CN103554007B - 一类新型4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

一类新型4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类新型4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用，所述衍生物为4-氟-5-溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮、4-氟-5-硝基-7-甲酸甲酯吲哚二酮、4-氯-5-溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮、4,5-二溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮等。本申请合成出该类4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物，并对其进行了体外肿瘤细胞抑制活性的测试，结果显示这类衍生物对人白血病细胞(K562)、人结肠癌细胞(HT-29)和人肝癌细胞(HepG2)有一定的抑制作用(IC50<10μM)，在抗肿瘤药物开发应用方面具有广阔的前景。

Description

一类新型4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于新化合物合成和药物应用领域，尤其是一类新型4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用。
技术背景
吲哚二酮是传统中药青黛的抗肿瘤有效成分，也是我国独创类抗癌新药靛玉红的二聚体的前体,抗癌药的先导化合物。吲哚二酮及其衍生物在抗肿瘤、抗病毒、抗细菌等方面展现了很好的活性。目前，吲哚二酮可以作为工业品大量合成，是相对较便宜的原料，其1,2,3-位及苯环上可以发生多种类型的化学反应，为吲哚二酮衍生物的合成提供了广阔的空间，目前，吲哚二酮衍生物的有机合成和活性研究非常活跃，并取得了一定的进展。
在已文献报道的吲哚酮衍生物中，多数是在吲哚酮苯环上进行一个取代基衍生合成，其他是在吡咯环上进行反应衍生取代，苯环上多取代吲哚酮的合成及生物活性的测定及其构效关系的研究报道较少，急需合成苯环上多取代吲哚二酮衍生物，并进行生物活性的测试，以便对其构效关系和抗肿瘤机制的研究提供帮助。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本申请首次合成出该类4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物，并对其进行了体外肿瘤细胞抑制活性的测试，结果显示这类衍生物对人白血病细胞(K562)、人结肠癌细胞(HT-29)和人肝癌细胞(HepG2)具有较好的抑制活性(IC50<10μM)，具有抗肿瘤活性。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一类新型4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物，其特征在于：结构通式如下：
其中R1为卤素，R2为溴或硝基。
而且，所述R1为氟，R2为溴，即4-氟-5-溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮。
而且，所述R1为氟，R2为硝基，即4-氟-5-硝基-7-甲酸甲酯吲哚二酮。
而且，所述R1为氯，R2为溴，即4-氯-5-溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮。
而且，所述R1为氯，R2为硝基，即4-氯-5-硝基-7-甲酸甲酯吲哚二酮。
而且，所述R1为溴，R2为溴，即4,5-二溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮。
而且，所述R1为溴，R2为硝基，即4-溴-5-硝基-7-甲酸甲酯吲哚二酮。
一类新型4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物的合成，合成路线如下：
其中，R1为卤素，R2为溴或硝基。
化合物4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
而且，所述肿瘤包括人肝癌、人白血病和人结肠癌。
本发明的优点和积极效果：
(1)本发明以间位取代苯胺为原料，经过环化、氧化、酯化、环化、溴化、硝化一系列反应首次合成出具有生物活性的4,5,7-4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物，并对其进行了体外肿瘤细胞抑制活性的测试，结果显示这类衍生物对人白血病细胞(K562)、人结肠癌细胞(HT-29)和人肝癌细胞(HepG2)具有较好的抑制活性(IC50<10μM)，具有抗肿瘤活性。
(2)本发明具有合成路线短、操作简单、反应条件温和、合成工艺和纯化方法简单等优点。
(3)本发明所涉及的化合物具有抑制或杀灭肿瘤细胞，可用于作制备治疗人肝癌、人白血病和人结肠癌抗肿瘤药物。
附图说明
图1为6-溴吲哚二酮的核磁共振氢谱。
图2为2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的核磁共振氢谱。
图3为4-溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮的核磁共振氢谱。
图4为4,5二溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮的核磁共振氢谱。
图5为4-溴-5-硝基-7-甲酸甲酯吲哚二酮的核磁共振氢谱。
具体的实施方式
为了理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步说明：下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
本发明所述的一类新型4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物的结构通式如下：
其中，其中R1为卤素，R2为溴或硝基。
本发明特别涉及如下六种衍生物：
(1)4-氟-5-溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮
(2)4-氟-5-硝基-7-甲酸甲酯吲哚二酮
(3)4-氯-5-溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮
(4)4-氯-5-硝基-7-甲酸甲酯吲哚二酮
(5)4,5-二溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮
(6)4-溴-5-硝基-7-甲酸甲酯吲哚二酮
上述衍生物的合成路线如下：
下面通过实施例具体说明合成过程。
实施例1
4,5-二溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮的合成，步骤如下：
(1)合成中间体6-溴吲哚二酮的合成
取3-溴苯胺10.00g(58.13mmol)放入1000mL圆底烧瓶中，加入500mL水，在搅拌情况下加入无水硫酸钠64.41g(453.43mmol)和盐酸羟胺13.33g(191.84mmol)，然后加入2mol/L盐酸溶液10mL，室温下搅拌5min，最后加入水合氯醛10.58g(63.95mmol）。将反应混合物室温搅拌15min，然后90℃加热回流下反应2h。TLC检测原料消失，然后冷却至室温，抽滤，真空干燥，得浅黄色固体12.90g。
取40mL浓硫酸加入到100mL圆底烧瓶中，于50℃下将12.90g的黄色固体缓慢加入到浓硫酸中，完全加入后65℃下反应30min。反应结束后冷却至室温，然后将反应混合物倒入到冰水混合物中，搅拌30min，抽滤得红色固体，真空干燥箱下干燥，石油醚：乙酸乙酯=5:1,200目硅胶柱层析纯化，得6-溴吲哚二酮4.12g,产率31.4%。
1HNMR(DMSO400MHz):δ/ppm7.08(s,1H),7.26(d,1H,J=8.0),7.44(d,1H,J=8.0),11.15(s,1H,NH).
(2)合成中间体2-氨基-4-溴苯甲酸
取20mL5%NaOH放入到100mL圆底烧瓶中，再缓慢加4.00g(17.70mmol)6-溴吲哚二酮，室温下搅拌30min，冰浴下加入8mLH2O2溶液，撤去冰浴室温下反应1h。TLC检测反应完全后，向反应液中滴加冰醋酸，至不再产生黄色沉淀为止，过滤收集沉淀，真空干燥，得2-氨基-4-溴苯甲酸3.20g，产率83.7%。
(3)合成中间体2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯
取2-氨基-4-溴苯甲酸3.00g(13.89mmol)放入250mL的耐压瓶中，再加入30mL无水甲醇使其完全溶解，然后在冰浴条件下加入10mL的浓硫酸，室温搅拌5min，然后于80℃下密封加热12h。TLC检测反应完全后，冷却至室温。将反应混合物倒入冰水混合物中，向反应混合物缓慢加入碳酸氢钠，直到不再产生气泡为止，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚：乙酸乙酯=15:1,200目硅胶柱层析纯化，得2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯2.45g，产率76.7%。
1HNMR(CDCl3)400MHz):δ/ppm3.86(s,3H,OCH3),5.75(s,2H,NH2),6.76(d,1H,J=8.4),6.85(s,1H),7.69(d,1H,J=8.4).
(4)合成中间体4-溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮
取2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯2.00g(8.69mmol)放入250mL圆底烧瓶中，加入100mL水，搅拌情况下加入无水硫酸钠9.63g(67.81mmol)和盐酸羟胺1.99g(28.69mmol)，然后加入2mol/L盐酸溶液2mL，室温下搅拌5min，最后加入水合氯醛1.58g(9.56mmol)。将反应混合物室温搅拌15min，然后90℃下加热回流反应2h。TLC检测原料消失，然后冷却至室温，抽滤收集固体，真空干燥，得黄色固体2.23g。
取10mL浓硫酸加入到50mL圆底烧瓶中，于50℃下将2.23g的黄色固体缓慢加入到浓硫酸中，完全加入后65℃下反应30min。TLC检测反应结束后冷却至室温，然后将反应混合物倒入到冰水混合物中，搅拌30min，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚：乙酸乙酯=3:1,200目硅胶柱层析纯化，得4-溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮1.50g，产率60.7%.
1HNMR(DMSO400MHz):δ/ppm3.88(s,3H,OCH3),7.34(d,1H,J=8.4),7.87(d,1H,J=8.4),10.94(s,1H,NH).
(5)合成产物4,5-二溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮
取4-溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮0.50g(1.76mmol)放入25mL的圆底烧瓶中，加入5mL冰乙酸，在冰浴搅拌情况下缓慢滴入0.56g（3.52mmol）Br2，室温搅拌5min，然后于90℃下加热回流4h。TLC检测反应完全，冷却至室温，倒入冰水混合物中，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚：乙酸乙酯=4:1,200目硅胶柱层析纯化，得产物4,5-二溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮0.24，产率37.6%。
1HNMR(DMSO400MHz):δ/ppm3.89(s,3H,OCH3),8.19(s,1H),11.07(s,1H,NH).
实施例2
合成产物4-溴-5-硝基-7-甲酸甲酯吲哚二酮
取4-溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮0.50g(1.76mmol)、硝酸钾0.18g（1.76mmol），在搅拌情况下将其分别缓慢溶于3mL、2mL浓硫酸中，然后在0～-4℃下，把4-溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮的浓硫酸溶液缓慢滴入硝酸钾的浓硫酸溶液中，滴加完毕后继续搅拌30min，然后室温搅拌10min，TLC检测反应完全，将其倒入冰水混合物中，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚：乙酸乙酯=4:1,200目硅胶柱层析纯化，得产物4-溴-5-硝基-7-甲酸甲酯吲哚二酮0.25g，产率43.2%。
1HNMR(DMSO400MHz):δ/ppm3.92(s,3H,OCH3),8.55(s,1H),11.45(s,1H,NH).
实施例3
4-氟-5-溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮的合成，方法同实施例1，产率为47%。
1HNMR(DMSO400MHz):δ/ppm3.88(s,3H,OCH3),8.24(d,1H,J=6.8),11.19(s,1H,NH).
实施例4
4-氟-5-硝基-7-甲酸甲酯吲哚二酮的合成，方法同实施例2，产率为50%。
1HNMR(DMSO400MHz):δ/ppm3.93(s,3H,OCH3),8.71(d,1H,J=7.6),11.64(s,1H,NH).
实施例5
4-氯-5-溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮的合成，方法同实施例1，产率为41%。
1HNMR(DMSO400MHz):δ/ppm3.89(s,3H,OCH3),8.22(s,1H),11.13(s,1H,NH).
实施例6
4-氯-5-硝基-7-甲酸甲酯吲哚二酮的合成，方法同实施例2，产率为30%。
1HNMR(DMSO400MHz):δ/ppm3.92(s,3H,OCH3),8.55(s,1H),11.45(s,1H,NH).
实施例7
抗肿瘤活性测定
1、溶液的配制：
DMEMlowglucose培养液的配制：购买HyCloneMEMlowglucose培养基，每瓶500mL，加入10%的胎牛血清和1%的青链霉素溶液，即每瓶培养基加入50mL的胎牛血清和5mL的青链霉素，培养基的配置在超净工作台中进行，后放置冰箱4℃保存。
DMEM/F-12培养液的配制：购买HyCloneMEM/F-12培养基，每瓶500mL，加入10%的胎牛血清和1%的青链霉素溶液，即每瓶培养基加入50mL的胎牛血清和5mL的青链霉素，培养基的配置在超净工作台中进行，后放置冰箱4℃保存。
PBS缓冲液的配制：在1000mL锥形瓶中，称取氯化钠8g，氯化钾0.2g，十二水合磷酸氢二钠2.9g，磷酸二氢钾0.2g，加入800mL纯净水充分搅拌溶解后定容至1000mL，高压灭菌后放置冰箱4℃保存。
MTT溶液的配制：称取MTT干粉0.5g，溶于100mLPBS缓冲液中，用0.22μM滤膜过滤除菌后，放置冰箱-12℃保存。
2、抗肿瘤活性测定的具体步骤：
本发明抗肿瘤活性测定所用3种肿瘤细胞：人肝癌细胞(HepG2)、白血病细胞(K562)和人结肠癌细胞(HT-29)。
利用人肝癌细胞HepG2活性测试
HepG2细胞使用的培养液为含1%的青霉素-链霉素溶液，10%的胎牛血清的DMEM细胞培养液，培养条件为37℃、含5%CO2的恒温培养箱。具体步骤：
(1)用血球计数板对细胞进行计数后，用DMEMlowglucose培养液将其稀释至5x104个/mL；
(2)在96孔板的每个孔里加入100μL细胞悬液吹打混匀，培养箱37℃温育24h；
(3)将所要测试化合物稀释至5种浓度：2mM,0.2mM,20μM,2μM,0.2μM，按照浓度依次加药0.5μL/孔，培养箱37℃温育48h；
(4)加入浓度为5mg/mL的MTT，培养箱37℃温育4h；
(5)加DMSO将细胞溶解，酶标仪测定在490nm和630nm下的OD值；
(6)处理数据，根据OD值计算IC50值。
利用人白血病细胞K562活性测试
K562细胞使用的培养液为含1%的青霉素-链霉素溶液，10%的胎牛血清的PRMI1640细胞培养液，培养条件为37℃、含5%CO2的恒温培养箱。具体步骤：
(1)用血球计数板对细胞进行计数后，用RPMI培养液将其稀释至5x104个/mL；
(2)在96孔板的每个孔里加入100μL细胞悬液，培养箱37℃温育2h；
(3)将所要测试化合物稀释至5种浓度：2mM,0.2mM,20μM,2μM,0.2μM，按照浓度依次加药0.5μL/孔，培养箱37℃温育48h；
(4)加入浓度为5mg/mL的MTT，培养箱37℃温育4小时；
(5)加异丙醇与盐酸裂解液，酶标仪测定在570nm和630nm下的OD值；
(6)处理数据，根据OD值计算IC50值。
利用人白血病细胞HT-29活性测试
HT-29细胞使用的培养液为含1%的青霉素-链霉素溶液，10%的胎牛血清的DMEM/F-12细胞培养液，培养条件为37℃、含5%CO2的恒温培养箱。具体步骤：
(1)用血球计数板对细胞进行计数后，用DMEM/F-12培养液将其稀释至5x104个/mL；
(2)在96孔板的每个孔里加入100μL细胞悬液吹打混匀，培养箱37℃温育24h；
(3)将所要测试化合物稀释至5种浓度：2mM,0.2mM,20μM,2μM,0.2μM，按照浓度依次加药0.5μL/孔，培养箱37℃温育48h；
(4)加入浓度为5mg/mL的MTT，培养箱37℃温育4h；
(5)加DMSO将细胞溶解，酶标仪测定在490nm和630nm下的OD值；
(6)处理数据，根据OD值计算IC50值。
表1新型4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物的抗肿瘤活性测试结果
本发明所涉及的新型4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮类化合物可以抑制或杀灭肿瘤细胞，具有抗肿瘤活性，可以在治疗肿瘤的药物中应用。

Claims (2)

1.4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物，其特征在于：衍生物的结构通式如下：
其中R1为卤素，R2为溴或硝基。
2.一种4,5-二溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮的合成方法，其特征在于：合成路线如下：
具体步骤如下：
(1)合成中间体6-溴吲哚二酮的合成
取3-溴苯胺10.00g放入1000mL圆底烧瓶中，加入500mL水，在搅拌情况下加入无水硫酸钠64.41g和盐酸羟胺13.33g，然后加入2mol/L盐酸溶液10mL，室温下搅拌5min，最后加入水合氯醛10.58g；将反应混合物室温搅拌15min，然后90℃加热回流下反应2h；TLC检测原料消失，然后冷却至室温，抽滤，真空干燥，得浅黄色固体12.90g；
取40mL浓硫酸加入到100mL圆底烧瓶中，于50℃下将12.90g的黄色固体缓慢加入到浓硫酸中，完全加入后65℃下反应30min；反应结束后冷却至室温，然后将反应混合物倒入到冰水混合物中，搅拌30min，抽滤得红色固体，真空干燥箱下干燥，石油醚：乙酸乙酯＝5:1,200目硅胶柱层析纯化，得6-溴吲哚二酮4.12g,产率31.4％；
(2)合成中间体2-氨基-4-溴苯甲酸
取20mL5％NaOH放入到100mL圆底烧瓶中，再缓慢加4.00g6-溴吲哚二酮，室温下搅拌30min，冰浴下加入8mLH2O2溶液，撤去冰浴室温下反应1h；TLC检测反应完全后，向反应液中滴加冰醋酸，至不再产生黄色沉淀为止，过滤收集沉淀，真空干燥，得2-氨基-4-溴苯甲酸3.20g，产率83.7％；
(3)合成中间体2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯
取2-氨基-4-溴苯甲酸3.00g放入250mL的耐压瓶中，再加入30mL无水甲醇使其完全溶解，然后在冰浴条件下加入10mL的浓硫酸，室温搅拌5min，然后于80℃下密封加热12h；TLC检测反应完全后，冷却至室温；将反应混合物倒入冰水混合物中，向反应混合物缓慢加入碳酸氢钠，直到不再产生气泡为止，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝15:1,200目硅胶柱层析纯化，得2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯2.45g，产率76.7％；
(4)合成中间体4-溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮
取2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯2.00g放入250mL圆底烧瓶中，加入100mL水，搅拌情况下加入无水硫酸钠9.63g和盐酸羟胺1.99g，然后加入2mol/L盐酸溶液2mL，室温下搅拌5min，最后加入水合氯醛1.58g；将反应混合物室温搅拌15min，然后90℃下加热回流反应2h；TLC检测原料消失，然后冷却至室温，抽滤收集固体，真空干燥，得黄色固体2.23g；
取10mL浓硫酸加入到50mL圆底烧瓶中，于50℃下将2.23g的黄色固体缓慢加入到浓硫酸中，完全加入后65℃下反应30min；TLC检测反应结束后冷却至室温，然后将反应混合物倒入到冰水混合物中，搅拌30min，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝3:1,200目硅胶柱层析纯化，得4-溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮1.50g，产率60.7％；
(5)合成产物4,5-二溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮
取4-溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮0.50g放入25mL的圆底烧瓶中，加入5mL冰乙酸，在冰浴搅拌情况下缓慢滴入0.56gBr2，室温搅拌5min，然后于90℃下加热回流4h；TLC检测反应完全，冷却至室温，倒入冰水混合物中，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝4:1,200目硅胶柱层析纯化，得产物4,5-二溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮0.24，产率37.6％。
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