶藤碱衍生物)的结构特征，在吲哚并喹啉，苯并呋喃喹啉，5-N-甲基化吲哚并喹啉，以及5-N-甲基化苯并呋喃喹啉化合物母体骨架化合物母体骨架的A环上引入对甲硫基苯乙烯，再在11位上引入不同的胺基侧链，得到与NRAS RNA G-四链体相互作用的系列衍生物。本发明提供的该系列衍生物对癌基因NRAS的翻译有很强的特异性抑制作用，而对转录没有影响，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，尤其是对黑色素瘤细胞抑制作用较强，且对正常细胞毒性相对较小，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间。
优选地，所述甲基取代C2～3烷二胺基为N,N-二甲基乙二胺基、N,N-二甲基丙二胺基、N,N-二乙基乙二胺、N,N-二乙基丙二胺基或N,N,N′-三甲基-1,3-丙二胺基。
更为优选地，所述甲基取代C2～3烷二胺基为N,N-二甲基乙二胺基。
优选地，所述4-N取代哌嗪基为甲基哌嗪基、1-(2-羟乙基)哌嗪基或1-(2-吡啶基)哌嗪基。
更为优选地，所述4-N取代哌嗪基为1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪基。
优选地，所述末端取代C1～3烷胺基的取代基为哌啶基、苯基、取代苯基、羟基、C1～6烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、取代哌嗪基、噻吩基、四氢呋喃基、胺基、二甘醇基、羟乙胺基、乙二醇基或咪唑基。
更为优选地，所述末端取代C1～3烷胺基为1-哌啶乙胺基、苯乙胺基、乙醇胺基、异丁胺基、吗啉乙胺基、2-(1-吡咯烷基)乙胺基、1-哌嗪丙胺基、4-氟苯乙胺基、3-噻吩乙胺基、四氢呋喃-3-甲胺基、、4-甲基-1-哌嗪乙胺基、3-吗啉基丙胺基、二甘醇胺基、羟乙基乙二胺基或1H-咪唑-1-丙烷胺基。
最为优选地，所述末端取代C1～3烷胺基为4-甲基-1-哌嗪乙胺基、2-(1-吡咯烷基)乙胺基或1H-咪唑-1-丙烷胺基。
优选地，X为O。
本发明提供上述衍生物的制备方法，当X为O时，所述制备方法包括如下制备步骤：
S1：苯氧乙酸经氯化亚砜酰化后与2-氨基-5-溴苯甲酸反应得到化合物1
Figure BDA0001613166860000031
S2：化合物1发生环合反应得到化合物2：
Figure BDA0001613166860000032
S3：化合物2进行氯代反应得到化合物3：
Figure BDA0001613166860000033
S4：化合物3与对甲硫基苯乙烯发生Heck反应得到化合物4：
Figure BDA0001613166860000034
S5：将化合物4与不同氨基侧链发生取代反应后，经柱层析或柱层析后重结晶纯化后即得如式(Ⅰ)所示衍生物：
Figure BDA0001613166860000035
S6：化合物4与碘甲烷在环丁砜中反应得到化合物5：
Figure BDA0001613166860000036
S7：将化合物5与不同含氨基侧链在乙二醇乙醚中反应，经柱层析或柱层析后重结晶纯化后即得如式(Ⅱ)所示衍生物：
Figure BDA0001613166860000037
优选地，S2中环合反应的催化剂为多聚磷酸，温度为125～140℃。更为优选地，S2中环合反应的温度为130℃。
优选地，S3中氯代反应的催化剂为DMF，温度为75～85℃。
优选地，S4中Heck反应的催化剂为醋酸钯、三(邻甲基苯基)磷和无水三乙胺，温度为80℃～120℃。更为优选地，S4中Heck反应的温度为110℃。
优选地，S5中取代反应的催化剂为一水对甲苯磺酸。
优选地，S6中反应的温度为45℃～70℃。更为优选地，S6中反应的温度为 68℃。
优选地，S7中反应的温度为110～130℃。更为优选地，S7中反应的温度为 120℃。
优选地，S5和S7中柱层析的过程为：氯仿萃取，洗涤，干燥，抽滤，浓缩后硅胶柱层析，所述硅胶柱层析的洗脱剂为：二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝250:1：0.25～二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝100:1:0.1；S5和S7中重结晶的过程为：洗涤、抽滤后用甲醇/正己烷重结晶。
本发明提供上述衍生物的制备方法，当X为N时，所述制备方法包括如下制备步骤：
S1：
Figure BDA0001613166860000041
与氯乙酰氯在DMF与1,4-二氧六环的混合溶剂中反应得到化合物6：
Figure BDA0001613166860000042
S2：化合物6经碘化钾和苯胺反应得化合物7：
Figure BDA0001613166860000043
S3：化合物7进行环合反应得到化合物8：
Figure BDA0001613166860000044
S4：化合物8与氯化亚砜进行氯代反应得到化合物9：
Figure BDA0001613166860000045
S5：化合物9与对甲硫基苯乙烯发生Heck反应得到化合物10：
Figure BDA0001613166860000046
S6：将化合物10与不同氨基侧链发生取代反应，经柱层析或柱层析后重结晶纯化后即得如式(Ⅰ)所示衍生物：
Figure BDA0001613166860000047
S7：化合物10与碘甲烷在环丁砜中反应得到化合物11：
Figure BDA0001613166860000048
S8：化合物11与不同含氨基侧链在乙二醇乙醚中反应，经柱层析纯化后即得如式(Ⅱ)所示衍生物：
Figure BDA0001613166860000051
优选地，S3中环合反应的催化剂为多聚磷酸，温度为130℃～140℃。
优选地，S4中氯代反应的催化剂为DMF，温度为75～85℃。更为优选地， S4中氯代反应的温度为80℃。
优选地，S5中Heck反应的催化剂为醋酸钯、三(邻甲基苯基)磷和无水三乙胺，温度为80～120℃。更为优选地，S5中Heck反应的温度为110℃。
优选地，S6中取代反应的催化剂为一水对甲苯磺酸。
优选地，S7中反应的温度为45～70℃。更为优选地，S7中反应的温度为70℃。
优选地，S8中反应的温度为110～130℃。更为优选地，S8中反应的温度为 120℃。
优选地，S6和S8中柱层析的过程为：氯仿萃取，洗涤，干燥，抽滤，浓缩后硅胶柱层析，所述硅胶柱层析的流动相为：二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝250:1 ～二氯甲烷：甲醇＝100:1；S5和S7中重结晶的过程为：洗涤、抽滤后用甲醇/ 正己烷重结晶。
上述衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用也在本发明的保护范围内。
优选地，所述抗肿瘤药物为抗黑色素瘤药物。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供的衍生物在吲哚并喹啉，苯并呋喃喹啉，5-N-甲基化吲哚并喹啉，以及5-N-甲基化苯并呋喃喹啉化合物母体骨架化合物母体骨架的A环上引入对甲硫基苯乙烯，再在11位上引入不同的胺基侧链，可与NRAS RNA G-四链体相互作用，具有较好的选择性和活性，且毒性小，抗肿瘤效果好。
附图说明
图1为实施例18提供的衍生物(P10)对细胞中的荧光报告素酶表达水平的影响；
图2为实施例18提供的衍生物(P10)对NRAS基因翻译水平的影响。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下例实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域常规条件或按照制造厂商建议的条件；所使用的原料，试剂等，如无特殊说明，均为可从常规市场等商业途径得到的原料和试剂。本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
实施例1中间体化合物4-1的合成
将0.1mol苯氧乙酸溶于120mL三氯甲烷中，加入20mL氯化亚砜60℃回流反应4小时后减压旋蒸除去溶剂得到黄色油状液体，再加入乙腈作为溶剂后与 0.12mol 2-氨基-5-溴苯甲酸进行取代反应，得到化合物1：
Figure BDA0001613166860000052
而后将100g PPA预热至90℃，加入研磨至细的S1 5g，迅速升温至130℃进行环合反应，得到化合物2：
Figure BDA0001613166860000061
将S2与氯化亚砜在DMF催化下80℃反应得到化合物化合物3：
Figure BDA0001613166860000062
而后于耐压管中加入21ml无水 THF为溶剂，以醋酸钯，三(邻甲基苯基)磷，无水三乙胺为催化剂，再加入S3750mg，对甲硫基苯乙烯1.25ml，氩气保护下110℃反应约40h，冷却至室温，加入大量水稀释，再用二氯甲烷萃取数次至水层无色，有机层水洗数次，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱层析(流动相：二氯甲烷：石油醚＝1:2～1:0)得黄色固体化合物4-1750mg。
产率：62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝7.7Hz,1H),8.29–8.21 (m,2H),7.99(dd,J＝9.0,1.5Hz,1H),7.67(d,J＝3.0Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz, 3H),7.29(d,J＝1.7Hz,2H),7.26(d,J＝3.1Hz,2H),2.54(s,3H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ159.25,146.64,146.35,144.72,138.67,136.02,133.78,131.13, 130.08,129.89,127.10,126.61,126.19,125.62,124.12,123.07,122.34,121.52, 120.70,112.40,15.69.HRMS(ESI)m/z:calcd for C24H16NOSCl,[M+H]+,402.0714, found 402.0741。
Figure BDA0001613166860000063
实施例2中间体化合物5-1的合成
取中间体4-1 450mg置于100ml耐压管中，加入十倍质量的碘甲烷，加入8ml 环丁砜，68℃避光反应约2天，冷却至室温，加入大量乙醚，震荡，超声，抽滤，乙醚洗数次，得红色固体粗品350mg，直接用于下一步反应。
Figure BDA0001613166860000064
实施例3中间体化合物4-2的合成
方法同实施例1，所不同的是用：2-氨基-4-溴苯甲酸代替2-氨基-5-溴苯甲酸进行取代反应，得黄色固体4-2。
产率：70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝7.7Hz,1H),8.23(dd,J ＝5.1,3.6Hz,2H),7.83(dd,J＝8.9,1.5Hz,1H),7.61(d,J＝3.6Hz,2H),7.44(d,J＝ 8.2Hz,3H),7.22(d,J＝2.5Hz,2H),7.19(d,J＝3.8Hz,2H),2.46(s,3H).13C NMR (101MHz,CDCl3)δ158.36,146.60,146.17,137.69,136.88,134.22,132.81,130.31, 129.30,126.16,126.01,125.67,123.98,123.70,123.15,122.77,122.02,121.49, 120.14,111.48,14.72.HRMS(ESI)m/z:calcd for C24H16NOSCl,[M+H]+,402.0721, found 402.0714。
Figure BDA0001613166860000071
实施例4中间体化合物5-2的合成
方法同实施例2，所不同的是用化合物4-2代替4-1，得红色固体粗品5-2。
Figure BDA0001613166860000072
实施例5中间体化合物10-1的合成
取2-氨基-5-溴苯甲酸8g溶于10ml DMF与10ml 1,4-二氧六环中，冰浴下向其中缓慢滴加氯乙酰氯共7ml，冰浴下保温30min,转移至室温反应过夜。反应完毕，加入大量的水稀释，析出黄色固体，抽滤得化合物6：
Figure BDA0001613166860000073
化合物 6在丙酮中经碘化钾取代活化，再在乙腈中与苯胺发生取代反应而的到化合物7：
Figure BDA0001613166860000074
而后将100gPPA预热至90℃，加入研磨至细的化合物75g 迅速升温至130℃进行环合反应，得到化合物8：
Figure BDA0001613166860000075
将化合物8 与氯化亚砜在DMF催化下80℃反应得到化合物化合物9：
Figure BDA0001613166860000076
而后于耐压管中加入21ml无水THF为溶剂，以醋酸钯，三(邻甲基苯基)磷，无水三乙胺为催化剂，再加入化合物9750mg，对甲硫基苯乙烯1.25ml，氩气保护下110℃反应约40h，冷却至室温，加入大量水稀释，再用二氯甲烷萃取数次至水层无色，有机层水洗数次，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱层析(流动相：二氯甲烷：石油醚＝1:2～1:0)得黄色固体化合物10-1700mg。
产率：59％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.83(s,1H),8.36–8.30(m,2H), 8.24(d,J＝8.9Hz,1H),8.14(d,J＝9.0Hz,1H),7.71–7.57(m,5H),7.48(d,J＝ 16.4Hz,1H),7.37–7.27(m,3H),2.52(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ 145.99,144.52,144.06,138.53,135.73,134.13,130.92,130.73,130.21,130.00, 127.86,127.72,126.51,124.77,124.52,122.06,121.82,121.14,120.79,118.35, 112.53,15.05.HRMS(ESI)m/z:calcd forC24H16N2SCl,[M+H]+,401.0874,found 401.086。
Figure BDA0001613166860000081
实施例6中间体化合物11-1的合成
方法同实施例2，所不同的是用化合物10-1代替4-1，得红色固体粗品11-1。
Figure BDA0001613166860000082
实施例7中间体化合物10-2的合成
方法同实施例5，所不同的是用2-氨基-4-溴苯甲酸代替2-氨基-5-溴苯甲酸，得黄色固体10-2。
产率：65％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.85(s,1H),8.36(d,J＝7.9Hz, 2H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(d,J＝8.9Hz,1H),7.72–7.60(m,4H),7.50(s, 2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),2.52(s,3H).13C NMR(126 MHz,DMSO)δ146.84,144.80,144.54,138.43,136.35,134.13,130.82,130.45, 129.66,127.73,127.64,126.51,124.61,123.57,122.98,122.17,121.70,120.76, 118.63,112.58,15.07.HRMS(ESI)m/z:calcd for C24H16N2SCl,[M+H]+,401.0874, found 401.0865。
Figure BDA0001613166860000083
实施例8中间体化合物11-2的合成
方法同实施例2，所不同的是用化合物10-2代替10-1，得红色固体粗品11-2。
Figure BDA0001613166860000084
实施例9化合物P1的合成
取中间体4-1 100mg，对甲苯磺酸一水合物87mg,1.5ml N,N-二甲基乙二胺与耐压管中，120℃反应过夜，反应完毕，冷却至室温，加入冰水稀释，析出黄绿色固体，氯仿萃取两次，合并有机层，水洗三次，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱层析(流动相：二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝250:1 ～二氯甲烷：甲醇＝100:1)，得黄色固体80mg。
产率：67％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝7.6Hz,1H),8.11(d,J＝ 8.9Hz,1H),7.90(dd,J＝8.9,1.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.53(dt,J＝12.2,7.5Hz, 2H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(dd,J＝10.6,3.8Hz,1H),7.27–7.20(m,3H), 7.14(d,J＝16.3Hz,1H),5.90(s,1H),4.11(dd,J＝11.0,5.3Hz,2H),2.75(t,J＝5.8 Hz,2H),2.50(s,3H),2.37(d,J＝18.0Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 158.15,146.91,146.84,137.96,134.57,134.37,134.30,132.73,130.05,129.73, 128.22,127.95,126.92,126.72,125.00,123.68,123.01,121.95,119.53,118.32, 111.83,58.61,45.32,42.53,15.82.HRMS(ESI)m/z:calcd for C28H27N3OS,[M+H]+ 454.1948,found 454.1958。
Figure BDA0001613166860000091
实施例10化合物P2的合成
方法同实施例9，所不同的是用N,N-乙基乙二胺代替N,N-二甲基乙二胺，得黄色固体P2。
产率：70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(dd,J＝13.4,9.6Hz,3H),7.04–6.95(m,2H),6.92–6.83(m,3H), 6.72(d,J＝1.5Hz,1H),6.63(d,J＝2.5Hz,2H),3.68(dd,J＝10.0,5.1Hz,2H),2.17 –2.05(m,2H),1.97(s,3H),1.91(s,6H),1.48–1.42(m,2H).；13C NMR(101MHz, CDCl3)δ158.16,146.91,146.82,137.98,134.69,134.36,134.30,132.70,129.97, 129.72,128.19,127.94,126.90,126.74,125.49,123.71,123.00,121.98,119.13, 118.47,111.83,52.30,46.81,42.37,15.83,12.27.HRMS(ESI)m/z:calcd for C29 H29N3OS,[M+H]+468.2104,found468.2106。
Figure BDA0001613166860000092
实施例11化合物P3的合成
方法同实施例9，所不同的是用N,N-二甲基丙二胺代替N,N-二甲基乙二胺，得黄色固体P3。
产率：70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.99(d,J＝ 9.1Hz,1H),7.80–7.72(m,2H),7.43(dt,J＝10.0,8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.3Hz, 2H),7.28(t,J＝7.9Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.11–7.06(m,2H),6.07(s, 1H),3.98(dd,J＝10.8,5.2Hz,2H),2.80(t,J＝5.8Hz,2H),2.59(dd,J＝14.1,7.1 Hz,4H),2.39(s,3H),1.04(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.16, 146.91,146.82,137.98,134.69,134.36,134.30,132.70,129.97,129.72,128.19, 127.94,126.90,126.74,125.49,123.71,123.00,121.98,119.13,118.47,111.83,52.30, 46.81,42.37,15.83,12.27.HRMS(ESI)m/z:calcd for C30H31N3OS,[M+H]+ 482.2261,found 482.2266。
Figure BDA0001613166860000101
实施例12化合物P4的合成
方法同实施例9，所不同的是用甲基哌嗪代替N,N-二甲基乙二胺，得黄绿色固体P4。
产率：68％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝7.5Hz,1H),8.18(d,J＝ 8.8Hz,2H),7.93(d,J＝9.1Hz,1H),7.58(dd,J＝20.0,8.0Hz,2H),7.50(d,J＝8.3 Hz,2H),7.42(t,J＝7.2Hz,1H),7.33–7.25(m,3H),7.19(d,J＝16.3Hz,1H),3.80 –3.64(m,4H),2.79(s,4H),2.51(s,3H),2.48(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3) δ160.79,158.65,147.68,147.44,141.56,138.17,137.59,134.17,133.85,130.44, 129.89,128.78,128.07,127.01,126.68,125.19,124.08,123.42,123.13,122.86, 122.10,112.08,55.73,52.02,46.45,15.78.HRMS(ESI)m/z:calcd for C30 H31N3OS,[M+H]+466.1948,found 466.1935。
Figure BDA0001613166860000102
实施例13化合物P5的合成
方法同实施例9，所不同的是用1-(2-氨基乙基)哌啶代替N,N-二甲基乙二胺，得黄色固体P5。
产率：72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝7.5Hz,1H),8.15(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.91(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.58(dt,J＝11.2,4.5Hz, 2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.46–7.41(m,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(t,J ＝10.7Hz,2H),6.35(s,1H),4.16(dd,J＝11.1,5.3Hz,2H),2.85(t,J＝5.9Hz,2H), 2.61(d,J＝8.4Hz,4H),2.55(s,3H),1.75(dt,J＝10.9,5.6Hz,4H),1.59(d,J＝5.2 Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.16,146.83,146.77,137.98,134.74, 134.42,134.28,132.68,129.88,129.71,128.11,127.89,126.86,126.71,125.68, 123.65,122.99,121.98,118.91,118.48,111.84,57.54,54.18,41.59,26.49,24.49, 15.80.HRMS(ESI)m/z:calcd for C31H31N3OS,[M+H]+494.2265,found 494.2261。
Figure BDA0001613166860000111
实施例14化合物P6的合成
方法同实施例9，所不同的是用苯乙胺代替N,N-二甲基乙二胺，得黄色固体 P6。
产率：60％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.48(s,1H),8.19(d,J＝7.6Hz,1H), 7.96(s,2H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H), 7.54–7.44(m,2H),7.43–7.29(m,5H),7.14(t,J＝8.6Hz,2H),4.13(dd,J＝13.3, 6.6Hz,2H),3.13–3.00(m,2H),2.52(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ157.84, 147.00,146.28,138.15,135.88,135.84,135.27,134.30,133.30,132.68,131.17, 131.09,130.60,129.82,128.49,128.07,127.32,126.66,126.60,123.80,123.66, 121.91,120.85,118.65,115.70,115.49,112.61,46.89,36.94,15.09.HRMS(ESI)m/z: calcd for C32H25N2OFS,[M+H]+505.1744,found 505.1750。
Figure BDA0001613166860000112
实施例15化合物P7的合成
方法同实施例9，所不同的是用乙醇胺代替N,N-二甲基乙二胺，得黄色固体 P7。
产率：65％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(s,1H),8.26(s,1H),7.99(s, 2H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.72(d,J＝7.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.48 (dd,J＝16.8,11.8Hz,2H),7.33(t,J＝12.7Hz,3H),4.98(s,1H),4.08(d,J＝5.1Hz, 2H),3.81(d,J＝4.7Hz,2H),2.52(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ157.67, 138.23,134.19,133.06,131.09,128.83,127.71,127.50,127.38,126.60,124.00, 122.24,121.12,118.23,112.81,99.99,61.31,47.84,15.05.HRMS(ESI)m/z:calcd for C26H22N2O2S,[M+H]+,427.1475,found427.1479。
Figure BDA0001613166860000121
实施例16化合物P8的合成
方法同实施例9，所不同的是用异丁胺代替N,N-二甲基乙二胺，得黄色固体 P8。
产率：68％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.56(s,1H),8.19(d,J＝7.3Hz,1H), 7.96(s,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.70–7.63(m,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,2H), 7.49–7.41(m,2H),7.37(d,J＝10.5Hz,2H),7.31(d,J＝7.7Hz,2H),3.76(s,2H), 2.52(s,3H),2.16–1.99(m,1H),1.04(d,J＝6.1Hz,6H)；13C NMR(101MHz, DMSO)δ157.72,147.06,146.24,138.08,135.74,134.33,133.26,132.60,130.48, 129.82,128.36,128.14,127.30,126.64,126.38,123.73,123.67,121.86,121.09, 118.60,112.58,52.49,30.09,20.52,15.08.HRMS(ESI)m/z:calcd for C28 H26N2OS,[M+H]+,439.1833,found 439.1839。
Figure BDA0001613166860000122
实施例17化合物P9的合成
方法同实施例9，所不同的是用N-(2-氨基乙基)吗啉代替N,N-二甲基乙二胺，得黄色固体P9。
产率：72％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝7.3Hz,1H),7.90(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.39–7.26(m,2H),7.24(d,J＝7.8Hz,2H),7.17(t,J＝7.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(t,J＝11.2Hz, 2H),5.79(s,1H),3.91(dd,J＝10.2,5.3Hz,2H),3.59(s,4H),2.62(d,J＝5.3Hz, 2H),2.39(s,4H),2.28(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ158.19,146.77,138.18, 134.45,134.40,134.12,132.91,130.04,129.86,128.43,127.73,126.90,126.73, 125.51,123.56,123.11,122.02,118.79,118.38,111.84,67.35,57.48,53.25,41.28, 15.79.HRMS(ESI)m/z:calcd forC30H29N3O2S,[M+H]+,496.2053,found 496.2059。
Figure BDA0001613166860000123
实施例18化合物P10的合成
方法同实施例9，所不同的是用1-(2-氨乙基)吡咯烷代替N,N-二甲基乙二胺，得黄绿色固体P10。
产率：75％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.48(s,1H),8.19(d,J＝7.6Hz,1H), 7.95(s,2H),7.75–7.63(m,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(dd,J＝15.9,8.6Hz, 1H),7.39–7.33(m,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,2H),4.07(dd,J＝13.2,6.5Hz,2H), 2.83(t,J＝6.9Hz,2H),2.58(d,J＝20.0Hz,4H),2.52(s,3H),1.71(s,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.09,146.71,146.67,137.90,134.74,134.26,134.24, 132.68,129.72,128.10,127.84,126.89,126.66,125.28,123.53,123.01,122.00, 119.39,118.34,111.82,55.56,53.95,43.87,23.68,15.79.HRMS(ESI)m/z:calcd for C30H29N3OS,[M+H]+,480.2104,found480.2104。
Figure BDA0001613166860000131
实施例19化合物P11的合成
方法同实施例9，所不同的是用1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪代替N,N-二甲基乙二胺，得黄色固体P11。
产率：78％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(s,1H),8.19(d,J＝7.6Hz,1H), 7.96(s,2H),7.73–7.63(m,2H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(dd,J＝14.6,7.5Hz, 1H),7.40–7.26(m,5H),4.00(dd,J＝13.0,6.6Hz,2H),2.52(s,3H),2.48(d,J＝7.0 Hz,2H),2.34(d,J＝43.3Hz,8H),2.11(s,3H),1.98–1.87(m,2H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ158.02,146.96,146.82,138.01,135.26,134.26,134.18,132.53, 130.02,129.65,128.34,127.93,126.90,126.62,124.84,123.61,122.94,121.91, 120.35,118.36,111.81,58.80,55.28,53.83,46.80,46.06,25.69,15.78.HRMS(ESI) m/z:calcd for C32H34N4OS,[M+H]+,523.2526,found 523.2518。
Figure BDA0001613166860000132
实施例20化合物P12的合成
方法同实施例9，所不同的是用4-氟苯乙胺代替N,N-二甲基乙二胺，得黄绿色固体P12。
产率60％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(s,1H),8.20(d,J＝7.6Hz,1H), 8.02–7.92(m,2H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.0 Hz,2H),7.56–7.42(m,3H),7.35(dt,J＝15.2,7.0Hz,7H),7.23(t,J＝7.0Hz,1H), 4.15(dd,J＝13.9,6.5Hz,2H),3.16–3.02(m,2H),2.52(s,3H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ157.86,147.03,146.30,139.72,138.14,135.29,134.31,133.31, 132.66,130.60,129.83,129.36,128.95,128.47,128.07,127.32,126.67,126.61, 123.79,123.70,121.92,120.85,118.67,112.58,46.96,37.89,15.09.HRMS(ESI) m/z:calcd for C32H26N2OS,[M+H]+,487.1839,found 487.1839。
Figure BDA0001613166860000141
实施例21化合物P13的合成
方法同实施例9，所不同的是用3-氨乙基噻吩代替N,N-二甲基乙二胺，得黄色固体P13。
产率58％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.98(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.44(d,J＝3.5Hz,2H),7.31(d,J ＝8.1Hz,2H),7.12(s,1H),7.07(d,J＝5.2Hz,1H),7.00(t,J＝12.1Hz,2H),6.90– 6.82(m,1H),6.78(s,1H),5.03(s,1H),4.16(dd,J＝13.0,6.5Hz,2H),3.20(t,J＝ 6.6Hz,2H),2.36(s,3H),1.09(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.23,146.96, 146.78,141.01,138.11,134.17,134.09,133.57,133.02,130.10,129.95,128.42, 127.68,127.23,126.90,126.69,125.84,125.47,124.34,123.50,123.20,121.98, 118.68,118.28,111.96,46.98,31.66,15.78.HRMS(ESI)m/z:calcd for C30 H24N2OS2,[M+H]+,493.1403,found 493.1408。
Figure BDA0001613166860000142
实施例22化合物P14的合成
方法同实施例9，所不同的是用3-氨基甲基-四氢呋喃代替N,N-二甲基乙二胺，得黄色固体P14。
产率60％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝7.6Hz,1H),8.09(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.60–7.47(m,2H),7.40(dd,J＝17.7,7.6Hz,3H),7.23(q,J＝7.9Hz,2H),7.12(t,J＝15.2Hz,2H),5.52(s,1H), 4.35(dd,J＝12.0,6.6Hz,2H),4.07–3.97(m,1H),3.89(dd,J＝14.0,6.7Hz,2H), 2.51(s,3H),2.24–2.09(m,2H),2.05–1.94(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 158.03,146.73,137.93,134.29,134.21,134.12,132.89,129.92,129.77,128.24, 127.76,126.88,126.67,125.17,123.53,123.09,121.97,119.17,118.20,111.81,78.50, 68.30,49.41,28.84,25.99,15.79.HRMS(ESI)m/z:calcd for C29H26N2O2S,[M+H]+, 467.1788,found 467.1785。
Figure BDA0001613166860000151
实施例23化合物P15的合成
方法同实施例9，所不同的是用3-二乙胺基丙胺代替N,N-二甲基乙二胺，得黄绿色固体P15。
产率68％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.41(s,1H),8.19(d,J＝7.6Hz,1H), 7.96(s,2H),7.73–7.64(m,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,3H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H), 7.42–7.26(m,4H),4.00(dd,J＝12.2,6.1Hz,2H),2.62(t,J＝6.2Hz,2H),2.57– 2.51(m,7H),2.01–1.82(m,2H),0.98(t,J＝7.0Hz,6H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ158.05,147.06,146.82,137.87,135.69,134.42,134.23,132.28,129.85, 129.51,128.00,127.79,126.79,126.72,125.05,123.74,122.83,121.91,120.47, 118.40,111.79,53.68,47.45,47.30,25.64,15.82,11.67.HRMS(ESI)m/z:calcd for C31H33N3OS,[M+H]+,496.2417,found 496.2425。
Figure BDA0001613166860000152
实施例24化合物P16的合成
方法同实施例9，所不同的是用4-甲基-1-哌嗪乙胺代替N,N-二甲基乙二胺，得黄绿色固体P16。
产率72％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.41(s,1H),8.19(d,J＝7.6Hz,1H), 7.96(s,2H),7.73–7.64(m,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,3H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H), 7.42–7.26(m,4H),4.00(dd,J＝12.2,6.1Hz,2H),2.62(t,J＝6.2Hz,2H),2.57– 2.51(m,7H),2.01–1.82(m,2H),0.98(t,J＝7.0Hz,6H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ158.20,146.86,138.09,134.54,134.22,132.76,130.04,129.80,128.20, 127.89,126.88,126.70,125.60,123.64,123.05,121.97,118.86,118.47,111.86,56.74, 55.65,52.65,46.23,41.51,15.78.HRMS(ESI)m/z:calcd for C31H32N4OS,[M+H]+, 509.2370,found 509.2372。
Figure BDA0001613166860000161
实施例25化合物P17的合成
方法同实施例9，所不同的是用N-(3-氨丙基)吗啉代替N,N-二甲基乙二胺，得黄绿色固体P17。
产率72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝6.0Hz,1H),8.03(d,J＝ 9.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.4Hz,2H),7.43(s,2H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(t,J ＝7.3Hz,1H),7.17(d,J＝5.7Hz,3H),7.07(d,J＝16.2Hz,1H),6.75(s,1H),4.14 (dd,J＝10.9,5.4Hz,2H),3.89–3.74(m,4H),2.62–2.56(m,2H),2.51(s,4H), 2.40(s,3H),1.98–1.88(m,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ158.06,146.89, 146.84,138.07,135.13,134.21,134.17,132.64,130.09,129.69,128.35,127.45, 126.82,126.75,124.76,123.61,122.98,121.93,120.18,118.26,111.80,66.86,59.08, 54.21,46.66,25.25,15.76.HRMS(ESI)m/z:calcdfor C31H31N2O2S,[M+H]+, 510.2210,found 510.2210。
Figure BDA0001613166860000162
实施例26化合物P18的合成
方法同实施例9，所不同的是用吗啉代替N,N-二甲基乙二胺，得黄绿色固体 P18。
产率66％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),8.19(s,2H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.70–7.58(m,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(t,J＝7.2Hz,1H), 7.29(dd,J＝12.2,7.9Hz,3H),7.25(s,1H),4.13–4.04(m,4H),3.70(s,4H),2.53(s, 3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.69,147.83,147.50,141.58,138.30,137.00, 134.10,134.08,130.53,130.05,128.96,127.93,127.02,126.67,125.26,124.04, 123.52,123.13,122.58,122.10,112.07,67.59,52.49,15.77.HRMS(ESI)m/z:calcd for C28H24N2O2S,[M+H]+,453.1631,found 453.1634。
Figure BDA0001613166860000171
实施例27化合物P19的合成
方法同实施例9，所不同的是用乙二胺代替N,N-二甲基乙二胺，得黄绿色固体P19。
产率78％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52(s,1H),8.18(d,J＝7.7Hz,1H), 7.95(s,2H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H), 7.45(dd,J＝12.9,5.5Hz,1H),7.38(d,J＝9.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),7.25 (s,1H),4.02–3.93(m,2H),2.96(t,J＝6.4Hz,2H),2.52(s,3H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ158.12,146.86,138.00,134.40,134.25,132.90,130.09,129.79, 128.29,127.84,126.91,126.71,125.18,123.61,123.07,121.94,119.21,118.36, 111.86,47.46,42.05,15.81.HRMS(ESI)m/z:calcd for C26 H23N3OS,[M+H]+,426.1635,found 426.1632。
Figure BDA0001613166860000172
实施例28化合物P20的合成
方法同实施例9，所不同的是用丙二胺代替N,N-二甲基乙二胺，得黄绿色固体P20。
产率80％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(s,1H),8.18(d,J＝7.6Hz,1H), 7.95(s,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(t,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H), 7.45(dd,J＝14.4,6.9Hz,1H),7.41–7.24(m,4H),4.03(t,J＝6.3Hz,2H),2.81(t,J ＝6.7Hz,2H),2.50(s,5H),1.94–1.83(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 158.09,146.96,146.87,137.89,135.18,134.35,134.09,132.51,129.91,129.63, 128.08,127.98,126.87,126.72,125.20,123.67,122.93,121.91,119.89,118.36, 111.83,45.93,41.40,32.12,15.83.HRMS(ESI)m/z:calcd for C27H25N3OS,[M+H]+, 440.1791,found 440.1781。
Figure BDA0001613166860000173
实施例29化合物P21的合成
方法同实施例9，所不同的是用N,N,N′-三甲基-1,3-丙二胺代替N,N-二甲基乙二胺，得黄色固体P21。
产率60％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝7.6Hz,1H),8.25(s,1H), 8.19(d,J＝8.9Hz,1H),7.95(dd,J＝8.9,1.4Hz,1H),7.61(q,J＝8.2Hz,2H),7.51 (d,J＝8.3Hz,2H),7.44(dd,J＝10.9,4.6Hz,1H),7.30(dd,J＝15.9,12.4Hz,3H), 7.22(d,J＝16.3Hz,1H),3.65(t,J＝7.3Hz,2H),3.29(s,3H),2.53(s,3H),2.37(d,J ＝7.2Hz,2H),2.19(s,6H),1.89(dt,J＝14.5,7.4Hz,2H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ158.58,147.65,147.50,142.19,138.62,138.09,134.27,133.79,130.31, 129.88,128.63,128.16,126.97,126.72,125.24,124.94,123.39,123.35,123.22, 122.07,112.03,57.39,54.28,45.57,42.22,26.36,15.80.HRMS(ESI)m/z:calcd for C30H31N3OS,[M+H]+,482.2261,found482.2255。
Figure BDA0001613166860000181
实施例30化合物P22的合成
方法同实施例9，所不同的是用1-(2-羟乙基)哌嗪代替N,N-二甲基乙二胺，得黄色固体P22。
产率65％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.25(d,J＝7.6Hz,1H),8.19(s,1H), 8.11(s,2H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H), 7.53(dd,J＝21.2,12.0Hz,2H),7.39(d,J＝16.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H), 4.52(s,1H),3.63(t,J＝8.6Hz,6H),2.84(s,4H),2.61(s,2H),2.52(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ158.48,147.43,147.17,141.10,138.29,137.81,134.32, 134.20,131.38,130.18,129.23,128.27,127.69,126.46,125.54,124.27,123.92, 123.56,123.08,122.12,112.86,60.87,59.09,54.12,52.32,15.07.HRMS(ESI)m/z: calcd for C30H29N3O2S,[M+H]+,496.2053,found 496.2046。
Figure BDA0001613166860000182
实施例31化合物P23的合成
方法同实施例9，所不同的是用二甘醇胺代替N,N-二甲基乙二胺，得黄绿色固体P23。
产率66％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.53(s,1H),8.20(d,J＝7.6Hz,1H), 7.97(s,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.71–7.65(m,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H), 7.47(dd,J＝13.6,6.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.36(s,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H), 4.64(t,J＝4.6Hz,1H),4.14(dd,J＝11.7,5.9Hz,2H),3.82(t,J＝5.9Hz,2H),3.53 (s,4H),2.52(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ157.81,146.90,146.21,138.34, 138.14,135.50,134.29,133.37,130.61,129.75,128.50,128.02,127.33,126.63, 123.83,123.59,121.91,120.90,118.64,112.67,72.78,70.68,60.71,44.92,15.07. HRMS(ESI)m/z:calcd forC28H22N2O3S,[M+H]+,471.1737,found 471.1722。
Figure BDA0001613166860000191
实施例32化合物P24的合成
方法同实施例9，所不同的是用羟乙基乙二胺代替N,N-二甲基乙二胺，得黄绿色固体P24。
产率67％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(s,1H),8.19(d,J＝7.5Hz,1H), 7.96(s,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(t,J＝7.7Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H), 7.46(dd,J＝13.9,6.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,3H),4.54 (s,1H),4.04(dd,J＝12.0,6.1Hz,2H),3.50(t,J＝5.6Hz,2H),2.99(t,J＝6.5Hz, 2H),2.72(t,J＝5.7Hz,2H),2.52(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ157.80, 147.02,146.24,145.26,138.10,135.65,134.33,133.38,132.60,129.81,128.41, 128.10,127.31,126.66,126.45,123.75,123.68,121.87,121.02,118.65,112.63, 60.98,51.99,50.29,45.34,15.09.HRMS(ESI)m/z:calcd for C28H27N3O2S, [M+H]+,470.1897,found 470.1899。
Figure BDA0001613166860000192
实施例33化合物P25的合成
方法同实施例9，所不同的是用1-(2-吡啶基)哌嗪代替N,N-二甲基乙二胺，得黄绿色固体P25。
产率68％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝7.7Hz,1H),8.23–8.08 (m,3H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.58–7.46(m,3H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H),7.37 (t,J＝7.3Hz,1H),7.22(d,J＝18.4Hz,3H),7.14(d,J＝16.3Hz,1H),6.74(d,J＝ 8.6Hz,1H),6.67–6.60(m,1H),3.85(s,4H),3.72(t,J＝4.6Hz,4H),2.44(s,3H). 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.71,158.71,148.10,147.80,147.51,141.58, 141.56,138.24,137.66,137.29,134.10,130.51,130.03,128.93,127.97,127.03, 126.69,125.35,124.11,123.50,123.17,122.68,122.12,113.82,112.08,107.49, 52.02,46.18,15.79.HRMS(ESI)m/z:calcd forC33H28N4OS,[M+H]+,529.2057, found 529.2047。
Figure BDA0001613166860000201
实施例34化合物P26的合成
方法同实施例9，所不同的是用1-(3-氨基丙基)咪唑代替N,N-二甲基乙二胺，得黄色固体P26。
产率70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.47–7.17(m,7H),7.06–6.98 (m,3H),6.96(s,1H),6.81(s,1H),4.95(s,1H),4.03(t,J＝6.7Hz,2H),3.90(dd,J＝ 13.5,6.7Hz,2H),2.32(s,3H),2.22–2.13(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 158.06,146.84,146.58,138.15,137.21,134.06,133.75,133.73,133.19,130.08, 129.93,129.85,128.53,127.49,126.88,126.60,125.50,123.29,121.96,119.01, 118.89,118.14,111.94,99.99,44.72,42.80,32.59,15.72.HRMS(ESI)m/z:calcd for C30H26N4OS,[M+H]+,491.1900,found 491.1904。
Figure BDA0001613166860000202
实施例35化合物P30的合成
方法同实施例9，所不同的是用4-2代替4-1，用4-甲基-1-哌嗪乙胺代替N,N- 二甲基乙二胺，得黄色固体P30。
产率72％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.30(d,J＝8.9Hz,1H),8.20(d,J＝7.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.76–7.55(m,4H),7.45(dt,J＝ 24.3,12.0Hz,3H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),7.20(t,J＝5.1Hz,1H),4.02(dd,J＝ 11.9,5.6Hz,2H),2.72(t,J＝6.6Hz,2H),2.54(s,4H),2.51(s,3H),2.39(s,4H), 2.19(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ157.80,147.77,146.78,138.33,137.22, 135.59,134.19,133.17,130.59,129.54,127.78,127.60,126.52,123.75,123.63, 122.99,121.95,121.22,117.70,112.59,100.01,58.79,55.15,53.14,46.01,42.38, 15.07.HRMS(ESI)m/z:calcd for C31H32N4OS,[M+H]+,509.2370,found 509.2390。
Figure BDA0001613166860000211
实施例36化合物P31的合成
方法同实施例9，所不同的是用4-2代替4-1，用1-(2-氨乙基)吡咯烷代替N,N- 二甲基乙二胺，得黄色固体P31。
产率74％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.33(d,J＝8.9Hz,1H),8.20(d,J＝ 7.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.76–7.58(m,4H),7.45(dt,J＝ 24.3,12.0Hz,3H),7.30(d,J＝7.9Hz,3H),4.05(dd,J＝13.0,6.5Hz,2H),2.87(s, 2H),2.65(s,4H),2.52(s,3H),1.73(s,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ157.80, 147.79,146.81,138.32,137.22,135.48,134.19,133.06,130.58,129.53,127.79, 127.75,127.60,126.52,123.75,123.63,123.11,121.95,121.20,117.69,112.60, 56.74,54.28,43.94,23.64,15.07.HRMS(ESI)m/z:calcd for C30H29N3OS, [M+H]+,480.2104,found 480.2104。
Figure BDA0001613166860000212
实施例37化合物H1的合成
方法同实施例9，所不同的是用10-1代替4-1，得黄色固体H1。
产率74％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.40(s,1H),8.40(s,1H),8.23(d,J ＝7.7Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.9Hz,1H),7.63–7.50(m,4H), 7.37(d,J＝3.9Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),6.57(t,J＝ 28.0Hz,1H),3.91(dd,J＝11.4,5.5Hz,2H),2.67(s,2H),2.52(s,3H),2.31(s,6H). 13C NMR(101MHz,DMSO)δ145.92,145.28,143.56,137.80,136.04,134.56, 131.68,129.88,128.90,128.69,127.62,127.25,126.72,124.38,122.42,121.33, 120.97,120.18,119.31,118.01,112.33,60.24,45.90,44.02,15.19.HRMS(ESI)m/z: calcd for C28H28N4S,[M+H]+,453.2107,found453.2107。
Figure BDA0001613166860000213
实施例38化合物H2的合成
方法同实施例9，所不同的是用10-1代替4-1，用N,N-二甲基丙二胺代替N,N- 二甲基乙二胺，得黄色固体H2。
产率73％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.97(s,1H),8.47(s,1H),8.24(d,J ＝7.7Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.51-7.58(m,4H), 7.36(s,2H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),7.21(t,J＝6.6Hz,1H),6.76(t,J＝6.4Hz,1H), 3.87(dd,J＝12.0,6.4Hz,2H),2.57(t,J＝5.9Hz,2H),2.51(s,3H),2.32(s,6H), 1.99–1.86(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ146.01,145.28,143.53,137.80, 136.70,134.56,131.60,129.81,128.90,128.68,127.55,127.19,126.73,124.54, 122.51,121.34,120.92,120.14,119.21,118.01,112.25,55.68,44.97,42.95,28.03, 15.18.HRMS(ESI)m/z:calcd forC29H30N4S,[M+H]+,467.2264,found 467.2274。
Figure BDA0001613166860000221
实施例39化合物H3的合成
方法同实施例9，所不同的是用10-1代替4-1，用N,N-二乙基乙二胺代替N,N- 二甲基乙二胺，得黄色固体H3。
产率73％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.77(s,1H),8.40(s,1H),8.23(d,J ＝7.7Hz,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.61–7.51(m,4H), 7.36(s,2H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.24–7.19(m,1H),6.68(t,J＝6.0Hz,1H), 3.89(dd,J＝11.5,5.7Hz,2H),2.81(t,J＝5.7Hz,2H),2.65(q,J＝7.0Hz,4H),2.52 (s,3H),1.00(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ145.91,145.25, 143.47,137.83,136.21,134.54,131.61,129.83,128.91,128.62,127.61,127.21, 126.73,124.59,122.57,121.39,120.61,120.16,119.28,117.89,112.16,54.35,47.58, 44.48,15.18,11.98.HRMS(ESI)m/z:calcdfor C30H32N4S,[M+H]+,481.2420, found 481.2428。
Figure BDA0001613166860000222
实施例40化合物H4的合成
方法同实施例9，所不同的是用10-1代替4-1，用N,N-二乙基丙二胺代替N,N- 二甲基乙二胺，得黄色固体H4。
产率：73％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.34(s,1H),8.42(s,1H),8.23(d, J＝7.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.55(t,J＝8.7Hz, 4H),7.38–7.27(m,4H),7.21(t,J＝6.4Hz,1H),6.85(s,1H),3.90(dd,J＝12.3,6.4 Hz,2H),2.62(dt,J＝14.0,6.4Hz,6H),2.51(s,3H),2.00–1.84(m,2H),0.98(t,J＝ 7.0Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ146.06,145.38,143.40,137.83,136.56, 134.56,131.56,129.86,128.90,128.62,127.56,127.17,126.75,124.49,122.59, 121.35,121.06,119.76,119.31,117.89,112.18,49.53,46.82,43.65,27.90,15.18, 11.46.HRMS(ESI)m/z:calcdfor C31H34N4S,[M+H]+,495.2577,found 495.2566。
Figure BDA0001613166860000231
实施例41化合物H5的合成
方法同实施例9，所不同的是用10-1代替4-1，用4-甲基-1-哌嗪乙胺代替N,N- 二甲基乙二胺，得黄色固体H5。
产率73％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),8.40(s,1H),8.23(d,J ＝7.7Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝9.1Hz,1H),7.64–7.51(m,4H), 7.38(s,2H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),6.56(s,1H),3.91(dd,J ＝11.6,5.8Hz,2H),2.70(t,J＝5.9Hz,2H),2.52(s,7H),2.35(s,4H),2.13(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO)δ145.74,145.08,143.48,137.89,136.23,134.48, 131.74,129.69,129.00,128.57,127.71,127.23,126.67,124.71,122.38,121.40, 120.78,120.32,119.44,118.18,112.36,58.30,55.18,53.34,46.16,43.42,15.13. HRMS(ESI)m/z:calcd for C31H33N5S,[M+H]+,508.2529,found 508.2528。
Figure BDA0001613166860000232
实施例42化合物H7的合成
方法同实施例9，所不同的是用10-1代替4-1，用1-(2-氨乙基)吡咯烷代替N,N- 二甲基乙二胺，得黄色固体H7。
产率75％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.48(s,1H),8.43(s,1H),8.22(d,J ＝7.7Hz,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.56(dd,J＝16.0, 6.8Hz,4H),7.36(s,2H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),7.21(dt,J＝13.2,4.1Hz,1H), 6.64(t,J＝6.1Hz,1H),3.93(dd,J＝12.1,6.0Hz,2H),2.84(t,J＝6.1Hz,2H),2.61 (s,4H),2.51(s,3H),1.73(s,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ145.94,145.29, 143.52,137.83,136.11,134.53,131.66,129.85,128.96,128.64,127.60,127.22, 126.69,124.54,122.47,121.37,120.89,120.24,119.32,118.07,112.20,56.79,54.43, 45.02,23.73,15.14.HRMS(ESI)m/z:calcdfor C30H30N4S,[M+H]+,479.2264, found 479.2279。
Figure BDA0001613166860000241
实施例43化合物H30的合成
方法同实施例9，所不同的是用10-2代替4-1，用4-甲基-1-哌嗪乙胺代替N,N- 二甲基乙二胺，得黄色固体H30。
产率75％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.30(s,1H),8.30(dd,J＝11.9,8.5 Hz,2H),8.11(d,J＝1.4Hz,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,3H), 7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(s,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(t,J＝7.3Hz,1H), 6.79(s,1H),3.94(dd,J＝11.4,5.5Hz,2H),2.72(t,J＝5.9Hz,2H),2.56(s,3H), 2.52(s,4H),2.41(s,4H),2.20(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.74, 144.57,143.35,138.19,137.27,136.27,134.27,129.26,129.12,128.02,127.55, 126.55,122.73,121.65,121.34,120.58,119.70,119.58,116.92,112.55,99.99,58.19, 54.89,53.03,45.81,43.41,15.13.HRMS(ESI)m/z:calcd for C31H33N5S,[M+H]+, 508.2529,found 508.2523。
Figure BDA0001613166860000242
实施例44化合物H31的合成
方法同实施例9，所不同的是用10-2代替4-1，用1-(2-氨乙基)吡咯烷代替N,N- 二甲基乙二胺，得黄色固体H30。
产率78％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.49(s,1H),8.27(dd,J＝19.2,8.4 Hz,2H),8.11(d,J＝1.4Hz,1H),7.80–7.72(m,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.58 –7.50(m,2H),7.42(s,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(ddd,J＝7.9,6.7,4.0Hz, 1H),6.60(t,J＝6.0Hz,1H),3.90(dd,J＝12.1,6.0Hz,2H),2.82(t,J＝6.1Hz,2H), 2.60(s,4H),2.51(s,3H),1.72(s,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ146.46,145.85, 143.48,138.01,136.09,135.50,134.41,128.99,128.56,128.29,128.01,127.49, 126.56,122.52,122.36,121.44,120.29,120.06,119.30,117.31,112.23,56.73,54.40, 44.92,23.71,15.11..HRMS(ESI)m/z:calcd for C30H30N4S,[M+H]+,479.2264, found 479.2279。
Figure BDA0001613166860000251
实施例45化合物P10M的合成
取100mg 5-1于耐压管中，加入1ml乙二醇乙醚，再加入0.5ml 1-(2-氨乙基) 吡咯烷，120℃反应20-24h；反应完毕，冷却至室温，加入大量乙醚，振摇，超声，抽滤，乙醚洗，得橙黄色固体，甲醇/正己烷重结晶或硅胶柱层析纯化，得橙黄色固体110mg。
产率79％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.89(s,1H),8.67(d,J＝8.1Hz,1H), 8.43(d,J＝9.2Hz,1H),8.33(d,J＝9.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(t,J＝ 7.7Hz,1H),7.74–7.56(m,4H),7.37(d,J＝16.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H), 4.62(s,3H),4.43(s,2H),2.51(d,J＝4.1Hz,9H),1.91(s,4H).13C NMR(101MHz, DMSO)δ159.02,157.25,142.41,139.17,138.64,137.80,135.04,133.49,133.30, 132.24,131.90,131.17,127.64,126.47,125.92,125.48,125.20,121.35,119.04, 117.59,117.46,113.66,54.35,38.22,23.67,14.90.HRMS(ESI)m/z:calcd for C31 H31N3OS,[M-I]+,494.2261,found 494.2272。
Figure BDA0001613166860000252
实施例46化合物P16M的合成
方法同实例45，所不同的是用4-甲基-1-哌嗪乙胺代替1-(2-氨乙基)吡咯烷，得橙黄色固体P16M。
产率80％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.88(s,1H),8.95(s,1H),8.58(d,J＝ 7.9Hz,1H),8.27(d,J＝8.6Hz,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(dd,J＝20.5,8.2 Hz,2H),7.69–7.45(m,4H),7.35–7.17(m,3H),4.51(s,3H),4.24(d,J＝5.2Hz, 2H),2.84–2.76(m,2H),2.60(s,4H),2.51(s,3H),2.29(s,4H),2.12(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.96,142.62,138.90,137.90,137.72,134.69,133.55, 132.88,132.30,131.76,130.82,130.80,127.50,126.35,125.73,125.17,125.03, 121.70,118.59,117.47,113.47,58.56,55.26,53.35,46.19,43.66,37.96, 14.94.HRMS(ESI)m/z:calcd for C32H34N4OS,[M-I]+,523.2526,found 523.2506。
Figure BDA0001613166860000261
实施例47化合物P30M的合成
方法同实例45，所不同的是用5-2代替5-1,用4-甲基-1-哌嗪乙胺代替1-(2- 氨乙基)吡咯烷，得橙红色固体P30M。
产率80％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.17(s,1H),8.64(d,J＝7.6Hz,1H), 8.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.26(s,1H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(s,2H),7.64(s, 1H),7.52(dd,J＝21.1,12.0Hz,3H),7.37(d,J＝16.1Hz,1H),7.19(d,J＝7.1Hz, 2H),4.55(s,3H),4.15(s,2H),3.13(s,4H),2.87(s,4H),2.75(s,5H),2.47(s,3H). 13C NMR(101MHz,DMSO)δ157.06,142.67,142.23,139.56,139.01,138.81, 133.12,132.91,131.91,127.73,126.08,125.88,125.40,125.14,124.73,123.21, 117.26,115.82,115.54,113.62,57.32,53.42,50.48,43.09,43.01,38.31,14.84.calcd for C32H34N4OS,[M-I]+,523.2526,found523.2514。
Figure BDA0001613166860000262
实施例48化合物P31M的合成
方法同实例45，所不同的是用5-2代替5-1，得橙红色固体P30M。
产率80％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.31(s,1H),8.67(d,J＝8.2Hz,1H), 8.61(d,J＝8.9Hz,1H),8.36(s,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,1H),8.00–7.87(m,2H), 7.76–7.58(m,4H),7.50(d,J＝16.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),4.57(s,3H), 4.21(t,J＝5.9Hz,2H),2.92(s,2H),2.64(s,4H),2.52(s,3H),1.72(s,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ157.04,142.60,142.33,139.65,139.09,138.73,133.17, 133.11,133.02,131.97,127.77,126.21,126.01,125.35,125.09,124.71,123.13, 117.32,115.72,113.55,56.18,54.26,44.98,38.08,23.71,14.84.HRMS(ESI)m/z: calcd for C31H31N3OS,[M-I]+,494.2261found494.2268。
Figure BDA0001613166860000263
实施例49化合物H5M的合成
方法同实例45，所不同的是用11-1代替5-1，用4-甲基-1-哌嗪乙胺代替1-(2- 氨乙基)吡咯烷，得深红色固体H5M。
产率82％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.66(s,1H),8.80(s,1H),8.70(s, 1H),8.56(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(d,J＝9.3Hz,1H),8.24(d,J＝9.1Hz,1H),7.85 (d,J＝8.4Hz,1H),7.80–7.71(m,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.51(d,J＝16.4Hz, 1H),7.43–7.27(m,4H),4.62(s,3H),4.22(t,J＝5.1Hz,2H),2.89(t,J＝5.5Hz, 2H),2.62(s,3H),2.51(s,4H),2.34(s,4H),2.14(s,3H).13C NMR(101MHz, DMSO)δ144.01,143.05,138.87,136.89,135.61,133.65,130.85,130.31,127.51, 126.51,126.27,124.86,121.27,121.10,118.44,117.73,116.10,115.52,114.05, 100.00,57.58,54.80,53.30,45.90,43.99,38.57,14.97.HRMS(ESI)m/z:calcd for C32H35N5S,[M-I]+,522.2686found 522.2690。
Figure BDA0001613166860000271
实施例50化合物H7M的合成
方法同实例45，所不同的是用11-1代替5-1，得深红色固体H5M。
产率80％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.84(s,1H),8.91(s,1H),8.72(s, 1H),8.55(d,J＝8.3Hz,1H),8.34(d,J＝9.2Hz,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.73 (s,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝16.5Hz,1H),7.41–7.21(m,4H),4.62 (s,3H),4.25(s,2H),3.17(s,2H),2.81(s,4H),2.51(s,3H),1.78(s,4H).13C NMR (101MHz,DMSO)δ143.94,143.54,138.89,138.84,136.80,133.70,133.58,131.03, 130.73,130.26,130.18,127.50,126.51,126.26,124.81,121.07,118.39,115.99, 115.54,113.91,54.49,38.55,23.71,14.99.HRMS(ESI)m/z:calcd for C31H32N4S, [M-I]+,493.2420,found 493.2404。
Figure BDA0001613166860000272
实施例51化合物H30M的合成
方法同实例45，所不同的是用11-2代替5-1，用4-甲基-1-哌嗪乙胺代替1-(2- 氨乙基)吡咯烷，得红色固体H30M。
产率82％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.51(s,1H),8.74(s,1H),8.59(d,J＝ 8.4Hz,2H),8.36(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.79– 7.49(m,5H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),4.64(s,3H),4.19(s, 2H),2.87(t,J＝5.4Hz,2H),2.62(s,4H),2.53(s,3H),2.37(d,J＝39.5Hz,4H), 2.21(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.05,142.85,141.64,139.48,138.29, 135.81,133.49,132.64,130.84,127.85,126.64,126.40,124.83,124.49,121.91, 121.20,117.54,115.57,115.41,114.59,114.05,57.45,54.62,52.93,45.62,43.86, 38.47,14.91.HRMS(ESI)m/z:calcd forC32H35N5S,[M-I]+,522.2686,found 522.2675。
Figure BDA0001613166860000281
实施例52化合物H31M的合成
方法同实例45，所不同的是用11-2代替5-1，得红色固体H31M。
产率81％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.88(s,1H),8.60(d,J＝5.4Hz,2H), 8.39(s,1H),8.06(d,J＝4.5Hz,1H),7.83–7.49(m,6H),7.46–7.23(m,3H),4.66 (s,3H),4.18(s,2H),3.08(s,2H),2.73(s,4H),2.53(s,3H),1.75(s,4H).13C NMR (101MHz,DMSO)δ144.00,143.27,141.48,139.43,138.15,135.73,133.46,132.53, 130.83,127.81,126.62,126.35,124.78,124.33,121.74,120.94,118.08,118.00, 115.54,115.49,114.42,113.88,56.02,54.43,44.90,38.39,23.76,14.89.HRMS(ESI) m/z:calcd for C31H32N4S,[M-I]+,493.2420,found 493.2425。
Figure BDA0001613166860000282
实施例53本发明提供的衍生物对肿瘤细胞生长的抑制作用
选择以下实施例中制备的化合物，以A375细胞(黑色素瘤细胞)、HCT116 细胞(淋巴瘤细胞)，Hela细胞(宫颈癌细胞)，A549细胞(肺癌细胞)，huh7-2 细胞(结肠癌细胞)，MCF-7(乳腺癌细胞)，HEK293细胞(正常细胞)，采用 MTT法进行体外细胞毒测定。对数生长期细胞加入本发明所述化合物，作用48 小时后，测定其吸光度。分别计算抑制细胞生长达50％时的化合物浓度以IC50 值表示，结果如表1所示。结果表明本发明所述化合物在体外对所用的各种癌细胞株具有较强的抑制作用，而对正常细胞的作用相对较差。因此本发明所述的化合物及其衍生物极具有开发前景，可用于制备抗肿瘤的药物。
表1各衍生物对癌细胞及正常细胞IC50值(μM)
Figure BDA0001613166860000283
Figure BDA0001613166860000291
实施例54本发明提供的衍生物对NRAS的翻译的抑制作用
分别将含有野生型(WT)和突变型(MU)NRAS 5’-UTR的序列克隆入 psicHeck荧光报告素酶质粒后，转染到处于对数的生长期MCF-7细胞中培养6h 后，选择实施例18中制备的化合物(P10)，将不同浓度(0～0.5μM)的化合物加入到细胞中，培养48h后，采用双荧光素酶实验分别检测野生型和突变型的萤火虫荧光素酶及Renilla荧光素酶荧光，并以为Renilla荧光素酶为内参。从图1 可知，在左图(WT)中发现，实施例18中制备的化合物(P10)可以抑制荧光素酶的表达水平(抑制率约为30％)，说明实施例18中制备的化合物(P10)能够通过与NRAS 5’-UTR作用后影响基因翻译水平；在右图(MU)中发现，实施例18中制备的化合物(P10)对荧光素酶的表达水平无显著影响，说明实施例 18中制备的化合物(P10)对NRAS 5’-UTR区域的作用是通过G-四链体结构实现的。图1结果表明本发明所述化合物P10在浓度为0.5μM时，可以明显抑制野生型NRAS的翻译，而对突变型没有影响。
实施例55本发明提供的衍生物NRAS蛋白的表达的抑制作用
选择实施例18中制备的化合物(P10)，将不同浓度(0～0.25μM)的化合物加入到处于对数的生长期A375细胞中培养6h后，收集细胞提取总蛋白，用 NRSA蛋白和GAPDH蛋白(内参)的抗体进行western bolt实验，检测化合物对NRAS蛋白表达的影响。图2结果表明本发明所述化合物P10在浓度为0.5μM 时，在A375细胞内对NRAS基因的翻译，NRAS蛋白的表达具有明显的抑制作用。

Claims (5)

1.一种2(3)-对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构式如式(Ⅰ)：
Figure FDA0002856306180000011
其中，R为N,N-二甲基乙二胺基、吗啉乙胺基、2-(1-吡咯烷基)乙胺基、4-甲基-1-哌嗪乙胺基或1H-咪唑-1-丙烷胺基；
X为O或N；
或式(Ⅰ)如下：
Figure FDA0002856306180000012
2.根据权利要求1所述衍生物，其特征在于，X为O。
3.权利要求1～2任一所述衍生物的制备方法，其特征在于，当X为O时，所述制备方法包括如下制备步骤：
S1：苯氧乙酸经过氯化亚砜酰化后与
Figure FDA0002856306180000013
反应得到化合物1
Figure FDA0002856306180000014
S2：化合物1发生环合反应得到化合物2：
Figure FDA0002856306180000015
S3：化合物2与氯化亚砜进行氯代反应得到化合物3：
Figure FDA0002856306180000016
S4：化合物3与对甲硫基苯乙烯发生Heck反应得到化合物4：
Figure FDA0002856306180000021
S5：将化合物4与不同氨基侧链发生取代反应后，经柱层析或柱层析后重结晶纯化后即得如式(Ⅰ)所示衍生物：
Figure FDA0002856306180000022
4.权利要求1～2任一所述衍生物的制备方法，其特征在于，当X为N时，所述制备方法包括如下制备步骤：
S1：
Figure FDA0002856306180000023
与氯乙酰氯在DMF与1,4-二氧六环的混合溶剂中反应得到化合物6：
Figure FDA0002856306180000024
S2：化合物6经碘化钾和苯胺反应得化合物7：
Figure FDA0002856306180000025
S3：化合物7进行环合反应得到化合物8：
Figure FDA0002856306180000026
S4：化合物8与氯化亚砜进行氯代反应得到化合物9：
Figure FDA0002856306180000027
S5：化合物9与对甲硫基苯乙烯发生Heck反应得到化合物10：
Figure FDA0002856306180000028
S6：将化合物10与不同氨基侧链发生取代反应，经柱层析或柱层析后重结晶纯化后即得如式(Ⅰ)所示衍生物：
Figure FDA0002856306180000029
5.权利要求1～2任一所述衍生物在制备抗黑色素瘤、淋巴瘤、宫颈癌、肺癌、结肠癌或乳腺癌药物中的应用。
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