CN103193742B - 苍耳亭衍生物及其药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种下述通式(I)表示的苍耳亭衍生物或其药学上可以接受的盐，Y代表Cl、Br、I、CN、CO2R1、CONR2R3或NR2R3，其中R1代表H、C1-C6的烷烃；R2、R3相同或不同，代表H、C1-C6的烷烃、取代或未取代的芳烃。本发明还提供了上述苍耳亭衍生物或其药学上可以接受的盐在制备治疗肿瘤、缺血-再灌注病症、炎性疾病、糖尿病、动脉硬化、疟疾或神经系统疾病药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于化学药物领域，具体涉及一类苍耳亭衍生物及其药物用途。
背景技术
肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤，包括原发性肝癌和转移性肝癌两种，人们日常说的肝癌指的多是原发性肝癌。原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，根据最新统计，全世界每年新发肝癌患者约六十万，居恶性肿瘤的第五位。目前我国发病人数约占全球肝癌病人的55%，已经成为严重威胁我国人民健康和生命的一大杀手，其危险性不容小视。原发性肝癌按细胞分型可分为肝细胞型肝癌、胆管细胞型肝癌及混合型肝癌。按肿瘤的形态可分为结节型、巨块型、弥漫型和小癌型。
原发性肝癌的转移途径有三种：1、血行转移：肝内血行转移是发生最早，也是最常见的转移方式，为肿瘤侵犯肝内门静脉分支形成瘤栓，然后脱落后在肝内引起多发性转移灶。如门静脉干支癌栓形成可导致门脉高压。血行肝外转移最常见的部位是肺，其次是肾上腺、骨、肾、脑等部位。2、淋巴转移：以肝门部淋巴结转移最多，也可转移至胰、脾、主动脉旁淋巴结、锁骨上淋巴结。3、种植转移：较少见，从肝脏脱落的癌细胞可种植于腹膜、胸腔、横膈等处引起血性胸腹水。种植盆腔在卵巢形成较大肿块。
原发性肝癌 (primary hepatic carcinoma，PHC) 的病因至今未能完全阐明，但已证明与以下因素密切相关：1、病毒性肝炎：乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染作为肝癌的直接病因目前尚未得到证实，但是就目前研究认为肯定与肝癌的发生密切相关。依据流行病学结果提示病毒性肝炎与原发性肝癌的发病率的地理分布相一致；原发性肝癌患者中约1/3有慢性肝炎史；高发区人群HBsAg阳性率高于低发区；组织学显示肝癌细胞中有HBsAg存在；分子生物学证实乙肝病毒的DNA序列可整合到宿主肝细胞核DNA中。2、酒精：俗话说“饮酒伤肝”，饮酒并不是肝癌的直接病因，但它的作用类似于催化剂，能够促进肝癌的发生和进展。有长期酗酒嗜好者容易诱发肝癌。这是因为酒精进入人体后，主要在肝脏进行分解代谢，酒精对肝细胞的毒性使肝细胞对脂肪酸的分解和代谢发生障碍，引起肝内脂肪沉积而造成脂肪肝。饮酒越多，脂肪肝也就越严重，进而引起肝纤维化、肝硬化、肝癌的发生。如果肝炎患者再大量酗酒，会大大加快加重肝硬化的形成和发展，促进肝癌的发生。3、饮食相关因素：肝癌的发生与生活习惯息息相关。长期进食霉变食物、含亚硝胺食物、微量元素硒缺乏也是促发肝癌的重要因素。黄曲霉毒B1是目前已被证明有明确致癌作用的物质，主要存在于霉变的粮食中，如玉米、花生、大米等。另外当摄食大量的含有亚硝酸盐的食物，亚硝酸盐在体内蓄积不能及时排出，可以在体内转变成亚硝胺类物质，亚硝酸盐含量较高的食物以烟熏或盐腌的肉制品为著，具有明确的致癌作用。4、饮用水污染：目前研究提出饮用水是独立于肝炎病毒感染和黄曲霉素等以外的肝癌危险因素，其有机致癌物质（如六氯苯、苯并芘， MCYST等）污染与发病密切相关；同时肝癌的发生也与遗传因素、寄生虫感染等因素相关。
肝癌在我国有很高的发病率，是我国常见恶性肿瘤之一。死亡率高，在恶性肿瘤死亡顺位中仅次于胃、食道而居第三位，在部分地区的农村中则占第二位，仅次于胃癌。我国每年死于肝癌约11万人，占全世界肝癌死亡人数的45％。目前治疗原发性肝癌(PHC)的最好方法是手术切除，肝动脉栓塞化疗、放射治疗等等，但是预后效果并非很理想，合并肝硬化或有肝外转移者预后较差，有并发症发生者预后更差，ALT显著升高者预后较差。寻求有效地治疗药物对于治疗肝癌尤其重要。我们希望在中草药中发现活性物质并对其结构改造使其能够安全有效地治疗肝癌。
目前已有报道苍耳的粗提取物及叶黄制菌素Xanthatin((苍耳亭，苍耳素)对小鼠淋巴细胞白血病细胞株p-388、L-1210及人支气管表皮样瘤NSCL-N6细胞株呈现较高的体外细胞毒活性, X.catharticum中得到ziniolide显示较强的细胞毒和抗肿瘤作用。倍半萜成分8-epixanthatin，8-epixanthatin epoxide在体外对A549（人肺癌非小细胞），SK-OV-3（卵巢癌），SK-MEL-2（黑色素瘤），X F498（中枢神经细胞癌），HCT-15（直肠癌）等肿瘤细胞有抑制其增殖的作用，并且在体外有抑制法尼基转移酶FTase 的作用。在体外细胞WiDr ATCC(人直肠癌)、MDA-MB-231 ATCC(胸腺癌)实验中，苍耳素Xanthatin和Xanthinosin具有显著的抗癌活性。
有研究表明，苍耳亭 (Xanthatin) 体外具有抗肝癌HepG2细胞的活性，促进HepG2细胞凋亡，抑制其增殖。苍耳亭具有五元内酯环，具有α、β-不饱和-γ内酯结构片段，五元内酯环可能是倍半萜类化合物抑制癌细胞生长的活性基团之一，另外1,5位的环内双键也是苍耳亭具有较好抗肿瘤作用的活性基团之一。希望开发具有高效抗肝癌活性、且临床安全的Xanthatin衍生物。
因此，以苍耳亭为先导物，开发具有良好抗肿瘤活性且毒性较低的药物有着很好的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供具有抗肿瘤作用的新型苍耳亭衍生物，以及含有其作为活性成分的药物组合物。
下述通式(I)表示的苍耳亭衍生物或其药学上可以接受的盐，
这里
Y代表Cl、Br、I、CN、CO2R1、CONR2R3、NR2R3。R1代表H、C1-C6的烷烃；R2、R3相同或不同，代表H、C1-C6的烷烃、取代或未取代的芳烃。
上述通式(I)的苍耳亭衍生物或其药学上可以接受的盐，其中较好的有：
Y为Cl、Br、CN、CO2R1、CONR2R3、NR2R3。R1为H、甲基或乙基；R2、R3相同或不同，为H、C1-C4的烷烃、含有0-5个任意位的取代基为C1-C6的烷烃基、Cl、Br、I和CN中的一种或多种的芳香基，所述芳香基为苯基或者含N、S、O中的任意一种或两种的饱和或不饱和五元或六元杂环芳香基。。
上述通式(I)的苍耳亭衍生物或其药学上可以接受的盐，其中更好的有：
Y为Br、CN、CO2R1、CONR2R3。R1为H、甲基或乙基；R2、R3相同或不同，为H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、间甲基苯基、2,5-二三氟甲基苯基。
本发明所述的苍耳亭衍生物或其药学上可以接受的盐是用于制备治疗肿瘤的药物。
这类化合物改善了理化性质，增强了细胞通透性，易于进入细胞内，进而提高了生物利用度。
本发明所述的苍耳亭衍生物或其药学上可以接受的盐是用于制备治疗肿瘤、缺血-再灌注病症、炎性疾病、糖尿病、动脉硬化、疟疾或神经系统疾病的药物制剂。
本发明的最佳实施方案
在由本发明通式(I)表示的苍耳亭衍生物，其中，Y优选Br、CN、CO2R1、CONR2R3。R1优选为H、甲基或乙基；R2、R3相同或不同，为H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、间甲基苯基、2,5-二三氟甲基苯基，更优选如表1所示的苍耳亭衍生物。
表1 苍耳亭衍生物
在本发明的苍耳亭衍生物中，药学上可接受的盐包括但不限于例如与下列酸的盐：盐酸、氢溴酸、萘二磺酸(1,5)、磷酸、硝酸、硫酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、乙酸、丙酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、丁二酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸等。此类盐可为水合物、溶剂化物等。
在本发明的苍耳亭衍生物中，药学上可接受的盐包括但不限于例如与下列金属所成的盐：锂、钠、钾、镁、钙、锌、铁等。此类盐可为水合物、溶剂化物等。
本发明的化合物或其可药用盐可以单独使用或以药物组合物的形式使用。药物组合物包括作为活性成分的本发明的化合物或其可药用盐及可药用载体。较佳的，本发明的药物组合物有0.1-99.9%重量百分比的作为活性成分的本发明的化合物或其可药用盐。“可药用载体”不会破坏本发明的化合物或其可药用盐的药学活性，同时其有效用量，即能够起药物载体作用时的用量对人体无毒。
“可药用载体”包括但不限于：离子交换材料、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物传递系统（SEDDS）如d-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、吐温或其他类似聚合介质等药物制剂用的表面活性剂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸部分甘油酯混合、水、盐、电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、硅酸镁等。聚乙烯吡咯酮、纤维素物质、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、乙烯-聚氧乙烯-嵌段聚合物和羊毛脂、环糊精如α-、β-、γ-环糊精或其经化学修饰的衍生物如2-和3-羟丙基-β-环糊精等羟烷基环糊精或其他可溶性衍生物等均可用于促进本发明的化合物、其药用盐或前药的药物传递。
其他可药用辅料如填充剂（如无水乳糖、淀粉、乳糖珠粒和葡萄糖）、黏合剂（如微晶纤维素）、崩解剂（如交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联PVP）、润滑剂（如硬脂酸镁）、吸收促进剂、香味剂、甜味剂、稀释剂、赋形剂、润湿剂、溶剂、增溶剂和着色剂等也可加入本发明的药物组合物中。
在本发明的药物组合物中，没有限制可以任选使用的任何剂型。例如，可举例说明的有口服给药形式如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂或液体制剂，或胃肠外给药形式如注射、局部产品或栓剂，他们可以以常规方法配制或非常规方法如脂质体等。
当使用本发明的药物组合物作为治疗剂，用于肿瘤，或用于疾病如缺血-再灌注、炎性疾病、糖尿病、动脉硬化、神经系统疾病时，其使用量对于成人大致每天0.1mg至1g的范围内，这取决于各患者的年龄、性别、体重和症状程度，并且日剂量可分为几个剂量。
本发明通式(I)所表示的化合物为本发明新合成的苍耳亭衍生物。所有新合成的化合物均经过多种物理方法进行了结构鉴定，其中主要包括核磁共振氢谱(1H-NMR)、质谱(MS)和元素分析(EA)，化合物都是参考和改进已发表的方法进行合成的。
通式(I)所述的化合物可用以下方法合成。除非特别说明外，以下反应式中使用的各种符号定义如上。
式中：X=Cl、Br或I；R1=-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3等；R2和R3相同或不同，分别=-H、-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)4、-Ph、、等。
化合物a在溶剂中与三卤化磷反应得到化合物b，溶剂可以是任何一个不发生副反应的溶剂，例如苯，甲苯，环己烷等烃类，二氧六环，四氢呋喃，乙二醇一甲醚，乙二醇二甲醚等醚类，甲醇，乙醇，异丙醇等醇类，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜和乙腈，甲酸、乙酸丙酸等有机酸类。化合物b与有机胺反应生成化合物c。化合物b也可以与氰化物，如氰化钾、氰化钠、氰化亚铜等反应生成化合物d。化合物d在酸或碱中反应生成化合物e。化合物e可以与醇类生成化合物f，也可以与有机胺类反应生成得到化合物g。
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明的具体工艺步骤，但不受实施例限制。
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
本实验所制得的苍耳亭衍生物的核磁共振谱用Bruke AV-500(500 MHz)或Bruke AV-300(300 MHz)核磁共振仪测定，内标为四甲基硅烷(TMS)；质谱用岛津GC-T 2010 EI(70eV)质谱仪或Agllent 1100 LC/MS ESI(70~100eV)质谱仪测定；元素分析用Elementa Vario EL III 型元素分析仪测定。薄层层析板(GF254)从烟台江友硅胶开发有限公司购得。
试剂均为市售化学纯或分析纯产品，除特别说明外，不经处理直接使用。
实施例1、(3aR,7S,8aR)-6-((E)-3-溴-1,3-丁二烯基)-7-甲基-3-亚甲基-3,3a,4,7,8,8a-6氢-2H-环庚[b]呋喃-2-酮 (Ⅰ1)
将1.5g(6mmol)苍耳亭溶于10mL冰醋酸中，滴加0.6mL PBr3，10min内滴完，反应过程中逐渐有固体析出，3h后过滤，烘干得到淡黄色固体(b-1)1.6g，收率。过滤85%。1H-NMR(CDCl3，ppm)δ：1.19(d，3H)，1.94(m，1H)，2.18(m，1H)，2.51~2.72(m，2H)，2.94(m，1H)，3.42(m，1H)，4.65(m，1H)，5.59(d，1H)，5.41~5.72(m，3H)，6.21～6.41(m，3H)；ESI(+)/70eV：309.1[M+H]+，311.1[M+H]+；元素分析 C15H17BrO2，实测值(％)：C 58.34，H 5.68；理论值(%)：C, 58.27，H, 5.54。
实施例2、(3aR,7S,8aR)-6-((E)-3-异丙氨基-1,3-丁二烯基)-7-甲基-3-亚甲基-3,3a,4,7,8,8a-6氢-2H-环庚[b]呋喃-2-酮 (Ⅰ3)
将0.2g化合物Ⅰ1和3mL异丙胺加入反应瓶，室温搅拌至原料消失，减压浓缩反应液至干，加入1mL丙酮，热溶，冷析，过滤干燥后得到类白色固体0.1g，收率53.8％。1H-NMR(CDCl3，ppm)δ：1.07(d，6H)，1.16(d，3H)，1.92(m，1H)，2.14(m，1H)，2.50~2.70(m，2H)，2.91(m，1H)，3.13(m，1H)，3.32(m，1H)，3.91~4.10(m，3H)，5.41(m，1H)，5.79(m，1H)，6.21～6.41(m，3H)；ESI(+)/70eV：288.2[M+H]+；元素分析 C18H25NO2，实测值(％)：C 75.42，H 8.98，N 4.67；理论值(%)：C 75.22，H 8.77，N 4.87。
实施例3、(3aR,7S,8aR)-6-((E)-3-苯氨基-1,3-丁二烯基)-7-甲基-3-亚甲基-3,3a,4,7,8,8a-6氢-2H-环庚[b]呋喃-2-酮 (Ⅰ4)
具体操作同2，投0.2g化合物Ⅰ1，得到0.12g化合物c-2，收率57.7%。1H-NMR(CDCl3，ppm)δ：1.19(d，3H)，1.92(m，1H)，2.11(m，1H)，2.50~2.70(m，2H)，2.72(m，1H)，3.11(m，1H)，3.28(m，1H)，3.88~4.10(m，3H)，5.37(m，1H)，5.69(m，1H)，6.31～6.42(m，4H)，6.79(m，1H)，7.11(m，2H)；ESI(+)/70eV：322.2[M+H]+；元素分析 C21H23NO2，实测值(％)：C 78.22，H 7.48，N 4.56；理论值(%)：C 78.47，H 7.21，N 4.36。
实施例4、(3aR,7S,8aR)-6-((E)-3-氰基-1,3-丁二烯基)-7-甲基-3-亚甲基-3,3a,4,7,8,8a-6氢-2H-环庚[b]呋喃-2-酮 (Ⅰ2)
将2g(6.5mmol)化合物Ⅰ1，20mL N,N-二甲基甲酰胺，1.2g CuCN加入到反应瓶中，加热到140℃，保温6小时，冷却，将反应液倒入200mL冰水中，过滤，烘干得灰白色固体1.35g，收率81.8%。1H-NMR(CDCl3，ppm)δ：1.19(d，3H)，1.92(m，1H)，2.15(m，1H)，2.50~2.70(m，2H)，2.91(m，1H)，3.44(m，1H)，4.66(m，1H)，5.53(d，1H)，5.40~5.70(m，3H)，6.22～6.43(m，3H)；ESI(+)/70eV：256.1[M+H]+；元素分析 C16H17NO2，实测值(％)：C 75.42，H 6.98，N 5.27；理论值(%)：C 75.27，H 6.71，N 5.49。
实施例5、(3aR,7S,8aR)-6-((E)-3-羧基-1,3-丁二烯基)-7-甲基-3-亚甲基-3,3a,4,7,8,8a-6氢-2H-环庚[b]呋喃-2-酮 (Ⅰ5)
将1g化合物Ⅰ2和20mL 5mol/L氢氧化钠加入反应瓶中，加热回流24h，冷却，加入浓盐酸调pH1，析出固体，过滤，水洗，烘干。加入5mL无水乙醇重结晶得到白色固体0.63g，收率58.7%。1H-NMR(CDCl3，ppm)δ：1.18(d，3H)，1.91(m，1H)，2.17(m，1H)，2.50~2.70(m，3H)，2.93(m，1H)，3.44(m，1H)，5.43(m，1H)，5.54(m，1H)，5.75(m，1H)，6.15(d，1H)，6.32～6.50(m，3H)，11.0(brs，1H)；ESI(-)/70eV：277.1[M-H]-；元素分析 C16H18O4，实测值(％)：C 69.98，H 6.78；理论值(%)：C 70.06，H 6.61。
实施例6、(3aR,7S,8aR)-6-((E)-3-甲氧羰基-1,3-丁二烯基)-7-甲基-3-亚甲基-3,3a,4,7,8,8a-6氢-2H-环庚[b]呋喃-2-酮 (Ⅰ6)
将0.1g化合物Ⅰ5加入到5mL甲醇中，降温至-10℃，控温-5℃以下滴加0.5mL SOCl2，滴毕，反应1h，TLC显示反应完全后，将反应液倒入50mL冰水中，滤出固体，水洗，烘干，得类白色固体(Ⅰ6)0.1g，收率95.1%。1H-NMR(CDCl3，ppm)δ：1.18(d，3H)，1.92(m，1H)，2.14(m，1H)，2.50~2.70(m，3H)，2.92(m，1H)，3.46(m，1H)，3.74(s，3H)，5.44(m，1H)，5.58(m，1H)，5.77(m，1H)，6.13(d，1H)，6.30～6.50(m，3H)；ESI(+)/70eV：289.1[M+H]+；元素分析 C17H20O4，实测值(％)：C 70.79，H 6.88；理论值(%)：C 70.81，H 6.99。
实施例7、(3aR,7S,8aR)-6-((E)-3-乙氧羰基-1,3-丁二烯基)-7-甲基-3-亚甲基-3,3a,4,7,8,8a-6氢-2H-环庚[b]呋喃-2-酮 (Ⅰ7)
具体实验操作同化合物Ⅰ6的合成，投入0.1g化合物e，得类白色固体(Ⅰ7)0.08g，收率72.6%。1H-NMR(CDCl3，ppm)δ：1.16(d，3H)，1.28(t，3H)，1.90(m，1H)，2.11(m，1H)，2.50~2.70(m，3H)，2.91(m，1H)，3.43(m，1H)，4.24(q，2H)，5.48(m，1H)，5.52(m，1H)，5.73(m，1H)，6.15(d，1H)，6.30～6.50(m，3H)；ESI(+)/70eV：303.1[M+H]+；元素分析 C18H22O4，实测值(％)：C 71.49，H 7.38；理论值(%)：C 71.50，H 7.33。
实施例8、(3aR,7S,8aR)-6-((E)-3-异丙氨甲酰基-1,3-丁二烯基)-7-甲基-3-亚甲基-3,3a,4,7,8,8a-6氢-2H-环庚[b]呋喃-2-酮 (Ⅰ8)
将0.2g化合物Ⅰ5加入到10mL CHCl3中，加入0.1mL DMF，0.5mL SOCl2，搅拌加热至回流，保温2h，然后冷却至-10℃，控温-5℃以下滴加1mL 异丙胺，滴毕，室温反应1h，1mol/L盐酸(10mL×2)洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥后减压浓缩至干，得类白色固体(Ⅰ8)0.14g，收率60.9%。1H-NMR(CDCl3，ppm)δ：1.17(d，3H)，1.25(d，6H)，1.91(m，1H)，2.14(m，1H)，2.50~2.70(m，3H)，2.90(m，1H)，3.47(m，1H)，4.14(m，1H)，5.43(m，1H)，5.57(m，1H)，5.69(m，1H)，6.12(d，1H)，6.30～6.50(m，3H)；ESI(+)/70eV：316.2[M+H]+；元素分析 C19H25NO3，实测值(％)：C 72.58，H 8.01，N 4.37；理论值(%)：C 72.35，H 7.99，N 4.44。
实施例9、(3aR,7S,8aR)-6-((E)-3-二乙基氨甲酰基-1,3-丁二烯基)-7-甲基-3-亚甲基-3,3a,4,7,8,8a-6氢-2H-环庚[b]呋喃-2-酮 (Ⅰ9)
具体实验操作同化合物Ⅰ8的合成，投入0.2g化合物e，得类白色固体(Ⅰ9)0.13g，收率54.2%。1H-NMR(CDCl3，ppm)δ：1.16(d，3H)，1.35(t，6H)，1.92(m，1H)，2.19(m，1H)，2.50~2.70(m，3H)，2.91(m，1H)，3.42(m，1H)，3.71(m，4H)，5.46(m，1H)，5.60(m，1H)，5.67(m，1H)，6.15(d，1H)，6.30～6.50(m，3H)；ESI(+)/70eV：330.2[M+H]+；元素分析 C20H27NO3，实测值(％)：C 72.68，H 8.34，N 4.12；理论值(%)：C 72.92，H 8.26，N 4.25。
实施例10、(3aR,7S,8aR)-6-((E)-3-正丙基氨甲酰基-1,3-丁二烯基)-7-甲基-3-亚甲基-3,3a,4,7,8,8a-6氢-2H-环庚[b]呋喃-2-酮 (Ⅰ10)
具体实验操作同化合物Ⅰ8的合成，投入0.2g化合物e，得类白色固体(Ⅰ10)0.12g，收率52.2%。1H-NMR(CDCl3，ppm)δ：0.91(t，3H)，1.16(d，3H)，1.62(m，2H)，1.90(m，1H)，2.17(m，1H)，2.50~2.70(m，3H)，2.87(m，1H)，3.21(m，2H)，3.44(m，1H)， 5.41(m，1H)，5.57(m，1H)，5.62(m，1H)，6.12(d，1H)，6.30～6.50(m，3H)；ESI(+)/70eV：316.2[M+H]+；元素分析 C19H25NO3，实测值(％)：C 72.28，H 8.10，N 4.32；理论值(%)：C 72.35，H 7.99，N 4.44。
实施例11、(3aR,7S,8aR)-6-((E)-3-正丁基氨甲酰基-1,3-丁二烯基)-7-甲基-3-亚甲基-3,3a,4,7,8,8a-6氢-2H-环庚[b]呋喃-2-酮 (Ⅰ11)
具体实验操作同化合物Ⅰ8的合成，投入0.2g化合物e，得类白色固体(Ⅰ11)0.14g，收率58.3%。1H-NMR(CDCl3，ppm)δ：0.88(t，3H)，1.18(d，3H)，1.33(m，2H)，1.48(m，2H)，1.84(m，1H)，2.12(m，1H)，2.50~2.70(m，3H)，2.91(m，1H)，3.11(m，2H)，3.49(m，1H)， 5.44(m，1H)，5.51(m，1H)，5.66(m，1H)，6.17(d，1H)，6.30～6.50(m，3H)；ESI(+)/70eV：334.2[M+H]+；元素分析 C20H27NO3，实测值(％)：C 72.85，H 8.37，N 4.22；理论值(%)：C 72.92，H 8.26，N 4.25。
实施例12、(3aR,7S,8aR)-6-((E)-3-叔丁基氨甲酰基-1,3-丁二烯基)-7-甲基-3-亚甲基-3,3a,4,7,8,8a-6氢-2H-环庚[b]呋喃-2-酮 (Ⅰ12)
具体实验操作同化合物Ⅰ8的合成，投入0.2g化合物e，得类白色固体(Ⅰ11)0.1g，收率41.7%。1H-NMR(CDCl3，ppm)δ：1.15(d，3H)，1.25(s，9H)，1.88(m，1H)，2.14(m，1H)，2.50~2.70(m，3H)，2.97(m，1H)，3.45(m，1H)， 5.48(m，1H)，5.49(m，1H)，5.67(m，1H)，6.15(d，1H)，6.30～6.50(m，3H)；ESI(+)/70eV：334.2[M+H]+；元素分析 C20H27NO3，实测值(％)：C 72.73，H 8.35，N 4.21；理论值(%)：C 72.92，H 8.26，N 4.25。
实施例13、(3aR,7S,8aR)-6-((E)-3-苯基氨甲酰基-1,3-丁二烯基)-7-甲基-3-亚甲基-3,3a,4,7,8,8a-6氢-2H-环庚[b]呋喃-2-酮 (Ⅰ13)
具体实验操作同化合物Ⅰ8的合成，投入0.2g化合物e，得类白色固体(Ⅰ13)0.13g，收率51.0%。1H-NMR(CDCl3，ppm)δ：1.18(d，3H)，1.91(m，1H)，2.16(m，1H)，2.50~2.70(m，3H)，2.92(m，1H)，3.47(m，1H)，5.46(m，1H)，5.51(m，1H)，5.69(m，1H)，6.17(d，1H)，6.30～6.50(m，3H)，7.09(m，1H)，7.38(m，2H)，7.66(m，2H)；ESI(+)/70eV：350.2[M+H]+；元素分析 C22H23NO3，实测值(％)：C 75.78，H 6.77，N 3.87；理论值(%)：C 75.62，H 6.63，N 4.01。
实施例14、(3aR,7S,8aR)-6-((E)-3-间甲基苯基氨甲酰基-1,3-丁二烯基)-7-甲基-3-亚甲基-3,3a,4,7,8,8a-6氢-2H-环庚[b]呋喃-2-酮 (Ⅰ14)
具体实验操作同化合物Ⅰ8的合成，投入0.2g化合物e，得类白色固体(Ⅰ14)0.16g，收率60.4%。1H-NMR(CDCl3，ppm)δ：1.19(d，3H)，1.88(m，1H)，2.12(m，1H)，2.36(s，3H)，2.50~2.70(m，3H)，2.95(m，1H)，3.44(m，1H)， 5.44(m，1H)，5.49(m，1H)，5.72(m，1H)，6.14(d，1H)，6.30～6.50(m，3H)，6.93(m，1H)，7.33(m，1H)，7.56(m，1H)，7.69(m，1H)；ESI(+)/70eV：364.2[M+H]+；元素分析 C23H25NO3，实测值(％)：C 75.89，H 7.05，N 3.67；理论值(%)：C 76.01，H 6.93，N 3.85。
实施例15、(3aR,7S,8aR)-6-((E)-3-(2,5-二三氟甲基苯基)氨甲酰基-1,3-丁二烯基)-7-甲基-3-亚甲基-3,3a,4,7,8,8a-6氢-2H-环庚[b]呋喃-2-酮 (Ⅰ15)
具体实验操作同化合物Ⅰ8的合成，投入0.2g化合物e，得类白色固体(Ⅰ15)0.15g，收率60.4%。1H-NMR(CDCl3，ppm)δ：1.19(d，3H)，1.89(m，1H)，2.16(m，1H)，2.50~2.70(m，3H)，2.96(m，1H)，3.46(m，1H)， 5.42(m，1H)，5.51(m，1H)，5.70(m，1H)，6.16(d，1H)，6.30～6.50(m，3H)，7.31(m，1H)，7.62(m，1H)，7.75(m，1H)；ESI(+)/70eV：486.1[M+H]+；元素分析 C24H21F6NO3，实测值(％)：C 59.29，H 4.55，N 2.71；理论值(%)：C 59.38，H 4.36，N 2.89。
实施例 20、本发明所述苍耳亭衍生物对肿瘤细胞增殖的影响
1、实验材料
1.1、细胞株
A549---人肺腺癌细胞株，上海谷研实业有限公司；
HepG2---人肝癌细胞株，上海川翔生物科技有限公司；
1.2、主要试剂
MTT(AMRESCO 公司)，RPMI 1640培养基(美国invitrogen公司)，
小牛血清(美国GIBICO公司)，PBS(称取NaCl 8.0 g，KCl 2.0 g，Na2HPO4 1.44 g，KH2PO4 0.24 g，加入800 mL去离子水搅拌溶解，再定容至1 L，高温高压灭菌)，胰酶(北京鼎国生物试剂有限公司)，96孔细胞培养板(greiner bio-one公司)。
1.3、主要仪器
可见-紫外光微孔板检测仪(美国MD公司，型号：SPECTRA MAX 190)，莱卡倒置荧光显微镜(德国莱卡公司，型号：DMIL)，精密移液器(法国吉尔森公司，型号：P2)，CO2培养箱(FORMA，型号：3111)，电子天平(德国赛多利斯有限公司，型号：BT323S)，离心机(美国BECKMAN公司，型号：GS-15R)，排枪(GILSON pipetman Ultra Z20324K)。
2、实验方法
2.1、取对数生长期的A549和HepG2-B16细胞（10 cm培养皿），弃培养液。加10 mL PBS洗一次，弃PBS后，加入1 mL 0.25%胰蛋白酶-0.04%EDTA，37℃消化2 min后，向其中加入5 mL完全培养基中和反应，吹打后将细胞转入15 mL离心管中，1000 r/min离心3分钟。配细胞悬液，苔盼蓝染色计数后，用适量的完全培养基调整细胞浓度为3×10 4 /mL。
2.2、将细胞加入96孔培养板中，每孔加入细胞悬液199 μL，培养板放入细胞培养箱中（37℃，5%CO2）常规培养。
2.3、待细胞生长至50%-70%加入1μL测试药液。对照组加入1μL DMSO。（每个药物浓度设3个复孔。）
(i)、苍耳亭溶液：取4.93mg苍耳亭，用DMSO溶解，配制成10 mmol/L的溶液。
(ii)、待测化合物溶液：取5mg化合物，用DMSO溶解，配制成2.5 g/L的溶液。
2.4、将培养板放回细胞培养箱，24h后加入20 μL MTT（5 mg/mL）溶液，继续在培养箱中孵育4h。
2.5、倒扣掉上清，吸水纸拍干，每孔加200 μL DMSO，摇床避光震摇15min，使结晶物充分溶解。用全自动酶标仪在570 nm测定吸光值，结果以药物对细胞的生长抑制率表示：
抑制率（%）＝(对照-给药)/对照×100%
抑制率（%）＝[(对照-空白)-(给药-空白)]/(对照-空白)×100%
2.6、实验重复三次，取三次平均值。
2.7、根据设定的阳性标准,挑选出高活性样品，将其稀释为7个浓度,进行梯度复筛，计算IC50。
3、统计处理
采用Microsoft Excel2007软件中的相关分析和Student t 检验，数据以xˉ± S.E.M.表示。筛选结果见表2：梯度浓度复筛后，根据抑制率和样品浓度进行线性回归，计算出IC50。
表2 苍耳亭衍生物(I)对A549和HepG2-B16细胞的抑制率和IC50
*在受试化合物浓度为2.5 g/L(即分别为5~10mmol/L之间)时对A549和HepG2-B16细胞的抑制率。
由表2可知，本发明的化合物绝大部分对A549和HepG2-B16细胞的抑制活性均优于苍耳亭，显示出很强的活性，在药学上可用于肿瘤等疾病的治疗。
Claims (4)
1.下述通式(I)表示的苍耳亭衍生物或其药学上可以接受的盐，
其中Y表示Cl、Br、CN、CO2R1、CONR2R3、NR2R3，R1表示H、甲基或乙基；R2、R3相同或不同，代表H、C1-C4的烷烃或者含有0-5个任意位的取代基为C1-C6的烷烃基、Cl、Br、I和CN的苯基。
2.下述通式(I)表示的苍耳亭衍生物或其药学上可以接受的盐，
其中Y表示Br、CN、CO2R1、CONR2R3，R1表示H、甲基或乙基；R2、R3相同或不同，代表H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、间甲基苯基、2,5-二三氟甲基苯基。
3.如权利要求1或2所述苍耳亭衍生物或其药学上可以接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于所述的药物中包含权利要求1或2所述的苍耳亭衍生物或其药学上可以接受的盐以及药学上可以接受的载体。
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