CN113264930B - 吡咯类bet抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了吡咯类BET抑制剂及其制备方法与应用。该化合物为如通式(I)所示的结构

Description

吡咯类BET抑制剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及吡咯类BET抑制剂及其制备方法与应用，特别是作为BET蛋白抑制剂的用途。
背景技术
近年来，肿瘤成为全球范围内导致人类死亡的主要原因之一。肿瘤普遍具有总体治愈率低且复发率高等特点，因此预防、治疗以及抑制肿瘤复发具有重要的科研价值，实现肿瘤的预防和治愈具有相当的紧迫性和挑战性。
Bromodomains(BRDs)是能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸残基的保守蛋白结构域。BRDs存在于不同的蛋白质中，对染色质组装和基因转录起着关键的调控作用。BRDs小分子抑制剂能够干扰BRDs结构域与乙酰化赖氨酸的特异性结合，从而阻断或部分阻断乙酰化赖氨酸在基因转录和调节染色质结构方面的作用。BRDs已被证明是高度可适配的靶点，而作用于BRDs的小分子抑制剂在疾病治疗中也有着广阔的应用前景，这进一步增进了科研工作者对BRDs蛋白及相关疾病的认知。
近年来，BRDs已成为流行的药物靶标，人类BRDs家族成员的生物学功能和疾病适应症也得到了详尽的阐述。BRDs蛋白与疾病的关联促进了以药物发现为目标的BRDs抑制剂的开发。这些小分子抑制剂主要有两方面的应用：首先，这些分子可以作为化学探针，探索BRDs蛋白在染色质信号通路及转录激活和沉默过程的生物学功能；其次，这些分子具有治疗各种人类疾病的潜力。BRDs小分子抑制剂的转化研究目前主要集中在BET家族，其家族包含BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，研究人员正致力于开发高效和高选择性的BET抑制剂。新的BET抑制剂的出现将推进对疾病背景下转录调节知识的了解，并可能作为新的表观遗传学治疗药物来治疗许多临床疾病，如癌症、炎症性疾病、自身免疫病以及心血管疾病等。
当前这里小分子抑制剂结构类型较少，进入临床研究化合物主要是以三氮唑类、喹啉酮和吡啶酮并吡咯类三类为主。以上几类抑制剂在结构较为单一，同时化合物PK性质和体外性质并不非常理想。
发明内容
通过研究BET蛋白的晶体结构模型以及总结BET的构效关系，本发明提供了一种吡咯类BET抑制剂及其制备方法与应用，该类衍生物结构稳定，制备过程简单，具有良好的BET蛋白抑制活性，应用前景广。
为解决现有技术问题，本发明采取的技术方案为：
通式(I)
Figure BDA0002385190130000021
的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体中一种或多种混合物，或其药学上可接受的盐：
其中：R1为氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基；
R2和R3各自独立地选自卤素、氰基、芳基、Het、R5、-COR5、-CONHR5、-CON(R5)2、-CONR5Het、-COR5Het、-COOR5、-COOHet、-NHR5、-N(R5)2、-NH(CH2)1-10Het、-NH(CH2)1-10OR5、-NH(CH2)1-10NR5 2、-NHCOOR5、-NHCOOHet、-NHCONHR5、-NHCONHHet、-OR5、-O(CH2)1-10NR5 2、-O(CH2)1-10Het或-O(CH2)1-10OR5；
R4表示卤素、氰基、Het、R5、-COR5、-CONR5Het、-COR5Het、-CONHHet、-COOHet、-NHR5、-N(R5)2、-NR5(CH2)1-10Het、-NR5(CH2)1-10OR5、-NR5(CH2)1-10NR5 2、-NR5COOR5、-NR5COOHet、-NR5CONHR5、-NR5SO2R5、-NR5CONR5Het、-OR5、-O(CH2)1-10N(R5)2、-O(CH2)1-10Het或-O(CH2)1-10OR5；
X表示C、N、CNHR5、CNHCOR5、CNHHet或CNHCOHet；
Y表示S、O、NR5、CH2、-COCH＝或-CH2NH-；
Z表示O、S或NR5；
A表示烯基、炔基、联苯基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、芳氨基、芳烷氨基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氨基、杂芳烷氨基或Het，其中所述的烯基、炔基、联苯基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、芳氨基、芳烷氨基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氨基、杂芳烷氨基或Het，任选进一步被以下基团中的一个或多个取代：卤素、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、-SH、-SR5、-NH2、-NHR5、-NR5 2、-NHCOR5、-NHSO2R5、-NRSO2R5、-COR5、-COOR5、-CONHR5、-CON(R5)2、-CONH(CH2)1-10N(R5 2)、-CON(R5 2)O、-CONH(CH2)1-10N(R5 2)O、-CON(R5 2)NCOOR5、-CON(R5 2)NR5、-CONH(CH2)1-10N(R5 2)NR5、-CONH(CH2)1-10N(R5 2)NCOOR5；
B表示单键、-O-、-S-、-NH-、-NHR5-、-OR5-、-SR5-，或-R5-；
C表示六元杂芳环、六元脂肪碳环或六元脂肪杂环；
R5表示氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环烷基或Het；
所述芳基选自苯基、联苯基、萘基、苊基或四氢萘基，其中所述的苯基、联苯基、萘基、苊基或四氢萘基任选进一步被以下基团中的一个或多个取代：烷基、卤代烷基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基或Het；
所述Het选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环基或苯并[d][1,3]二氧戊环基的双环杂环；各单环杂环或双环杂环中的双键任选被氢化；各单环杂环或双环杂环任选进一步形成桥环、螺环或并环；各单环杂环或双环杂环任选进一步被以下基团中的一个或多个取代：烷基、卤代烷基、氨基、烷氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基或杂芳基；
所述卤素为选自氟、氯或溴。
作为改进的是，具有通式(IA)
Figure BDA0002385190130000031
的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体中一种或多种混合物，或其药学上可接受的盐：
其中：Y选自S、O或NR5中一种。
作为改进的是，R1表示氢、卤素、烷基、卤代烷基、3-8碳原子的环烷基或3-8个碳原子的杂环烷基。
具体通式(I)的化合物为1-{2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-1)、1-{2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-2)、1-[5-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮(I-3)、1-{2-甲基-5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-4)、1-{2-甲基-5-[5-(1-甲基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}乙烷-1-酮(I-5)、1-{2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-6)、1-{4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-7)、1-{4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-8)、1-{4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-9)、1-{4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-10)、1-(2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-{4-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-11)、1-[2-甲基-4-苯基-5-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮(I-12)、1-[5-(5-氨基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮(I-13)、1-[5-(2-氨基-7H-嘌呤-8-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮(I-14)、1-[5-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮(I-15)、N-[2-(4-乙酰基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]丙-2-磺酰胺(I-16)、N-[8-(4-乙酰基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-7H-嘌呤-2-基]丙烷-2-磺酰胺(I-17)、1-{4-(苯并[d][1,3]二氧杂戊烷-5-基)-2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-18)、1-{4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-19)、1-{2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-4-(4-吗啉代苯基)-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-20)、1-{2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-[4-(哌啶-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-21)、1-{4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-22)、1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-23)、1-{2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-(噻吩-3-基)-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-24)、1-{2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-4-(萘-2-基)-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-25)、1-{2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-26)、1-{2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-27)、1-{2-甲基-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-28)、1-[2-甲基-5-(5-吗啉代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-4-苯基-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮(I-29)、1-[5-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-7H-嘌呤-8-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮(I-30)、1-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-7H-嘌呤-8-基}-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-31)，或1-[2-甲基-4-苯基-5-(4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮(I-32)。上述具体化合物的结构式，如下表所示：
Figure BDA0002385190130000051
Figure BDA0002385190130000061
Figure BDA0002385190130000071
Figure BDA0002385190130000081
作为改进的是，药学上可接受的盐包括通式(I)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体中一种或多种混合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸形成的酸加成盐，或者与含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子或铵阳离子盐的无机碱形成酸式盐。
一种药物组合物，活性组分为具有通式(I)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体中一种或多种混合物，或其药学上可接受的盐。
上述药物组合物在制备预防或治疗与BRD蛋白相关临床病症的产品中应用。
作为改进的是，所述与BRD蛋白相关临床病症为类风湿关节炎、痛风关节炎黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、多发性骨髓瘤，淋巴癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。
针对上述化合物对BRD4蛋白结合能力的实验研究。
BRD4蛋白结合能力测试
1、AlphaScreen方法
1)实验材料及设备：BRD4蛋白；PHERAstar FS plate reader(B MG Labtech,Germany)；HEPES,NaCl,BSA，CHAPS；384低体积白板(Corning，USA)；枪头(Axygen，USA)；DMSO(Sigma，USA)
2)实验原理：所得到的化合物均采取Amplified luminscent proximityhomogeneous assay(AlphaScreen)法来检测BRD4蛋白的活性。供体株和受体株分别偶联了抗体针对蛋白多糖(aggrecan)的两个不同的抗体表位。当底物蛋白多糖结构完整的情况下,成对的珠子距离拉近,能产生光信号。当BRD4蛋白和小分子化合物存在的情况下,能打断蛋白多糖的完整结构,光信号强度降低。从而来检测小分子与BRD4蛋白结合力，该方法具有快速、简单、高效、灵敏、技术路线可靠等优点。同传统的蛋白酶活性检测技术(例如,基于FRET的检测方法)比较，AlphaScreen优势在于能利用较大分子底物,尤是比较合适的BRD4抑制剂活性测试方法。
3)实验步骤和方法：Amplified luminscent proximity homogeneous assay(AlphaScreen)法，具体方法如下(以BRD4为例)：在PH值为7.4的室温条件下，每孔中配置50mM HEPES、100mM NaCl、0.1％(V％)BSA和0.05％(V％)CHAPS的混合缓冲溶液。配体从150μM以1:2的比例连续稀释得到24个梯度的浓度，并在每孔中加入4μl HIS标记BRD4 250nM；孔板培养30分钟后加入4μl生物素化肽(H4K5KAc8KAc12KAc16ac)；再次培养30分钟后在弱光下加入25μg/mL的链霉亲和素包被的供体株4μl和25μg/mL的镍螯合物受体株4μl，然后在避光条件下培养60分钟后使用PHERAstar FS plate reader(B MG Labtech,Germany)设备读取光强，激发/发射光波长分别为680/570nm。
表1部分化合物与BRD4蛋白结合的测试结果
Figure BDA0002385190130000091
Figure BDA0002385190130000101
注：a在2μM浓度下蛋白活率，b未进行测试。
2、目标化合物的体外抗肿瘤活性测定用MTT法测定对白血病细胞株MV4-11肿瘤细胞株的抑制作用。
(1)MTT法：利用活细胞线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶能使外源性的MTT还原成难溶性的蓝紫色结晶物(Formazan)，并沉积在细胞中,而死细胞无此功能。再用二甲基亚砜(DMSO)或三联液(10％SDS-5％异丁醇-0.01mol/L HCL)溶解细胞中的紫色结晶物，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其OD值间接反应其活细胞量。
(2)具体方法：将处于细胞对数生长期的要进行实验的肿瘤细胞按一定的细胞量接种于96孔培养板内，培养24h后加入所筛的样品(悬浮细胞接板后可直接加)，细胞在37℃、5％(V％)CO2条件下继续培养48小时后，加入MTT继续培养4小时，用DMSO溶解结晶，在酶标仪下进行检测。
表2目标化合物对结白血病细胞MV4-11的体外抗肿瘤活性结果
Figure BDA0002385190130000102
Figure BDA0002385190130000111
注：a在1μM浓度下抑制率，b未进行测试。
(3)生物活性测试结果表明，本发明所提供化合物具有BET蛋白抑制效果。本发明化合物可用于治疗各种实质性器官癌，其中包括黑色素瘤、肝癌、肾癌、肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、睾丸癌、骨癌、脑癌、食管癌、胃肠道癌、软组织瘤、血癌、淋巴癌等，其中可以是由BET蛋白介导的癌症和炎症，也可以是不依赖于上述机制的癌症。因此，本发明提出，本发明化合物可用于抗癌药物的制备。
上述具有通式(I)所示的化合物或其混合物或其可接受的盐的制备方法，以乙酰乙酸乙酯衍生物或氨基芳基乙酮衍生物为起始原料，经过连续反应制备而成，具体步骤如下：
步骤1，通式氨基芳基乙酮衍生物(1-a)和乙酰基衍生物(1-b)在乙醇中加热，得到化合物(1-c)；
步骤2，通式吡咯类衍生物(1-c)在三氯氧磷条件下，发生Vilsmeier-Haack反应得到化合物(1-d)；
步骤3，通式硝基类衍生物(1-e)在碱性条件下经亲核取代反应得到化合物(1-f)；
步骤4，通式硝基类衍生物(1-f)经铁粉/氯化铵或钯碳/氢气还原，得到化合物(1-g)；
步骤5，通式氨基类衍生物(1-g)和吡咯类衍生物(1-d)在焦亚硫酸钠存在下，经环合得到化合物(I)；
步骤6，通式双环化合物(1-i)在溴素的作用下溴代，得到化合物(1-j)；
步骤7，通式双环化合物(1-j)在碱的存在下，经钯催化剂催化，得到化合物(1-k)；
步骤8，通式双环化合物(1-k)和吡咯类衍生物(1-d)在三氟乙酸的作用下，得到化合物(I)；
步骤9：通式乙酰乙酸乙酯衍生物(1-l)先在亚硝酸钠的作用下亚硝化，再经锌粉还原、进而与乙酰基衍生物(1-m)环合，得到化合物(1-n)。
步骤10：通式吡咯类衍生物(1-n)在三甲基铝的催化下，与氨基类化合物缩合，得到化合物(1-o)；
步骤11：通式吡咯类衍生物(1-o)与三乙氧基四氟硼酸盐作用，得到化合物(1-p)；
步骤12：通式吡咯类衍生物(1-p)与氨基类衍生物(1-g)发生环合反应，得到化合物(1-q)；
步骤13：通式吡咯类衍生物(1-q)经Swerns氧化，得到化合物(I)。
具体的步骤如下反应式所示：
Figure BDA0002385190130000121
有益效果：
与现有技术相比，本发明一种吡咯类BET抑制剂的制备方法及其应用。本发明提供一类全新母核结构的BET蛋白抑制剂，具有优异蛋白抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性，表现出优异的成药性质。
该类化合物以乙酰乙酸乙酯衍生物和氨基芳基乙酮衍生物为起始原料，经过连续反应获得如通式(Ⅰ)所示的吡咯衍生物，其制备方法路线较短，原料廉价易得，并且该制备方法具有较好的适用性。同时，在制备过程发现该类化合物具有优异的水溶性具有作为口服药物的潜力。因此，可将该类衍生物开发为一类结构母核新颖的BET抑制剂，以预防和治疗与该蛋白通路相关的疾病。
具体实施方式
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-300或者Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDC13)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
水溶性较大化合物制备采用是Biotage快速纯化制备液相色谱Flash Isoleraone，使用柱子采用的是常州三泰公司键合相系列快速分离柱(SW-5222-040-SP)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的娃胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG,Acros Organics,Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、上海毕得医药科技有限公司、安耐吉化学、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系、薄层色谱法的展开剂体系以及快速纯化制备液相18C键合相分离柱体系包括:A:二氯甲烷/甲醇体系，B:正己烷/乙酸乙酯体系，C:石油醚/乙酸乙酯体系，D:乙酸乙酯/二氯甲烷体系，E:乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，F:甲醇/水体系，G:甲醇/水/甲胺水溶液体系，H:乙腈/水体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
1-{2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-1)
Figure BDA0002385190130000141
步骤1，1-(2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-1a)
室温下，将2-氨基-1-苯基乙-1-酮1.0g(7.40mmol)、乙酸钠3.64g(44.39mmol)及乙酰丙酮0.87g(8.73mmol)溶于10mL体积分数50％乙醇水溶液中。加毕，升温至85℃，N2保护下反应3h。反应结束后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入100mL水，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，粗品经柱层析纯化，得到淡黄色固体1.04g，收率为70.6％。ESI-MS m/z:200.3[M+H]+。
步骤2，4-乙酰基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-甲醛(I-1b)
冰浴条件下，将I-1a 0.70g(3.51mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺5mL中，控温(-5)℃-0℃，缓慢滴加三氯氧磷1.08g(7.03mmol)。滴毕，室温反应2h。反应结束后，冰浴条件下，控温(-5)℃-0℃，缓慢滴加5M乙酸钾水溶液3.5mL(17.57mmol)。滴毕，升温至105℃反应3h。反应结束后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入20mL水，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，粗品经柱层析纯化，得到淡黄色固体0.57g，收率为71.6％。ESI-MS m/z:228.3[M+H]+。
步骤3，6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基吡啶-2-胺(I-1c)
室温下，将6-氯-3-硝基吡啶-2-胺1g(5.76mmol)、碳酸钾3.98g(28.81mmol)及N-甲基哌嗪1.15g(11.52mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺5mL中。加毕，室温反应1h。反应结束后，向反应液中加入20mL水，搅拌0.5h，抽滤，得到橙黄色固体1.20g，收率为87.8％。ESI-MS m/z:238.3[M+H]+。
步骤4，6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2,3-二胺(I-1d)
室温下，将I-1c 1g(4.21mmol)及钯/炭0.1g混悬于甲醇10mL中。加毕，氢气氛围下，室温反应8h。反应结束后，抽滤，减压浓缩滤液，得到紫色固体0.78g，收率为89.3％。ESI-MS m/z:208.3[M+H]+。
步骤5，1-{2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-1)
室温下，将6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2,3-二胺0.2g(0.96mmol)、I-1b 0.24g(1.06mmol)及焦亚硫酸钠0.018g(0.096mmol)溶于无水乙醇5mL中。加毕，升温至80℃反应20h。反应结束后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入20mL水，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，粗品经柱层析纯化，得到淡黄色固体0.13g，收率为32.0％。ESI-MS m/z:415.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.53(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.54–7.44(m,4H),7.41–7.33(m,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),3.63–3.50(m,4H),2.78–2.66(m,7H),2.51(s,2H),2.30(s,2H)。
实施例2
1-{2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-2)
Figure BDA0002385190130000161
步骤1，2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(I-2a)
冰浴条件下，将2,4-二氯-5-硝基嘧啶1g(5.16mmol)溶于二氯甲烷5mL中，控温(-5)℃-0℃，缓慢滴加30％氨水0.88g(15.47mmol)。滴毕，室温反应2h。反应结束后，向反应液中加入10mL水，水相用二氯甲烷(1mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，粗品经柱层析纯化，得到淡黄色固体0.73g，收率为81.1％。ESI-MS m/z:175.5[M+H]+。
室温下，将上述淡黄色固体0.7g(4.01mmol)、碳酸钾2.77g(20.05mmol)及N-甲基哌嗪0.80g(8.02mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺5mL中。加毕，室温反应1h。反应结束后，向反应液中加入10mL水，搅拌0.5h，抽滤，得到橙黄色固体0.86g，收率为90.0％。ESI-MS m/z:239.3[M+H]+。
步骤2，2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4,5-二胺(I-2b)
室温下，将I-2a 0.5g(2.10mmol)及钯/炭0.05g混悬于甲醇10mL中。加毕，氢气氛围下，室温反应8h。反应结束后，抽滤，减压浓缩滤液，得到紫色固体0.35g，收率为80.1％。ESI-MS m/z:209.3[M+H]+。
步骤3，1-{2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-2)
室温下，将I-2b 0.2g(0.96mmol)、I-1b 0.24g(1.06mmol)及焦亚硫酸钠0.018g(0.096mmol)溶于无水乙醇5mL中。加毕，升温至80℃反应20h。反应结束后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入20mL水，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，粗品经柱层析纯化，得到淡黄色固体0.12g，收率为29.8％。ESI-MSm/z:416.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.74(s,1H),8.58(s,1H),7.65–7.43(m,5H),7.43–7.28(m,1H),3.63(qdd,J＝11.7,5.9,4.5Hz,5H),2.93–2.68(m,8H),2.50(s,3H),2.30(s,3H)。
实施例3
1-[5-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮(I-3)
Figure BDA0002385190130000171
步骤1，1-[5-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮(I-3)
室温下，将吡啶-3,4-二胺0.2g(1.83mmol)、I-1b 0.46g(2.02mmol)及焦亚硫酸钠0.031g(0.183mmol)溶于无水乙醇5mL中。加毕，升温至80℃反应20h。反应结束后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入20mL水，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，粗品经柱层析纯化，得到淡黄色固体0.21g，收率为35.5％。ESI-MS m/z:317.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.97(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(dd,J＝5.6,1.7Hz,1H),7.62(d,J＝5.6Hz,1H),7.49–7.41(m,4H),7.42–7.33(m,1H),2.54(d,J＝11.9Hz,5H)。
实施例4
1-{2-甲基-5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-4)
Figure BDA0002385190130000181
步骤1，3,6-二溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(I-4a)
室温下，将6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1g(5.08mmol)及NBS 0.99g(5.58mmol)溶于乙腈10mL中。加毕，升温至60℃反应2h。反应结束后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入30mL水，搅拌0.5h，抽滤，得到淡黄色固体1.05g，收率为75.0％。ESI-MS m/z:276.9[M+H]+。
步骤2，3-溴-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(I-4b)室温下，将I-4a 1.0g(3.62mmol)、碳酸钾2.50g(18.12mmol)及N-甲基哌嗪0.73g(7.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺10mL中。加毕，室温反应1h。反应结束后，向反应液中加入30mL水，搅拌0.5h，抽滤，得到橙黄色固体0.69g，收率为64.5％。ESI-MS m/z:296.2[M+H]+。
步骤3，1-{2-甲基-5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-4)
冰浴条件下，将3-溴-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶0.2g(0.68mmol)及I-1b 0.308g(1.36mmol)溶于二氯甲烷，控温-5℃-0℃，缓慢滴加三氟乙酸0.039g(0.34mmol)。滴毕，室温反应2h。反应结束后，用饱和碳酸钠溶液调节pH至7-8，向反应液中加入10mL水，水相用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，粗品经柱层析纯化，得到淡黄色固体0.102g，收率为36.4％。ESI-MS m/z:414.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.20(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.52–7.43(m,4H),7.41–7.33(m,1H),7.31(s,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),3.63–3.50(m,4H),2.81–2.69(m,3H),2.74(s,3H),2.51(s,2H),2.30(s,2H)。
实施例5
1-{2-甲基-5-[5-(1-甲基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}乙烷-1-酮(I-5)
Figure BDA0002385190130000191
步骤1，1-[5-(5-苄基-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮(I-5a)
室温下，将吡啶-3,4-二胺1.0g(9.16mmol)、碳酸钾6.33g(45.82mmol)及溴苄3.13g(18.33mmol)溶于乙腈10mL中。加毕，室温反应1h。反应结束后，抽滤，得到白色固体1.40g，收率为76.6％。ESI-MS m/z:200.3[M+H]+。室温下，将上述白色固体0.2g(1.00mmol)、I-1b 0.25g(1.10mmol)及焦亚硫酸钠0.019g(0.10mmol)溶于无水乙醇3mL中。加毕，升温至80℃反应20h。反应结束后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入10mL水，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，粗品经柱层析纯化，得到淡黄色固体0.32g，收率为78.4％。ESI-MS m/z:407.5[M+H]+。
步骤2，1-{2-甲基-5-[5-(1-甲基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}乙烷-1-酮(I-5)
冰浴条件下，将I-5a 0.3g(0.738mmol)溶于甲醇3mL中，控温(-5)℃-0℃，缓慢加入硼氢化钠0.056g(1.48mmol)。加毕，室温反应2h。反应结束后，控温(-5)℃-0℃，向反应液中缓慢加入10mL饱和氯化铵溶液，水相用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，粗品经柱层析纯化，得到淡黄色固体0.20g，收率为67.3％。ESI-MSm/z:411.5[M+H]+。室温下，将上述淡黄色固体0.2g(2.10mmol)及钯/炭0.05g混悬于甲醇3mL中。加毕，氢气氛围下，室温反应8h。反应结束后，抽滤，减压浓缩滤液，得到紫色固体(I-12)0.14g，收率为89.7％。ESI-MS m/z:321.4[M+H]+。室温下，将上述紫色固体0.14g(0.437mmol)、碳酸钾0.302g(2.18mmol)及N-甲基哌嗪0.235g(0.874mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺3mL中。加毕，室温反应1h。反应结束后，向反应液中加入10mL水，搅拌0.5h，抽滤，得到橙黄色固体0.059g，收率为32.3％。ESI-MS m/z:418.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.58(s,1H),7.52–7.44(m,2H),7.45–7.33(m,3H),4.10(s,1H),3.10–2.97(m,2H),2.85(ddd,J＝5.9,4.9,1.3Hz,2H),2.69(s,2H),2.68–2.58(m,3H),2.57–2.46(m,4H),2.29(s,2H),1.77–1.69(m,4H)。
实施例6
1-{2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-6)
制备方法参照实施例1。ESI-MS m/z:416.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.86(s,1H),7.87(s,1H),7.58–7.26(m,5H),3.87–3.53(m,4H),2.75(s,3H),2.69–2.60(m,4H),2.48(s,3H),2.29(s,3H)。
实施例7
1-{4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-7)
制备方法参照实施例1。ESI-MS m/z:445.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.52(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.56–7.50(m,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.02–6.96(m,2H),3.78(s,2H),3.58–3.52(m,4H),2.76–2.67(m,6H),2.51(s,2H),2.35(s,2H)。
实施例8
1-{4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-8)
制备方法参照实施例1。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.59(s,1H),8.58(s,1H),7.60–7.43(m,2H),7.14–6.89(m,2H),3.90–3.55(m,7H),2.87–2.67(m,7H),2.56(s,3H),2.34(s,3H)。
实施例9
1-{4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-9)
制备方法参照实施例1。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.52(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.55–7.48(m,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.94–6.87(m,2H),3.58–3.52(m,4H),3.01(s,4H),2.76(s,2H),2.73–2.67(m,4H),2.56(s,2H),2.34(s,2H)。
实施例10
1-{4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-10)
制备方法参照实施例1。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.73(s,1H),8.58(s,1H),7.70–7.40(m,2H),7.02–6.74(m,2H),3.77–3.45(m,4H),3.01(s,6H),2.84–2.68(m,7H),2.53(s,3H),2.34(s,3H)。
实施例11
1-(2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-{4-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-11)
制备方法参照实施例1。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.35(s,1H),8.11–8.04(m,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.56–7.49(m,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),3.94(d,J＝6.1Hz,2H),3.62–3.46(m,8H),2.76–2.67(m,6H),2.42(s,2H),2.30(s,2H),1.87(hept,J＝6.1Hz,1H),1.81–1.71(m,4H)。
实施例12
1-[2-甲基-4-苯基-5-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮(I-12)
制备方法参照实施例5。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.89(s,1H),7.50–7.41(m,4H),7.41–7.33(m,1H),4.86(tt,J＝5.9,3.9Hz,1H),4.36(d,J＝6.0Hz,2H),3.11–2.95(m,4H),2.60(s,2H),2.53(s,2H)。
实施例13
1-[5-(5-氨基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮(I-13)
制备方法参照实施例1。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.70(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.54–7.47(m,2H),7.49–7.42(m,2H),7.40–7.33(m,1H),6.73(d,J＝6.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(d,J＝6.0Hz,1H),2.71(s,2H),2.48(s,2H)。
实施例14
1-[5-(2-氨基-7H-嘌呤-8-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮(I-14)制备方法参照实施例1。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.90(s,1H),8.42(s,1H),7.51–7.41(m,6H),7.40–7.33(m,1H),6.29(s,2H),2.71(s,3H),2.48(s,3H)。
实施例15
1-[5-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮(I-15)
制备方法参照实施例1。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.88(s,1H),7.60–7.18(m,5H),4.65–4.33(m,2H),3.87–3.64(m,2H),2.84(td,J＝5.1,0.7Hz,2H),2.59(d,J＝20.9Hz,6H),2.14(s,3H)。
实施例16
N-[2-(4-乙酰基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]丙-2-磺酰胺(I-16)
制备方法参照实施例1。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.53(s,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.54–7.44(m,4H),7.41–7.30(m,2H),3.46(hept,J＝6.2Hz,1H),2.75(s,3H),2.51(s,3H),1.36(d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例17
N-[8-(4-乙酰基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-7H-嘌呤-2-基]丙烷-2-磺酰胺(I-17)
制备方法参照实施例1。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.74(s,1H),8.79(s,1H),7.48(d,J＝4.4Hz,4H),7.41–7.33(m,1H),3.57(hept,J＝6.2Hz,1H),2.75(s,3H),2.50(s,3H),1.36(d,J＝6.3Hz,6H)。
实施例18
1-{4-(苯并[d][1,3]二氧杂戊烷-5-基)-2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-18)
制备方法参照实施例1。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.46(s,1H),8.56(s,1H),7.35(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.18(d,J＝1.7Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),5.97(s,2H),3.68–3.60(m,4H),2.82–2.72(m,7H),2.51(s,3H),2.34(s,3H)。
实施例19
1-{4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-19)
制备方法参照实施例1。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.10(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.22(dd,J＝23.1,8.4Hz,2H),7.15(d,J＝1.7Hz,1H),4.29(s,4H),3.58–3.52(m,4H),2.75(s,3H),2.72–2.66(m,4H),2.51(s,3H),2.34(s,3H)。
实施例20
1-{2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-4-(4-吗啉代苯基)-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-20)
制备方法参照实施例1。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.55(s,1H),8.59(s,1H),7.56–7.49(m,2H),7.13–7.06(m,2H),3.76(t,J＝6.0Hz,4H),3.64(ddd,J＝6.1,4.4,0.7Hz,4H),3.34–3.20(m,4H),2.81–2.74(m,7H),2.48(s,3H),2.34(s,3H)。
实施例21
1-{2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-[4-(哌啶-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-21)
制备方法参照实施例1。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.35(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.54–7.47(m,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.11–7.05(m,2H),3.58–3.52(m,4H),3.30–3.24(m,4H),2.76(s,3H),2.73–2.67(m,4H),2.51(s,3H),2.34(s,3H),1.71–1.62(m,4H),1.62–1.54(m,2H)。
实施例22
1-{4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-22)
制备方法参照实施例1。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.52(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.49–7.43(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),4.04(t,J＝6.4Hz,2H),3.85–3.77(m,2H),3.74(dd,J＝7.9,6.5Hz,1H),3.58–3.52(m,4H),2.76–2.66(m,7H),2.47(s,3H),2.34(s,3H)。
实施例23
1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-23)
制备方法参照实施例1。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.96(s,1H),8.58(s,1H),8.13(s,1H),7.66(s,1H),4.20(t,J＝5.6Hz,2H),3.67–3.61(m,4H),2.81–2.73(m,9H),2.53(s,3H),2.34(s,3H),2.24(s,6H)。
实施例24
1-{2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-(噻吩-3-基)-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-24)
制备方法参照实施例1。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.48(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝6.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.28(d,J＝6.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),3.55(t,J＝5.3Hz,4H),2.78–2.66(m,7H),2.52(s,3H),2.30(s,3H)。
实施例25
1-{2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-4-(萘-2-基)-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-25)
制备方法参照实施例1。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.78(s,1H),8.58(s,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(t,J＝1.9Hz,1H),7.90–7.80(m,2H),7.71(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.53–7.43(m,2H),3.69–3.60(m,4H),2.83–2.73(m,7H),2.51(s,3H),2.34(s,3H)。
实施例26
1-{2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-26)
制备方法参照实施例1。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.88(s,1H),7.82–7.70(m,3H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.55(t,J＝5.3Hz,4H),2.78–2.66(m,7H),2.52(s,3H),2.30(s,3H)。
实施例27
1-{2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-27)
制备方法参照实施例1。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.35(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.61–7.54(m,2H),7.36–7.28(m,2H),7.24–7.17(m,2H),7.17–7.07(m,2H),7.06–6.99(m,2H),3.62–3.55(m,4H),2.76–2.67(m,7H),2.42(s,3H),2.30(s,3H)。
实施例28
1-{2-甲基-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮(I-28)
制备方法参照实施例1。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.69(s,1H),8.58(s,1H),8.29(d,J＝1.9Hz,1H),8.09(d,J＝8.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.59(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.68–3.60(m,4H),2.83–2.73(m,7H),2.51(s,3H),2.34(s,3H)。
实施例29
1-[2-甲基-5-(5-吗啉代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-4-苯基-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮(I-29)
制备方法参照实施例1。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.53(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.52–7.44(m,4H),7.42–7.33(m,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),3.82–3.73(m,4H),3.73–3.65(m,4H),2.74(s,3H),2.56(s,3H)。
实施例30
1-[5-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-7H-嘌呤-8-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮(I-30)
制备方法参照实施例1。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.74(s,1H),8.58(s,1H),7.52–7.45(m,4H),7.42–7.33(m,1H),3.74(t,J＝5.8Hz,2H),3.21(s,3H),2.81–2.72(m,5H),2.50(s,3H),2.29(s,6H)。
实施例31
1-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-7H-嘌呤-8-基}-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-31)
制备方法参照实施例1。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.73(s,1H),8.69(s,1H),7.53–7.44(m,4H),7.42–7.33(m,1H),6.73(d,J＝9.3Hz,1H),3.79(dp,J＝9.5,5.8Hz,1H),2.75(s,3H),2.57–2.49(m,7H),2.29(s,3H),1.86(tdd,J＝6.7,5.8,2.0Hz,4H)。
实施例32
1-[2-甲基-4-苯基-5-(4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮(I-32)
Figure BDA0002385190130000261
步骤1，4-乙酰基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(I-32a)
冰浴条件下，将苯甲酰乙酸乙酯2.0g(10.41mmol)溶于20mL冰乙酸中，控温(-5)-0℃，缓慢滴加2M亚硝酸钠水溶液10.4mL(20.81mmol)。滴毕，室温搅拌5h。反应结束后，冰浴条件下，控温(-5)-0℃，缓慢加入锌粉2.72g(41.62mmol)及乙酰丙酮0.50g(5.04mmol)。加毕，升温至85℃反应3h。反应结束后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入30mL水，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，粗品经柱层析纯化，得到淡黄色油状物2.62g，收率为92.8％。ESI-MS m/z:272.3[M+H]+。
步骤2，4-乙酰基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-羧酰胺(I-32b)
室温下，将I-32a 0.5g(1.84mmol)及7N氨的甲醇溶液1.3mL(9.21mmol)及甲醇3mL加入至封管中。加毕，升温至100℃反应20h。反应结束后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入20mL水，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，粗品经柱层析纯化，得到淡黄色固体0.32g，收率为71.7％。ESI-MS m/z:243.3[M+H]+。
步骤3，1-[5-(3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮(I-32d)
室温下，将I-32b 0.3g(1.24mmol)及三乙氧基四氟硼酸盐0.28g(1.49mmol)溶于2mL二氯甲烷中。加毕，室温搅拌20h。反应结束后，抽滤，减压浓缩滤液，将浓缩产物及环己烷-1,2-二胺0.15g(1.30mmol)溶于4mL无水乙醇中。加毕，升温至78℃反应12h。反应结束后，用1N氢氧化钠溶液调节pH至7，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，粗品经柱层析纯化，得到淡黄色固体0.32g，收率为81.4％。ESI-MSm/z:322.4[M+H]+。
步骤4，1-[2-甲基-4-苯基-5-(4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮(I-32)
-78℃条件下，将草酰氯0.087g(0.068mmol)溶于1mL干燥二氯甲烷中，控温(-78)-(-75)℃，缓慢滴入二甲基亚砜0.107g(1.37mmol)，搅拌10min，缓慢滴入I-32d 0.2g(0.62mmol)，搅拌10min，缓慢滴入三乙胺0.32g(3.11mmol)。滴毕，室温下搅拌12h。反应结束后，向反应液中加入10mL水，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，粗品经柱层析纯化，得到淡黄色固体0.048g，收率为24.2％。ESI-MSm/z:320.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.89(s,1H),7.60–7.26(m,5H),3.20–2.75(m,4H),2.54(d,J＝16.1Hz,6H),2.12–1.74(m,4H)。

Claims (5)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为1-{2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮、1-{2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮、1-[5-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮、1-{2-甲基-5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮、1-{2-甲基-5-[5-(1-甲基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}乙烷-1-酮、1-{2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮、1-{4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮、1-{4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮、1-{4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮、1-{4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮、1-(2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-{4-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮、1-[2-甲基-4-苯基-5-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮、1-[5-(5-氨基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮、1-[5-(2-氨基-7H-嘌呤-8-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮、1-[5-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮、N-[2-(4-乙酰基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]丙-2-磺酰胺、N-[8-(4-乙酰基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-7H-嘌呤-2-基]丙烷-2-磺酰胺、1-{4-(苯并[d][1,3]二氧杂戊烷-5-基)-2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮、1-{4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮、1-{2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-4-(4-吗啉代苯基)-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮、1-{2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-[4-(哌啶-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮、1-{4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮、1-(4-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮、1-{2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-(噻吩-3-基)-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮、1-{2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-4-(萘-2-基)-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮、1-{2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮、1-{2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮、1-{2-甲基-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮、1-[2-甲基-5-(5-吗啉代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-4-苯基-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮、1-[5-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-7H-嘌呤-8-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮、1-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-7H-嘌呤-8-基}-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮、或1-[2-甲基-4-苯基-5-(4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，药学上可接受的盐包括所述化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸形成的酸加成盐。
3.一种药物组合物，其特征在于，活性组分为权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐。
4.基于权利要求1化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求3所述的药物组合物在制备预防或治疗与BRD蛋白相关临床病症的药物中应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述与BRD蛋白相关临床病症为类风湿关节炎、痛风关节炎、黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、多发性骨髓瘤，淋巴癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。
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