CN116323584A - 一种稠环二酰亚胺衍生物、其制备方法和应用 - Google Patents

一种稠环二酰亚胺衍生物、其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种稠环二酰亚胺衍生物，具有式I所述的化学结构。本发明还提供了其制备方法。本发明的稠环二酰亚胺衍生物具有优异的抗肿瘤活性，对多种癌细胞的抗增殖活性显著优于类似化合物。

Description

一种稠环二酰亚胺衍生物、其制备方法和应用 技术领域
本发明涉及一种稠环二酰亚胺衍生物，其制备方法和应用，属于药物化学领域。
背景技术
二酰亚胺类化合物是药物化学领域中的一类重要物质，具有许多感兴趣的药理活性。
当二酰亚胺与一些稠环进一步稠合之后，可形成独特的平面结构，分子体积大大缩小，并可嵌入DNA双链的碱基对之间，造成DNA双螺旋解链，因此对于细胞增殖性疾病，例如癌症等，具有独特应用价值。与二酰亚胺稠合的稠环可以是具有共轭不饱和结构的各种稠环，可以是碳环或杂环，例如萘、蒽、吡啶并咔唑等，许多这些结构的化合物都有抗肿瘤活性的报道，但进入临床阶段的化合物较少。
氨萘非特是其中的一种代表性化合物，其分子结构中萘环与二酰亚胺环合形成平面结构，据报道对结肠癌、肺癌、胃癌、食管癌、白血病等多种癌细胞具有细胞毒活性。Antisoma公司将氨萘非特推进到临床III期阶段用于治疗急性髓性白血病，但最终因为疗效不佳而终止开发。
Figure PCTCN2021121330-APPB-000001
目前业界仍在研究其他的稠环二酰亚胺类化合物，以期得到更优的潜在活性药物，但寻找比氨萘非特具有更强活性的化合物仍然存在困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稠环二酰亚胺类化合物，其具有更优的性质。
第一方面，本发明提供了一种化合物，具有式I所示的稠环二酰亚胺结构，
Figure PCTCN2021121330-APPB-000002
式I中，
A为稠环，其通过2-3个原子与二酰亚胺稠合，A任选可被取代；
m或n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R 1、R 2或R 3选自氮、氧或硫；当R 1、R 2或R 3为氮或硫时，R 1、R 2或R 3任选可以被取代，R 1和R 2任选可以一起成环。
在一些实例中，所述式I中，当R 1、R 2或R 3为氮时，R 1、R 2或R 3任选可以进一步被取代。
在一些实例中，所述式I中，当R 1、R 2或R 3为硫时，R 1、R 2或R 3任选可以被氧代形成砜或亚砜。
在一些实例中，所述式I中，A为具有共轭不饱和结构的稠环。
在一些实例中，所述式I中，A为碳环与碳环形成的稠环或碳环与杂环形成的稠环。
在一些实例中，A通过2-3个原子与二酰亚胺稠合形成平面结构。优选地，A通过2-3个碳原子与二酰亚胺稠合形成平面结构。
在一些实例中，所述式I中，A为二环稠环、三环稠环、四环稠环或五环稠环。
在一些实例中，所述式I中，A选自萘、蒽、菲、并四苯、
Figure PCTCN2021121330-APPB-000003
芘、苝、喹啉、吖啶、吡咯并吡啶、吡啶并咔唑、萘并[1,2-b]呋喃、苯并咪唑，或苯并咪唑[1,2-C]喹啉。优选地，A选自萘、蒽、菲、芘、苝，或萘并[1,2-b]呋喃。
在一些实例中，所述式I中，A任选可以被选自下列的基团所取代：烷基、烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、亚胺基、叔胺基，或卤素；其中取代基中的烷基和烷氧基任选可进一步被羟基或卤素取代。优选地，A被下列基团所取代：C1-C5烷基、C1-C5烷基氧基、硝基、氰基、亚胺基、叔胺基，或卤素。
在一些实例中，所述式I中，m或n为1、2、3、4、5或6。
在一些实例中，所述式I中，R 1和R 2为氧或硫。
在一些实例中，所述式I中，R 1和/或R 2为氮。
在一些实例中，所述式I中，R 1和R 2为氮。
在一些实例中，所述式I中，R 1和/或R 2为氮，并且R 1和/或R 2被选自下列的基团所取代：烷基、烷氧基、亚胺基、叔胺基、硝基，或亚硝基；其中取代基中的烷基和烷氧基任选可进一步被羟基或卤素取代。优选地，R 1和/或R 2被选自下列的基团所取代：C1-C5烷基、C1-C5烷基氧基、亚胺基、叔胺基、硝基，或亚硝基。
在一些实例中，所述式I中，R 1为氮，并且被选自下列的基团所取代：烷基、烷氧基、叔胺基、硝基。优选地，R 1被选自下列的基团所取代：C1-C5烷基、C1-C5烷基氧基、叔胺基、硝基。
在一些实例中，所述式I中，R 2为氮，并且被选自下列的基团所取代：烷基、烷氧基。优选地，R 2被选自下列的基团所取代：C1-C5烷基、C1-C5烷基氧基。
在一些实例中，所述式I中，R 1和R 2一起成环。优选地，R 1和R 2一起成六元环。
在一些实例中，所述式I中，R 3为氧或硫，并且R 3被选自下列的基团所取代：烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基，或亚硝基；其中取代基中的烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选可进一步被羟基或卤素取代。优选地，R 3被选自下列的基团所取代：C1-C5烷基、卤代C1-C5烷基、C1-C5烷基氧基、C1-C5烷基氧基C1-C5烷基、硝基，或亚硝基。
在一些实例中，所述式I中，R 3为氮，并且R 3被选自下列的基团一取代或二取代：烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、亚硝基。优选地，R 3被选自下列的基团一取代或二取代：C1-C5烷基、卤代C1-C5烷基、C1-C5烷基氧基、C1-C5烷基氧基C1-C5烷基、硝基、亚硝基。
在一些实例中，所述式I中，R 3为氮，并且R 3被选自下列的两个相同或不同的基团二取代：C1-C5烷基、卤代C1-C5烷基、C1-C5烷基氧基、C1-C5烷基氧基C1-C5烷基、硝基、亚硝基。
在一些实例中，所述式I中，R 1、R 2和R 3均为氮。优选地，R 3被选自下列的基团一取 代或二取代：烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、亚硝基。优选地，R 3被选自下列的基团一取代或二取代：C1-C5烷基、卤代C1-C5烷基、C1-C5烷基氧基、C1-C5烷基氧基C1-C5烷基、硝基、亚硝基。当R 1、R 2和R 3均为氮并且R 3被一取代或二取代时，某些优选式I化合物具有更优的性质，例如具有更强的活性。
在一些实例中，所述式I中，R 1、R 2和R 3均为氮。优选地，R 3被选自下列的两个相同或不同的基团二取代：C1-C5烷基、卤代C1-C5烷基、C1-C5烷基氧基、C1-C5烷基氧基C1-C5烷基、硝基、亚硝基。当R 1、R 2和R 3均为氮并且R 3被二取代时，某些优选式I化合物具有更优的性质，例如具有更强的活性。
在一些实例中，所述式I中，前述的C1-C5烷基的包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等，卤素包括氟、氯、溴、碘。
第二方面，本发明提供了一种式I化合物的制备方法，包括：
Figure PCTCN2021121330-APPB-000004
将I-M7与I-M8反应生成I，其中A、m、n、R 1、R 2、R 3如前所述。
在一些实例中，I-M7与I-M8在碱的存在下进行反应。
在一些实例中，所述的碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯或磷酸钠。
式I-M7化合物与式I-M8化合物可通过市售获得，也可以进行化学合成得到。
在一些实例中，所述的I-M7可以通过以下方法制备得到：
Figure PCTCN2021121330-APPB-000005
先将I-M4与I-M5反应生成I-M6，再在酸的存在下处理I-M6得到I-M7，其中A、m、n、R 1、R 2如前所述。
式I-M4化合物可通过市售获得，也可以通过化学合成得到。
在一些实例中，所述的I-M4可通过以下方法制备得到：
Figure PCTCN2021121330-APPB-000006
先将I-M1与I-M2反应生成I-M3，再将I-M3氢化得到I-M4；其中X为卤素，m、n、R 1、R 2如前所述。
第三方面，本发明提供了一种应用，即如前所述的式I化合物在制备治疗细胞增殖性疾病的药物中的应用。
在一些实例中，所述的细胞增殖性疾病为癌症。
第四方面，本发明提供了一种治疗细胞增殖性疾病的方法，即向所需要的对象给与治疗有效量的如前所述的式I化合物。
在一些实例中，所述的细胞增殖性疾病为癌症。
本发明提供的稠环二酰亚胺衍生物是一种新颖化合物，研究发现其具有优异的抗肿瘤活性，对于人结肠癌细胞、肺癌细胞、白血病细胞均具有显著的抑制作用，抗肿瘤活性显著优 于类似化合物，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面用实施例对本发明进行进一步的描述，并例举某些优选的化合物。需要指出的是，实施例并不是对本发明化合物和技术效果的限定。
实施例1：化合物I-01
反应式：
Figure PCTCN2021121330-APPB-000007
按照反应式，制备化合物I-01，具体如下：
1.1中间体I-01-M3的制备：化合物I-01-M2(3.20g,20mmol)溶解于30mL DMF中,然后往混合液中依次加入K 2CO 3(4.16g,30mmol)，NaI(3.00g,20mmol)和化合物I-01-M1(5.70g,20mmol)，30℃下反应过夜。反应完成后，向反应液中加入纯化水(120ml)，用乙酸乙酯(180ml)萃取3次，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩母液，柱层析纯化得到中间体I-01-M3(4.46g,12.2mmol)，收率61％。
1.2中间体I-01-M4的制备：中间体I-01-M3(4.46g,12.2mmol)溶解于甲醇(20mL),加入10％Pd/C(0.3g)，氢气置换3次，常压下反应过夜，硅藻土过滤，浓缩母液，得无色油状物中间体I-01-M4(2.80g,12.1mmol)，收率99.2％。
1.3中间体I-01-M6的制备：往反应瓶中依次加入中间体I-01-M4(2.80g,12.1mmol)，乙醇(55ml)，化合物I-01-M5(2.40g,12.1mmol)，加热至80℃反应2小时，冷却，浓缩反应液，柱层析纯化得到中间体I-01-M6(3.66g,8.9mmol)，收率73.6％。
1.4中间体I-01-M7的制备：中间体I-01-M6(3.66g,8.9mmol)溶解于4％氯化氢乙酸乙酯 溶液(50ml)中，室温反应过夜，过滤，干燥，得到中间体I-01-M7(2.58g,8.3mmol)，收率93.3％。
1.5化合物I-01的合成：往反应瓶中依次加入化合物I-01-M8(2.50g,9mmol)，二氯甲烷(27ml)，三乙胺(2.02g,20mmol),冷却至0℃，分批加入中间体I-01-M7(2.58g,8.3mmol)，0℃下反应过夜，用水(15ml)洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩母液，柱层析纯化得到化合物I-01(2.07g,4.6mmol)，收率55.4％。产物鉴定： 1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)δ:1.38-1.52(4H,m),2.55(2H,t,J＝6.8Hz),2.78(2H,t,J＝6.8Hz),3.18(2H,t,J＝6.5Hz),3.26(2H,t,J＝6.5Hz),5.18(4H,s),6.11(1H,m),7.52(2H,m),7.87(2H,dd,J＝2.3,8.1Hz),7.93(2H,dd,J＝2.3,8.0Hz).
实施例2：化合物I-02
Figure PCTCN2021121330-APPB-000008
参照实施例1的方法，制备得到化合物I-02，产物鉴定： 1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)δ:1.33-1.48(4H,m),3.20(2H,t,J＝6.8Hz),3.28(2H,t,J＝6.8Hz),3.58(2H,t,J＝6.5Hz),4.32(2H,t,J＝6.5Hz),5.12(4H,s),7.48(2H,m),7.89(2H,dd,J＝2.3,8.1Hz),7.95(2H,dd,J＝2.3,8.0Hz).
实施例3：化合物I-03
Figure PCTCN2021121330-APPB-000009
按照反应式制备化合物I-03，具体方法如下：
3.1中间体I-03-M3的合成：化合物I-03-M2(2.92g,20mmol)溶解于30mL DMF,然后往混合液中依次加入K 2CO 3(4.16g,30mmol)，NaI(3.00g,20mmol)，化合物I-03-M1(5.14g, 20mmol)，30℃反应过夜。反应完成后，向反应液中加入纯化水(120ml)，用乙酸乙酯(180ml)萃取3次，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩母液，柱层析纯化得到中间体I-03-M3(3.75g,11.6mmol)，收率58％。
3.2中间体I-03-M4的合成：中间体I-03-M3(3.75g,11.6mmol)溶解于甲醇(20mL),加入10％Pd/C(0.3g)，氢气置换3次，常压下反应过夜，硅藻土过滤，浓缩母液，得无色油状物中间体I-03-M4(2.19g,11.6mmol)，收率100％。
3.3中间体I-03-M6的合成：往反应瓶中依次加入中间体I-03-M4(2.19g,11.6mmol)，乙醇(50ml)，化合物I-03-M5(2.82g,11.6mmol)，加热至80℃反应2小时，冷却，浓缩反应液，柱层析纯化得到中间体I-03-M6(3.85g,9.3mmol)，收率80.2％。
3.4中间体I-03-M7的合成：中间体I-03-M6(3.85g,9.3mmol)溶解于4％氯化氢乙酸乙酯溶液(60ml)，室温反应过夜，过滤，干燥得到中间体I-03-M7(2.80g,8.9mmol)，收率95.7％。
3.5化合物I-03的合成：往反应瓶中依次加入化合物I-03-M8(2.73g,10mmol)，二氯甲烷(35ml)，三乙胺(2.02g,20mmol),冷却至0℃，分批加入中间体I-03-M7(2.80g,8.9mmol)，0℃下反应过夜，用水(25ml)洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩母液，柱层析纯化得到化合物I-03(2.60g,5.8mmol)，收率65.2％。产物鉴定： 1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)δ:2.85(2H,t,J＝6.8Hz),3.18(2H,t,J＝6.8Hz),3.35(2H,t,J＝6.5Hz),3.80(2H,t,J＝6.5Hz),4.53(2H,s),6.31(1H,m),7.78(1H,m),8.22(1H,dd,J＝2.3,8.1Hz),8.30(1H,dd,J＝2.3,8.1Hz),8.78(1H,d,J＝2.3Hz),8.95(1H,d,J＝2.3Hz).
实施例4：化合物I-04
Figure PCTCN2021121330-APPB-000010
参照实施例3的方法，制备得到化合物I-04，产物鉴定： 1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)δ:1.37-1.53(4H,m),2.53(2H,t,J＝6.8Hz),2.79(2H,t,J＝6.8Hz),3.20(2H,t,J＝6.5Hz),3.29(2H,t,J＝6.5Hz),3.38(2H,t,J＝6.5Hz),3.62(2H,t,J＝6.5Hz),6.21(1H,m),7.50(2H,m),7.91(2H,dd,J＝2.3,8.0Hz),7.98(2H,dd,J＝2.3,8.0Hz).
实施例5：化合物I-05
Figure PCTCN2021121330-APPB-000011
参照实施例3的方法，制备得到化合物I-05，产物鉴定： 1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)δ:1.42-1.53(4H,m),2.53(2H,t,J＝6.8Hz),2.63(3H,s),2.78(3H,s),2.83(2H,t,J＝6.8Hz),2.92(6H,s),3.12(2H,t,J＝6.5Hz),3.33(2H,t,J＝6.5Hz),3.45(3H,s),6.83(1H,d,J＝8.0Hz),7.48(1H,m),7.78(1H,d,J＝8.0Hz),7.88(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),7.98(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz).
实施例6：化合物I-06
Figure PCTCN2021121330-APPB-000012
参照实施例3的方法，制备得到化合物I-06，产物鉴定： 1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)δ:1.83(2H,m),2.48(2H,t,J＝6.8Hz),2.68(3H,s),2.91(6H,s),3.12(2H,t,J＝6.5Hz),4.25(2H,s),5.78(1H,m),6.21(1H,m),6.78(1H,d,J＝8.0Hz),7.45(1H,m),7.77(1H,d,J＝8.0Hz),7.85(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),7.95(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz).
实施例7：化合物I-07
Figure PCTCN2021121330-APPB-000013
参照实施例3的方法，制备得到化合物I-07，产物鉴定： 1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)δ:1.23(3H,t,J＝6.8Hz),1.45-1.75(6H,m),2.65(3H,s),3.06(2H,t,J＝6.8Hz),3.15(2H,q,J＝6.8Hz),3.25-3.38(4H,m),3.58(2H,t,J＝6.5Hz),3.68(3H,s),6.01(1H,m),6.88(1H,d,J＝2.3Hz),7.02(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),7.67(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),8.42(1H,s),8.49(1H,s).
实施例8：化合物I-08
Figure PCTCN2021121330-APPB-000014
参照实施例3的方法，制备得到化合物I-08，产物鉴定： 1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)δ:2.63(6H,s),3.22(2H,t,J＝6.8Hz),3.36(3H,s),3.63(2H,t,J＝6.5Hz),5.73(2H,s),6.03(1H,m),6.85(1H,d,J＝2.3Hz),7.01(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),7.63(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),8.38(1H,s),8.51(1H,s).
实施例9：化合物I-9
Figure PCTCN2021121330-APPB-000015
参照实施例3的方法，制备得到化合物I-09，产物鉴定： 1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)δ:1.25-1.30(4H,m),1.45-1.53(4H,m),2.52(2H,t,J＝6.8Hz),2.68(6H,s),3.08(2H,t,J＝6.8Hz),4.51(2H,s),6.07(1H,m),7.30(2H,m),7.58(1H,m),7.86(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),7.95(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),8.03(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),8.20(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),8.62(1H,s).
实施例10：化合物I-10
Figure PCTCN2021121330-APPB-000016
参照实施例3的方法，制备得到化合物I-10，产物鉴定： 1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)δ:1.69(2H,m),2.52(2H,t,J＝6.8Hz),2.68(6H,s),2.82(2H,t,J＝6.8Hz),3.12(2H,t,J＝6.8Hz),3.28(2H,t,J＝6.8Hz),6.03(1H,m),7.25(2H,m),7.63(1H,m),7.83(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),7.98(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),8.06(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),8.25(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),8.68(1H,s).
实施例11：化合物I-11
Figure PCTCN2021121330-APPB-000017
参照实施例3的方法，制备得到化合物I-11，产物鉴定： 1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)δ:1.42-1.53(4H,m),2.55(2H,t,J＝6.8Hz),2.70(3H,s),2.88(3H,s),3.10(2H,t,J＝6.8Hz),3.28(3H,s),3.58(2H,t,J＝6.8Hz),4.12(2H,t,J＝6.8Hz),4.52(2H,s),7.33(2H,m),7.62(1H,m),7.88(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),8.02(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),8.09(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),8.22(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz).
实施例12：化合物I-12
Figure PCTCN2021121330-APPB-000018
参照实施例3的方法，制备得到化合物I-12，产物鉴定： 1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)δ:1.23(3H,t,J＝6.3Hz),1.42(2H,m),1.57(2H,m),2.61(2H,t,J＝6.8Hz),2.70(3H,s),2.92(2H,t,J＝6.3Hz),4.16(2H,t,J＝6.7Hz),4.76(2H,s),7.52-7.65(3H,m),7.80(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),7.91(1H,dd,J＝2.3,8.1Hz),8.03(1H,dd,J＝2.3,8.2Hz),8.27(1H,dd,J＝2.3,8.1Hz).
实施例13：化合物I-13
Figure PCTCN2021121330-APPB-000019
参照实施例3的方法，制备得到化合物I-13，产物鉴定： 1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)δ:1.43-1.55(4H,m),2.48(2H,t,J＝6.8Hz),2.58(3H,s),2.62(3H,s),2.78(3H,s),3.12(2H,t,J＝6.8Hz),3.18(2H,t,J＝6.8Hz),4.42(2H,s),7.38(2H,m),7.65(1H,m),7.83(1H,dd,J＝2.3, 8.0Hz),7.97(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),8.12(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),8.25(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz).
实施例14：化合物I-14
Figure PCTCN2021121330-APPB-000020
参照实施例3的方法，制备得到化合物I-14，产物鉴定： 1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)δ:2.43(6H,s),2.60(3H,s),2.72-2.83(4H,m),3.12(2H,t,J＝6.8Hz),3.18(2H,t,J＝6.8Hz),3.25(3H,s),3.32(2H,t,J＝6.8Hz),3.69(2H,t,J＝6.8Hz),5.88(1H,m),7.68-7.78(2H,m),8.01(1H,m),8.12(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),8.36(1H,s),8.48(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),8.89(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),9.21(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz).
实施例15：化合物I-15
Figure PCTCN2021121330-APPB-000021
参照实施例3的方法，制备得到化合物I-15，产物鉴定： 1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)δ:1.28(3H,t,J＝6.8Hz),2.68(3H,s),2.72-2.83(4H,m),3.12(2H,q,J＝6.8Hz),3.30(3H,s),3.38(2H,t,J＝6.8Hz),3.46(2H,t,J＝6.8Hz),5.93(1H,m),7.65-7.72(2H,m),7.98(1H,m),8.10(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),8.33(1H,s),8.45(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),8.88(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),9.18(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz).
实施例16：化合物I-16
Figure PCTCN2021121330-APPB-000022
参照实施例3的方法，制备得到化合物I-16，产物鉴定： 1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)δ:1.42-1.58(4H,m),2.68(3H,s),3.02(2H,t,J＝6.8Hz),3.18(2H,t,J＝6.8Hz),3.33(2H,t,J＝6.8Hz),3.98(2H,t,J＝6.8Hz),7.73-7.82(2H,m),7.01(1H,m),8.12(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),8.33(1H,s),8.47(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),8.93(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),9.23(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz).
实施例17：化合物I-17
Figure PCTCN2021121330-APPB-000023
参照实施例3的方法，制备得到化合物I-17，产物鉴定： 1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)δ:1.25-1.58(8H,m),2.42(2H,t,J＝6.8Hz),2.66(3H,s),3.12(2H,t,J＝6.8Hz),4.45(2H,s),5.98(1H,m),7.68(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),8.02-8.12(2H,m),8.35(1H,s),8.47(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),8.67(1H,d,J＝2.3Hz),9.12(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz).
实施例18：化合物I-18
Figure PCTCN2021121330-APPB-000024
参照实施例3的方法，制备得到化合物I-18，产物鉴定：1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:1.43(9H,s),1.69(2H,m),2.45-2.76(6H,m),3.01-3.11(4H,m),3.25(2H,t,J＝6.8Hz),7.32-7.45(3H,m),7.80-7.88(4H,m),8.02(1H,d,J＝8.1Hz),8.10(1H,d,J＝8.2Hz).
实施例19：化合物I-19
Figure PCTCN2021121330-APPB-000025
参照实施例3的方法，制备得到化合物I-19，产物鉴定： 1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)δ:1.31(6H,d,J＝6.8Hz),1.43-1.55(4H,m),2.92(2H,t,J＝6.8Hz),3.32(2H,t,J＝6.8Hz),5.45(2H,s),6.38(1H,m),6.68(1H,d,J＝3.2Hz),7.43(1H,d,J＝3.2Hz),7.48(1H,d,J＝8.0Hz),7.77(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),7.86(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),7.93(1H,s).
实施例20：化合物I-20
Figure PCTCN2021121330-APPB-000026
参照实施例3的方法，制备得到化合物I-20，产物鉴定： 1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)δ:1.49-1.58(4H,m),2.52(2H,t,J＝6.8Hz),2.78(2H,t,J＝6.8Hz),3.18(2H,t,J＝6.8Hz),3.32(3H,s)3.45(2H,t,J＝6.8Hz),3.55(3H,s),5.88(1H,m),6.38(1H,m),6.65(1H,d,J＝3.2Hz),7.42(1H,d,J＝3.2Hz),7.53(1H,d,J＝8.0Hz),7.69(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),7.83(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),7.88(1H,s).
实施例21：化合物I-21
Figure PCTCN2021121330-APPB-000027
参照实施例3的方法，制备得到化合物I-21，产物鉴定： 1H-NMR(400MHz,d 6-DMSO)δ:2.68(2H,s),2.82(2H,t,J＝6.8Hz),3.26(2H,t,J＝6.8Hz),4.45(2H,s),5.35(2H,s),6.63(1H,d,J＝3.2Hz),7.48(1H,d,J＝3.2Hz),7.52(1H,d,J＝8.0Hz),7.73(1H,dd,J＝2.3,8.0Hz),7.82(1H,dd, J＝2.3,8.0Hz),7.91(1H,s).
实施例22：式I化合物抗肿瘤活性的研究
试验目的：测试本发明化合物对多种肿瘤细胞的抗增殖活性。
测试化合物：本发明化合物I-01、I-02、I-03、I-04、I-05、I-08、I-10、I-12、I-15、I-17、I-18、I-20；阳性药物氨萘非特；以及对比化合物1d、1。其中化合物1d为文献Journal of Cancer Molecules,2010,5(2):p 41-47)中的“1d”，化合物1为文献Journal of Experimental Therapeutics and Oncology,2005,5:p 15-22中的“compond 1”，二者均按照文献方法制备得到；阳性药物氨萘非特来自市售。
Figure PCTCN2021121330-APPB-000028
测试细胞：人结肠癌细胞(HT-29、COLO 205)、人肺癌细胞(NCI-H460、A549)、人白血病细胞(HL-60、U-937)。
测试方法：各肿瘤细胞分别操作。细胞于37℃下在培养基中培养24小时备用。取处于指数生长期的细胞，用胰蛋白酶处理制备细胞悬液，将细胞悬液离心，然后将细胞沉淀重新悬浮于少量的新鲜培养基中作为储备细胞液。将该储备液稀释至所需的细胞浓度。各细胞浓度如表1所示：
表1：各肿瘤细胞浓度
细胞系 细胞浓度(细胞数/mL)
HT-29 30000
COLO 205 15000
MCI-H460 15000
A549 20000
HL-60 30000
U-937 30000
取96孔板，设置空白对照组、细胞对照组、化合物组。空白对照组每孔只加10％PBS，细胞对照组和化合物组每孔加入100μL的上述浓度的细胞，并用200μL的10％PBS填充。将板置于培养箱中过夜。化合物组加100μL不同稀释浓度的各测试化合物，化合物稀释浓度如表2所示。
表2：测试化合物稀释浓度
序号 化合物浓度(μM)
1 200
2 66.7
3 22.2
4 7.41
5 2.47
6 0.823
7 0.274
8 0.0914
加药完成后将板置于培养箱中培养96小时，每孔加入22μL的刃天青钠溶液(Alarm blue,SIGMA R7017)，将板放回培养箱再培养4小时。取出后摇动10秒，在530/590nm处记录各孔的荧光值。
上述操作重复进行3次。
用Prism7软件计算出各测试化合物的IC 50值。将IC 50按照值的大小分为不同等级，即：SS：＜1μM；S：1-5μM；A：5-10μM；B：11-20μM；C：21-50μM；D：51-100μM；E：＞100μM。主要结果见表3：
表3：化合物对肿瘤细胞抑制作用的IC 50级别
化合物 HT-29 COLO205 NCI-H460 A549 HL-60 U-937
I-01 S S A S A S
I-02 A A A A A A
I-03 S SS A S S A
I-04 SS S A A S S
I-05 S S A A A A
I-08 B A A A A A
I-10 A S S A S A
I-12 A A A A B B
I-15 S A S A A S
I-17 S A S S A S
I-18 A B A A A B
I-20 A A A S A A
1d C C D C C B
1 C C B A B C
氨萘非特 B A B S A B
从测试结果看出，本发明化合物的抗肿瘤活性整体优于阳性药物氨萘非特。将本发明化合物和类似化合物对比可知，本发明化合物对肿瘤细胞的抑制活性整体显著优于化合物1d和化合物1。特别是对于结肠癌细胞，某些优选化合物(例如化合物I-03、I-04)的活性达到类似化合物的50倍以上。
化合物1d和化合物1均是氨萘非特的结构改造物，在氨萘非特右侧烷氨基位置进行改造，但在本发明测试情况下其整体抗肿瘤活性不如氨萘非特。本发明式I化合物与化合物1d和化合物1的活性差异提示，在氨萘非特右侧烷氨基改造中，引入一个杂原子(R 1)，并将该杂原子(R 1)与右侧羰基相连的杂原子(R 2)用碳链或碳环进行分隔，对于活性的提高是非常重要的。
以上用一般性说明及具体实施方式对本发明作了详尽的描述。本领域技术在本发明基础上可以对之做一些修改或改进，这些在不偏离本发明精神的基础上所做的修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (30)

  1. 式I所示的稠环二酰亚胺衍生物，
    Figure PCTCN2021121330-APPB-100001
    式I中，
    A为稠环，其通过2-3个原子与二酰亚胺稠合，A任选可被取代；
    m或n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
    R 1、R 2或R 3选自氮、氧或硫；当R 1、R 2或R 3为氮或硫时，R 1、R 2或R 3任选可以被取代，R 1和R 2任选可以一起成环。
  2. 根据权利要求1所述的稠环二酰亚胺衍生物，式I中，当R 1、R 2或R 3为氮时，R 1、R 2或R 3可任选被取代。
  3. 根据权利要求1所述的稠环二酰亚胺衍生物，式I中，A为具有共轭不饱和结构的稠环。
  4. 根据权利要求1所述的稠环二酰亚胺衍生物，式I中，A为二环稠环、三环稠环、四环稠环或五环稠环。
  5. 根据权利要求1所述的稠环二酰亚胺衍生物，式I中，A为碳环与碳环形成的稠环，或碳环与杂环形成的稠环。
  6. 根据权利要求1所述的稠环二酰亚胺衍生物，式I中，A选自萘、蒽、菲、并四苯、
    Figure PCTCN2021121330-APPB-100002
    芘、苝、喹啉、吖啶、吡咯并吡啶、吡啶并咔唑、萘并[1,2-b]呋喃、苯并咪唑或苯并咪唑[1,2-C]喹啉。
  7. 根据权利要求6所述的稠环二酰亚胺衍生物，式I中，A选自萘、蒽、菲、芘、苝或萘并[1,2-b]呋喃。
  8. 根据权利要求1所述的稠环二酰亚胺衍生物，式I中，A被烷基、烷氧基、硝基、氰基、氨基、亚胺基、叔胺基或卤素所取代。
  9. 根据权利要求8所述的稠环二酰亚胺衍生物，式I中，A被C1-C5烷基、C1-C5烷基氧 基、硝基、氰基、亚胺基、叔胺基或卤素所取代。
  10. 根据权利要求1所述的稠环二酰亚胺衍生物，式I中，m或n为1、2、3、4、5或6。
  11. 根据权利要求1所述的稠环二酰亚胺衍生物，式I中，R 1或/和R 2为氧或硫。
  12. 根据权利要求1所述的稠环二酰亚胺衍生物，式I中，R 1或/和R 2为氮。
  13. 根据权利要求12所述的稠环二酰亚胺衍生物，式I中，R 1或/和R 2被烷基、烷氧基、亚胺基、叔胺基、硝基或亚硝基所取代。
  14. 根据权利要求12所述的稠环二酰亚胺衍生物，式I中，R 1或/和R 2被C1-C5烷基、C1-C5烷基氧基、亚胺基、叔胺基、硝基或亚硝基所取代。
  15. 根据权利要求12所述的稠环二酰亚胺衍生物，式I中，R 1被烷基、烷氧基、叔胺基或硝基所取代。
  16. 根据权利要求12所述的稠环二酰亚胺衍生物，式I中，R 2被烷基或烷氧基所取代。
  17. 根据权利要求1所述的稠环二酰亚胺衍生物，式I中，R 1和R 2为氮，并且R 1和R 2一起成环。
  18. 根据权利要求17所述的稠环二酰亚胺衍生物，式I中，R 1和R 2一起成六元环。
  19. 根据权利要求1所述的稠环二酰亚胺衍生物，式I中，R 3为氧或硫。
  20. 根据权利要求19所述的稠环二酰亚胺衍生物，式I中，R 3被烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基或亚硝基所取代。
  21. 根据权利要求19所述的稠环二酰亚胺衍生物，式I中，R 3被C1-C5烷基、卤代C1-C5烷基、C1-C5烷基氧基、C1-C5烷基氧基C1-C5烷基、硝基或亚硝基所取代。
  22. 根据权利要求1所述的稠环二酰亚胺衍生物，式I中，R 3为氮。
  23. 根据权利要求22所述的稠环二酰亚胺衍生物，式I中，R 3被选自下列的基团一取代或二取代：烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基，或亚硝基。
  24. 根据权利要求22所述的稠环二酰亚胺衍生物，式I中，R 3被选自下列的两个相同或不同的基团二取代：C1-C5烷基、卤代C1-C5烷基、C1-C5烷基氧基、C1-C5烷基氧基C1-C5烷基、硝基，或亚硝基。
  25. 一种式I所示稠环二酰亚胺衍生物的制备方法，包括：
    Figure PCTCN2021121330-APPB-100003
    按反应式，将式I-M7化合物与式I-M8化合物反应生成式I化合物；其中，反应式中的A、m、n、R 1、R 2和R 3如权利要求1-24中任一项所述。
  26. 根据权利要求25所述的制备方法，其中式I-M7化合物与式I-M8化合物在碱的存在下进行反应。
  27. 根据权利要求25所述的制备方法，其中式I-M7化合物通过下列方法制备得到：
    Figure PCTCN2021121330-APPB-100004
    按反应式，先将式I-M4化合物与式I-M5化合物反应生成式I-M6化合物，再在酸的存在下处理I-M6得到I-M7；反应式中的A、m、n、R 1和R 2如权利要求1-24中任一项所述。
  28. 根据权利要求27所述的制备方法，其中式I-M4化合物通过下列方法制备得到：
    Figure PCTCN2021121330-APPB-100005
    按反应式，先将式I-M1化合物与式I-M2化合物反应生成式I-M3化合物，再将式I-M3化合物氢化得到式I-M4化合物；反应式中的X为卤素，m、n、R 1和R 2如权利要求1-24中任一项所述。
  29. 权利要求1-24中任一项所述稠环二酰亚胺衍生物在制备治疗细胞增殖性疾病的药物中的应用。
  30. 根据权利要求29所述的应用，所述细胞增殖性疾病为癌症。
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