CN109336890A - 一种吲唑类衍生物的合成方法及抗肿瘤应用 - Google Patents

一种吲唑类衍生物的合成方法及抗肿瘤应用 Download PDF

Info

Publication number
CN109336890A
CN109336890A CN201811369716.3A CN201811369716A CN109336890A CN 109336890 A CN109336890 A CN 109336890A CN 201811369716 A CN201811369716 A CN 201811369716A CN 109336890 A CN109336890 A CN 109336890A
Authority
CN
China
Prior art keywords
indazole
reaction
analog derivative
oxo
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201811369716.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109336890B (zh
Inventor
徐志刚
陈中祝
张亚军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chongqing University of Arts and Sciences
Original Assignee
Chongqing University of Arts and Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chongqing University of Arts and Sciences filed Critical Chongqing University of Arts and Sciences
Priority to CN201811369716.3A priority Critical patent/CN109336890B/zh
Publication of CN109336890A publication Critical patent/CN109336890A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109336890B publication Critical patent/CN109336890B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及一种吲唑类衍生物的制备方法及其应用,本发明以四组分Ugi反应为基础,合成的中间体在不需要提纯的基础上,DMF溶剂中,通过微波辅助反应关环合成该类吲唑类衍生物,且具有抗肿瘤活性。

Description

一种吲唑类衍生物的合成方法及抗肿瘤应用
技术领域
本申请涉及药物合成领域,尤其是一种吲唑类衍生物的快速制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
吲唑类衍生物是一类非常重要的药理活性化合物。具有抗肿瘤、抗病毒、抗细菌和抗微生物等生物活性,部分吲唑类衍生物可用作CDK7的抑制剂,用于肿瘤活性的研究,具有显著的功效。CDK7是CDKs家族的重要一员,其具有激活CDK1、2、3、4和6及调节转录过程的双重功能。通过抑制CDK7的活性,就能有效地抑制肿瘤细胞增殖,因此,研发新型的CDK7抑制剂具有重大的意义。
吲唑类衍生物的合成具有较多的方法,其中芳香酮苯腙的环化反应是合成这类化合物的常用方法之一,但是该方法步骤较多,条件要求高,并且副反应较多。另外,用邻氟苯酮化合物和水合肼加热环化,合成吲唑类衍生物的一个重要方法,在加热条件下,生成的腙不需要分离就发生亲核取代得到该类衍生物。还有可以通过重氮化的氨基苯甲酸为原料,通过[3+2]环加成反应得到吲唑类衍生物,但是该反应的关键苯炔中间体不易产生,此类方法也受到了限制。还有一些就是直接应用吲唑类化合物为原料,设计合成更加复杂的结构,用于生物活性的研究。应用新的反应和现代有机合成技术,许多具有较高活性和选择性的新型化合物被合成,应用也愈来愈广泛。但是吲唑类衍生物通过多组分反应建构起来的化合物,还没有很多的报道,急需更多的关注和研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吲唑类衍生物的快速制备方法。本申请使用四组分Ugi反应,对中间产物无需纯化,在溶剂DMF中通过微博辅助反应,一步提纯就可以合成吲唑类衍生物,可以用作抗肿瘤活性研究,制备抗肿瘤药物。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的:
一种吲唑类衍生物,其特征在于,衍生物的结构通式如下:
其中所述的R1为C1-10烷基链、芳基和杂芳基,R2为C1-10烷基链、芳基和杂芳基,R3为氢原子、卤素、甲氧基、C1-3烷基、硝基、氰基。
而且,所述化合物为N,1,4-二苄基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺。
而且,所述化合物为N,1,4-二苄基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺。
而且,所述化合物为4-苄基-1-氧代-N-苯乙基-2-苯基-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺。
而且,所述化合物为N,1,4-二苄基-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺。
而且,所述化合物为4-苄基-N-(2,6-二甲基苯基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺。
而且,所述化合物为N,1,4-二苄基-2-(4-溴苯基)-1-氧代-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺。
而且,所述化合物为4-苄基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-N-苯乙基-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺。
而且,所述化合物为4-苄基-2-环丙基-1-氧代 - N-苯乙基-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺。
而且,所述化合物为N,1,4-二苄基-2-(2-氯苯基)-1-氧代-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3- 甲酰胺。
所述的吲唑类衍生物,其特征在于,合成路线如下:
其中所述的R1为C1-10烷基链、芳基和杂芳基,R2为C1-10烷基链、芳基和杂芳基,R3为氢原子、卤素、甲氧基、C1-3烷基、硝基、氰基。
而且,吲唑类衍生物可用作抗肿瘤药物。本发明的优点和积极效果:
(1)本发明以1H-吲唑-3-羧酸为其中一种原料,经过四组分Ugi反应和在微波辅助条件下的关环得到吲唑类并环结构,首次通过多组分的反应方式合成出了具有潜在抗肿瘤活性这类衍生物,对肿瘤细胞HCT116和SW620表现出较强的抑制效果,可用作制备抗肿瘤药物。
(2)本发明合成路线具有操作工艺简单、合成路线短,成本低等优点。
附图说明
图1为结构通式,其中所述的R1为C1-10烷基链、芳基和杂芳基,R2为C1-10烷基链、芳基和杂芳基,R3为氢原子、卤素、甲氧基、C1-3烷基、硝基、氰基。
图2为N,1,4-二苄基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺的核磁谱图。
图3为N,1,4-二苄基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺的核磁谱图。
图4为4-苄基-1-氧代-N-苯乙基-2-苯基-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺的核磁谱图。
图5为N,1,4-二苄基-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺的核磁谱图。
图6为4-苄基-N-(2,6-二甲基苯基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺的核磁谱图。
图7为N,1,4-二苄基-2-(4-溴苯基)-1-氧代-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺的核磁谱图。
图8为4-苄基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-N-苯乙基-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺的核磁谱图。
图9为4-苄基-2-环丙基-1-氧代 - N-苯乙基-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺的核磁谱图。
图10为N,1,4-二苄基-2-(2-氯苯基)-1-氧代-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺的核磁谱图。
具体实施方式
为了理解本发明,下面结合实施例子对本发明作进一步说明:下述实施例子是说明性的,不是限定性的,不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
本发明所述的吲唑类衍生物的结构通式如下:
其中所述的R1为C1-10烷基链、芳基和杂芳基,R2为C1-10烷基链、芳基和杂芳基,R3为氢原子、卤素、甲氧基、C1-3烷基、硝基、氰基。
所述的吲唑类衍生物具体合成路线如下:
其中所述的R1为C1-10烷基链、芳基和杂芳基,R2为C1-10烷基链、芳基和杂芳基,R3为氢原子、卤素、甲氧基、C1-3烷基、硝基、氰基。
下面通过实施例子具体说明合成过程。
实施例1。
其中R1为苄基,R2为芳基,R3为氢原子,即N,1,4-二苄基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺的合成,具体步骤如下:
在5 mL的微波反应管中将1.0 mmol的3-苯基炔丙醛溶于2 mL三氟乙醇,加入1.0 mmol苯胺,室温搅拌反应10分钟,然后分别加入1.0 mmol1H-吲唑-3-羧酸和1.0 mmol苄基异腈,室温下搅拌过夜。TLC检测反应。反应完成后除去溶剂,残留物溶于DMF(5.0 mL),置于微波反应器中110oC反应20分钟。反应完成后冷却至室温,反应液倒入15 mL乙酸乙酯,饱和食盐水洗,有机相用无水硫酸镁干燥后浓缩,用乙酸乙酯/正己烷(0-60%)梯度洗脱分离得到目标化合物N,1,4-二苄基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺,产率64%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (s, 3H), 7.43 – 7.31 (m, 5H), 7.25 (s, 2H), 7.23(s, 2H), 7.20 (s, 2H), 6.78 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.60 (s, 2H),4.17 (d, J = 5.3 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.67, 154.79, 148.91,137.49, 136.37, 136.16, 129.40, 129.28, 128.76, 128.51, 128.30, 127.99,127.85, 126.95, 124.89, 124.50, 121.40, 121.04, 117.76, 44.11, 32.36. HRMS(ESI) m/z calcd for C31H25N4O2 + (M+H)+ 485.19720, found 485.19733。
实施例2。
其中R1为苄基,R2为芳基,R3为氢原子,即N,1,4-二苄基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺的合成,具体步骤如下:
在5 mL的微波反应管中将1.0 mmol的3-苯基炔丙醛溶于2 mL三氟乙醇,加入1.0 mmol对甲氧基苯胺,室温搅拌反应10分钟,然后分别加入1.0 mmol 1H-吲唑-3-羧酸和1.0 mmol苄基异腈,室温下搅拌过夜。TLC检测反应。反应完成后除去溶剂,残留物溶于DMF(5.0 mL),置于微波反应器中110oC反应20分钟。反应完成后冷却至室温,反应液倒入15 mL乙酸乙酯,饱和食盐水洗,有机相用无水硫酸镁干燥后浓缩,用乙酸乙酯/正己烷(0-60%)梯度洗脱分离得到目标化合物N,1,4-二苄基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺,产率64%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 – 7.35 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.26 – 7.25 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 12.9, 5.6 Hz, 4H),6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H),4.59 (s, 2H), 4.22 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 160.79, 160.01, 148.94, 137.62, 136.26, 129.76, 128.76, 128.48, 127.92,126.93, 124.79, 121.14, 120.78, 117.71, 114.62, 55.50, 44.09, 32.37. HRMS(ESI) m/z calcd for C32H27N4O3 + (M+H)+ 515.20777, found 515.20770。
实施例3。
其中R1为苯乙基,R2为芳基,R3为氢原子,即4-苄基-1-氧代-N-苯乙基-2-苯基-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺的合成,具体步骤如下:
在5 mL的微波反应管中将1.0 mmol的3-苯基炔丙醛溶于2 mL三氟乙醇,加入1.0 mmol苯胺,室温搅拌反应10分钟,然后分别加入1.0 mmol 1H-吲唑-3-羧酸和1.0 mmol苯乙基异腈,室温下搅拌过夜。TLC检测反应。反应完成后除去溶剂,残留物溶于DMF(5.0 mL),置于微波反应器中110oC反应20分钟。反应完成后冷却至室温,反应液倒入15 mL乙酸乙酯,饱和食盐水洗,有机相用无水硫酸镁干燥后浓缩,用乙酸乙酯/正己烷(0-60%)梯度洗脱分离得到目标化合物4-苄基-1-氧代-N-苯乙基-2-苯基-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺,产率63%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 15.8, 7.4 Hz, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz,3H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.25 – 7.25 (m, 1H),7.24 – 7.18 (m, 3H), 6.96 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.53 (s, 2H),3.26 (dd, J = 13.0, 6.4 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 160.88, 154.77, 148.97, 137.67, 136.57, 129.29, 128.81, 128.67,128.56, 128.42, 127.98, 126.90, 124.87, 121.07, 117.77, 40.84, 34.56, 32.40.HRMS (ESI) m/z calcd for C32H27N4O2 + (M+H)+ 499.21285, found 499.21286。
实施例4。
其中R1为苄基,R2为烷基,R3为氢原子,即N,1,4-二苄基-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺的合成,具体步骤如下:
在5 mL的微波反应管中将1.0 mmol的3-苯基炔丙醛溶于2 mL三氟乙醇,加入1.0 mmol环丙胺,室温搅拌反应10分钟,然后分别加入1.0 mmol 1H-吲唑-3-羧酸和1.0 mmol苄基异腈,室温下搅拌过夜。TLC检测反应。反应完成后除去溶剂,残留物溶于DMF(5.0 mL),置于微波反应器中110oC反应20分钟。反应完成后冷却至室温,反应液倒入15 mL乙酸乙酯,饱和食盐水洗,有机相用无水硫酸镁干燥后浓缩,用乙酸乙酯/正己烷(0-60%)梯度洗脱分离得到目标化合物N,1,4-二苄基-2-环丙基-1-氧代-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺,产率68%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.2, 4.3 Hz, 1H), 7.36 – 7.33 (m, 3H), 7.31 (d, J =8.1 Hz, 3H), 7.24 (s, 2H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 6.81 (s, 1H), 4.62 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.20 – 3.08 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 2H),0.94 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.10, 148.73, 137.47, 136.76,129.37, 128.95, 128.63, 128.53, 128.38, 128.13, 127.78, 126.82, 124.61,121.26, 120.88, 117.74, 44.47, 32.28, 29.52, 8.87. HRMS (ESI) m/z calcd forC28H25N4O3 + (M+H)+ 449.19720, found 449.19766。
实施例5。
其中R1为苯基,R2为苯基,R3为氢原子,即4-苄基-N-(2,6-二甲基苯基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺的合成,具体步骤如下:
在5 mL的微波反应管中将1.0 mmol的3-苯基炔丙醛溶于2 mL三氟乙醇,加入1.0 mmol苯胺,室温搅拌反应10分钟,然后分别加入1.0 mmol 1H-吲唑-3-羧酸和1.0 mmol 2,6-二甲基苯基异腈,室温下搅拌过夜。TLC检测反应。反应完成后除去溶剂,残留物溶于DMF(5.0mL),置于微波反应器中110oC反应20分钟。反应完成后冷却至室温,反应液倒入15 mL乙酸乙酯,饱和食盐水洗,有机相用无水硫酸镁干燥后浓缩,用乙酸乙酯/正己烷(0-60%)梯度洗脱分离得到目标化合物4-苄基-N-(2,6-二甲基苯基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺,产率58%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 6.4Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40 – 7.34 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz,2H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 16.5, 9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J =7.5 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 1.71 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.93,155.15, 149.15, 136.81, 134.76, 132.11, 129.74, 129.60, 129.48, 128.68,128.48, 128.05, 127.87, 126.94, 125.04, 121.40, 121.05, 117.92, 32.88, 18.21.HRMS (ESI) m/z calcd for C32H27N4O2 + (M+H)+ 499.21285, found 499.21259。
实施例6。
其中R1为苄基,R2为芳基,R3为氢原子,即N,1,4-二苄基-2-(4-溴苯基)-1-氧代-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺的合成,具体步骤如下:
在5 mL的微波反应管中将1.0 mmol的3-苯基炔丙醛溶于2 mL三氟乙醇,加入1.0 mmol对溴苯胺,室温搅拌反应10分钟,然后分别加入1.0 mmol 1H-吲唑-3-羧酸和1.0 mmol苄基异腈,室温下搅拌过夜。TLC检测反应。反应完成后除去溶剂,残留物溶于DMF(5.0 mL),置于微波反应器中110oC反应20分钟。反应完成后冷却至室温,反应液倒入15 mL乙酸乙酯,饱和食盐水洗,有机相用无水硫酸镁干燥后浓缩,用乙酸乙酯/正己烷(0-60%)梯度洗脱分离得到目标化合物N,1,4-二苄基-2-(4-溴苯基)-1-氧代-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺,产率65%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 11.6, 8.7 Hz, 3H), 7.43 – 7.37 (m, 1H), 7.35 (d, J =7.1 Hz, 2H), 7.28 (s, 4H), 7.24 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 6.86 – 6.75 (m, 2H),5.87 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.23 (d, J = 5.9 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 160.46, 137.45, 132.60, 130.30, 128.85, 128.76, 128.43, 128.02, 127.06,125.10, 121.05, 117.85, 44.14, 32.38. HRMS (ESI) m/z calcd for C31H24BrN4O2 + (M+H)+ 563.10772, found 536.10809。
实施例7。
其中R1为苯乙基,R2为芳基,R3为氢原子,即4-苄基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-N-苯乙基-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺的合成,具体步骤如下:
在5 mL的微波反应管中将1.0 mmol的3-苯基炔丙醛溶于2 mL三氟乙醇,加入1.0 mmol对甲氧基苯胺,室温搅拌反应10分钟,然后分别加入1.0 mmol 1H-吲唑-3-羧酸和1.0 mmol苯乙基异腈,室温下搅拌过夜。TLC检测反应。反应完成后除去溶剂,残留物溶于DMF(5.0mL),置于微波反应器中110oC反应20分钟。反应完成后冷却至室温,反应液倒入15 mL乙酸乙酯,饱和食盐水洗,有机相用无水硫酸镁干燥后浓缩,用乙酸乙酯/正己烷(0-60%)梯度洗脱分离得到目标化合物4-苄基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-N-苯乙基-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺,产率57%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.56 – 7.47 (m, 1H), 7.41 – 7.33 (m, 3H), 7.30 – 7.27 (m, 2H), 7.24(d, J = 2.2 Hz, 4H), 7.22 (s, 2H), 6.97 (dd, J = 7.6, 5.6 Hz, 4H), 5.55 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.31 (dd, J = 13.1, 7.0 Hz, 2H),2.44 (t, J = 7.1 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.96, 159.97, 155.08,148.92, 137.75, 137.63, 129.66, 128.82, 128.67, 128.50, 128.41, 127.93,126.94, 124.77, 121.11, 117.70, 114.55, 55.58, 40.81, 34.62, 32.41. HRMS(ESI) m/z calcd for C33H29N4O3 + (M+H)+ 529.22342, found 529.22357。
实施例8。
其中R1为苯乙基,R2为烷基,R3为氢原子,即4-苄基-2-环丙基-1-氧代 - N-苯乙基-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺的合成,具体步骤如下:
在5 mL的微波反应管中将1.0 mmol的3-苯基炔丙醛溶于2 mL三氟乙醇,加入1.0 mmol环丙胺,室温搅拌反应10分钟,然后分别加入1.0 mmol 1H-吲唑-3-羧酸和1.0 mmol苯乙基异腈,室温下搅拌过夜。TLC检测反应。反应完成后除去溶剂,残留物溶于DMF(5.0 mL),置于微波反应器中110oC反应20分钟。反应完成后冷却至室温,反应液倒入15 mL乙酸乙酯,饱和食盐水洗,有机相用无水硫酸镁干燥后浓缩,用乙酸乙酯/正己烷(0-60%)梯度洗脱分离得到目标化合物4-苄基-2-环丙基-1-氧代 - N-苯乙基-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺,产率57%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.53 – 7.44 (m, 1H), 7.37 – 7.32 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 10.2, 3.5Hz, 4H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 6.42 (s, 1H),4.23 (s, 2H), 3.78 (dd, J = 12.7, 6.8 Hz, 2H), 3.11 – 2.99 (m, 1H), 2.91 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.88 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 161.42, 156.16, 148.73, 138.02, 137.60, 129.50, 128.84, 128.63,128.41, 127.76, 126.92, 126.86, 124.58, 121.21, 120.86, 120.69, 117.73,41.13, 34.94, 32.29, 29.49, 8.84. HRMS (ESI) m/z calcd for C29H27N4O2 + (M+H)+463.21285, found 463.21313。
实施例9。
其中R1为苄基,R2为苯基,R3为氢原子,即N,1,4-二苄基-2-(2-氯苯基)-1-氧代-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺的合成,具体步骤如下:
在5 mL的微波反应管中将1.0 mmol的3-苯基炔丙醛溶于2 mL三氟乙醇,加入1.0mmol2-氯苯胺,室温搅拌反应10分钟,然后分别加入1.0 mmol 1H-吲唑-3-羧酸和1.0 mmol苄基异腈,室温下搅拌过夜。TLC检测反应。反应完成后除去溶剂,残留物溶于DMF(5.0 mL),置于微波反应器中110oC反应20分钟。反应完成后冷却至室温,反应液倒入15 mL乙酸乙酯,饱和食盐水洗,有机相用无水硫酸镁干燥后浓缩,用乙酸乙酯/正己烷(0-60%)梯度洗脱分离得到目标化合物N,1,4-二苄基-2-(2-氯苯基)-1-氧代-1,2-二氢吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酰胺,产率60%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.55– 7.47 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 7.38 – 7.31 (m, 3H),7.28 – 7.26 (m, 1H), 7.25 – 7.23 (m, 1H), 7.23 – 7.17 (m, 3H), 6.84 (d, J =7.0 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.68 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 15.9 Hz,1H), 4.27 (dd, J = 14.5, 6.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 14.5, 5.3 Hz, 1H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 160.67, 154.79, 148.91, 137.49, 136.37, 136.16, 129.40,129.28, 128.76, 128.67, 128.65, 128.30, 127.99, 127.85, 126.95, 124.89,124.50, 121.40, 121.04, 117.76, 44.11, 32.36. HRMS (ESI) m/z calcd forC31H24ClN4O2 + (M+H)+ 519.15823, found 519.15856。
将测试的肿瘤细胞(HCT116和SW620)在标准培养条件下在37℃和5%CO2气下,在有10%胎牛血清的特定培养基(F12k,DMEM,DMEM,DMEM和含NEAA,Pyr的MEM)中培养, 配有100 UI / mL青霉素和100 mg / L链霉素。将细胞2000-8000个细胞/孔接种在96孔多孔板(Castar)中,12小时后加入不同浓度的化合物1-9。温育48小时后,用PBS洗涤细胞两次,加入溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑(MTT),终浓度为0.5mg / mL。将板在37℃下孵育4小时。最后,将蓝色沉淀物溶解在0.2mL二甲基亚砜(DMSO)中。在平板读数器(BioTek CytationTM 5)上,波长570nm处读取样品。从样品的值中减去仅含有培养基和试剂的温和板的值。细胞存活百分比(%SP)表示为对照细胞的百分比。通过每次测定使用五个样品,所有MTT测定重复至少三次。
表1. 化合物的生物活性数据
化合物名称 细胞系HCT116 细胞系SW620
实例1 >20 >20
实例2 2.1 1.4
实例3 >20 18.7
实例4 >20 >20
实例5 1.2 5.3
实例6 2.7 3.8
实例7 >20 >20
实例8 1.3 1.8
实例9 >20 >20

Claims (6)

1.一种吲唑类衍生物,其特征在于:衍生物的结构通式如下:
其中所述的R1为C1-10烷基链、芳基和杂芳基,R2为C1-10烷基链、芳基和杂芳基,R3为氢原子、卤素、甲氧基、C1-3烷基、硝基、氰基。
2.根据权利要求1所述的吲唑类衍生物,其特征在于:所述的R1为C1-10烷基链、芳基和杂芳基。
3.根据权利要求1所述的吲唑类衍生物,其特征在于:所述的R2为C1-10烷基链、芳基和杂芳基。
4.根据权利要求1所述的吲唑类衍生物,其特征在于:所述的R3为氢原子、卤素、甲氧基、C1-3烷基、硝基、氰基。
5.根据权利要求1所述的吲唑类衍生物,其特征在于,合成路线如下:
6.如权利要求1所述的吲唑类衍生物在制备抗肿瘤药物中应用。
CN201811369716.3A 2018-11-17 2018-11-17 一种吲唑类衍生物的合成方法及抗肿瘤应用 Active CN109336890B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811369716.3A CN109336890B (zh) 2018-11-17 2018-11-17 一种吲唑类衍生物的合成方法及抗肿瘤应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811369716.3A CN109336890B (zh) 2018-11-17 2018-11-17 一种吲唑类衍生物的合成方法及抗肿瘤应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109336890A true CN109336890A (zh) 2019-02-15
CN109336890B CN109336890B (zh) 2020-03-20

Family

ID=65315767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811369716.3A Active CN109336890B (zh) 2018-11-17 2018-11-17 一种吲唑类衍生物的合成方法及抗肿瘤应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109336890B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115819424A (zh) * 2022-12-05 2023-03-21 重庆文理学院 吲唑并喹喔啉衍生物及其合成方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004074275A1 (en) * 2003-02-18 2004-09-02 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Indazolamides with analgesic activity
WO2006050803A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Ag Substituierte bi- und tricyclische pyrazol-derivate verfahren zur herstellung und verwendung als herbizide und pflanzenwachstumsregulatoren
WO2009010488A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Novartis Ag Heterocyclic compounds useful as mk2 inhibitors
WO2011124430A1 (en) * 2010-04-08 2011-10-13 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Tricyclic indazole compound, method of preparation and pharmaceutical composition containing it

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004074275A1 (en) * 2003-02-18 2004-09-02 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Indazolamides with analgesic activity
WO2006050803A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Ag Substituierte bi- und tricyclische pyrazol-derivate verfahren zur herstellung und verwendung als herbizide und pflanzenwachstumsregulatoren
WO2009010488A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Novartis Ag Heterocyclic compounds useful as mk2 inhibitors
WO2011124430A1 (en) * 2010-04-08 2011-10-13 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Tricyclic indazole compound, method of preparation and pharmaceutical composition containing it

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115819424A (zh) * 2022-12-05 2023-03-21 重庆文理学院 吲唑并喹喔啉衍生物及其合成方法和应用
CN115819424B (zh) * 2022-12-05 2024-06-04 重庆文理学院 吲唑并喹喔啉衍生物及其合成方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN109336890B (zh) 2020-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2719583C2 (ru) Радиоактивно меченные производные 2-амино-6-фтор-n-[5-фтор-пиридин-3-ил]-пиразоло[1, 5-а]пиримидин-3-карбоксамида, используемые в качестве ингибитора atr киназы, препараты на основе этого соединения и его различные твердые формы
Wang et al. The catalytic asymmetric synthesis of CF 3-containing spiro-oxindole–pyrrolidine–pyrazolone compounds through squaramide-catalyzed 1, 3-dipolar cycloaddition
Ke et al. Heterocycle-functional gramine analogues: Solvent-and catalyst-free synthesis and their inhibition activities against cell proliferation
CN106220641B (zh) 含愈创兰烃薁结构的吲哚螺环类化合物及其制备方法与应用
Arumugam et al. A 1, 3-dipolar cycloaddition–annulation protocol for the expedient regio-, stereo-and product-selective construction of novel hybrid heterocycles comprising seven rings and seven contiguous stereocentres
CN106565742B (zh) 吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物及其制备方法和应用
JP2022538491A (ja) ハイスループット化合物ライブラリー構築とスクリーニング方法および反応装置
WO2021023194A1 (zh) 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的c晶型和e晶型及其制备方法
Xie et al. Cu-Catalyzed tandem N-arylation of phthalhydrazides with cyclic iodoniums to yield dihydrobenzo [c] cinnolines
Liu et al. Cu (i)-catalyzed Michael addition of ketiminoesters to β-trifluoromethyl β, β-disubstituted enones: rapid access to 1-pyrrolines bearing a quaternary all-carbon stereocenter
CN110818609A (zh) 3-乙酰基吲哚类brpf1抑制剂的制备方法及其用途
Yue et al. Rapid abnormal [3+ 2]-cycloaddition of isatin N, N′-cyclic azomethine imine 1, 3-dipoles with chalcones
CN109336890A (zh) 一种吲唑类衍生物的合成方法及抗肿瘤应用
Basavaraja et al. Base-enabled access to diastereoselective spirofuran oxindoles and γ-functionalized allenoates
JP7205059B2 (ja) エボジアミンの製造方法
Xu et al. Microwave-assisted traceless synthesis of benzimidazolones
Kumar Saini et al. I2‐DMSO‐Mediated Cascade Cyclization of β‐Ketosulfoxonium Ylides and β‐Enaminones: Synthesis of Quaternary‐Carbon‐Centered 2‐Hydroxy‐pyrrol‐3 (2H)‐ones
Zhou et al. Synthesis of 1, 2, 4-benzotriazines via copper (I) iodide/1H-pyrrole-2-carboxylic Acid catalyzed coupling of o-haloacetanilides and N-Boc hydrazine
CN112174958B (zh) 一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN109160914A (zh) 一种双吲哚并吡啶类衍生物的合成方法及在抗肿瘤中的应用
Reddy et al. A short and highly convergent approach for the synthesis of rutaecarpine derivatives
Singh et al. Synthesis of arylated and aminated naphthalenes and their synthetic applications for aza-heterocycles
Li et al. Transition-metal-free, meta-selective arene CH direct α-aryl cyanomethylation of naphthalimide using a trifluoromethyl directing group
Li et al. Simple and efficient one-pot multi-step strategy for the synthesis of 2-substituted (1, 2, 5-triarylpyrrolo [3, 2-c] pyridin-3-yl)-N-arylacetamide derivatives in water
Liu et al. Photocatalytic [2+ 2+ m] Cyclization of 2‐Cyanoaryl Acrylamides with 2‐Bromocarbonyls Involving C (sp3)− H Functionalization

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant