CN102924372B - 一种抗肿瘤2-氨基-3-氰基吡啶及其应用、制备方法 - Google Patents
一种抗肿瘤2-氨基-3-氰基吡啶及其应用、制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种分子式(I)表示的新型抗肿瘤药物。该类药物合成方法简便——通过微波辅助的一锅四组分反应即可快速高效合成,具体方法步骤为:将对羟基苯甲醛(2mmol),与4-氟苯乙酮或4-氯苯丙酮(2mmol),丙二腈(2mmol)溶于1,4-二氧六环中,再加入乙酸铵(4mmol),微波(300W)辅助加热120℃反应20min。向反应混合物中加入冰水,使产物析出,再经重结晶可得产物,2-氨基-3-氰基吡啶。本发明得到的是一种分子式(I)表示的新型抗肿瘤药物,该化合物具有能通过诱导细胞凋亡的方式显著抑制肝癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、脑癌、肺癌及卵巢癌细胞的增殖的活性。
Description
一、技术领域
本发明提供了一类新型2-氨基-3-氰基吡啶抗肿瘤药物、含有该化合物的药物组合物及其作为抗肿瘤剂的用途,属于医药技术领域。
二、背景技术
恶性肿瘤严重威胁人类的生命健康,每年全世界约有700万人死于癌症,约占总死亡人数的四分之一。胃癌是我国最常见的一种恶性肿瘤,其死亡率占各种恶性肿瘤的首位。肝癌是我国第二位癌症“杀手”,在部分肝癌高发区已跃居第一位,占全世界肝癌死亡人数的45%。目前现有癌症患者死亡率逾30%,已成为我国居民死亡的第二大因素。胰腺癌是目前死亡率最高的癌症之一。
药物治疗已成为对恶性肿瘤有效而又普遍使用的一种治疗方法。2010年全球抗肿瘤药物的销售额约为600亿美元。
临床上应用的抗肿瘤药物种类繁多,其中化疗药物主要有烷化剂铂络合物抗肿瘤药物、蒽环类抗瘤药物、破坏DNA的抗生素等。此外,天然抗肿瘤药物的研究也占有相当大的比例,如目前临床上常用一些药物有喜树碱、长春新碱、紫杉醇等。
然而,现有的肿瘤药物存在着选择性较差、毒副作用、耐药性等问题。寻找高效低毒的抗肿瘤药物仍是科学家面临的重要课题。本发明提供了一种新型的具有抗肿瘤活性的2-氨基-3-氰基吡啶的结构,具有重要的开发应用前景。
三、发明内容
本发明的目的在于提供了2-氨基-3-氰基吡啶类新型抗肿瘤药物结构,该化合物对胰腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌细胞具有明显的抑制作用。
本发明的药物结构通式如下:
上式中,a.R1为H,R2为F;b.R1为Me,R2为Cl。
本发明术语“药物可接受的盐、衍生物、前药”是指任何药物可接受的盐、脂、溶剂化合物、水合物或任何当给予受者时能够(直接或间接)提供本文所述化合物的其它化合物。然而,可以理解,非药物可接受的盐也落入本发明的范围,因为其可用于制备药物可接受的盐。盐的制备可通过本领域已知的方法进行。
例如,本文所提供的化合物的药物可接受的盐通过常规化学方法与含有碱性和酸性基团的母体化合物合成。通常,这样的盐通过例如将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的合适的碱或酸在水或有机溶剂或二者混和物中反应而制备。通常,优选非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐的实例包括矿物酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐,以及有机酸加成盐例如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加盐的实例包括无机盐例如钠盐、钾盐、钙盐和铵盐,以及有机碱盐例如乙二胺、乙醇胺、N,N-二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺和碱性氨基酸盐。
本发明的化合物和组合物可与其它药物一起使用以提供联合疗法。其它药物可形成统一组合物的一部分或作为单独的组合物提供,用于同时或不同时给药。
本发明的化合物的抗肿瘤活性包括白血病、肺癌、结肠癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、脑癌、乳腺癌、胰腺癌、子宫颈癌、胃癌、肝癌、肉瘤和黑色素瘤。
本发明所涉及的合成2-氨基-3-氰基吡啶的方法是:利用芳香醛(香草醛或对羟基苯甲醛)、4-氟苯乙酮或4-氯苯丙酮、丙二睛和乙酸铵为原料经一锅四组分反应便可得到目标化合物2-氨基-3-氰基吡啶,该反应具有简单,高效率,高选择性和高原子经济性的优点,反应方程式用如下通式表示:
合成方法具体包括以下步骤:
将对羟基苯甲醛(2mmol),与4-氟苯乙酮或4-氯苯丙酮(2mmol),丙二腈(2mmol)溶于1,4-二氧六环中,再加入乙酸铵(4mmol),微波(300W)辅助加热120℃反应20min。向反应混合物中加入冰水,使产物析出,再经重结晶可得目标产物,2-氨基-3-氰基吡啶。
上述药物可加入一种或多种药物载体或赋形剂,制备成片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、注射剂、纳米制剂或乳剂。通过体外药效学试验证明该类药物对胰腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌等细胞有明显的抑制作用,具有良好的抗癌活性。
有益效果:
1、合成了两种具有潜在抗肿瘤活性的2-氨基-3-氰基吡啶类化合物;
2、采用微波辅助一锅四组分反应的方法,该反应具有反应迅速,简单,高效率,高选择性和高原子经济性的优点,该反应在20min内即可高效完成;
3、上述合成的新型的2-氨基-3-氰基吡啶类化合物对人肝癌HepG2、人胃癌SGC-7901、人胰腺癌KP4、人肺癌NCI-H292等细胞株的体外生长具有显著的抑制作用,其作用方式主要是通过细胞凋亡的方式诱导肿瘤细胞死亡。
四、附图说明
图1.图2.分别为4-(4-羟基苯基)-6-对氟苯基-2-氨基-3-氰基吡啶(a)W21的氢谱和质谱
图3.图4.分别为4-(4-羟基苯基)-5-甲基-6-对氯苯基-2-氨基-3-氰基吡啶(b)W23的氢谱和质谱
图5.实施例1化合物(W23)对胃癌细胞SGC-7901的凋亡作用
五、具体实施方式
实施例1.
4-(4-羟基苯基)-6-对氟苯基-2-氨基-3-氰基吡啶(a)W21
将对羟基苯甲醛(2mmol),与4-氟苯乙酮(2mmol),丙二腈(2mmol)溶于1,4-二氧六环中,再加入乙酸铵(4mmol),微波(300W)辅助加热120℃反应20min。向反应混合物中加入冰水,使产物析出,再经重结晶可得产物,产率82%。IR(KBr)v/cm-1:3513,3411,3359,2211,1610,1595,1575,1551,1512,1370,1283,1217,1163,823;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm:9.91(s,1H,OH),8.15-8.21(m,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH,J=8.7Hz),7.31(t,2H,ArH,J=9.0Hz),7.22(s,1H,H5),6.85-6.96(m,4H,ArH,NH2);13C NMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ/ppm:160.9,158.9,157.2,154.8,134.2,129.8,129.5,129.4,127.4,117.3,115.6,115.5,108.7,86.2;MS(ESI)m/z:306.0[M+H]+;Anal.Calcd for C18H12FN3O:C,70.81;H,3.96;N,13.76;found:C,70.72;H,3.90;N,13.72.
实施例2.
4-(4-羟基苯基)-5-甲基-6-对氯苯基-2-氨基-3-氰基吡啶(b)W23
将对羟基苯甲醛(2mmol),与4-氯苯丙酮(2mmol),丙二腈(2mmol)溶于1,4-二氧六环中,再加入乙酸铵(4mmol),微波(300W)辅助加热120℃反应20min。向反应混合物中加入冰水,使产物析出,再经重结晶可得产物,产率72%。IR(KBr)v/cm-1:3457,3360,3241,2217,1634,1550,1516,1249,1167,1092,842;1H NMR(300MHz,DMSO-6d)δ/ppm:9.75(s,1H,OH),7.48-7.55(m,4H,ArH),7.19(d,2H,ArH,J=7.5Hz),6.89(d,2H,ArH,J=7.5Hz),6.67(s,2H,NH2),1.85(s,3H,CH3);13C NMR(75.5MHz,DMSO-6d)δ/ppm:159.8,158.0,157.8,155.4,133.1,130.9,130.7,129.8,127.9,127.2,117.1,116.8,115.3,89.9,16.7;MS(ESI)m/z:336.1[M+H]+,358.1[M+Na]+;Anal.Calcd for C19H14ClN3O:C,67.96;H,4.20;N,12.51;found:C,67.85;H,4.29;N,12.44.
实施例3有关于(W21)和(W23)的药理学实验
一、体外抗肿瘤活性的评价
1.1受试物
a(W21)为本发明实施例1制备的化合物,中文名为4-(4-羟基苯基)-6-对氟苯基-2-氨基-3-氰基吡啶;b(W23)为本发明实施例2制备的化合物,中文名为4-(4-羟基苯基)-5-甲基-6-对氯苯基-2-氨基-3-氰基吡啶。阳性药为阿霉素,购自Sigma公司。
1.2受试细胞株
选用人胃癌SGC7901,人肝癌HepG2,人白血病细胞株HKB,人胰腺癌细胞株KP4,人肺癌细胞株NCI-H292、NCI-H727。
1.3实验方法
取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶,加入0.25的胰酶消化细胞,加入完全培养基中和胰酶后,反复吹匀,制备成4×104个细胞/ml的细胞悬液。将上述细胞悬液按100μL/孔,加入到96孔细胞培养板中,置恒温CO2培养箱培养24小时,换液,每孔添加新培养基180μL,加入不同浓度的受试药20μL,继续培养24-72小时。然后每孔加入5mg/ml浓度的MTT 20μL,培养箱中继续培养4小时,吸去上清液,加入DMSO,150μL,振摇混匀,用多功能酶标仪在570nm波长处测定每孔的OD值,分别计算各浓度下的细胞抑制率。受试物设置6个浓度,每个浓度设3次重复,用IC50计算软件计算受试物的IC50。
细胞抑制率%=(阴性对照组OD值-给药组OD值)/阴性对照组OD值×100%.
1.4试验结果
表一、受试物W21和W23体外抗肿瘤作用
注:上述结果为三次重复试验的平均值。
二、W21对诱导人胃癌SGC-7901细胞凋亡的作用
2.1受试物
受试物(b)W23为本发明实施例1制备的化合物,中文名为4-(4-羟基苯基)-5-甲基-6-对氯苯基-2-氨基-3-氰基吡啶,用DMSO溶解配制成80mM的母液置-20℃保存,使用时用培养基稀释成相应的浓度。
2.2细胞处理:将指数生长期的细胞按1×105/平皿的密度种入60mm的Dish中。将细胞分为四组,即正常对照组,W23高剂量组20μM,W23中剂量组10μM、W23低剂量组5μM,各作用48h,每组单独重复三次。
2.3试验方法(按说明书进行)
2.3.1收集细胞:将细胞培养上清(包括凋亡与坏死的细胞)收集于15ml无菌离心管中。用不含EDTA的胰酶消化细胞,收集总细胞数量大约5×105个。
2.3.2用无菌PBS清洗细胞两次,1000rpm低温离心5min。2.3.3弃上清,加入500ml染色缓冲液重悬细胞,每管加入5μl的Annexin V-EGFP和5μl PI,轻轻混匀,避光室温孵育15分钟,在1小时内上流式细胞仪进行分析检测。
2.4结果判定在细胞流式图上右下方EGFP(+)/PI(-)的细胞为早期凋亡细胞,将细胞流式图上右上方EGFP(+)/PI(+)的细胞为晚期凋亡细胞,将两类细胞的总和记为凋亡细胞。
2.5试验结果见图5。
Claims (6)
1.一种2-氨基-3-氰基吡啶化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用,其特征在于该化合物的结构式为:
2.根据权利要求1所述的化合物的应用,其特征在于所述的药学上可接受的盐为:盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐,乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐、钠盐、钾盐、钙盐和铵盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、N,N-二亚烷基乙醇胺盐、三乙醇胺盐或碱性氨基酸盐。
3.一种药物组合物,其特征在于其含有权利要求1所述的化合物,及一种以上药物载体或赋形剂。
4.根据权利要求3所述药物组合物,其特征在于:该药物组合物是片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、注射剂、纳米制剂或乳剂。
5.根据权利要求1-2任一项所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用,其特征在于所述的肿瘤为:白血病、肺癌、结肠癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、脑癌、乳腺癌、胰腺癌、子宫颈癌、胃癌、肝癌、肉瘤或黑色素瘤。
6.一种化合物a和b的制备方法,其特征在于:将对羟基苯甲醛2mmol,与4-氟苯乙酮或4-氯苯丙酮2mmol,丙二腈2mmol溶于1,4-二氧六环中,再加入乙酸铵4mmol,微波300W辅助加热120℃反应20min,向反应混合物中加入冰水,使产物析出,再经重结晶可得化合物a和b,化合物a和b的结构式:
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1407971A (zh) * | 1999-10-01 | 2003-04-02 | 拜尔公司 | 取代的2-硫代-3,5-二氰基-4-芳基-6-氨基吡啶及其应用 |
US20040176417A1 (en) * | 2001-07-16 | 2004-09-09 | Ulrich Rosentreter | Substituted 2-thio-3, 5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridines and their use as adenosine receptor-selective ligands |
US20050261502A1 (en) * | 2001-03-05 | 2005-11-24 | Ulrich Rosentreter | Substituted 2-oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridines and use thereof |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1407971A (zh) * | 1999-10-01 | 2003-04-02 | 拜尔公司 | 取代的2-硫代-3,5-二氰基-4-芳基-6-氨基吡啶及其应用 |
US20050261502A1 (en) * | 2001-03-05 | 2005-11-24 | Ulrich Rosentreter | Substituted 2-oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridines and use thereof |
US20040176417A1 (en) * | 2001-07-16 | 2004-09-09 | Ulrich Rosentreter | Substituted 2-thio-3, 5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridines and their use as adenosine receptor-selective ligands |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
4,6-双苯基-2-氨基-3-氰基吡啶类化合物的合成及其抗肿瘤活性研究;张帆等;《中国药物化学杂志》;20111031;第21卷(第5期);第353页图1、第354页表1、第356页表3、第354页右栏第2.5节 * |
Synthesis of 4-alkyl (aryl)-6-aryl-3-cyano-2(1H)-pyridinones and their 2-imino isosteres as nonsteroidal cardiotonic agents;Ashraf Abadi等;《Farmaco》;19991231;第54卷(第4期);第196页流程图2 * |
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