CN101633640B - 萘酰亚胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种萘酰亚胺衍生物，其由将多胺结构和长碳链引入萘酰亚胺母体所得。经MTT法分析发现：本发明设计并合成的萘酰亚胺衍生物对乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胃癌和白血病等多种不同组织来源的肿瘤细胞的增殖都显示出明显的抑制活性。此外，经AnnexinV-FITC/PI双染细胞凋亡检测试剂盒对本发明设计并合成的萘酰亚胺衍生物进行抗凋亡活性分析，实验表明：本发明设计并合成的萘酰亚胺衍生物具有高效的诱导早期凋亡的活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种萘酰亚胺衍生物。
背景技术
肿瘤发生发展是一个多基因、多步骤、多阶段的复杂过程，细胞凋亡在肿瘤发生发展过程中主要起负调控的作用，可以遏制肿瘤细胞迅速生长。目前，人类经过几十年来的不懈努力，恶性肿瘤的药物治疗已有了巨大的进步。细胞凋亡研究越来越受到人们的重视，对细胞凋亡方面的研究也有了更高度的评价和肯定，开发诱导肿瘤细胞凋亡的药物已成为研究的热点。
萘酰亚胺类化合物是一类有较好抗癌活性的化合物，这类化合物能够嵌入DNA的碱基对之间，抑制DNA和RNA的合成，并能够抑制拓扑异构酶II，从而达到抑制肿瘤的目的。
本发明将多胺结构和长碳链引入萘酰亚胺母体，希望得到对恶性肿瘤细胞表现出很强的抑制活性、并且具有很高的早期凋亡诱导能力的萘酰亚胺衍生物。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种具有较强抑制肿瘤细胞活性、且具有较高早期诱导恶性肿瘤细胞凋亡能力的萘酰亚胺衍生物。
本发明所说的萘酰亚胺衍生物具有式I所示结构：
式I中，R1和R2分别独立选自C1～C12烷基或式II所示基团中一种：
式II中，n为1～6的整数，曲线表示取代位置，A为式III、IV、V或VI所示基团：
式III、IV、V和VI中，曲线表示取代位置，m为1～6的整数。
在本发明一个优选技术方案中，R1为式II所示基团(其中n为1～3的整数，A为式III、IV或V所示基团)，R2为C1～C12烷基；更优选的优选技术方案是：R1为式II所示基团(其中n为1～3的整数，A为式III、IV或V所示基团)，R2为C8～C12烷基。
在本发明另一个优选技术方案中，R1为C1～C12烷基，R2为式II所示基团(其中n为1～3的整数，A为式III、IV或V所示基团)；更优选的优选技术方案是：R1为C8～C12烷基，R2为式II所示基团(其中n为1～3的整数，A为式III、IV或V所示基团)。
一种制备本发明所述萘酰亚胺衍生物的方法，其主要步骤是：以4-溴-1，8-萘酐为原料，使其与结构不同或相同的相应的胺经“亚酰胺化”反应和“芳胺化”反应后获得目标物。或/和，
以4-溴-1，8-萘酐为原料，首先将4-溴-1，8-萘酐与相应的羟胺进行“亚酰胺化”反应得中间体i，然后将中间体i再与相应的胺经“芳胺化”反应得中间体ii，将中间体ii经“溴化”反应得中间体iii，最后将中间体iii经“氨基化”反应后得目标物。或/和，
以4-溴-1，8-萘酐为原料，首先将4-溴-1，8-萘酐与相应的胺进行“亚酰胺化”反应得中间体iv，然后将中间体iv再与相应的羟胺进行“芳胺化”反应得中间体v，将中间体v经“溴化”反应得中间体vi，最后将中间体vi经“氨基化”反应后得目标物。
具体实施方式
本文中：所说的烷基包括直链烷基、支链烷基或合理稳定的环状烷基；
所说的“亚酰胺化”反应是指：4-溴-1，8-萘酐中反应官能团之一-羧酸酐与相应的胺的反应生成亚酰胺的反应。该“亚酰胺化”反应所采用的反应溶剂为无水脂肪族一元醇，其具体反应条件包括：常压(1atm)下，在回流状态下保持1小时～10小时(优选2小时～5小时)。
所说的“芳胺化”反应是指：4-溴-1，8-萘酐中反应官能团之二-芳环上的溴与相应的胺的反应生成芳胺的反应。该“芳胺化”反应所采用的反应溶剂为沸点为100℃～150℃的有机溶剂(如乙二醇甲醚等)，其具体反应条件包括：常压(1atm)下，在回流状态下保持1小时～10小时(优选5小时～10小时)。
所说的“溴化”反应是指：将中间体ii或中间体v中的羟基被溴取代的反应；该“溴化”反应的溴化剂优选为四丁基溴化铵(详见Tetrahedron2002，58，8689-8693)、反应溶剂为C1～C6的卤代烷，其具体反应条件包括：常压(1atm)及室温(20℃～25℃)条件下保持1小时～10小时(优选5小时～10小时)。
所说的“氨基化”反应是指：中间体iii和中间体vi中的溴被相应的胺取代的反应；该“氨基化”反应采用的反应溶剂为为C1～C6的卤代烷，其具体反应条件包括：在常压(1atm)及有惰性气体存在条件下，于室温(20℃～25℃)或回流状态保持至少48小时。
本发明设计并合成的萘酰亚胺衍生物经MTT分析法对白血病细胞株(HL-60)、人宫颈癌细胞(Hela)、乳腺癌细胞(MCF-7)、结肠癌细胞(Ls174)和胃癌细胞(MKN45)等五种细胞进行抑制试验，试验表明：本发明设计并合成的萘酰亚胺衍生物对乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胃癌和白血病等多种不同组织来源的肿瘤细胞的增殖都显示出明显的抑制活性。
此外，经AnnexinV-FITC/PI双染细胞凋亡检测试剂盒对本发明设计并合成的萘酰亚胺衍生物进行抗凋亡活性分析，实验表明：本发明设计并合成的萘酰亚胺衍生物具有高效的诱导早期凋亡的活性。如此为抗肿瘤新药的研制奠定了基础。
下面通过实施例对本发明作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容，而非限制本发明的保护范围。
在以下实施例中，所说的室温是指：20℃～25℃。
实施例1
2-(3-(4-甲基哌嗪-1-yl)丙基)-6-(辛胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I a)的合成：
将1.939克4-溴-1，8-萘酐(7.00mmol)放入50毫升单口烧瓶中，加入20毫升无水乙醇，加入0.631g正丙醇胺(8.40mmol)，磁力搅拌，回流2小时，TLC跟踪至无原料，降温，旋转蒸发得固体，水洗，滤饼干燥，经柱层析分离(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到6-溴-2-(3-羟基丙基)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体i a)2.213克，产率95％。白色固体.熔点：129.1-131.5℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.68(d，J＝7.2Hz，1H)，8.60(d，J＝8.0Hz，1H)，8.43(d，J＝7.6Hz，1H)，8.07(d，J＝8Hz，1H)，7.87(t，J＝8.0Hz，2H)，4.36(t，J＝6.0Hz，2H)，3.62(t，J＝6.0Hz，2H)，2.63(s，1H)，2.01(m，2H)；
MS(EI+)计算值C15H12BrNO3[M+]333.0，试验值333.0。
将1.961克6-溴-2-(3-羟基丙基)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体i a)(5.87mmol)放入50毫升单口烧瓶中，加入15毫升乙二醇甲醚，加入2.276g辛胺(17.6mmol)，磁力搅拌，回流8小时，TLC跟踪至无原料，降温，旋转蒸发除去大部分溶剂，倒入水中，析出滤饼干燥，经柱层析分离(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到2-(3-羟基丙基)-6-(辛胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体ii a)2.022克，产率90％。黄色固体。熔点：146.7-149.4℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.62(d，J＝8Hz，1H)，8.50(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(t，J＝8.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，4.36(t，J＝6.0Hz，2H)，3.57(t，J＝5.6Hz，2H)，3.43(t，J＝7.2Hz，2H)，2.00(m，2H)，1.84(m，2H)，1.56-1.32(br，10H)，0.91(t，J＝6.8Hz，3H)；
MS(ESI)计算值C23H31N2O3[M+H]+ 383.2，试验值383.2。
将0.409克2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌(DDQ)(1.80mmol)(Tetrahedron 2002，58，8689-8693)，0.472克三苯基膦(1.80mmol)放入100毫升三口烧瓶中，加入干燥过的二氯甲烷10mL，室温搅拌。均匀后加入溶于10mL二氯甲烷的0.580克四丁基溴化铵(1.80mmol)。之后将0.573克2-(3-羟基丙基)-6-(辛胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体ii a)(1.50mmol)溶于二氯甲烷20mL。室温搅拌6小时，TLC跟踪至无原料，旋转蒸发除去溶剂，经柱层析分离(洗脱液为二氯甲烷)，得到2-(3-溴丙基)-6-(辛胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体iiia)0.503克，产率75％。橙色固体。熔点：93.4-94.8℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.60(d，J＝7.2Hz，1H)，8.48(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(t，J＝8.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，5.32(s，1H)，4.32(t，J＝7.2Hz，2H)，3.51(t，J＝7.2Hz，2H)，3.42(t，J＝7.2Hz，2H)，2.35(m，2H)，1.83(m，2H)，1.55-1.32(br，10H)，0.91(t，J＝6.8Hz，3H)；
MS(ESI)计算值C23H30BrN2O2[M+H]+ 445.1，试验值445.2。
将0.100克2-(3-溴丙基)-6-(辛胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体iiia)(0.225mmol)，0.112克N-甲基哌嗪(1.12mmol)，0.045克碘化钾(0.271mmol)，及15mL干燥过的氯仿加入50毫升单口烧瓶中，氩气保护下，磁力搅拌，回流2天。TLC跟踪至无原料，旋转蒸发除去溶剂，溶于10％的碳酸钠水溶液，二氯甲烷多次萃取，合并二氯甲烷层，旋干。柱层析分离(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝100∶4∶1)，得到2-(3-(4-甲基哌嗪-1-yl)丙基)-6-(辛胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I a)0.072克，产率69％。橙色粘稠状固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(d，J＝7.6Hz，1H)，8.40(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，5.45(s，1H)，4.19(t，J＝7.2Hz，2H)，3.37(m，2H)，2.81-2.37(br，10H)，2.21(s，3H)，1.91(m，2H)，1.78(m，2H)，1.50-1.24(br，10H)，0.87(t，J＝6.4Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.68，164.12，149.53，134.42，130.98，129.79，125.89，124.54，123.08，120.15，110.04，104.23，56.09，55.08，52.97，45.96，43.74，38.57，31.76，29.32，29.19，28.95，27.17，25.28，22.61，14.07；
HRMS(ESI)计算值C28H41N4O2[M+H]+ 465.3230，试验值465.3209。
实施例2
6-(十二烷基胺)-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-yl)丙基)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I b)的合成：
以十二胺替代实施例1中的辛胺，其它条件参见实施例1，可制得6-(十二烷基胺)-2-(3-羟基丙基)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体ii b)。黄色固体。熔点：144.9-146.4℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.62(d，J＝6.4Hz，1H)，8.50(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，4.36(t，J＝6.0Hz，2H)，3.57(t，J＝5.6Hz，2H)，3.44(t，J＝7.2Hz，2H)，2.00(m，2H)，1.84(m，2H)，1.56-1.29(br，18H)，0.90(t，J＝6.4Hz，3H)；
MS(ESI)计算值C27H38N2O3Na[M+Na]+ 461.3，试验值461.3。
以中间体iib替代实施例1中的中间体iia，其它条件与实施例1中相同，可制得：2-(3-溴丙基)-6-(十二烷基胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体iiib)熔点：54.9-57.3℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.60(d，J＝7.6Hz，1H)，8.48(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(t，J＝8.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，5.30(s，1H)，4.32(t，J＝6.8Hz，2H)，3.51(t，J＝7.2Hz，2H)，3.43(t，J＝7.2Hz，2H)，2.35(m，2H)，1.84(m，2H)，1.55-1.29(br，18H)，0.90(t，J＝6.8Hz，3H)；
MS(ESI)计算值C27H37N2O2[M-Br]+ 421.3，试验值421.3。
以中间体iiib替代实施例1中的中间体iiia，其它条件参见实施例1，可制得6-(十二烷基胺)-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-yl)丙基)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I b)。橙色粘稠状固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.52(d，J＝7.2Hz，1H)，8.41(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，5.43(s，1H)，4.20(t，J＝7.6Hz，2H)，3.37(m，2H)，2.81-2.38(br，10H)，2.21(s，3H)，1.92(m，2H)，1.79(m，2H)，1.51-1.25(br，18H)，0.87(t，J＝6.4Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.67，164.11，149.51，134.41，130.97，129.78，125.86，124.53，123.09，120.14，110.06，104.23，56.09，55.09，52.98，45.97，43.74，38.57，31.88，29.60，29.54，29.36，29.31，28.96，27.17，25.28，22.66，14.10；
HRMS(ESI)计算值C32H49N4O2[M+H]+521.3856，试验值521.3862。
实施例3
2-(3-(2-(二甲胺基)乙胺基)丙基)-6-(辛胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I c)的合成：
以N，N-二甲基乙二胺替代实施例1中的N-甲基哌嗪，其它条件与实施例1相同，可制得2-(3-(2-(二甲胺基)乙胺基)丙基)-6-(辛胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I c)，橙色粘稠状固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48(d，J＝7.2Hz，1H)，8.37(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，6.63(d，J＝8.8Hz，1H)，5.59(s，1H)，4.20(t，J＝6.8Hz，2H)，3.35(m，2H)，2.67(m，4H)，2.37(t，J＝6Hz，2H)，2.17(s，6H)，1.92(m，2H)，1.76(m，2H)，1.48-1.22(br，10H)，0.85(t，J＝6.8Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.69，164.11，149.65，134.48，131.02，129.75，126.10，124.48，122.87，120.12，109.74，104.17，59.23，47.45，47.30，45.57，43.71，38.00，31.76，29.33，29.20，28.90，28.51，27.18，22.62，14.09；
HRMS(ESI)计算值C27H41N4O2[M+H]+453.3230，试验值453.3222。
实施例4
2-(3-(2-(二甲胺基)乙胺基)丙基)-6-(十二烷基胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I d)的合成：
以N，N-二甲基乙二胺和2-(3-溴丙基)-6-(十二烷基胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体ii b)为原料，按实施例1所述的制备方法可制得2-(3-(2-(二甲胺基)乙胺基)丙基)-6-(十二烷基胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I d)。橙色粘稠状固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.49(d，J＝7.2Hz，1H)，8.39(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，5.54(s，1H)，4.21(t，J＝6.8Hz，2H)，3.36(m，2H)，2.68(m，4H)，2.37(t，J＝6.0Hz，2H)，2.18(s，6H)，1.93(m，2H)，1.77(m，2H)，1.45-1.23(br，18H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.68，164.11，149.61，134.47，131.01，129.76，126.03，124.49，122.92，120.13，109.82，104.18，59.28，47.48，47.32，45.58，43.71，38.02，31.88，29.60，29.57，29.37，29.32，28.91，28.54，27.18，22.66，14.12；
HRMS(ESI)计算值C31H49N4O2[M+H]+ 509.3856，试验值509.3848。
实施例5
2-(3-(1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1-yl)丙基)-6-(辛胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I e)的合成：
称0.100克(0.5mmol)1，4，8，11-四氮杂环十四烷放入50mL三口烧瓶，加入10mL干燥过的氯仿，氩气保护下室温搅拌。将0.089克(0.2mmol)2-(3-溴丙基)-6-(辛胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体iiia)溶于15mL氯仿中，缓慢滴加入烧瓶。反应2天。TLC跟踪至无原料，旋转蒸发除去溶剂。经柱层析分离(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝200∶30∶4)，得到0.058克2-(3-(1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1-yl)丙基)-6-(辛胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I e)，产率51％。橙色固体。熔点：51.9-52.5℃。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.31(m，2H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.8Hz，1H)，4.08(t，J＝7.6Hz，2H)，3.33(t，J＝6.8Hz，2H)，2.88-2.53(br，18H)，1.87-1.71(br，8H)，1.49-1.29(br，10H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CD3OD)：δ164.55，163.90，151.02，134.31，130.52，129.60，127.86，123.75，121.71，120.16，107.62，103.42，53.33，52.99，50.43，50.10，49.37，46.84，46.48，43.16，38.12，31.66，29.22，29.12，28.22，27.04，26.66，24.88，24.50，22.38，13.16；
HRMS(ESI)计算值C33H53N6O2[M+H]+ 565.4230，试验值565.4228。
实施例6
2-(3-(1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1-yl)丙基)-6-(十二烷基胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I f)的合成：
除以2-(3-溴丙基)-6-(十二烷基胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体iiib)替代实施例5中的中间体iiia外，其它条件均与实施例5相同，可制得2-(3-(1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1-yl)丙基)-6-(十二烷基胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I f)，橙色粘稠状固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.35(m，2H)，8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.35(m，2H)，2.89-2.54(br，18H)，1.85-1.78(br，8H)，1.46-1.24(br，18H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CD3OD)：δ164.59，163.94，151.07，134.37，130.57，129.64，127.90，123.79，121.74，120.22，107.63，103.45，53.35，52.89，50.42，50.11，49.36，46.80，46.44，43.15，38.12，31.72，29.41，29.13，28.19，27.02，26.55，24.84，24.53，22.39，13.18；
HRMS(ESI)计算值C37H61N6O2[M+H]+ 621.4856，试验值621.4857。
实施例7
6-(2-(4-甲基哌嗪-1-yl)乙胺基)-2-辛基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I g)的合成：
以辛胺代替实施例1中的丙醇胺外，其它条件与实施例1中所述相同，可制得6-溴-2-辛基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体iva)，白色固体。熔点：86.3-87.2℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.68(d，J＝7.2Hz，1H)，8.59(d，J＝7.6Hz，1H)，8.44(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(t，J＝7.6Hz，1H)，4.18(t，J＝8.0Hz，2H)，1.75(m，2H)，1.47-1.29(br，10H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)；
MS(EI)计算值C20H22BrNO2[M+]387.1，试验值387.1。
以乙醇胺和中间体iva为原料，按实施例1中所述方法可制得6-(2-羟基乙胺基)-2-辛基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体v a)，黄色固体。熔点：156.0-157.8℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.57(d，J＝7.2Hz，1H)，8.45(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，4.16(t，J＝8.0Hz，2H)，4.09(t，J＝5.2Hz，2H)，3.60(t，J＝5.2Hz，2H)，1.73(m，2H)，1.47-1.28(br，10H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)；
MS(ESI)计算值C22H29N2O3[M+H]+ 369.2，试验值369.2。
按实施例1中所述的“溴化”方法溴化中间体v a，可得6-(2-溴乙胺基)-2-辛基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体via)，橙色固体。熔点：146.2-147.3℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.63(d，J＝6.4Hz，1H)，8.50(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(t，J＝8.0Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，5.60(s，1H)，4.17(t，J＝7.6Hz，2H)，3.89(d，J＝4.4Hz，2H)，3.77(t，J＝6.0Hz，2H)，1.74(m，2H)，1.47-1.28(br，10H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)；
MS(ESI)计算值C22H28BrN2O2[M+H]+431.1，试验值431.2。
将中间体via与甲基哌嗪按实施例1中所述方法反应，可制得6-(2-(4-甲基哌嗪-1-yl)乙胺基)-2-辛基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I g)，橙色固体。熔点：109.6-113.6℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48(s，1H)，8.34(s，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(s，1H)，6.58(s，1H)，6.34(s，1H)，4.08(s，2H)，3.45(s，2H)，2.92-2.87(br，10H)，2.56(s，3H)，1.67(s，2H)，1.36-1.22(br，10H)，0.83(t，J＝6.4Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.53，163.98，149.25，134.23，130.97，129.60，126.54，124.72，122.89，120.36，110.32，104.29，55.23，54.22，51.02，44.74，40.19，39.32，31.80，29.66，29.37，29.22，28.21，27.21，22.61，14.08；
HRMS(ESI)计算值C27H39N4O2[M+H]+451.3073，试验值451.3085。
实施例8
2-十二烷基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-yl)乙胺基)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I h)的合成：
以十二胺代替实施例1中的丙醇胺外，其它条件与实施例1中所述相同，可制得6-溴-2-十二烷基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体ivb)，白色固体。熔点：66.6-67.4℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.68(d，J＝7.2Hz，1H)，8.59(d，J＝8.4Hz，1H)，8.44(d，J＝7.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(t，J＝7.6Hz，1H)，4.18(t，J＝7.6Hz，2H)，1.75(m，2H)，1.47-1.27(br，18H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)；
MS(EI)计算值C24H30BrNO2[M+]443.1，试验值443.2。
以乙醇胺和中间体ivb为原料，按实施例1中所述方法可制得2-十二烷基-6-(2-羟基乙胺基)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体v b)，黄色固体。熔点：149.9-152.2℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.53(d，J＝7.2Hz，1H)，8.41(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(d，J＝8Hz，1H)，7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，4.15(t，J＝7.6Hz，2H)，4.09(t，J＝5.2Hz，2H)，3.58(t，J＝5.2Hz，2H)，1.73(m，2H)，1.45-1.26(br，18H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)；
MS(ESI)计算值C26H37N2O3[M+H]+ 425.3，试验值425.3。
按实施例1中所述的“溴化”方法溴化中间体v b，可得6-(2-溴乙胺基)-2-十二烷基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体vib)，橙色固体。熔点：123.9-126.0℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.63(d，J＝7.2Hz，1H)，8.50(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(t，J＝8.4Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，5.60(s，1H)，4.17(t，J＝7.6Hz，2H)，3.89(t，J＝5.6Hz，2H)，3.77(t，J＝6.0Hz，2H)，1.74(m，2H)，1.45-1.27(br，10H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)；
MS(ESI)计算值C26H36BrN2O2[M+H]+487.2，试验值487.2。
将中间体vib与甲基哌嗪按实施例1中所述方法反应，可制得2-十二烷基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-yl)乙胺基)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I h)，橙色粘稠状固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.47(s，1H)，8.34(s，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(s，1H)，6.58(d，J＝5.6Hz，1H)，6.39(s，1H)，4.08(s，2H)，3.47(s，2H)，2.94(t，J＝6.0Hz，10H)，2.59(s，3H)，1.66(s，2H)，1.36-1.20(br，18H)，0.84(t，J＝6.8Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.51，163.96，149.21，134.20，130.98，129.59，126.63，124.72，122.88，120.39，110.40，104.24，55.21，53.95，50.76，44.50，40.19，39.32，31.87，29.66，29.59，29.42，29.31，28.21，27.21，22.65，14.10；
HRMS(ESI)计算值C31H47N4O2[M+H]+ 507.3699，试验值507.3686。
实施例9
6-(2-(2-(二甲胺基)乙胺基)乙胺基)-2-辛基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I i)的合成：
以N，N-二甲基乙二胺和6-(2-溴乙胺基)-2-辛基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体via)为原料，按实施例1中所述方法可制得：6-(2-(2-(二甲胺基)乙胺基)乙胺基)-2-辛基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I i)，橙色粘稠状固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(d，J＝7.2Hz，1H)，8.39(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，6.42(s，1H)，4.12(t，J＝7.6Hz，2H)，3.39(d，J＝4.8Hz，2H)，3.07(t，J＝5.2Hz，2H)，2.75(t，J＝5.6Hz，2H)，2.44(t，J＝5.6Hz，2H)，2.23(s，6H)，1.70(m，2H)，1.41-1.24(br，10H)，0.85(t，J＝6.8Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.69，164.13，149.76，134.46，130.96，129.72，126.47，124.43，122.92，120.38，109.93，104.28，58.86，47.28，46.38，45.50，42.22，40.20，31.84，29.41，29.26，28.23，27.23，22.65，14.12；
HRMS(ESI)计算值C26H39N4O2[M+H]+ 439.3073，试验值439.3075。
实施例10
6-(2-(2-(二甲胺基)乙胺基)乙胺基)-2-十二烷基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I j)的合成：
以N，N-二甲基乙二胺和6-(2-溴乙胺基)-2-十二烷基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体vib)为原料，按实施例1中所述方法可制得：6-(2-(2-(二甲胺基)乙胺基)乙胺基)-2-十二烷基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I j)，橙色固体。熔点：68.4-69.6℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.54(d，J＝7.2Hz，1H)，8.42(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，6.42(s，1H)，4.14(t，J＝7.6Hz，2H)，3.41(m，2H)，3.09(t，J＝5.2Hz，2H)，2.77(t，J＝6.0Hz，2H)，2.46(t，J＝5.6Hz，2H)，2.25(s，6H)，1.71(m，2H)，1.43-1.24(br，18H)，0.87(t，J＝6.4Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.71，164.15，149.76，134.47，130.99，129.76，126.48，124.48，122.98，120.43，110.03，104.29，58.83，47.28，46.35，45.47，42.23，40.21，31.92，29.63，29.60，29.46，29.36，28.24，27.24，22.69，14.14；
HRMS(ESI)计算值C30H47N4O2[M+H]+495.3699，试验值495.3699。
实施例11
6-(2-(1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1-yl)乙胺基)-2-辛基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I k)的合成：
以6-(2-溴乙胺基)-2-辛基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体via)和1，4，8，11-四氮杂环十四烷为原料，按实施例5所述方法可制得：6-(2-(1，4，8，11-1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1-yl)乙胺基)-2-辛基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I k)，橙色固体。熔点：125.8-127.5℃。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.29(m，2H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，6.66(d，J＝8.8Hz，1H)，3.99(t，J＝7.2Hz，2H)，3.50(t，J＝6.4Hz，2H)，2.77-2.51(br，18H)，1.77-1.62(br，6H)，1.31-1.23(br，10H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CD3OD)：δ164.39，163.81，150.74，134.30，130.56，129.56，127.73，123.87，121.88，120.25，108.07，103.62，54.53，53.67，50.78，50.60，49.31，48.51，46.76，40.25，39.68，31.64，29.14，29.05，27.88，27.56，26.94，25.40，22.36，13.20；
HRMS(ESI)计算值C32H51N6O2[M+H]+551.4074，试验值551.4070。
实施例12
6-(2-(1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1-yl)乙胺基)-2-十二烷基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I l)的合成：
6-(2-溴乙胺基)-2-十二烷基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体vib)和1，4，8，11-四氮杂环十四烷为原料，按实施例5所述方法可制得：6-(2-(1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1-yl)乙胺基)-2-十二烷基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I l)，橙色粘稠状固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.31(m，2H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，4.00(t，J＝7.2Hz，2H)，3.52(t，J＝6.4Hz，2H)，2.78-2.53(br，18H)，1.77-1.63(br，6H)，1.31-1.19(br，18H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CD3OD)：δ164.40，163.83，150.74，134.33，130.58，129.60，127.77，123.89，121.92，120.28，108.12，103.62，54.49，53.69，50.81，50.61，49.31，48.51，46.75，40.28，39.70，31.73，29.44，29.21，29.15，27.92，27.51，26.95，25.40，22.41，13.25；
HRMS(ESI)计算值C36H59N6O2[M+H]+607.4700，试验值607.4688。
实施例13
6-(2-(1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1-yl)乙胺基)-2-甲基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I m)的合成：
以甲胺水溶液和4-溴-1，8-萘酐为原料，按实施例1中所述的方法可制得：6-溴-2-甲基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体A)，白色固体。熔点：182.4～183.4℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.68(d，J＝7.2Hz，1H)，8.59(d，J＝8.4Hz，1H)，8.44(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(t，J＝8.4Hz，1H)，3.57(s，3H)；
MS(EI)计算值C13H8BrNO2[M+]289.0，试验值289.0。
以乙醇胺和中间体A为原料，按实施例1中所述的方法可制得：6-(2-羟基乙胺)-2-甲基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体B)，黄色固体。熔点：223.7～224.5℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.68(d，J＝8.4Hz，1H)，8.43(d，J＝7.2Hz，1H)，8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(t，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，3.69(t，J＝6.0，2H)，3.46(t，J＝6.0，2H)；
MS(EI)计算值C15H14N2O3[M+]270.1，试验值270.1.
按实施例1中所述的溴化方法溴化中间体B可得：6-(2-溴乙胺)-2-甲基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体C)，橙色固体，熔点：208.8～211.8℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.63(d，J＝7.3Hz，1H)，8.50(d，J＝7.2Hz，1H)，8.15(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69(t，J＝8.0Hz，1H)，6.75(d，J＝6.9Hz，1H)，3.89(t，J＝5.8Hz，2H)，3.76(t，J＝5.7Hz，2H)，3.54(s，3H)；
MS(EI)计算值C15H13BrN2O2[M+]332.0，试验值332.0。
以中间体C和1，4，8，11-四氮杂环十四烷为原料，按实施例5所述方法可制得：6-(2-(1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1-yl)乙胺基)-2-甲基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I m)，橙色粘稠状固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.21(m，2H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(t，J＝8.4Hz，1H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，3.50(t，J＝7.2，2H)，3.34(s，3H)，2.78-2.53(br，18H)，1.76(m，4H)；
13C NMR(100MHz，CD3OD)：δ164.90，164.37，150.86，134.32，130.67，129.58，127.81，123.98，121.81，120.38，107.94，103.68，54.35，53.48，50.74，50.47，49.15，48.34，46.69，40.19，27.40，25.33，24.05；
HRMS(ESI)计算值C25H37N6O2[M+H]+453.2978，试验值453.2968。
实施例14
2-十二烷基-6-(辛胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I n)的合成：
以辛胺和6-溴-2-十二烷基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体ivb)为原料，按实施例1中所述的方法可制得：2-十二烷基-6-(辛胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I n)，黄色固体。熔点：92.8-94.1℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.56(d，J＝7.2Hz，1H)，8.44(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，5.41(s，1H)，4.16(t，J＝7.6Hz，2H)，3.39(t，J＝7.2Hz，2H)，1.77(m，4H)，1.53-1.25(br，28H)，0.89(m，6H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.66，164.12，149.46，134.42，131.01，129.78，125.81，124.57，123.16，120.16，110.18，104.26，43.76，40.24，31.93，31.79，29.63，29.60，29.45，29.35，29.22，28.99，28.25，27.23，27.20，22.69，22.64，14.13，14.09；
HRMS(ESI)计算值C32H49N2O2[M+H]+493.3794，试验值493.3780。
实施例15
6-(2-(二甲胺基)乙胺基)-2-十二烷基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I o)的合成：
以N，N-二甲基乙二胺和6-溴-2-十二烷基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体ivb)为原料，按实施例1中所述的方法可制得：6-(2-(二甲胺基)乙胺基)-2-十二烷基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I o)，橙色固体，熔点：97.6-99.2℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.55(d，J＝7.2Hz，1H)，8.42(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.14(t，J＝7.6Hz，2H)，3.36(m，2H)，2.72(t，J＝5.6Hz，2H)，2.33(s，6H)，1.72(m，2H)，1.45-1.24(br，18H)，0.87(t，J＝6.4Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.62，164.05，149.54，134.39，130.93，129.65，126.30，124.47，122.92，120.26，109.98，104.27，56.87，45.04，40.17，40.12，31.91，29.62，29.44，29.34，28.23，27.23，22.68，14.13；
HRMS(ESI)计算值C28H42N3O2[M+H]+452.3277，试验值452.3254。
实施例16
2-(3-(二甲胺基)丙基)-6-(甲胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I p)的合成：
除以N，N-二甲基丙二胺代替实施例1中的正丙醇胺外，其它条件与实施例1(第1步)相同，可制得：6-溴-2-(3-(二甲胺基)丙基)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(中间体D)，白色固体，熔点：99.4～100.8℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.66(d，J＝7.2Hz，1H)，8.57(d，J＝8.8Hz，1H)，8.41(d，J＝7.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(t，J＝8.0Hz，1H)，4.23(t，J＝7.6Hz，2H)，2.45(t，J＝7.2Hz，2H)，2.27(s，6H)，1.93(m，2H)；
MS(EI)计算值C17H17BrN2O2[M+]360.0，试验值360.1。
称0.500克(1.39mmol)中间体D和0.335克(2.1mmol)无水硫酸铜于15mL单口烧瓶中，加入15mL甲胺水溶液，磁力搅拌，加热至回流，反应2小时。TLC跟踪至无原料，旋转蒸发除去溶剂。经柱层析分离(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到0.357克2-(3-(二甲胺基)丙基)-6-(甲胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I p)，产率82％。橙色固体。熔点：169.9～170.6℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48(d，J＝7.2Hz，1H)，8.40(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，6.62(d，J＝8.8Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.19(t，J＝7.6Hz，2H)，3.10(d，J＝4.8Hz，3H)，2.44(t，J＝7.6Hz，2H)，2.26(s，6H)，1.91(m，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.63，164.11，150.44，134.41，130.94，129.61，126.03，124.56，122.93，120.22，110.09，103.82，57.35，45.35，38.44，30.44，26.17；
HRMS(ESI)计算值C18H22N3O2[M+H]+ 312.1712，试验值312.1721。
实施例17
2-(3-(二甲胺基)丙基)-6-(辛胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I q)的合成：
以辛胺和6-溴-2-(3-(二甲胺基)丙基)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮为原料，按实施例16)中所述的方法(最后一步)可制得：2-(3-(二甲胺基)丙基)-6-(辛胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮(化合物I q)，橙色固体。熔点：56.3-59.8℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.32(d，J＝6.8Hz，1H)，8.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35(t，J＝7.2Hz，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，6.16(s，1H)，4.06(t，J＝7.2Hz，2H)，3.24(s，2H)，2.28(t，J＝5.6Hz，2H)，2.10(s，6H)，1.78(t，J＝6.4Hz，2H)，1.65(t，J＝6.0Hz，2H)，1.33-1.10(br，10H)，0.73(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.53，163.91，150.04，134.33，130.76，129.66，126.90，124.17，122.46，120.16，109.07，103.86，57.27，45.30，43.63，38.32，31.68，29.28，29.14，28.71，27.16，26.18，22.52，14.01；
HRMS(ESI)计算值C25H36N3O2[M+H]+410.2808，试验值410.2798。
实施例18
体外抑制肿瘤细胞生长活性测定：
用MTT分析法对白血病细胞株(HL-60)，人宫颈癌细胞(Hela)，乳腺癌细胞(MCF-7)，结肠癌细胞(Ls174)，胃癌细胞(MKN45)等五种细胞进行抑制试验。该分析法以活细胞代谢物还原剂3-(4，5)-dimethylthiahiazo(-z-yl)-3，5-di-phenytetrazoliumromide，MTT噻唑蓝为基础。MTT为黄色化合物，是一种接受氢离子的染料，可作用于活细胞线粒体中的呼吸链，在琥珀酸脱氢酶和细胞色素C的作用下tetrazolium环开裂，生成蓝色的formazan结晶，formazan结晶的生成量仅与活细胞数目成正比(死细胞中琥珀酸脱氢酶消失，不能将MTT还原)。还原生成的formazan结晶用DMSO来溶解，利用酶标仪测定492nm，630nm处的光密度OD值，以反映出活细胞数目。
基本过程如下：
①接种细胞：用1640培养液配成单个细胞悬液，以1000-10000个细胞接种到96孔板，每孔体积100ul。
②培养细胞：同一般培养条件，培养4h。
③加药：药物用DMSO溶解后用培养液以终浓度分别为25、12.5、6.25、3.125、0μM配制药物，每孔100ul。
④呈色：培养24h后，每孔加MTT溶液10ul继续孵育4小时，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，每孔加100ulDMSO，振荡10分钟，使结晶物充分融解。
⑤比色：选择492nm、630nm双波长检测法，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值，记录结果，以时间为横坐标，吸光值为纵坐标绘制细胞生长曲线。
结果见表1
表1 化合物相对五株细胞的半数抑制浓度IC50(单位：μM)
由表1可知：本发明的化合物具有广泛的抗肿瘤活性，对乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胃癌和白血病等多种不同组织来源的肿瘤细胞的增殖都显示出明显的抑制活性，且抑制活性相对于amonofide有明显的提高。
实施例19
用Annexin V-FITC/PI双染细胞凋亡检测试剂盒对化合物的抗凋亡活性分析
实验步骤如下：
(1)1×106个Hela细胞用不同浓度药物处理24h。
(2)消化、收集细胞(1500rpm，5min)，用PBS缓冲液洗细胞2次，离心收集(1500rpm，5min)。
(3)加入Annexin V-FITC试剂5μl，4℃15min。
(4)加入PI试剂10μl，4℃5min。
(5)使用FACSCalibur流式细胞仪检测。结果见表2
表2 化合物对Hela细胞的半数抑制浓度，加药浓度及凋亡率
由表2可知：本发明的化合物具有高效的诱导早期凋亡的活性。
Claims (5)
1.一种萘酰亚胺衍生物，其具有式I所示结构：
式I中：(i)R1为式II所示基团，R2为C1～C12烷基，
其中，n为1～3的整数，A为式III、IV或V所示基团；
(ii)R1为C1～C12烷基，R2为式II所示基团，
其中，n为1～3的整数，A为式III、IV或V所示基团，条件：当R1为碳原子数少于八的烷基时，A为式III或V所示基团；
式III、IV和V中，曲线表示取代位置，m为1～6的整数。
2.如权利要求1所述的萘酰亚胺衍生物，其特征在于，其中R1为式II所示基团，其中n为1～3的整数，A为式III、IV或V所示基团；R2为C8～C12烷基。
3.如权利要求2所述的萘酰亚胺衍生物，其特征在于，所述的萘酰亚胺衍生物是：2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-6-(辛胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，6-(十二烷基胺)-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，2-(3-(2-(二甲胺基)乙胺基)丙基)-6-(辛胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，2-(3-(2-(二甲胺基)乙胺基)丙基)-6-(十二烷基胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，2-(3-(1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1-基)丙基)-6-(辛胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮或2-(3-(1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1-基)丙基)-6-(十二烷基胺)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮。
4.如权利要求1所述的萘酰亚胺衍生物，其特征在于，其中R1为C8～C12烷基，R2为式II所示基团，其中n为1～3的整数，A为式III、IV或V所示基团。
5.如权利要求1所述的萘酰亚胺衍生物，所述的萘酰亚胺衍生物是：6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺基)-2-辛基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，2-十二烷基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺基)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，6-(2-(2-(二甲胺基)乙胺基)乙胺基)-2-辛基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，6-(2-(2-(二甲胺基)乙胺基)乙胺基)-2-十二烷基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，6-(2-(1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1-基)乙胺基)-2-辛基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，6-(2-(1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1-基)乙胺基)-2-十二烷基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮或6-(2-(1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1-基)乙胺基)-2-甲基-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮。
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