CN114560855B - 环烷基甲酰胺类衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类环烷基甲酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐作为谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其药学上可接受的盐、及其制备方法及用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类环烷基甲酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐作为谷氨酰胺酶GLS1抑制剂、其制备方法及用途。
背景技术
正常组织细胞中，三大有机物质(蛋白质，脂质和葡萄糖)在体内氧化供能的共同途径是三羧酸循环，其中葡萄糖经一系列转化后分解为三磷酸腺苷为机体供能；肿瘤细胞因生长迅速，能量供应需求高于正常细胞，导致肿瘤微环境中缺氧而将主要能量代谢途径转为糖酵解，通过将葡萄糖转化为乳糖实现快速但低效的能量转化，某些情况下即使在氧气充足下肿瘤细胞依然主要通过糖酵解途径代谢物质获取能量，这种现象称为肿瘤代谢的Warburg效应。
谷氨酰胺是体液中最丰富的游离氨基酸，通过谷氨酰胺酶(Glutaminase，GLS)代谢产生谷氨酸参与物质合成，也可以进一步代谢成α-酮戊二酸(α-KG)进入三羧酸循环产生能量。与正常组织相比，在大多数肿瘤细胞中GLS的需求量增加和消耗加快进而弥补三羧酸循环缺乏造成的其他物质代谢不足，导致肿瘤细胞上调了GLS的水平，增加谷氨酸酰胺向谷氨酸的转化参与三羧酸循环进行供能和物质代谢。
GLS可以分为肾型谷氨酰胺酶(GLS1)和肝型谷氨酰胺酶(GLS-2)，在多数肿瘤细胞中GLS1高表达并具有促癌作用，GLS-2低表达并具有抑癌作用。GLS1是肿瘤代谢治疗的潜在靶点，其特异性抑制有用于治疗肿瘤等疾病的潜力。
发明内容
本发明涉及一类环烷基甲酰胺类衍生物作为GLS1抑制剂，特别是涉及一种环烷基甲酰胺类衍生物及其制备方法和在医药上的应用，特别是如下式I所示的环烷基甲酰胺类衍生物及其在制备GLS1介导的疾病的药物中的用途，更具体而言，在制备适用于肿瘤药物中的用途。
本发明的一个目的在于，提供了如下式I所示结构的环烷基甲酰胺类衍生物：
或其异构体或其药学上可接受的盐；
其中，n选自1、2；
X1、X2分别独立选自：S、O和CH2＝CH2，其中CH中的任何一个氢都可以被烷基取代；
R1选自：卤素、氰基、烯基、炔基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基和杂环烷基；其中所述烯基、炔基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基是未取代的或被选自以下的一个或者多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氧基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基氧基、杂芳基氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氧基、(C3-C8)环烷基氧基(C1-C6)烷基、卤代(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C3-C8)环烷基氧基、卤代(C3-C8)环烷基氧基(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基氧基、杂环烷基氧基(C1-C6)烷基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基(C1-C6)烷基、卤代杂环烷基氧基和卤代杂环烷基氧基(C1-C6)烷基；
R2选自：(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基和C(R3)(R4)(R5)；其中所述(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基是未取代的或被选自以下的一个或者多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氧基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基氧基、杂芳基氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氧基、(C3-C8)环烷基氧基(C1-C6)烷基、卤代(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C3-C8)环烷基氧基、卤代(C3-C8)环烷基氧基(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基氧基、杂环烷基氧基(C1-C6)烷基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基(C1-C6)烷基、卤代杂环烷基氧基和卤代杂环烷基氧基(C1-C6)烷基；
R3、R4、R5分别独立选自：H、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氧基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基氧基、杂芳基氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氧基、(C3-C8)环烷基氧基(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基氧基和杂环烷基氧基(C1-C6)烷基，R3和R4与它们连接的碳一起形成(C3-C8)碳环或杂环系统；
所述杂环烷基或杂环系统具有1或2个选自N、O、S的3-8元环；
所述杂杂芳基选自：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、咪唑并吡啶基、吡啶并咪唑基、吡唑并吡啶基和吡啶并吡唑基；
优选地，本发明式I所示化合物中：
其中，n选自1、2；
X1、X2分别独立选自：S和CH2＝CH2，且X1、X2不同时为S；
R1选自：烯基、炔基、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基；其中所述烯基、炔基、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基是未取代的或被选自以下的一个或者多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氧基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基氧基、杂芳基氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氧基、(C3-C8)环烷基氧基(C1-C6)烷基、卤代(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C3-C8)环烷基氧基、卤代(C3-C8)环烷基氧基(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基氧基、杂环烷基氧基(C1-C6)烷基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基(C1-C6)烷基、卤代杂环烷基氧基和卤代杂环烷基氧基(C1-C6)烷基；
R2选自：(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基和C(R3)(R4)(R5)；其中所述(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基是未取代的或被选自以下的一个或者多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氧基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基氧基、杂芳基氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氧基、(C3-C8)环烷基氧基(C1-C6)烷基、卤代(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C3-C8)环烷基氧基、卤代(C3-C8)环烷基氧基(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基氧基、杂环烷基氧基(C1-C6)烷基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基(C1-C6)烷基、卤代杂环烷基氧基和卤代杂环烷基氧基(C1-C6)烷基；
R3、R4、R5分别独立选自：H、(C1-C6)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氧基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基氧基、杂芳基氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氧基、(C3-C8)环烷基氧基(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基氧基和杂环烷基氧基(C1-C6)烷基，R3和R4与它们连接的碳一起形成(C3-C8)碳环或杂环系统；
所述杂环烷基或杂环系统具有1或2个选自N、O、S的3-8元环；
所述杂芳基选自：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、咪唑并吡啶基、吡啶并咪唑基、吡唑并吡啶基和吡啶并吡唑基；
更优选地，本发明式I所示化合物中：
其中，n选自1；
X1、X2分别独立选自：S和CH2＝CH2，且X1、X2不相同；
R1选自：炔基、(C6-C10)芳基、杂芳基；其中所述炔基、(C6-C10)芳基、杂芳基是未取代的或被选自以下的一个或者多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氧基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基氧基、杂芳基氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氧基、(C3-C8)环烷基氧基(C1-C6)烷基、卤代(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C3-C8)环烷基氧基、卤代(C3-C8)环烷基氧基(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基氧基、杂环烷基氧基(C1-C6)烷基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基(C1-C6)烷基、卤代杂环烷基氧基和卤代杂环烷基氧基(C1-C6)烷基；
R2选自：(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基；其中所述(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基是未取代的或被选自以下的一个或者多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氧基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基氧基、杂芳基氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氧基、(C3-C8)环烷基氧基(C1-C6)烷基、卤代(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C3-C8)环烷基氧基、卤代(C3-C8)环烷基氧基(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基氧基、杂环烷基氧基(C1-C6)烷基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基(C1-C6)烷基、卤代杂环烷基氧基和卤代杂环烷基氧基(C1-C6)烷基；
所述杂环烷基或杂环系统具有1或2个选自N、O、S的3-8元环；
所述杂芳基选自：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、咪唑并吡啶基、吡啶并咪唑基、吡唑并吡啶基和吡啶并吡唑基；
更优选地，本发明式I所示化合物中：
其中，n选自1；
X1、X2分别独立选自：S和CH2＝CH2，且X1、X2不相同；
R1选自：苯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、咪唑并吡啶基、吡啶并咪唑基、吡唑并吡啶基和吡啶并吡唑基；其中所述苯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、咪唑并吡啶基、吡啶并咪唑基、吡唑并吡啶基和吡啶并吡唑基是未取代的或被选自以下的一个或者多个取代基取代：卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基氧基、卤代(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、卤代杂环烷基和卤代杂环烷基氧基；
R2选自：苯基亚甲基、噻吩基亚甲基、吡啶基亚甲基、喹啉基亚甲基、喹唑啉基亚甲基、喹喔啉基亚甲基、咪唑并吡啶基亚甲基、吡啶并咪唑基亚甲基、吡唑并吡啶基亚甲基和吡啶并吡唑基亚甲基；其中所述苯基亚甲基、噻吩基亚甲基、吡啶基亚甲基、喹啉基亚甲基、喹唑啉基亚甲基、喹喔啉基亚甲基、咪唑并吡啶基亚甲基、吡啶并咪唑基亚甲基、吡唑并吡啶基亚甲基和吡啶并吡唑基亚甲基是未取代的或被选自以下的一个或者多个取代基取代：卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基氧基、卤代(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、卤代杂环烷基和卤代杂环烷基氧基；
所述杂环烷基或杂环系统具有1或2个选自N、O、S的3-8元环；
更优选地，本发明式I所示化合物中：
其中，n选自1；
X1、X2分别独立选自：S和CH2＝CH2，且X1、X2不相同；
R1选自：苯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、咪唑并吡啶基、吡啶并咪唑基、吡唑并吡啶基和吡啶并吡唑基；其中所述苯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、咪唑并吡啶基、吡啶并咪唑基、吡唑并吡啶基和吡啶并吡唑基是未取代的或被选自以下的一个或者多个取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基氧基、环丁基氧基、氟代环丁基、氟代环丁基氧基；
R2选自：苯基亚甲基、噻吩基亚甲基、吡啶基亚甲基、喹啉基亚甲基、喹唑啉基亚甲基、喹喔啉基亚甲基、咪唑并吡啶基亚甲基、吡啶并咪唑基亚甲基、吡唑并吡啶基亚甲基和吡啶并吡唑基亚甲基；其中所述苯基亚甲基、噻吩基亚甲基、吡啶基亚甲基、喹啉基亚甲基、喹唑啉基亚甲基、喹喔啉基亚甲基、咪唑并吡啶基亚甲基、吡啶并咪唑基亚甲基、吡唑并吡啶基亚甲基和吡啶并吡唑基亚甲基是未取代的或被选自以下的一个或者多个取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基氧基、环丁基氧基、氟代环丁基、氟代环丁基氧基；
更优选地，本发明式I所示化合物中：
其中，n选自1；
X1、X2分别独立选自：S和CH2＝CH2，且X1、X2不相同；
R1选自：苯基、吡啶基、喹喔啉基、咪唑并吡啶基、吡啶并咪唑基、吡唑并吡啶基、吡啶并吡唑基；其中所述苯基、吡啶基、喹喔啉基、咪唑并吡啶基、吡啶并咪唑基、吡唑并吡啶基、吡啶并吡唑基是未取代的或被选自以下的一个或者多个取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、环丙基氧基、环丁基氧基、
R2选自：苯基亚甲基、吡啶基亚甲基、喹喔啉基亚甲基、咪唑并吡啶基亚甲基、吡啶并咪唑基亚甲基、吡唑并吡啶基亚甲基和吡啶并吡唑基亚甲基；其中所述苯基亚甲基、吡啶基亚甲基、喹喔啉基亚甲基、咪唑并吡啶基亚甲基、吡啶并咪唑基亚甲基、吡唑并吡啶基亚甲基和吡啶并吡唑基亚甲基是未取代的或被选自以下的一个或者多个取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、环丙基氧基、环丁基氧基、
本发明式I所示的环烷基甲酰胺类衍生物中，优选化合物包括，但不限于化合物：
本发明的另一目的在于，提供了制备上述式I化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
方法一：
其中，LG表示离去基团，所述的离去基团包括但不限于卤素原子、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基等。R1、R2、X1、X2、n如上面对式I化合物所定义；
(1)使化合物I-1与化合物I-2反应得到I-3
所述反应优选在合适的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺。所述反应优选在适合的缩合剂存在下进行。所述缩合剂可选自二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、1H-苯并三氮唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、1-丙基磷酸酐，优选1-丙基磷酸酐。所述反应优选在适合的有机碱存在下进行。所述有机碱可选自三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、二异丙基乙胺，优选二异丙基乙胺。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为20-50℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-8小时。
(2)使化合物I-3与化合物I-4经偶联反应得到I-5
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环及其任意组合，优选四氢呋喃。所述反应优选在适合的催化剂存在下进行。所述催化剂可选自各种钯催化剂，优选双三苯基膦二氯化钯。所述反应优选在适合的碱存在下进行。所述碱可选自三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、二异丙基乙胺，优选三乙胺。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为40-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如8-12小时。
(3)使化合物I-5经还原反应得到I-6
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇及其任意组合，优选乙醇。所述反应优选在适合的催化剂存在下进行。所述催化剂可选自各种钯催化剂，优选钯碳。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为20-40℃。所述反应优选进行合适的时间，例如8-12小时。
(4)使化合物I-6与化合物I-7经关环反应得到I-8
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自三氟乙酸、三氯氧磷，优选三氟乙酸。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为40-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如4-8小时。
(5)使化合物I-8与化合物I-9反应得到式I化合物
所述反应优选在合适的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺。所述反应优选在适合的缩合剂存在下进行。所述缩合剂可选自二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、1H-苯并三氮唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、1-丙基磷酸酐，优选2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。所述反应优选在适合的有机碱存在下进行。所述有机碱可选自三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、二异丙基乙胺，优选二异丙基乙胺。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为20-50℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-8小时。
方法二：
(1)使化合物I-4与化合物I-7经关环反应得到I-10
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自三氟乙酸、三氯氧磷，优选三氟乙酸。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为40-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如4-8小时。
(2)使化合物I-10与化合物I-9经缩合反应得到I-11
所述反应优选在合适的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺。所述反应优选在适合的缩合剂存在下进行。所述缩合剂可选自二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、1H-苯并三氮唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、1-丙基磷酸酐，优选2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。所述反应优选在适合的有机碱存在下进行。所述有机碱可选自三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、二异丙基乙胺，优选二异丙基乙胺。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为20-50℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-8小时。
(3)使化合物I-11与化合物I-2经偶联反应得到I-12
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环及其任意组合，优选四氢呋喃。所述反应优选在适合的催化剂存在下进行。所述催化剂可选自各种钯催化剂，优选双三苯基膦二氯化钯。所述反应优选在适合的碱存在下进行。所述碱可选自三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、二异丙基乙胺，优选三乙胺。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为40-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如8-12小时。
(4)使化合物I-12与化合物I-1经缩合反应得到I-13
所述反应优选在合适的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺。所述反应优选在适合的缩合剂存在下进行。所述缩合剂可选自二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、1H-苯并三氮唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、1-丙基磷酸酐，优选1-丙基磷酸酐。所述反应优选在适合的有机碱存在下进行。所述有机碱可选自三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、二异丙基乙胺，优选二异丙基乙胺。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为20-50℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-8小时。
(5)使化合物I-13经还原反应得到式I化合物
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇及其任意组合，优选乙醇。所述反应优选在适合的催化剂存在下进行。所述催化剂可选自各种钯催化剂，优选钯碳。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为20-40℃。所述反应优选进行合适的时间，例如8-12小时。
方法三：
(1)使化合物I-9与化合物I-14经缩合反应得到I-15
所述反应优选在合适的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺。所述反应优选在适合的缩合剂存在下进行。所述缩合剂可选自二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、1H-苯并三氮唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、1-丙基磷酸酐，优选1-丙基磷酸酐。所述反应优选在适合的有机碱存在下进行。所述有机碱可选自三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、二异丙基乙胺，优选二异丙基乙胺。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为20-50℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-8小时。
(2)使化合物I-15与化合物I-4经偶联反应得到I-16
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环及其任意组合，优选四氢呋喃。所述反应优选在适合的催化剂存在下进行。所述催化剂可选自各种钯催化剂，优选双三苯基膦二氯化钯。所述反应优选在适合的碱存在下进行。所述碱可选自三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、二异丙基乙胺，优选三乙胺。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为40-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如8-12小时。
(3)使化合物I-16经还原反应得到I-17
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇及其任意组合，优选乙醇。所述反应优选在适合的催化剂存在下进行。所述催化剂可选自各种钯催化剂，优选钯碳。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为20-40℃。所述反应优选进行合适的时间，例如8-12小时。
(4)使化合物I-17与化合物I-7经关环反应得到I-18
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自三氟乙酸、三氯氧磷，优选三氟乙酸。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为40-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如4-8小时。
(5)使化合物I-19与化合物I-1经缩合反应得到式I化合物
所述反应优选在合适的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺。所述反应优选在适合的缩合剂存在下进行。所述缩合剂可选自二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、1H-苯并三氮唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、1-丙基磷酸酐，优选2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。所述反应优选在适合的有机碱存在下进行。所述有机碱可选自三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、二异丙基乙胺，优选二异丙基乙胺。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为20-50℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-8小时。
上述各反应步骤的具体条件为本领域公知，对此本发明不做具体限定。根据本发明的教导结合本领域公知常识，本领域技术人员可以对式中的各取代基进行选择替换以制备得到不同的化合物，这些选择和替换均在本发明的保护范围之内。
本发明还涉及上述式I化合物在制备预防或治疗与GLS1相关疾病的药物中的用途。
在一些实施例方案中，所述与GLS1相关疾病或病症选自肿瘤或癌症，例如非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、口腔癌、脑癌、胃癌、肝癌、直肠癌、胰腺癌、皮肤癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、乳突状恶性瘤、头颈部肿瘤、白血病或骨髓瘤。
本发明发现一类结构全新，具有如式I所示结构的GLS1抑制剂，其具有较好的活性。
具体实施方式
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，以下结合具体实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明范围。并且，下列实施例中未提及的具体实验方法，均按照常规实验方法进行。
在本申请中，当化学名称和结构式不一致时，应当以结构式所示为准，除非根据上下文可以推断化学名称而非结构式是正确的。
本文中的缩写具有以下含义：
以下实施例中记载的化合物的结构通过1H NMR或MS来确证。1H NMR的测定仪器使用Bruker-400MHz核磁共振仪，测定溶剂为DMSO-d6，内标物质为TMS，全部δ值用ppm值表示。质谱(MS)的测定仪器使用Agilent质谱仪。
制备板薄层层析分离纯化采用的是GF 254(0.4～0.5mm)。
柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。洗脱剂的体系包括：二氯甲烷和甲醇体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
实施例1 1-氰基-N-(5-(4-(6-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基甲酰胺(1)的制备
第一步：N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(1b)的制备
将3-三氟甲氧基苯乙酸(5g，22.71mmol)、6-碘哒嗪-3-胺(5g，22.71mmol)、N,N-二异丙基乙胺(7.5mL，45.42mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，缓慢滴加丙基膦酸酐溶液(20mL，50％N,N-二甲基甲酰胺溶液)，置于室温反应5小时。反应液倾入到饱和碳酸氢钠水溶液，固体析出，抽滤，干燥滤饼，得标题化合物7.8g，收率81.2％。
MS m/z(ES):424.0[M+1]+
第二步：N-(6-(4-氰基丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(1c)的制备
将N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(7.8g，18.43mmol)、碘化亚铜(0.21g，1.11mmol)、双三苯基膦二氯化钯(0.39g，0.56mmol)溶于干燥四氢呋喃(100mL)中，氮气保护下，依次加入三乙胺(10mL，73.72mmol)、4-氰基-1-丁炔(1.6g，20.27mmol)，反应液加热至80℃反应12小时。反应液倾入到水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到标题化合物4.5g，收率65.2％。
MS m/z(ES):375.1[M+1]+
第三步：N-(6-(4-氰丁基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(1d)的制备
将N-(6-(4-氰基丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(4.5g，12.03mmol)溶于乙醇(100mL)中，加入10％钯碳(1.0g)，氢气氛围下，置于室温反应12小时。过滤，浓缩滤液得到标题化合物4.2g，收率93.3％。
MS m/z(ES):379.1[M+1]+
第四步：N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(1e)的制备
将N-(6-(4-氰丁基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(4.2g，11.1mmol)、氨基硫脲(1.2g，13.32mmol)溶于三氟乙酸(50mL)中，反应液加热至65℃反应5小时。减压浓缩反应液，向浓缩物中滴加7.5％碳酸氢钠水溶液(100mL)，过滤，干燥滤饼，得到标题化合物3.5g，收率69.8％.
MS m/z(ES):453.1[M+1]+
第五步：1-氰基-N-(5-(4-(6-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基甲酰胺(1)的制备
将N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(100mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入1-氰基-1-环丙基-1-甲酸(24.42mg，0.22mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(100mg，0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)，反应液置于25℃搅拌5小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经制备薄层色谱板制备得到标题化合物15mg，收率12.5％。
MS m/z(ES):546.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.33(s,1H),8.18(d,J＝9.1Hz,1H),7.55(d,J＝9.1Hz,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.37(dd,J＝7.6,1.5Hz,2H),7.27–7.22(m,1H),2.88-2.80(m,4H),1.73–1.62(m,2H),1.37–1.32(m,2H),1.30-1.27(m,2H),1.24-1.22(m,2H).
实施例21-炔基-N-(5-(4-(6-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基甲酰胺(2)的制备
将N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(100mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入1-炔基-1-环丙基-1-甲酸(24.2mg，0.22mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(100mg，0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)，反应液置于25℃搅拌5小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经制备薄层色谱板制备得到标题化合物20mg，收率16.7％。
MS m/z(ES):545.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.93(s,1H),11.33(s,1H),8.19(d,J＝9.1Hz,1H),7.56(d,J＝9.2Hz,1H),7.47(t,J＝8.1Hz,1H),7.37(dd,J＝7.4,1.5Hz,2H),7.27–7.23(m,1H),3.85(s,2H),3.28(s,1H),3.01(d,J＝7.4Hz,2H),2.88(t,J＝5.6Hz,2H),1.76–1.70(m,4H),1.53(q,J＝4.0Hz,2H),1.36-1.33(m,2H).
实施例31-(吡啶-2-基)-N-(5-(4-(6-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基甲酰胺(3)的制备
将N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(100mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入1-(吡啶-2-基)环丙基-1-甲酸(35.9mg，0.22mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(100mg，0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)，反应液置于25℃搅拌5小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经制备薄层色谱板制备得到标题化合物18mg，收率13.7％。
MS m/z(ES):598.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H),11.32(s,1H),8.53(dd,J＝5.1,2.0Hz,1H),8.19(d,J＝9.1Hz,1H),7.78(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.57(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.37(dd,J＝7.4,1.5Hz,2H),7.34–7.23(m,3H),3.85(s,2H),3.02(q,J＝6.3,4.8Hz,2H),2.89(q,J＝6.7,5.3Hz,2H),1.74(dq,J＝7.4,3.5,2.9Hz,4H),1.63(q,J＝4.2Hz,2H),1.46(q,J＝4.3Hz,2H).
实施例41-(吡啶-3-基)-N-(5-(4-(6-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基甲酰胺(4)的制备
将N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(100mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入1-(吡啶-3-基)环丙基-1-甲酸(35.9mg，0.22mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(100mg，0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)，反应液置于25℃搅拌5小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经制备薄层色谱板制备得到标题化合物22mg，收率16.8％。
MS m/z(ES):598.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),11.32(s,1H),8.60–8.53(m,1H),8.49(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.18(d,J＝9.1Hz,1H),7.76(ddd,J＝7.9,2.4,1.6Hz,1H),7.55(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(t,J＝8.1Hz,1H),7.40–7.32(m,3H),7.29–7.23(m,1H),3.85(s,2H),2.99(d,J＝6.4Hz,2H),2.87(d,J＝7.2Hz,2H),1.74-1.70(m,4H),1.66–1.58(m,2H),1.35–1.25(m,2H).
实施例51-(吡啶-4-基)-N-(5-(4-(6-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基甲酰胺(5)的制备
将N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(100mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入1-(吡啶-4-基)环丙基-1-甲酸(35.9mg，0.22mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(100mg，0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)，反应液置于25℃搅拌5小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经制备薄层色谱板制备得到标题化合物26mg，收率19.8％。
MS m/z(ES):598.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),11.33(s,1H),8.50(s,2H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.56(d,J＝9.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,2H),7.32–7.23(m,3H),3.85(s,2H),3.00(s,2H),2.88(s,2H),1.72(s,4H),1.61(q,J＝4.7Hz,2H),1.37–1.28(m,2H).
实施例61-(吡啶-2-基)-N-(5-(4-(6-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丁基甲酰胺(6)的制备
将N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(100mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入1-(吡啶-2-基)环丁基-1-甲酸钾盐(47.4mg，0.22mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(100mg，0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)，反应液置于25℃搅拌5小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经制备薄层色谱板制备得到标题化合物12mg，收率8.9％。
MS m/z(ES):612.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),11.35(s,1H),8.55(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),8.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.59(dd,J＝8.6,7.0Hz,2H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.38(dd,J＝7.5,1.5Hz,3H),7.33(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),7.26(dt,J＝8.0,1.8Hz,1H),3.86(s,2H),3.05–2.97(m,2H),2.94–2.86(m,2H),2.80(ddd,J＝12.2,9.1,6.8Hz,2H),2.63–2.56(m,J＝12.3,6.7,2.3Hz,2H),1.95–1.85(m,2H),1.77–1.72(m,J＝2.8Hz,4H).
实施例72-(吡啶-2-基)-N-(5-(4-(6-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基-1-甲酰胺(7)的制备
将N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(100mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入2-(吡啶-2-基)环丙基-1-甲酸(35.9mg，0.22mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(100mg，0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)，反应液置于25℃搅拌5小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经制备薄层色谱板制备得到标题化合物12mg，收率8.9％。
MS m/z(ES):598.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),11.33(s,1H),8.49–8.43(m,1H),8.19(d,J＝9.1Hz,1H),7.69(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.56(d,J＝9.2Hz,1H),7.51–7.42(m,2H),7.37(dd,J＝7.4,1.5Hz,2H),7.29–7.17(m,2H),3.85(s,2H),3.03–2.98(m,2H),2.88(d,J＝7.1Hz,2H),2.67(ddd,J＝8.8,6.1,3.7Hz,1H),2.54–2.51(m,1H),1.73(s,4H),1.64–1.50(m,2H).
实施例81-(吡啶-2-基)-N-(5-(4-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基-1-甲酰胺(8)的制备
第一步：5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(8b)的制备
将4-氰基-1-丁炔8a(1.0g，12.7mmol)、氨基硫脲(1.3g，13.9mmol)溶于三氟乙酸(20mL)中，反应液加热至65℃反应5小时。减压浓缩反应液，向浓缩物中滴加7.5％碳酸氢钠水溶液(100mL)，过滤，干燥滤饼，得到标题化合物1.7g，收率87.4％。
MS m/z(ES):154.0[M+1]+
第二步：N-(5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(吡啶-2-基)环丙基-1-甲酰胺(8c)的制备
将5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺8b(200mg，1.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入1-(吡啶-2-基)环丙基-1-甲酸(213mg，1.3mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(595mg，1.6mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.75mL，4.4mmol)，反应液置于25℃搅拌5小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物320mg，收率82.5％。
MS m/z(ES):299.1[M+1]+
第三步：N-(5-(4-(6-胺基哒嗪-3-基)丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(吡啶-2-基)环丙基-1-甲酰胺(8d)的制备
将N-(5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(吡啶-2-基)环丙基-1-甲酰胺8c(320mg，1.07mmol)、碘化亚铜(12.3mg，0.0642mmol)、双三苯基膦二氯化钯(22.5mg，0.0321mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下，依次加入三乙胺(0.6mL，4.28mmol)、6-碘哒嗪-3-胺(260mg，1.18mmol)，反应液加热至80℃反应12小时。反应液倾入到水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到标题化合物206mg，收率49.1％。
MS m/z(ES):392.1[M+1]+
第四步：1-(吡啶-2-基)-N-(5-(4-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基-1-甲酰胺(8e)的制备
将N-(5-(4-(6-胺基哒嗪-3-基)丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(吡啶-2-基)环丙基-1-甲酰胺8d(206mg，0.53mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入2(吡啶-2-基)乙酸(72.2mg，0.53mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(242mg，0.64mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.35mL，2.12mmol)，反应液置于25℃搅拌5小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化得到标题化合物230mg，收率85.2％。
MS m/z(ES):511.2[M+1]+
第五步：1-(吡啶-2-基)-N-(5-(4-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基-1-甲酰胺(8)的制备
将1-(吡啶-2-基)-N-(5-(4-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基-1-甲酰胺8e(230mg，0.45mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入10％钯碳(0.5g)，氢气氛围下，置于室温反应12小时。过滤，浓缩滤液，粗品经制备薄层色谱板制备得到标题化合物15mg，收率6.5％。
MS m/z(ES):515.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H),11.31(s,1H),8.53(ddd,J＝4.9,1.9,0.9Hz,1H),8.50(ddd,J＝4.9,1.9,0.9Hz,1H),8.21(d,J＝9.1Hz,1H),7.77(qd,J＝7.9,1.9Hz,2H),7.57(d,J＝9.1Hz,1H),7.40(dt,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.32–7.25(m,3H),3.98(s,2H),3.02(s,2H),2.90(s,2H),1.77–1.72(m,4H),1.64(q,J＝4.2Hz,2H),1.46(q,J＝4.3Hz,2H).
实施例91-(噻吩-2-基)-N-(5-(4-(6-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基-1-甲酰胺(9)的制备
将N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(100mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入1-(噻吩-2-基)环丙基-1-甲酸(37.0mg，0.22mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(100mg，0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)，反应液置于25℃搅拌8小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经制备薄层色谱板制备得到标题化合物15mg，收率11.3％。
MS m/z(ES):603.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.56(d,J＝9.3Hz,1H),8.02(d,J＝9.3Hz,1H),7.50–7.45(m,2H),7.40–7.38(m,2H),7.30–7.26(m,1H),7.10(dd,J＝3.5,1.3Hz,1H),7.00(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),3.92(s,2H),3.03(dt,J＝8.9,6.9Hz,4H),1.80–1.72(m,4H),1.68(q,J＝4.3Hz,2H),1.33(q,J＝4.5Hz,2H).
实施例101-(噻吩-2-基)-N-(5-(4-(6-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙基-1-甲酰胺(9)的制备
将N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(100mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入1-(2-氟苯基)环丙基-1-甲酸(39.6mg，0.22mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(100mg，0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)，反应液置于25℃搅拌6小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经制备薄层色谱板制备得到标题化合物21mg，收率15.5％。
MS m/z(ES):615.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.69(d,J＝9.3Hz,1H),8.07(d,J＝9.4Hz,1H),7.40–7.36(m,1H),7.35(q,J＝2.2Hz,1H),7.33–7.31(m,1H),7.27(dt,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.21(s,1H),7.15(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.12–7.10(m,1H),7.09–7.05(m,1H),3.81(s,2H),3.00–2.94(m,4H),1.79–1.76(m,4H),1.64(q,J＝4.3Hz,2H),1.25–1.22(m,2H).
实施例11N-(6-(4-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-1-(3-三氟甲基苯基)环丙基-1-甲酰胺(11)的制备
第一步：N-(6-碘代哒嗪-3-基)-1-(3-三氟甲基苯基)环丙基-1-甲酰胺(11b)的制备
将1-(3-三氟甲基苯基)环丙基-1-甲酸(500mg，2.17mmol)、6-碘哒嗪-3-胺(480mg，2.17mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(907.6mg，2.39mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.36mL，4.34mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，置于25℃搅拌6小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，粗品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ES):433.99[M+1]+
第二步：N-(6-(4-氰基丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)-1-(3-三氟甲基苯基)环丙基-1-甲酰胺(11c)的制备
将N-(6-碘代哒嗪-3-基)-1-(3-三氟甲基苯基)环丙基-1-甲酰胺(600mg，1.39mmol)、碘化亚铜(15.89mg，0.08mmol)、双三苯基膦二氯化钯(58.76mg，0.08mmol)溶于干燥四氢呋喃(20mL)中，氮气保护下，依次加入三乙胺(0.75mL，5.56mmol)、4-氰基-1-丁炔(0.12g，1.53mmol)，反应液加热至80℃反应12小时。反应液倾入到水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到标题化合物480mg，收率89.7％。
MS m/z(ES):385.1[M+1]+
第三步：N-(6-(4-氰基丁基)哒嗪-3-基)-1-(3-三氟甲基苯基)环丙基-1-甲酰胺(11d)的制备
将N-(6-(4-氰基丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)-1-(3-三氟甲基苯基)环丙基-1-甲酰胺(480mg，1.25mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入10％钯碳(0.5g)，氢气氛围下，置于室温反应12小时。过滤，浓缩滤液得到标题化合物450mg，收率92.8％。
MS m/z(ES):389.2[M+1]+
第四步：N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-1-(3-三氟甲基苯基)环丙基-1-甲酰胺(11e)的制备
将N-(6-(4-氰基丁基)哒嗪-3-基)-1-(3-三氟甲基苯基)环丙基-1-甲酰胺(450mg，1.16mmol)、氨基硫脲(116.2mg，1.27mmol)溶于三氟乙酸(10mL)中，反应液加热至65℃反应5小时。减压浓缩反应液，向浓缩物中滴加7.5％碳酸氢钠水溶液(100mL)，过滤，干燥滤饼，得到标题化合物350mg，收率65.2％。
MS m/z(ES):463.1[M+1]+
第五步：N-(6-(4-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-1-(3-三氟甲基苯基)环丙基-1-甲酰胺(11)的制备
将N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-1-(3-三氟甲基苯基)环丙基-1-甲酰胺(100mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入吡啶-2-乙酸(29.68mg，0.22mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(100mg，0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)，反应液置于25℃搅拌5小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经制备薄层色谱板制备得到标题化合物10mg，收率7.8％。
MS m/z(ES):582.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),10.44(s,1H),8.88(dd,J＝5.7,1.6Hz,1H),8.51(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),8.38(d,J＝9.3Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(dd,J＝7.6,5.7Hz,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.75(d,J＝7.3Hz,2H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),4.46(s,2H),2.99(dt,J＝16.4,7.0Hz,4H),1.73(td,J＝9.4,5.0Hz,4H),1.60(q,J＝4.5Hz,2H),1.30–1.26(m,2H).
实施例121-(3-甲氧基苯基)-N-(6-(4-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)环丙基-1-甲酰胺(12)的制备
第一步：N-(6-碘代哒嗪-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)环丙基-1-甲酰胺(12b)的制备
将1-(3-甲氧基苯基)环丙基-1-甲酸(200mg，1.04mmol)、6-碘哒嗪-3-胺(230mg，1.04mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(435mg，1.14mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.20mL，2.08mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，置于25℃搅拌6小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，粗品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ES):396.0[M+1]+
第二步：N-(6-(4-氰基丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)环丙基-1-甲酰胺(12c)的制备
将N-(6-碘代哒嗪-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)环丙基-1-甲酰胺(250mg，0.63mmol)、碘化亚铜(11.43mg，0.06mmol)、双三苯基膦二氯化钯(42.11mg，0.06mmol)溶于干燥四氢呋喃(20mL)中，氮气保护下，依次加入三乙胺(0.18mL，1.26mmol)、4-氰基-1-丁炔(66.36mg，0.84mmol)，反应液加热至80℃反应12小时。反应液倾入到水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到标题化合物180mg，收率82.6％。
MS m/z(ES):347.1[M+1]+
第三步：N-(6-(4-氰基丁基)哒嗪-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)环丙基-1-甲酰胺(12d)的制备
将N-(6-(4-氰基丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)环丙基-1-甲酰胺(180mg，0.52mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入10％钯碳(0.2g)，氢气氛围下，置于室温反应12小时。过滤，浓缩滤液得到标题化合物160mg，收率87.9％。
MS m/z(ES):351.2[M+1]+
第四步：N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)环丙基-1-甲酰胺(12e)的制备
将N-(6-(4-氰基丁基)哒嗪-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)环丙基-1-甲酰胺(160mg，0.46mmol)、氨基硫脲(45.8mg，0.50mmol)溶于三氟乙酸(5mL)中，反应液加热至65℃反应5小时。减压浓缩反应液，向浓缩物中滴加7.5％碳酸氢钠水溶液(50mL)，过滤，干燥滤饼，得到标题化合物120mg，收率61.5％。
MS m/z(ES):425.2[M+1]+
第五步：N-(6-(4-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)环丙基-1-甲酰胺(12)的制备
将N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)环丙基-1-甲酰胺(120mg，0.28mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入吡啶-2-乙酸(38.77mg，0.28mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(117mg，0.31mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.56mmol)，反应液置于25℃搅拌5小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经制备薄层色谱板制备得到标题化合物15mg，收率9.8％。
MS m/z(ES):544.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),9.41(s,1H),8.85(d,J＝5.6Hz,1H),8.45(td,J＝7.9,1.6Hz,1H),8.29(d,J＝9.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(t,J＝6.7Hz,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.08–7.02(m,2H),6.93(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),4.39(s,2H),3.77(s,3H),3.03–2.97(m,2H),2.90(m,2H),1.70(p,J＝3.2Hz,4H),1.51(q,J＝4.1Hz,2H),1.23–1.20(m,2H).
生物学评价
实验1：A549细胞增殖抑制测试
在37℃、5％CO2条件下，将A549细胞维持在完全培养基(RPMI-1640,10％FBS，2mmol谷氨酰胺，100单位/mL盘尼西林和100ug/mL链霉素)中。对于化合物测试方法，当天将化合物溶解在50μL生长培养基中，将A549细胞以20000细胞/mL(2000细胞/孔)的细胞浓度接种于96孔U型板中。将化合物在100％DMSO中以200倍最终浓度系列稀释。将化合物在生长培养基中稀释100倍，然后将50μL的该混合物加入细胞板中，使得DMSO的最终浓度为0.3％。使细胞与化合物于37℃、5％CO2条件下孵育72小时并通过CCK8分析抗增殖作用。
本发明化合物对A549细胞抑制活性见表1，“++++”表示IC50<50nM，“+++”表示50nM≤IC50<100nM，“++”表示100nM≤IC50<500nM，“+”表示IC50≥500nM。
表1本发明化合物对A549细胞抑制活性
实验2：GLS1重组酶测试
使用谷氨酸的产生(经GAC释放)与谷氨酸脱氢酶结合在一起的生物学测定法并测量对于NAD+还原为NADH的吸光度的变化，评价化合物抑制谷氨酰胺酶1重组形式的酶促活性的能力。制备底物溶液(50mmol Tris-HCl pH8.0,0.2mmol EDTA,150mmol K2HPO4,0.1mg/mL BSA,1mmol DTT,20mmol L-谷氨酰胺,2mmol NAD+和10ppm消泡剂)并加入96孔半区透明板中。加入化合物2μL，得到所需浓度的化合物的2％的DMSO溶液。酶促反应经加入50μL酶溶液(50mmol Tris-HCl pH8.0,0.2mmol EDTA,150mmol K2HPO4,0.1mg/mL BSA,1mmol DTT,10ppm消泡剂)开始并于Envision读板仪中读取340Ex/450Em信号。
本发明化合物对GLS1重组酶抑制活性见表2，“++++”表示IC50<100nM，“+++”表示100nM≤IC50<500nM，“++”表示500nM≤IC50<1000nM，“+”表示IC50≥1000nM。
表2本发明化合物对GLS1重组酶抑制活性
| 化合物编号 | IC50(nM) |
| 3 | ++ |
| 4 | ++ |
| 6 | +++ |
| 7 | ++ |
| CB839 | +++ |
要理解的是，上文的详述和附随实施例仅是示例性的，且不应被视为限制本发明的范围，该范围仅由所附权利要求及其对等物规定。本领域技术人员容易看出对所公开的实施方案的各种变动和修改。可以在不背离其精神和范围的情况下作出这样的变动和修改，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成法、制剂和/或使用方法相关的那些。本文中引用的所有出版物、专利和专利申请出于各种目的全文经此引用并入本文。
Claims (7)
1.式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，
其中，n选自1、2；
X1、X2分别独立选自：S和CH2＝CH2，且X1、X2不同时为S；
R1选自：氰基、乙炔基、C6芳基、杂芳基；其中所述C6芳基是未取代的或被选自以下的一个或者多个取代基取代：卤素、C1烷氧基、C1卤代烷氧基或C1卤代烷基；
R2选自：C6芳基C1烷基或杂芳基C1烷基；其中所述C6芳基是未取代的或被选自以下的一个或者多个取代基取代：卤素、C1卤代烷氧基、C1卤代烷基或C1烷氧基；
所述杂芳基选自：噻吩基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基。
2.根据权利要求1所述式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，
其中，n选自1；
X1、X2分别独立选自：S和CH2＝CH2，且X1、X2不相同；
R1选自：氰基、乙炔基、苯基、噻吩基、吡啶基；其中所述苯基是未取代的或被选自以下的一个或者多个取代基取代：氟、三氟甲基或三氟甲氧基；
R2选自：苯基亚甲基、吡啶基亚甲基；其中所述苯基亚甲基、吡啶基亚甲基是未取代的或被选自以下的一个或者多个取代基取代：氟、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基。
3.根据权利要求1所述式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
4.根据权利要求1-3任一项所述式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗与GLS1相关疾病的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其与GLS1相关疾病选自肿瘤或癌症。
6.根据权利要求5所述的用途，其与GLS1相关疾病指非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、口腔癌、脑癌、胃癌、肝癌、直肠癌、胰腺癌、皮肤癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、乳突状恶性瘤、头颈部肿瘤、白血病或骨髓瘤。
7.药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和权利要求1-3中任一项所述式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
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| GR01 | Patent grant | ||
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