CN103333161A - 1’-氧代靛玉红的制备和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及设计和合成一类全新结构的1’-氧代靛玉红衍生物的方法及其药学应用。通过对靛玉红1’-位碳用氧原子置换，进行重大的结构改造，以改善水中溶解性质，增强抗肿瘤作用。本发明彻底改变了靛玉红母核分子的原子构成，形成一类新结构吲哚-氧茚偶联化合物，开辟新的研究空间。将本身即具有抗肿瘤活性的靛红类结构与苯并呋喃-3-酮(或称：氧茚-3-酮)结构偶联起来，有增强药物活性的作用。

Description

1’-氧代靛玉红的制备和用途
技术领域
本发明涉及结构全新的1′-氧代靛玉红衍生物。这类分子结构上的特点在于：它们是由一个吲哚分子与另一个苯并呋喃-3-酮(或称：氧茚-3-酮)分子偶联而成(具体结构见通式I)，形成大π共轭杂环体系化合物。这类衍生物通过多种机制对肿瘤细胞的生长、增殖产生抑制作用，包括有抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases，缩写为CDKs)。本发明还涉及这类衍生物的制备方法和它们在药学上的用途。 
背景技术
肿瘤是一类以细胞生长和增殖失控为主要特征的疾病，细胞在增殖、分化、和凋亡方面的异常都参与了肿瘤的发生和发展，其中细胞周期的紊乱是肿瘤最主要的发生机制。在细胞周期的整个调控网络中，各类分子的异常都有可能引起肿瘤的发生。 
细胞周期(cell cycle)也称细胞生活周期(cell life cycle)或细胞增殖周期(cell reproductive cycle)，是指细胞从上一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的整个序贯过程。细胞周期是细胞生命活动的基本过程。细胞在周期时相的变迁中进入增殖、分化、衰老和死亡等生理状态。一个标准的细胞周期通常可划分为4个连续的时相：G1期(合成前期)、S期(合成期)、G2期(合成后期)、M期(有丝分裂期)。一个亲代细胞经细胞周期后，最终形成两个遗传物质完全相同的子代细胞，完成其增殖过程。 
细胞周期蛋白(cyclin)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)均属细胞周期调节正控蛋白。CDK是一类重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，主要生物学作用是启动DNA的复制，诱发细胞的有丝分裂，对细胞周期的启动及各时相的转换进行关键性调控。CDKs不同于其它激酶，它们须和它们配对的细胞周期蛋白(cyclins)构成一个杂二聚体络合物而起催化调节作用。细胞周期调控的进行是通过cyclins的周期的连续的表达或降解，并连接到它们各自的瞬间活化的CDKs在起作用。 
美国和英国的三位科学家利兰·哈特韦尔，提莫西·亨特和保罗·纳斯，因发现细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)和周期蛋白(cyclin)及其作用，而获得2001年诺贝尔生理学/医学奖。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)主要作用于细胞增殖周期的不同分期，进而使细胞有序地生长、增殖(DNA复制和染色体分离)、休眠(细胞脱离细胞分裂周期，进入生长分裂受抑制的静止期，称为G0期)或进入凋亡(如正常可再生的组织器官及癌细胞在化疗药物的作用下 进入静止期而躲避药物的作用)。研究表明，几乎所有肿瘤细胞都具有各种各样的细胞周期激酶异常(参见：Eur J Cancer，1999，35：531～539；Science，1996，274：1672～1677)，进而癌细胞周而复始地不断进入S，G2和M期而无限增殖。抑制细胞周期激酶，可有效地阻止细胞增殖(但不是杀细胞)，进而，或者促进细胞分化成熟，或者促进细胞凋亡，达到治疗多种肿瘤的作用，这类药物应具有较低的毒副作用。基于CDKs在调控肿瘤细胞的增殖和死亡中所起的关键作用，CDK激酶家族为抗肿瘤药物的发现与研制提供了机会和新的领域。 
CDKs抑制剂主要有两种：一种是生物抑制剂，均为低分子量蛋白质，另一种为化学抑制剂，它们都是通过与ATP竞争结合激酶的ATP结合位点而起作用的。在这近10种化学结构类型的CDKs抑制剂中，我国上世纪60-70年代发现并已在用于临床治疗的靛玉红(indirubin)和N-1-甲基异靛蓝(N-1-methylisoindigo)即为其中一种类型(参见：中草药现代研究，第一卷，第一版，北京：北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1995：227～257；PNAS，2005，102(17)：5998～6003)。 
Figure BSA00000902100100021
在大量的临床应用中发现靛玉红对CML(慢性髓细胞白血病)有确实疗效，对骨髓抑制不明显，但有胃肠道副作用，溶解度极小，口服吸收差，为了提高靛玉红的疗效，改善其副作用，迄今为止，国内外的药物化学家们对靛玉红进行广泛的结构修饰和构效关系研究，取得许多有意义的结果。为了进一步提高靛玉红类双吲哚化合物抗肿瘤效果，有必要对这类化合物的结构作重大改造。 
发明内容
本发明目的是提供制备1′-氧代靛玉红衍生物的方法及这类全新化合物在药学上的用途。 
本发明通过由一个吲哚分子与另一个苯并呋喃-3-酮(或称：氧茚-3-酮)分子偶联，形成新结构大π共轭的杂环体系衍生物(见通式I)，它们具有改善溶解性质，增强与CDKs结合和抑制作用，以及抗肿瘤活性显著等优点。 
Figure BSA00000902100100031
靛红衍生物具有具有抗病毒、抗菌和抑制肿瘤细胞增殖(参见：Nat Rev Drug Disco，2006，5(4)：279-280)的活性，苯并呋喃-3-酮结构衍生物是黄酮类结构的类似物，也是很好的CDKs抑制剂和具有很强的抗肿瘤作用(参见：J Med Chem，2002，45：1741-1747)，故1′-氧代靛玉红衍生物应当具有显著的抗肿瘤等作用。 
下述通式(I) 
Figure BSA00000902100100032
式中，R1可为H或C1～C6烷基、芳基、芳烷基、酰基、芳酰基、酰基保护的糖基和二糖基、糖基和二糖基；R2、R3、R4、R5、R2’、R3’、R4’和R5’独立地代表H、卤素、羟基、巯基、C1～C4烷基、硝基、氨基、胺基、酰氨基、C1～C4烷氧基、甲硫基、苯基、苯氧基、芳基、芳烷基、三氟甲基、酰基、芳酰基、磺酸基、氨基磺酰基、异氰酸酯基、烷基异氰酸酯基； 
R为氧原子，硫原子，硒原子；或R为一个NR6或NOR6基团，其中R6为H、C1～C6直链或支链烷基、芳基、芳烷基、C3～C6脂肪环基、酰基、芳酰基、磺酰基、磷酰基。 
本发明所涉及的1′-氧代靛玉红衍生物(I)，其中较好的有： 
R1为H或C1～C6烷基、芳基、芳烷基、酰基、芳酰基、酰基保护的糖基、糖基；R2、R3、R4、R5、R2’、R3’、R4’和R5’分别独立地代表H、卤素、羟基、巯基、C1～C4烷基、氨基、胺基、酰氨基、C1～C4烷氧基、甲硫基、苯基、苯氧基、芳基、芳烷基、三氟甲基、酰基、芳酰基、磺酸基、异氰酸酯基； 
上述的糖基为阿拉伯糖、木糖、核糖、甘露糖和葡萄糖； 
R为氧原子，硫原子，硒原子；或R为一个NR6或NOR6基团，其中R6为H、C1～C6直链或支链烷基、芳基、芳烷基、C3～C6脂肪环基、酰基、芳酰基、磺酰基、磷酰基。 
本发明所述的1′-氧代靛玉红(I)的盐，其特征在于，由药学上可接受的无机酸和有机酸所形成的盐，其中较优的无机酸包括：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；较优的有机酸包括：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1，5)、亚细亚酸、甘珀酸、甘草次酸、齐墩果酸、 山楂酸、熊果酸、科罗索酸、白桦酸、桃檬酸、乳香酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。 
本发明人研究表明，所述的化合物(I)及其药学上可接受的盐，其特征还在于，用于治疗以下疾病的药物：因细胞周期激酶异常、细胞生长、增殖紊乱或胰岛素抵抗所导致的疾病；所述的疾病包括恶性肿瘤、牛皮癣、病毒性皮肤病、神经退化和紊乱等神经系统疾病和2型糖尿病。 
所述的化合物(I)及其药学上可接受的盐作为抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂。 
以上所述恶性肿瘤包括白血病、皮肤癌和实体瘤。 
本发明所述的化合物(I)及其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述白血病为急性淋巴细胞白血病，急性粒细胞白血病，早幼粒细胞白血病，红细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性粒细胞白血病，T细胞白血病和B细胞白血病。 
本发明所述的化合物(I)及其药学上可接受的盐的应用，其特征还在于，所述实体瘤为肝癌，肺癌，口腔肿瘤，耳癌，鼻咽癌，舌癌，食道癌，胃癌，结肠癌，胰腺癌，乳腺癌，宫颈癌，卵巢癌，前列腺癌，阴茎癌，黑色素瘤和脑瘤。 
本发明所述的化合物(I)及其药学上可接受的盐在用于治疗和预防各种肿瘤、病毒性、神经系统疾病和2型糖尿病时，可制成制药工业中一切适用剂型，所述剂型包括：针注射剂，中针注射剂，大针注射剂，粉针注射剂，注射用乳剂，片剂，丸剂，胶囊剂，膏剂，霜剂，贴剂，搽剂，粉剂，喷雾剂，植入剂，滴剂，栓剂，软膏剂；相应的脂质体主要地制成以上所提及的注射剂。 
本发明所述的化合物(I)及其药学上可接受的盐在用于治疗和预防各种肿瘤、病毒性、神经系统疾病和2型糖尿病时，可采用各种途径给药：口服给药，注射给药，植入给药，腔内给药，肛门给药，透皮给药，内外敷；其中所述的注射给药可以是：静脉注射，肌肉注射，皮下注射，腔内注射。 
本发明所述的化合物(I)及其药学上可接受的盐在用于治疗和预防各种肿瘤、病毒性、神经系统疾病和2型糖尿病时，可以是单药治疗，亦可以是与2种、3种或更多药物联合治疗，同时给药，或不同的先后次序给药；也可以与其它疗法联合治疗，这里包括：与放射治疗联合使用，与中草药联合使用，与外科手术联合使用，与生物调节剂联合使用，与基因治疗联合使用。 
本发明通式I所表示的化合物为本次发明新合成的化合物。所有新合成的化合物均经过多种物理方法进行了结构鉴定，其中包括1H-NMR、MS。 
具体实施方式：
一.1′-氧代靛玉红中间体及目标化合物(I)的合成 
1.中间体N-取代靛红的合成(A)的合成： 
Figure BSA00000902100100051
式中：R1＝CH3、C2H5、n-C3H7、n-C4H9、Ph-CH2、酰基保护的单糖基等。R2、R3、R4、R5分别独立地代表H、卤素、羟基、巯基、C1～C4烷基、氨基、胺基、酰氨基、C1～C4烷氧基、甲硫基、苯基、苯氧基、芳基、芳烷基、三氟甲基、酰基、芳酰基、磺酸基、异氰酸酯基； 
以各种取代的靛红为原料，在N-1位烃基化，得产物A为1-烃基-吲哚-2，3-二酮。 
2.中间体苯并呋喃-3-酮(B)的合成 
以各种取代的水杨酸为起始原料，经酯化，氯乙酸乙酯取代，酯的水解反应，乙酸酐环合，酸性条件下的水解反应，得到中间体苯并呋喃-3-酮(B)。 
Figure BSA00000902100100052
式中：R2’、R3’、R4’、R5’分别独立地代表H、卤素、羟基、巯基、C1～C4烷基、氨基、胺基、酰氨基、C1～C4烷氧基、甲硫基、苯基、苯氧基、芳基、芳烷基、三氟甲基、酰基、芳酰基、磺酸基、异氰酸酯基； 
3、目标化合物1’-氧代靛玉红(I)的合成： 
Figure BSA00000902100100061
式中，R1可为H或C1～C6烷基、芳基、芳烷基、酰基、芳酰基、酰基保护的糖基和二糖基、糖基和二糖基；R2、R3、R4、R5、R2’、R3’、R4’和R5’独立地代表H、卤素、羟基、巯基、C1～C4烷基、硝基、氨基、胺基、酰氨基、C1～C4烷氧基、甲硫基、苯基、苯氧基、芳基、芳烷基、三氟甲基、酰基、芳酰基、磺酸基、氨基磺酰基、异氰酸酯基、烷基异氰酸酯基； 
R为氧原子，硫原子，硒原子；或R为一个NR6或NOR6基团，其中R6为H、C1～C6直链或支链烷基、芳基、芳烷基、C3～C6脂肪环基、酰基、芳酰基、磺酰基、磷酰基。 
以各种取代的靛红(A)为原料，以乙酸为溶剂，与苯并呋喃-3-酮(B)在无水乙酸钠催化作用下反应，在85℃下加热，搅拌。8h后停止反应，倒入冰水中，析出，抽滤干燥滤饼，柱层析即得到目标产物(I)。 
4、目标化合物3’-肟基1’-氧代靛玉红衍生物的合成 
Figure BSA00000902100100062
1-烃基-1’-氧代靛玉红在吡啶作用下，与盐酸羟胺加热回流，生成3’-肟基-1’-氧代靛玉红。 
5、目标化合物1’-氧代靛玉红-3’-肟甲醚衍生物的合成 
Figure BSA00000902100100063
式中：R＝CH3ON、EtON，R1＝CH3、C2H5、n-C3H7、n-C4H9、Ph-CH2等，R2’，R4’＝H、CH3、C2H5、n-C3H7、n-C4H9、Ph-CH2等。 
3’-肟基-1’-氧代靛玉红在碱性溶液中，与卤烃作用，生成相应的1’-氧代靛玉红-3’-肟甲醚。 
实施例 
一、仪器与试剂 
本发明所制得的1’-氧代靛玉红类衍生物(I)衍生物的熔点用Mel-TEMP熔点仪测定，温度未经校正。MS用HP1100LC/MSD质谱仪测定。薄层层析(TLC)板用硅胶GF254(青岛海洋化工厂生产)与浓度为0.8％的CMC-Na蒸馏水溶液搅拌均匀后铺成，然后再经100-110℃活化1h，置入干燥器内保存备用，于紫外灯下(波长254nm和365nm)显色；柱层析采用100-200或200-300目硅胶(青岛海洋化工厂生产)，干法装柱。1H-NMR用Bruck AV-300型核磁共振仪测定，内标TMS。元素分析用Elementar Vario EL III仪器测定。 
试剂均为市售化学纯或分析纯产品，除特别说明外，不经处理直接使用 
二、化合物制备 
1、中间体制备 
(1)中间体N-苄基靛红(A) 
称取1g(0.007mol)靛红溶解于10mLDMF中，冰浴条件下缓慢加入NaH0.24g(0.01mol)，10分钟后加入0.88g(0.007mol)氯苄，常温搅拌反应。9小时后停止反应，薄层色谱显示仍有少量原料未反应完。将反应液倒入冰水中，析出红色固体物质，抽滤，滤饼置于红外下干燥。柱层析精制(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得红色固体0.85g，产率为59％。 
(2)中间体苯并呋喃-3-酮(B) 
邻羟基苯甲酸甲酯 
称取30g(0.217mol)水杨酸于500mL的三颈瓶中，向其中加入150mL无水甲醇，搅拌使其溶解后，用滴液漏斗缓慢滴加90mL二氯亚砜，此时放出大量热，待滴加完毕后开始加热使回流。薄层色谱监控反应，约5小时后，反应结束。冷却后将反应液倒入250mL的茄形瓶中，减压旋甲醇，向瓶中加入200mL乙酸乙酯，然后用水分三次洗涤，直至水层中无荧光点，乙酸乙酯层中PH显中性。加入无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后减压蒸干，柱层析精制(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得无色液体32.15g，收率98％。待下一步反应。 
2-乙氧羰基甲氧基苯甲酸甲酯 
取上步反应所得邻羟基苯甲酸甲酯32.15g(0.213mol)溶解于150mL丙酮中，搅拌均匀后， 加入K2CO372g(0.727mol)，最后加入氯乙酸乙酯22.5mL(0.211mol)，加热使回流。反应11小时后停止反应，减压旋出丙酮，加水溶解，用乙酸乙酯多次萃取，加入无水硫酸钠干燥。过滤，减压旋干，柱层析精制(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得乳白色固体48g，收率94.7％。待下一步反应。 
2-羧甲氧基苯甲酸 
取2-乙氧羰基甲氧基苯甲酸甲酯48g(0.201mol)溶于60mL甲醇中，加入10％的KOH水溶液300mL，常温搅拌。3小时候停止反应。减压旋甲醇，加入浓HCL，搅拌直至析出白色固体，且PH值为酸性。抽滤，水洗滤饼，红外灯下干燥，得白色固体18.15g，产率为45.9％。待下一步反应。 
3-乙酰氧基苯并呋喃 
取上步反应产物分为9g和9.15g分别投料。取上步产物9g(0.046mol)和11.88g无水醋酸钠溶于300mL醋酐和47.25mL乙酸中，搅拌并加热回流。4小时后停止加热。冷却，向反应液中加入400mL水，充分搅拌，用二氯甲烷萃取，再用饱和碳酸氢钠反复洗二氯甲烷层，最后用饱和氯化钠水溶液洗涤。另9.15g(0.047mol)原料投料比及操作同上。最后将所得产物合并称重为11.06g，产率67.9％。待下一步反应。 
苯并呋喃-3-酮 
取上步产物11.06g(0.058mol)溶于80mL甲醇中，先后加入HCL2.5mL，水25mL，加热搅拌使回流。1小时后停止反应。冷却，置于冰水中，有淡黄色晶体析出。抽滤，滤饼置于红外灯下干燥，最后得淡黄色固体产物6.63g，产率为78.9％。 
2、目标化合物I的合成 
2-1N-苄基-1’-氧代靛玉红(14) 
称取0.35g(1.5mmol)N-苄基靛红溶解于6mL乙酸中，加入0.37g(4.5mmol)无水乙酸钠固体，搅拌，待溶解后加入0.2g(1.5mmol)苯并呋喃-3-酮，85℃加热反应。8小时后停止反应。冷却，将其倒入250mL冰水中，充分搅拌，析出咖啡色固体，抽滤，干燥，柱层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝120∶1→石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)，再用二氯甲烷和石油醚重析晶，得红色固体0.26g，产率为48.1％，m.p.235～237℃； 
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.92(d，J＝7.60Hz，1H，Ar-H)，7.86(t，J＝7.00Hz，2H，Ar-H)，7.56(d，J＝8.55Hz，1H，Ar-H)，7.35～7.32(m，7H，Ar-Hs)，7.10(t，J＝7.60Hz，1H，Ar-H)，6.71(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，4.99(s，2H，Ar-CH 2)； 
ESI-MS m/z：392.2[M+K]+，C23H15NO3(353.1) 
Anal.Calcd.For C23H15NO3：C，78.17H，4.28N，3.96； 
Found：C，78.09H，4.40N，3.68. 
2-2N-苄基-1’-氧代靛玉红-3’-肟(38) 
将N-苄基-1’-氧代靛玉红(0.2g，0.57mmol)溶于12mL甲醇中，加入6mL无水吡啶，0.1g盐酸羟胺(1.4mmol)，加热回流1小时，冷却浓缩除去大部分溶剂，剩余物倾入到100mL碎冰中，剧烈搅拌，过滤得橙色固体，硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得0.16g N-苄基-1’-氧代靛玉红-3’-肟(38)，橙色固体，收率75.4％；m.p.：253-255℃。 
ESI-MS：369.1[M+H]+，C23H16N2O3(368.4)； 
1H NMR(AV-300，D6-DMSO，ppm)δ：13.7(s，1H，N-OH)，8.90(d，J＝7.60Hz，1H，Ar-H)，7.82(t，J＝7.00Hz，2H，Ar-H)，7.53(d，J＝8.55Hz，1H，Ar-H)，7.32～7.30(m，7H，Ar-Hs)，7.11(t，J＝7.60Hz，1H，Ar-H)，6.67(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，4.94(s，2H，Ar-CH 2)；. 
Anal.Calcd.For C19H18N4O2：C，74.99H，4.38N，7.60； 
Found：C，74.51H，4.60N，7.42. 
2-3N-苄基-1’-氧代靛玉红-3’-肟甲醚(56) 
N-苄基-1’-氧代靛玉红-3’-肟(1.5g，4.1mmol)加到5％KOH无水乙醇溶液50mL中，微热溶解，过滤，不断搅拌下向滤液中滴加4mL CH3I，反应放热，析出暗红色沉淀，搅拌0.5小时后，抽滤，用水洗至中性，干燥后得暗红色粗品，粗品用丙酮重结晶，得1.22gN-苄基-1’-氧代靛玉红-3’-肟甲醚(56)，暗红色晶体，收率78％；mp：201-200℃。 
ESI-MS：383.0[M+H]+，C24H18N2O3(382.1)； 
1H-NMR(AV-300，D6-DMSO，ppm)δ：4.26(s，3H，O-CH3)，4.88(s，2H，N-CH2)，8.92(d，J＝7.60Hz，1H，Ar-H)，7.76(t，J＝7.00Hz，2H，Ar-H)，7.52(d，J＝8.55Hz，1H，Ar-H)，7.30～7.27(m，7H，Ar-Hs)，7.11(t，J＝7.60Hz，1H，Ar-H)，6.69(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)； 
Anal.Calcd.For C24H18N2O3：C，75.38H，4.74N，7.33 
Found：C，7519H，459N，7.48. 
2-4各种目标化合物I的合成 
按照上述制备N-苄基-1’-氧代靛玉红(14)的方法，合成了计24个1’-氧代靛玉红类化合物1～24。 
按照上述制备N-苄基-1’-氧代靛玉红3’-肟(38)的方法，合成了计24个1’-氧代靛玉红-3’-肟类化合物25～48。 
按照上述制备N-苄基-1’-氧代靛玉红-3’-肟甲醚(56)的方法，合成了计12个1’-氧代靛玉红-3’-肟甲醚类化合物49～60。 
化合物1～60的分子结构见表1，所有这些新化合物均经红外光谱(IR)、紫外光谱(UV/VIS)、质谱(ESI-MS)、氢谱(1H-NMR)和元素分析结构确证。 
Figure BSA00000902100100101
式I中，R2、R2’、R4’、R5’分别为H，其余见表1： 
表1 1’-氧代靛玉红类衍生物(I)的结构 
序号 R1 R3 R4 R5 R3’ R
1 H H H H H O
2 H H H F H O
3 CH2CH3 H H H H O
4 CH2CH3 H H F H O
5 CH2CH3 Cl H H H O
6 CH2CH3 H Cl H H O
7 CH2CH3 CH3 H H H O
8 i-C3H7 H H H H O
9 i-C3H7 F H H H O
10 i-C3H7 H H F H O
11 i-C3H7 Cl H H H O
[0098] 
12 i-C3H7 H Cl H H O
13 i-C3H7 Me H H H O
14 CH2-Ph H H H H O
15 CH2-Ph F H H H O
16 CH2-Ph Cl H H H O
17 CH2-Ph Me H H H O
18 CH2CH3 F H H H O
19 CH2CH3 H H H Cl O
20 CH2CH3 H H F Cl O
21 CH2CH3 Cl H H Cl O
22 CH2CH3 H Cl H Cl O
23 i-C3H7 Cl H H Cl O
24 i-C3H7 H Cl H Cl O
25 H H H H H N-OH
26 H H H F H N-OH
27 CH2CH3 H H H H N-OH
28 CH2CH3 H H F H N-OH
29 CH2CH3 Cl H H H N-OH
30 CH2CH3 H Cl H H N-OH
31 CH2CH3 CH3 H H H N-OH
32 i-C3H7 H H H H N-OH
33 i-C3H7 F H H H N-OH
34 i-C3H7 H H F H N-OH
35 i-C3H7 Cl H H H N-OH
36 i-C3H7 H Cl H H N-OH
37 i-C3H7 Me H H H N-OH
38 CH2-Ph H H H H N-OH
39 CH2-Ph F H H H N-OH
40 CH2-Ph Cl H H H N-OH
[0099] 
41 CH2-Ph Me H H H N-OH
42 CH2CH3 F H H H N-OH
43 CH2CH3 H H H Cl N-OH
44 CH2CH3 H H F Cl N-OH
45 CH2CH3 Cl H H Cl N-OH
46 CH2CH3 H Cl H Cl N-OH
47 i-C3H7 Cl H H Cl N-OH
48 i-C3H7 H Cl H Cl N-OH
49 H H H H H N-OCH3
50 H H H F H N-OCH3
51 CH2CH3 H H H H N-OCH3
52 CH2CH3 H H F H N-OCH3
53 i-C3H7 Cl H H H N-OCH3
54 i-C3H7 H Cl H H N-OCH3
55 i-C3H7 Me H H H N-OCH3
56 CH2-Ph H H H H N-OCH3
57 CH2-Ph F H H H N-OCH3
58 CH2-Ph Cl H H H N-OCH3
59 CH2CH3 F H H H N-OCH3
60 i-C3H7 H Cl H Cl N-OCH3
三、抗肿瘤活性测试 
1、材料与仪器(i) 
(i)肿瘤细胞：人肝癌细胞HepG-2，人肺腺癌细胞A549。 
(ii)试剂RPMI Medium1640(美国GIBCOBRL公司)，小牛血清(杭州四季青生物工程公司)，MTT(Sigma公司)，HEPES(上海丽珠东风生物技术有限公司)，L-谷氨酰胺(日本进口分装)，二甲基亚砜(DMSO，分析纯)； 
被测样品：1’-氧代靛玉红类化合物60个(1～60，自制)； 
对照品：1-乙基-靛玉红(61)，1-乙基-3’-肟基靛玉红(62)，自制，经结构鉴定 
(iii)试剂的配制 
a、细胞培养液：1640培养基10.4g，NaHCO32.1g，谷氨酰胺0.3g，HEPES5.95g，青霉素10万单位，链霉素10万单位，溶于1000mL双蒸水中，用微孔滤膜过滤除菌，分装后在-20℃下保存，使用前加入灭活的小牛血清； 
b、小牛血清：56℃水浴30min灭活，分装后-20℃保存； 
c、MTT：以PBS配制成5mg/mL，避光，4℃保存，两周内有效； 
d、PBS：NaCl8.00g，KCl0.20g，Na2HPO4.12H2O3.4g，KH2PO40.20g于37℃水浴下充分溶于双蒸水中，定溶于1000mL，分装后4℃保存； 
e、被测样品60个，对照品61与62实验时用DMSO配成溶液，-20℃保存。 
(iv)主要仪器： 
CO2培养箱(GB16型，德国Heraeus公司产品)；净化工作台(SW-CJ-1F，苏州安泰空气技术有限公司)；水平式离心机(LXJ-II型，上海医疗器械三厂)；酶联免疫检测仪(BIO RAD Model550，美国)；倒置生物显微镜(XSZ-D2，重庆光学仪器厂)；快速混匀器(SK-1型，常州国华电器有限公司)；电热恒温水槽(DK-8D型，上海医用恒温设备厂)；流式细胞仪(FACSCalibur，美国B-D公司产品)；平板振荡器(752-A型，上海医用分析仪器厂)；电子天平(BS110S型，德国Sartorius公司产品)。 
2、方法 
(i)细胞培养 
肿瘤细胞接种于含10％小牛血清的1640培养液中，置于37℃、5％CO2培养箱中，每2-3天传代一次，实验时取对数生长期细胞。 
(ii)实验分组 
实验取对数生长期细胞，混匀后计数，苔盼蓝染色，计数活细胞数在98％以上，将细胞均分为若干组：空白对照组(细胞悬液)和实验组(细胞悬液+药)。 
(iii)MTT法测定IC50值(半数抑制量) 
每种药物以DMSO配置成浓度为20mmol的储备液(4小时内实验).实验时以含10％小牛血清的RPMI1640培养液，采用无菌操作技术分别配制浓度为80μM含药培养液，药物浓度以2倍递增(1.25-20μM)。 
选择对数生长期各肿瘤细胞，离心，计数，用含10％小牛血清的1640培养液稀释，调整浓度为5x104/mL，接种于96孔板，每孔5000细胞/200μL，于37℃，5％CO2条件下培养24h后，按以上药物浓度共接种6组(包括1个对照组)，每组设立8个复孔。孵育72小时后，进行MTT快速比色，在酶标仪上以540nm为测定波长，630nm为参比波长测定吸光度(A)值. 按照下式求出抑制率： 
Figure BSA00000902100100141
以浓度-抑制率曲线求出回归方程，得出50％抑制浓度(IC50，μM)。 
3、结果：上面所得化合物1～60分别抑制肿瘤细胞A549和HepG2增殖的IC50(μM)数据列于表2中。 
表2 1’-氧代靛玉红类衍生物(I) 
抑制肿瘤细胞A549和HepG2增殖的IC50(μM) 
No. A549 HepG2 No. A549 HepG2
1 40.0±1.4 ＞100 32 10.5±1.3 12.8±1.6
2 ＞100 未测 33 14.8±1.2 21.0±0.9
3 21.9±0.9 26.4±1.1 34 14.1±1.5 51.1±2.6
4 9.5±2.1 31.5±2.9 35 17.5±1.8 29.2±1.4
5 11.5±1.0 87.0±2.1 36 10.0±0.6 31.5±1.8
6 11.9±1.4 60.0±1.7 37 9.0±2.1 41.0±1.7
7 8.0±1.2 19.0±1.6 38 9.05±1.4 32.2±1.5
8 10.0±1.4 32.2±2.4 39 33.0±2.9 19.0±2.1
9 18.5±1.8 25.0±1.0 40 14.0±1.2 ＞100
10 8.1±0.6 28.5±1.3 41 8.3±1.7 45.0±3.0
11 8.5±1.6 45.0±1.9 42 15.0±1.2 28.0±2.5
12 14.0±1.7 26.0±2.7 43 14.0±1.7 42.0±4.2
13 11.0±1.2 42.0±1.8 44 ＞100 ＞100
14 7.0±1.6 24.0±1.5 45 4.8±0.6 3.6±0.2
15 7.4±1.7 34.0±0.9 46 3.4±0.7 3.8±0.5
16 16.0±2.0 61.0±2.9 47 1.7±0.8 1.6±0.8
17 8.0±2.3 25.0±2.7 48 1.9±0.4 2.6±0.4
18 7.05±1.1 17.0±1.9 49 9.5±0.6 4.8±0.7
19 16.0±1.5 8.00±1.5 50 7.7±1.2 2.9±0.5
20 1.8±1.9 12.0±1.4 51 3.9±0.5 1.7±0.6
[0128] 
21 4.0±2.4 12.0±1.9 52 2.8±0.4 2.1±0.2
22 2.7±1.2 7.1±1.1 53 2.1±0.5 16.0±1.5
23 3.1±0.8 6.9±0.8 54 12.0±1.4 1.8±1.9
24 3.8±1.5 12±0.9 55 12.0±1.9 4.0±2.4
25 3.7±0.9 5.0±0.9 56 7.1±1.1 2.7±1.2
26 5.4±0.6 29.0±1.8 57 6.9±0.8 3.1±0.8
27 7.1±0.7 19.0±1.1 58 12.1±0.9 3.8±1.5
28 7.0±1.3 30.0±1.5 59 5.0±0.9 3.7±0.9
29 3.6±0.2 7.7±1.2 60 29.0±1.8 5.4±0.6
30 3.8±0.5 3.0±0.5 61 19.0±1.1 7.1±0.7
31 1.2±0.8 2.8±0.4 62 30.3±1.5 7.0±1.3
注：表中对照品61和62分子结构如下： 
Figure BSA00000902100100151
附图说明
图1.不同化合物对A549肺腺癌细胞的抑制率 
图2.各种不同浓度的化合物13对A549肺腺癌细胞的抑制率 
图3.不同化合物对HepG2肝癌细胞的抑制率 
由表与图可见，被测样品新化合物对A549肺腺癌细胞和HepG2肝癌细胞都有一定的抑制活性，说明我们设计的1’-氧代靛玉红衍生物确实具有抗肿瘤活性，具有深入研究的价值。 

Claims (7)

1.下述通式的化合物或药学上可接受的盐，为1′-氧代靛玉红衍生物：
式中，R1为H或C1～C6烷基、芳基、芳烷基、酰基、芳酰基、酰基保护的糖基和二糖基、糖基和二糖基；
R2、R3、R4、R5、R2’、R3’、R4’和R5’独立地代表H、卤素、羟基、巯基、C1～C4烷基、硝基、氨基、胺基、酰氨基、C1～C4烷氧基、甲硫基、苯基、苯氧基、芳基、芳烷基、三氟甲基、酰基、芳酰基、磺酸基、氨基磺酰基、异氰酸酯基、烷基异氰酸酯基；
R为氧原子，硫原子，硒原子；或R为一个NR6或NOR6基团，其中R6为H、C1～C6直链或支链烷基、芳基、芳烷基、C3～C6脂肪环基、酰基、芳酰基、磺酰基、磷酰基。
2.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中：
R1为H或C1～C6烷基、芳基、芳烷基、酰基、芳酰基、酰基保护的糖基、糖基；
R2、R3、R4、R5、R2’、R3’、R4’和R5’分别独立地代表H、卤素、羟基、巯基、C1～C4烷基、氨基、胺基、酰氨基、C1～C4烷氧基、甲硫基、苯基、苯氧基、芳基、芳烷基、三氟甲基、酰基、芳酰基、磺酸基、异氰酸酯基；
上述的糖基为阿拉伯糖、木糖、核糖、甘露糖和葡萄糖；
R为氧原子，硫原子，硒原子；或R为一个NR6或NOR6基团，其中R6为H、C1～C6直链或支链烷基、芳基、芳烷基、C3～C6脂肪环基、酰基、芳酰基、磺酰基、磷酰基。
3.如权利要求1和2所述化合物或药学上可接受的盐，其中，所述药学上可接受的盐包括无机酸和有机酸所形成的盐，所述的无机酸包括：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；所述的有机酸包括：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1，5)、亚细亚酸、甘珀酸、甘草次酸、齐墩果酸、山楂酸、熊果酸、科罗索酸、白桦酸、桃檬酸、乳香酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。
4.如权利要求1～3任一项所述化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，用于治疗以下疾病的药物：因细胞周期激酶异常、细胞生长、增殖紊乱或胰岛素抵抗所导致的疾病；所述的疾病包括恶性肿瘤、牛皮癣、病毒性皮肤病、神经退化和紊乱等神经系统疾病和2型糖尿病。
5.如权利要求1～3任一项所述化合物，或其药学上可接受的盐作为抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂。
6.如权利要求1～3任一项所述化合物，或其药学上可接受的盐，在用于治疗和预防各种肿瘤、病毒性、神经系统疾病和2型糖尿病时，可制成制药工业中一切适用剂型，所述剂型包括：小容量注射剂，中容量注射剂，大容量注射剂，粉针注射剂，注射用乳剂，片剂，丸剂，胶囊剂，膏剂，霜剂，贴剂，搽剂，粉剂，喷雾剂，植入剂，滴剂，栓剂，软膏剂；各类纳米制剂；相应的脂质体主要地制成以上所提及的注射剂。
7.如权利要求1～3任一项所述化合物，或其药学上可接受的盐，在用于治疗和预防各种肿瘤、病毒性、神经系统疾病和2型糖尿病时，可采用各种途径给药：口服给药，注射给药，植入给药，腔内给药，肛门给药，透皮给药，内外敷；其中所述的注射给药可以是：静脉注射，肌肉注射，皮下注射，腔内注射。
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