CN114126614A

CN114126614A - 作为prmt5抑制剂的杂环化合物

Info

Publication number: CN114126614A
Application number: CN202080052198.1A
Authority: CN
Inventors: 吴文连; 杨志强; 李煜辉; 谭强
Original assignee: Anjes Pharmaceutical Co
Current assignee: Anjes Pharmaceutical Co
Priority date: 2019-05-30
Filing date: 2020-05-27
Publication date: 2022-03-01
Also published as: EP3976038A4; CA3141855A1; KR20220016194A; JP2022534998A; WO2020243178A1; AU2020283505A1; EP3976038A1

Abstract

本公开描述了新的杂环PRMT5抑制剂及其制备方法。还描述了包含此类PRMT5抑制剂的药物组合物和使用它们治疗癌症、传染性疾病和其他PRMT5相关疾患的方法。

Description

作为PRMT5抑制剂的杂环化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年5月30日提交的美国临时申请第62/854,435号和2020年1月27日提交的美国临时申请第62/966,337号的权益；本申请也是2018年11月1日提交的国际专利申请第PCT/US2018/058721号的部分继续申请，该国际专利申请要求2017年12月5日提交的美国临时申请第62/594,898号的权益；所有这些专利都全文以引用方式并入本文。

技术领域

本公开涉及作为PRMT5抑制剂的杂环化合物，例如(1R,2S,3R,5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)乙基)-环戊烷-1,2-二醇(1-7)，以及包含此类化合物的药物组合物。本公开还涉及所述化合物和组合物用于治疗癌症、传染性疾病和其他疾患的用途。

背景技术

蛋白质精氨酸N-甲基转移酶5(Protein arginine N-methyltransferase 5，PRMT5)、Skb1(粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe))和Hsl7(酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae))的人类同源物，是在酵母双杂交筛选中被作为Janus激酶2(Janus kinase 2,JAK2)结合蛋白探索到的。PRMT5催化来自必需辅因子S-腺苷甲硫氨酸的甲基基团的转移以使各种蛋白质的精氨酸N-胍基基团甲基化。PRMT5的底物蛋白包括组蛋白、转录延伸因子、激酶和肿瘤抑制因子，例如组蛋白H4、组蛋白H3和非组蛋白(例如FGF-216、NF-kB17、HOXA918和p53)。PRMT5参与多种肿瘤抑制基因的转录抑制，该多种肿瘤抑制基因包括致瘤性抑制因子7(suppressor of tumorigenicity 7,ST7)、非转移性23(nonmetastatic 23,NM23)、成视网膜细胞瘤(retinoblastoma,Rb)家族和程序性细胞死亡4(programmed cell death 4,PDCD4)。

由于PRMT5在包括神经胶质瘤、肺癌、黑素瘤、套细胞淋巴瘤、多发性内分泌肿瘤、前列腺癌和胃癌在内的多种恶性肿瘤中的频繁过表达，以及PRMT5与甲硫腺苷磷酸化酶(methylthioadenosine phosphorylase,MTAP)的合成致死关系，PRMT5最近已经成为有前途的药物靶标。重要的是，除了过表达之外，PRMT5定位在正常组织与肿瘤组织之间并且在肿瘤亚型之间也是不同的。这表明其隔室特异性功能可能调节不同的分子程序，并且因此与不同的表型结果相关联。因此，抑制PRMT5活性的小分子的鉴定和开发将用作用于治疗多种PRMT5相关疾病或疾患(例如癌症)的治疗方法。

发明内容

本公开涉及包含至少三个环系的杂环化合物，例如式1化合物、某些任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-((1aS,7bR)-1a,7b-二氢-1H-环丙烷并[c]喹啉-5-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-((1aR,7bS)-1a,7b-二氢-1H-环丙烷并[c]喹啉-5-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇、任选经取代的(2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇、任选经取代的(2R,3S,4R,5R)-2-(2-(咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3,4-二氢-1H-[1,2]噁嗪并[3,4-b]喹啉-8-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1,3-二氢异噁唑并[3,4-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1R,2S,3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(1,3,4,5-四氢-[1,2]氧氮杂卓并[3,4-b]喹啉-9-基)乙基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3H-咪唑并[4,5-b]喹啉-6-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]喹啉-6-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1R,2S,3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基)乙基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1R,2S,3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(2,3,4,5-四氢-1H-吖庚因并[2,3-b]喹啉-9-基)乙基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(2R,3S,4R,5R)-2-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇、任选经取代的(2R,3R,4S,5R)-2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基)乙基)四氢呋喃-3,4-二醇或任选经取代的(1R,2S,3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(1,2,3,4-四氢哒嗪并[3,4-b]喹啉-8-基)乙基)环戊烷-1,2-二醇，或本文所述的其他新化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐，或其组合(本文统称为“主题化合物”)。

一些实施方案包括一种由式1表示的化合物：

或其药学上可接受的盐；其中

(环A)是任选经取代的4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基；

(环B)是任选经取代的稠合三环杂环系，该任选经取代的稠合三环杂环系含有1个、2个、3个、4个或5个环N原子、0个或1个环O原子和稠合苯环，其中该稠合苯环直接附接至L；X是-O-、-CH₂-或-CF₂-；L是任选经取代的C_1-3亚烃基、任选经取代的-O-C_1-2亚烃基-、任选经取代的-S-C_1-2亚烃基-或任选经取代的-NR^A-C_1-2亚烃基；并且R^A是氢、C_1-6烃基、C_1-6杂芳基、C_1-6杂环烷基、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)NH-C_1-6烷基或-C(O)OC_1-6烷基。

一些实施方案包括本文所述的化合物的用途，例如主题化合物在用于治疗癌症、传染性疾病和其他PRMT5相关疾患的药物的制造中的用途。

一些实施方案包括一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的主题化合物和至少一种药学上可接受的载体。

一些实施方案包括一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物包括主题化合物和至少一种药学上可接受的载体。

一些实施方案包括一种治疗癌症、传染性疾病和其他PRMT5相关疾患的方法，该方法包括向有需要的患者施用主题化合物。

一些实施方案包括主题化合物在用于治疗癌症、传染性疾病和其他PRMT5相关疾患的药物的制造中的用途。

一些实施方案包括一种试剂盒，所述试剂盒含有主题化合物和指导使用所述主题化合物的使用说明的标签，或着所述试剂盒含有一种含有所述主题化合物的组合物或剂型，用于治疗癌症、传染性疾病和其他PRMT5相关疾患。

具体实施方案

除非另有说明，否则本文中通过结构、名称或任何其他手段对化合物的任何提及包括药学上可接受的盐，诸如钠盐、钾盐和铵盐；前药，诸如酯前药；替代固体形式，诸如多晶型物、溶剂化物、水合物等；互变异构体；或可在如本文所述的化合物使用条件下快速转化为本文所述化合物的任何其他化学物质。

如果未指明立体化学，则名称或结构描述包括任何立体异构体或任何立体异构体混合物。

在一些实施方案中，式1化合物是单一对映异构体。

在一些实施方案中，本文所述的主题化合物含有一个或多个氘。

除非另有说明，否则当化合物或化学结构特征(诸如芳基)被称为“任选经取代的”时，其包括不具有取代基(即未取代的)的特征或“被取代的”特征，“被取代的”意味着该特征具有一个或多个取代基。术语“取代基”是宽泛的，并且包括这样的部分，所述部分占据通常由附接至母体化合物或结构特征的一个或多个氢原子占据的位置。在一些实施方案中，取代基可以是本领域已知的普通有机部分，其分子量(例如，取代基的原子的原子质量的总和)可为15g/mol至50g/mol、15g/mol至60g/mol、15g/mol至70g/mol、15g/mol至80g/mol、15g/mol至90g/mol、50g/mol至60g/mol、6060g/mol至70g/mol、70g/mol至80g/mol、80g/mol至90g/mol、9090g/mol至100g/mol、15g/mol至100g/mol、15g/mol至150g/mol、15g/mol至200g/mol、15g/mol至300g/mol或15g/mol至500g/mol。在一些实施方案中，取代基包括或由以下组成：0-30个、0-20个、0-10个或0-5个碳原子；以及0-30个、0-20个、0-10个或0-5个杂原原子，其中每个杂原子可独立地为：N、O、S、P、Si、F、Cl、Br或I；条件是所述取代基包含一个C、N、O、S、P、Si、F、Cl、Br或I原子，并且N、S和P可以是任选地经氧化的。取代基的示例包括但不限于氘、氚、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷基羧酸基、硫醇基、烷基硫(alkylthio)、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、硝基、甲硅烷基、氧硫基(sulfenyl)、亚磺酰基(sulfinyl)、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基、氨基、膦酸基等。

为方便起见，将术语“分子量”用于分子的一部分(moiety/part)，以表示分子的该部分中原子的原子质量的总和，即使该部分可能不是完整的分子。

下面描绘了与本文提到的化学名称中的一些化学名称相关联的结构，例如环A和环B。如下所示，这些结构可以是未取代的，或者被取代基取代，该取代基可以独立地位于当该结构是未取代的时通常由氢原子占据的任何位置。除非附接点由

指示，否则附接可以发生在通常由氢原子占据的任何位置。

在一些实施方案中，式1的环A包括：

其中每个R独立地是H、F、Cl、Br、I、-NR^AR^B、C_1-6烃基、-OH、-CN或-O-C_1-6烷基；并且其中每个R^A和每个R^B独立地是H、C_1-6烃基、C_1-6杂芳基、C_1-6杂环烷基、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)NH-C_1-6烷基或-C(O)OC_1-6烷基。

关于任何相关的结构表示，例如式1，环A是任选经取代的4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基。在一些实施方案中，环A的取代基中的任何或每个取代基可以具有的分子量为至少15g/mol并且至多50g/mol、60g/mol、70g/mol、80g/mol、90g/mol、100g/mol或300g/mol。环A的可能取代基可包括-OH；-CN；卤素，例如F、Cl、Br、I；烃基，例如甲基、C₂烷基、C₂烯基、C₂炔基、C₃烷基、C₃环烷基、C₃烯基、C₃炔基、C₄烷基、C₄环烷基、C₄烯基、C₄炔基、C₅烷基、C₅环烷基、C₅烯基、C₅炔基、C₆烷基、C₆环烷基、C₆烯基、C₆炔基、苯基等；CN_0-1O_0-2F_0-3H_0-4；C₂N_0-1O_0- ₃F_0-5H_0-6；C₃N_0-1O_0-3F_0-7H_0-8；C₄N_0-1O_0-3F_0-9H_0-10；C₅N_0-1O_0-3F_0-11H_0-12；C₆N_0-1O_0-3F_0-13H_0-14；等等。在一些实施方案中，环A是具有1个、2个或3个取代基的任选经取代的4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基，例如被F、Cl、Br、C_1-6烷基、-CO₂H、、-CN、-CO-C_1-6-烷基、-C(O)O-C_1-6-烷基、C_1-6烷基-OH、OH、NH₂等取代的4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基。在一些实施方案中，环A是未经取代的4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基。

关于式1，在一些实施方案中，环A由式A1表示：

关于任何相关的结构表示，例如式A1，R¹是H或任何取代基，例如R^A、F、C1、-CN、-OR^A、CF₃、-NO₂、-NR^AR^B、-COR^A、-CO₂R^A、-OCOR^A、-NR^ACOR^B或-CONR^AR^B等，其中R^A和R^B各自是H、C_1-6烃基、C_1-6杂芳基、C_1-6杂环烷基、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)NH-C_1-6烷基或-C(O)OC_1-6烷基。下面示出了带有附接点的结构中的一些结构。在一些实施方案中，R¹可以是H；F；Cl；-CN；CF₃；OH；NH₂；C_1-6烷基，诸如甲基、乙基、任一种丙基异构体(例如正丙基和异丙基)、环丙基、任一种丁基异构体、任一种环丁基异构体(例如环丁基和甲基环丙基)、任一种戊基异构体、任一种环戊基异构体、任一种己基异构体、以及任一种环己基异构体等；或C_1-6烷氧基，诸如-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基的任一种异构体、-O-环丙基、-O-丁基的任一种异构体、-O-环丁基的任一种异构体、-O-戊基的任一种异构体、-O-环戊基的任一种异构体、-O-己基的任一种异构体、-O-环己基的任一种异构体等。在一些实施方案中，R¹可以是H、F、Cl或NH₂。在一些实施方案中，R¹可以是H。

关于任何相关的结构表示，每个R^A1可以独立地为H或C_1-12烃基，例如C_1-12烷基、C_1-12烯基、C_1-12炔基、苯基等，包括：具有式C_aH_2a+1的直链或支链烷基，或具有式C_aH_2a-1的环烷基，其中a为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，例如具有下式的直链或支链烷基：CH₃、C₂H₅、C₃H₇、C₄H₉、C₅H₁₁、C₆H₁₃、C₇H₁₅、C₈H₁₇、C₉H₁₉、C₁₀H₂₁等；或具有下式的环烷基：C₃H₅、C₄H₇、C₅H₉、C₆H₁₁、C₇H₁₃、C₈H₁₅、C₉H₁₇、C₁₀H₁₉等。在一些实施方案中，R^A1可以是H或C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^A1可以是H或C_1-3烷基。在一些实施方案中，R^A1可以是H或CH₃。在一些实施方案中，R^A1可以是H。

关于任何相关的结构表示，每个R^B1可以独立地为H或C_1-12烃基，例如C_1-12烷基、C_1-12烯基、C_1-12炔基、苯基等，包括：具有式C_aH_2a+1的直链或支链烷基，或具有式C_aH_2a-1的环烷基，其中a为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，例如具有下式的直链或支链烷基：CH₃、C₂H₅、C₃H₇、C₄H₉、C₅H₁₁、C₆H₁₃、C₇H₁₅、C₈H₁₇、C₉H₁₉、C₁₀H₂₁等；或具有下式的环烷基：C₃H₅、C₄H₇、C₅H₉、C₆H₁₁、C₇H₁₃、C₈H₁₅、C₉H₁₇、C₁₀H₁₉等。在一些实施方案中，R^B1可以是H或C_1-3烷基。在一些实施方案中，R^B1可以是H或CH₃。在一些实施方案中，R^B1可以是H。

关于任何相关的结构表示，例如式A1，R²是H或任何取代基，例如R^A、F、C1、-CN、-OR^A、CF₃、-NO₂、-NR^AR^B、-COR^A、-CO₂R^A、-OCOR^A、-NR^ACOR^B或-CONR^AR^B等。在一些实施方案中，R²可以是H、F、Cl、CN、CF₃、OH、NH₂、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。在一些实施方案中，R²可以是H、F、Cl或NH₂。在一些实施方案中，R²可以是H。

关于任何相关的结构表示，例如式A1，R³是H或任何取代基，例如R^A、F、C1、-CN、-OR^A、CF₃、-NO₂、-NR^AR^B、-COR^A、-CO₂R^A、-OCOR^A、-NR^ACOR^B或-CONR^AR^B等。在一些实施方案中，R³可以是H、F、Cl、CN、CF₃、OH、NH₂、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。在一些实施方案中，R³可以是H、F、Cl或NH₂。在一些实施方案中，R³可以是H。

关于任何相关的结构表示，例如式A1，在一些实施方案中，R^A和R^B都是H。在一些实施方案中，R¹、R²和R³都是H。在一些实施方案中，R^A、R^B、R¹、R²和R³都是H。

关于任何相关的结构表示，例如式1，环B是任选经取代的稠合三环杂环系，该任选经取代的稠合三环杂环系含有1个、2个、3个、4个或5个环N原子、0个或1个环O原子和稠合苯环，其中该稠合苯环直接附接至L。在一些实施方案中，环B的任何或每个取代基的分子量可以是15g/mol至50g/mol、50g/mol至100g/mol、50g/mol至75g/mol、75g/mol至100g/mol或100g/mol至300g/mol。环B的取代基可包括卤素，例如F、Cl、Br或I；烃基，例如甲基、C₂烷基、C₂烯基、C₂炔基、C₃烷基、C₃环烷基、C₃烯基、C₃炔基、C₄烷基、C₄环烷基、C₄烯基、C₄炔基、C₅烷基、C₅环烷基、C₅烯基、C₅炔基、C₆烷基、C₆环烷基、C₆烯基、C₆炔基、苯基等；CN_0-1O_0-2F_0-3H_0-4；C₂N_0- ₁O_0-3F_0-5H_0-6；C₃N_0-1O_0-3F_0-7H_0-8；C₄N_0-1O_0-3F_0-9H_0-10；C₅N_0-1O_0-3F_0-11H_0-12；或C₆N_0-1O_0-3F_0-13H_0-14；等等。在一些实施方案中，环B是任选经取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基、任选经取代的1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的1H-吡唑并[3,4-b]喹啉-7-基、任选经取代的3H-咪唑并[4,5-b]喹啉-6-基、任选经取代的3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]喹啉-6-基、任选经取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基、任选经取代的咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基、任选经取代的(1aS,7bR)-1a,7b-二氢-1H-环丙烷并[c]喹啉-5-基、任选经取代的(1aR,7bS)-1a,7b-二氢-1H-环丙烷并[c]喹啉-5-基、任选经取代的3,4-二氢-1H-[1,2]噁嗪并[3,4-b]喹啉-8-基、任选经取代的1,3-二氢异噁唑并[3,4-b]喹啉-7-基、任选经取代的2,3,4,5-四氢-1H-吖庚因并[2,3-b]喹啉-9-基、任选经取代的1,3,4,5-四氢-[1,2]氧氮杂卓并[3,4-b]喹啉-9-基、任选经取代的3-氧-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]喹啉-7-基或任选经取代的1,2,3,4-四氢哒嗪并[3,4-b]喹啉-8-基。在一些实施方案中，环B是任选经取代的具有0个、1个、2个或3个、4个、5个、6个、7个、8个或99个取代基的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基，例如被F、Cl、Br、C_1-6烷基、-CO₂H、-CN、-CO-C_1-6-烷基、-C(O)O-C_1-6-烷基、-C_1-6烷基-OH、OH、NH₂等取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基。在一些实施方案中，环B是具有2个取代基的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基。在一些实施方案中，环B是具有1个取代基的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基。在一些实施方案中，环B是未取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基。在一些实施方案中，环B是具有两个均为甲基的取代基的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基。在一些实施方案中，环B是2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基，基，其在同一个环碳原子上具有2个取代基，该2个取代基是两个亚亚甲基基团，该两个亚甲基基团连接在一起并且与它们所附接至环碳原子一起形成螺环环丙基。在一些实施方案中，环B是具有1个取代基的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基，该1个取代基是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-CH₂CH＝CH₂或环丙基。在一些实施方案中，环B是具有1个为甲基的取代基的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基。在一些实施方案中，环B是任选经取代的具有0个、1个、2个或3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或11个取代代基的1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基，例如被F、Cl、Br、C_1-6烷基、-CO₂H、-CN、-CO-C_1-6-烷基、-C(O)O-C_1-6-烷基、-C_1-6烷基-OH、OH、NH₂等取代的1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基。在一些实施方案中，环B是具有2个取代基的1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基。在一些实施方案中，环B是具有1个取代基的1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基。在一些实施方案中，环B是未取代的1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基。在一些实施方案中，环B是具有1个为甲基或环丙基的取代基的1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基。在一些实施方案中，环B是具有1个为甲基的取代基的1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基。在一些实施方案中，环B是具有1个为环丙基的取代基的1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基。在一些实施方案中，环B是3,4-二氢-1H-[1,2]噁嗪并[3,4-b]喹啉-8-基。在一些实施方案中，环B是1,3-二氢异噁唑并[3,4-b]喹啉-7-基。在一些实施方案中，环B是3H-咪唑并[4,5-b]喹啉-6-基。在一些实施方案中，环B是2,3,4,5-四氢氢-1H-吖庚因并[2,3-b]喹啉-9-基。

关于任何相关的结构表示，例如式1，在一些实施方案中，环B是：

其中每个结构是任选经取代的；G是N或CR；虚线表示任选地有或没有键；Y是-N(R^A)-、N、C(R^C)、-C(R^CR^D)-或-C(R^CR^D)-C(R^CR^D)-；Z是键、-N(R^A)-、N、C(R^C)或-C(R^CR^D)-；W是键、-N(R^A)-、-O-、C(R^C)或-C(R^CR^D)-，其中每个R^C和每个R^D独立地为H、F、Cl、Br、I、-NR^AR^B、C_1-6烃基、-OH、-CN、＝O或-O-C_1-6烷基，并且每个R^A和每个R^B独立地为H、C_1-6烃基、C_1-6杂芳基、C_1-6杂环烷基、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)NH-C_1-6烷基或-C(O)OC_1-6烷基并且其中每个R、每个R^A、每个R^B、每个R^C和每个R^D独立地任选地经卤代。

在一些实施方案中，环B由式2或式3表示：

对于任何相关的结构表示，例如式2或式3，虚线表示任选地带有或不带有键。

关于任何相关的结构表示，例如式2，在一些实施方案中，Y和Z是通过单键连接的。在一些实施方案中，Y和Z是通过双键连接的。在一些实施方案中，YZ是-CH₂-CH₂-。在一些实施方案中，YZ是-C(CH₃)₂-CH₂-。在一些实施方案中，YZ是-CH₂-CH₂-CH₂-。在一些实施方案中，YZ是-CH＝CH-。在一些实施方案中，YZ是-CH＝CN-。在一些实施方案中，YZ是-CH＝CN-，其中Y是CH，并且Z是CN。

关于任何相关的结构表示，例如式3，在一些实施方案中，W和Z是通过单键连接的。在一些实施方案中，Y和Z是通过双键连接的。在一些实施方案中，WZ是-CH₂-CH₂-。在一些实施方案中，WZ是-OCH₂-。在一些实施方案中，WZ是-CH＝CH-。在一些实施方案中，WZ是-N＝CH-。

关于任何相关的结构表示，例如式2或式3，R⁴是H或任何取代基，例如R^A、F、C1、-CN、-OR^A、CF₃、-NO₂、-NR^AR^B、-COR^A、-CO₂R^A、-OCOR^A、-NR^ACOR^B或-CONR^AR^B等。在一些实施方案中，R⁴可以是H、F、Cl、CN、CF₃、OH、NH₂、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。在一些实施方案中，R⁴可以是H、F或Cl。在一些实施方案中，R⁴可以是H。

关于任何相关的结构表示，例如式2或式3，R⁵是H或任何取代基，例如R^A、F、C1、-CN、-OR^A、CF₃、-NO₂、-NR^AR^B、-COR^A、-CO₂R^A、-OCOR^A、-NR^ACOR^B或-CONR^AR^B等。在一些实施方案中，R⁵可以是H、F、Cl、CN、CF₃、OH、NH₂、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。在一些实施方案中，R⁵可以是H、F或Cl。在一些实施方案中，R⁵可以是H。

关于任何相关的结构表示，例如式2或式3，R⁶是H或任何取代基，例如R^A、F、C1、-CN、-OR^A、CF₃、-NO₂、-NR^AR^B、-COR^A、-CO₂R^A、-OCOR^A、-NR^ACOR^B或-CONR^AR^B等。在一些实施方案中，R⁶可以是H、F、Cl、CN、CF₃、OH、NH₂、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。在一些实施方案中，R⁶可以是H、F或Cl。在一些实施方案中，R⁶可以是H。

关于任何相关的结构表示，例如式2，R⁷是H或任何取代基，例如R^A、F、C1、-CN、-OR^A、CF₃、-NO₂、-NR^AR^B、-COR^A、-CO₂R^A、-OCOR^A、-NR^ACOR^B或-CONR^AR^B等。在一些实施方案中，R⁷可以是H、F、Cl、CN、CF₃、OH、NH₂、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。在一些实施方案中，R⁷可以是H、F或Cl。在一些实施方案中，R⁷可以是H。

关于任何相关的结构表示，例如式2或式3，R^A1是H或C_1-12烃基。在一些实施方案中，R^A1可以是H或C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^A1可以是H或C_1-3烷基。在一些实施方案中，R^A1可以是H或CH₃。在一些实施方案中，R^A1可以是H。

关于任何相关的结构表示，例如式2或式3，Y是-N(R^A)-或-C(R^CR^D)-。在一些实施方案中，Y是-C(R^CR^D)-。在一些实施方案中，Y是-CH-。在一些实施方案中，Y是-CH₂-。在一些实施方案中，Y是-C(CH₃)₂-。在一些实施方案中，Y是-C＝O。在一些实施方案中，Y是-N(R^A)-。在一些实施方案中，Y是-N-。

关于任何相关的结构表示，例如式2或式3，Z是键、-N(R^A)-或-C(R^CR^D)-。在一些实施方案中，Z是-C(R^CR^D)-。在一些实施方案中，Z是-N(R^A)-。在一些实施方案中，Z是-N-。在一些实施方案中，Z是-CH₂-。在一些实施方案中，Z是CH。在一些实施方案中，Z是键。

关于任何相关的结构表示，例如式2或式3，W是键、-N(R^A)-、N、-O-、C(R^C)或-C(R^CR^D)-。在一些实施方案中，W是-C(R^CR^D)-。在一些实施方案中，W是-N(R^A)-。在一些实施方案中，W是N。在一些实施方案中，W是C(R^C)。在一些实施方案中，W是-CH-。在一些实施方案中，W是CH₂。在一些实施方案中，W是键。在一些实施方案中，W是-O-。

对于任何相关的结构表示，例如式3，G是N或CR。在一些实施方案中，G是N。在一些实施方案中，G是CR。在一些实施方案中，G是CH。

关于任何相关的结构表示，例如式2或式3，在一些实施方案中，W和Z都是键，并且G是CH。

关于任何相关的结构表示，例如式1，X是-O-、-CH₂-或-CF₂-。在一些实施方案中，X是-CF₂-。在一些实施方案中，X是-O-。在一些实施方案中，X是-CH₂-。

关于任何相关的结构表示，例如式1，L是任选经取代的C_1-3亚烃基(例如-CH₂-、-C₂H₄、-CH＝CH-、-C₃H₆-)、任选经取代的-O-C_1-2亚烃基-(例如-O-CH₂-、-O-CH＝CH-、O-C₂H₄-等等)、任选经取代的-S-C_1-2亚烃基-或任选经取代的-NR^A-C_1-2亚烃基-。在一些实施方案中，L是C_1-3亚烃基。在一些实施方案中，L是-O-C_1-2亚烃基-。在一些实施方案中，L是-S-C_1-2亚烃基-。在一些实施方案中，L是-NR^A-C_1-2亚烃基-。在一些实施方案中，L是-CH₂-CH₂-CH₂-。在一些实施方案中，L是-CH₂-CH₂-。

一些实施方案包括由下式4或下式5表示的化合物：

式4和式5可以是如图所示未取代的，或者4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基可以具有1个、2个或3个取代基，例如本文别处所述的那些，或者可以在任何位置处被取代，例如本文别处所述的那些。

一些实施方案包括任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇。

一些实施方案包括任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇。

一些实施方案包括任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇。

一些实施方案包括任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-((1aS,7bR)-1a,7b-二氢-1H-环丙烷并[c]喹啉-5-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇。

一些实施方案包括任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-((1aR,7bS)-1a,7b-二氢-1H-环丙烷并[c]喹啉-5-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇。

一些实施方案包括任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇。

一些实施方案包括任选经取代的(2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇。

一些实施方案包括任选经取代的(2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇。

一些实施方案包括任选经取代的(2R,3S,4R,5R)-2-(2-(咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇。

一些实施方案包括任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇。

一些实施方案包括任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3,4-二氢-1H-[1,2]噁嗪并[3,4-b]喹啉-8-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇。

一些实施方案包括任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1,3-二氢异噁唑[3,4-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇。

一些实施方案包括任选经取代的(1R,2S,3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(1,3,4,5-四氢-[1,2]氧氮杂卓并[3,4-b]喹啉-9-基)乙基)环戊烷-1,2-二醇。

一些实施方案包括任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3H-咪唑并[4,5-b]喹啉-6-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇。

一些实施方案包括任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]喹啉-6-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇。

一些实施方案包括任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇。

一些实施方案包括任选经取代的(1R,2S,3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基)乙基)环戊烷-1,2-二醇。

一些实施方案包括任选经取代的(1R,2S,3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(2,3,4,5-四氢-1H-吖庚因并[2,3-b]喹啉-9-基)乙基)环戊烷-1,2-二醇。

一些实施方案包括任选经取代的(2R,3S,4R,5R)-2-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇。

一些实施方案包括任选经取代的(2R,3R,4S,5R)-2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基)乙基)四氢呋喃-3,4-二醇。

一些实施方案包括任选经取代的(1R,2S,3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(1,2,3,4-四氢哒嗪并[3,4-b]喹啉-8-基)乙基)环戊烷-1,2-二醇。

一些实施方案包括下面列出的化合物中的一种化合物：

(1R,2S,3R,5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(2,3-二氢--1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)乙基)环戊烷-1,2-二醇、

(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(5-氨基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、

(1R,2S,3R,5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(5-氨基咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-8-基)乙基)环戊烷-1,2-二醇、

(1S，2R，3S，5R)-3-(2-((1aS，7bR)-2-氨基-1a，7b-二氢-1H-环丙烷并[c]喹啉-5-基)-乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇、

(1S，2R，3S，5R)-3-(2-((1aR，7bS)-2-氨基-1a，7b-二氢-1H-环丙烷并[c]喹啉-5-基)-乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇、

(1S，2R，3S，5R)-3-(2-(1H-吡唑啉并[3，4-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(3，4-二氢-1H-[1，2]噁嗪并[3，4-b]喹啉-8-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(1，3-二氢异噁唑[3，4-b]喹啉-7-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-7-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

(2R，3R，4S，5R)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-7-基)乙基)四氢呋喃-3，4-二醇、

(2R，3R，4S，5R)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-7-基)乙基)四氢呋喃-3，4-二醇、

(2R，3S，4R，5R)-2-(2-(5-氨基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二醇、

(2R，3R，4S，5R)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(5-氨基咪唑并-[1，2-c]喹唑啉-8-基)乙基)四氢呋喃-3，4-二醇、

(1S，2R，3S，5R)-3-(2-(1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-((S)-3-甲基.-3，4-二氢-1H-[1，2]噁嗪并[3，4-b]喹啉-8-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-((R)-3-甲基-3，4-二氢-1H-[1，2]噁嗪并[3；4-b]喹啉-8-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-{4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(1，3，4，5-四氢-[1，2]氧氮杂卓并[3，4-b]喹啉-9-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

(1S，2R，3S，5R)-3-(2-(3H-咪唑并[4，5-b]喹啉-6-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇、

(1S，2R，3S，5R)-3-(2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]喹啉-6-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-((S)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-7-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-((R)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-7-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-((S)-2-环丙基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-7-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-((R)-2-环丙基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-7-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-((R)-2-乙基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-7-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-((S)-2-异丙基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-7-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-((S)-2-(叔丁基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-7-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(2-((R)-2-烯丙基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-((S)-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-7-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-((R)-2-(环丙基甲基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-7-基)乙基)环戊烷-1，2-二、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(2，2-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-7-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(1′，3′-二氢螺[环丙烷-1，2′，-吡咯并[2，3-b]喹啉]-7′-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

7-(2-((1S，2R，3S，4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，3-二羟基环戊基)乙基)-1，2-二氢-3H-吡唑啉并[3，4-b]喹啉-3-酮、

7-(2-((1S，2R，3S，4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，3-二羟基环戊基)乙基)-2-苯基-1，2-二氢-3H-吡唑啉并[3.4-b]喹啉-3-酮、

7-(2-((1S，2R，3S，4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，3-二羟基环戊基)乙基)-2-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑啉并[3，4-b]喹啉-3-酮、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(1，2，3，4-四氢苯并[b][1，8]萘啶-8-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-((S)-2-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，8]萘啶-8-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-((R)-2-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，8]萘啶-8-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-((S)-2-环丙基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，8]萘啶-8-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-((S)-2-异丙基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，8]萘啶-8-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-((S)-2-环丁基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，8]萘啶-8-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(2，3，4，5-四氢-1H-吖庚因并[2，3-b]喹啉-9-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-((S)-2-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-7-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(3-羟基-1，2，3，4-四氢苯并[b][1，8]萘啶-8-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

(2R，3S，4R，5R)-2-(2-(1H-吡唑啉并[3，4-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二醇、

(2R，3R，4S，5R)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(1，2，3，4-四氢苯并[b][1，8]萘啶-8-基)乙基)四氢呋喃-3，4-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-((S)-2-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]喹啉-7-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇、

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(2-环丙基-2，3-二氢-1H-吡唑啉并[3，4-b]喹啉-7-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇或

(1R，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(2-环丙基-1，2，3，4-四氢哒嗪并[3，4-b]喹啉-8-基)乙基)环戊烷-1，2-二醇。

一些实施方案包括下表1中列出的化合物中的一种化合物，其中每个结构可以是任选经取代的。

表1.化合物结构及其标识号

一些实施方案包括下表1a中列出的化合物中的一种化合物，其中每个结构可以是任选经取代的。

表1a.化合物结构及其标识号

一些实施方案包括主题化合物在制备用于治疗癌症、传染性疾病和其他PRMT5相关疾患的药物中的用途。

包含主题化合物的药物组合物可经调适以用于口服或肠胃外(例如静脉内、肌内、局部、腹膜内、经鼻、经颊、舌下或皮下)施用，或用于通过呼吸道以例如气溶胶或空气悬浮细粉的形式施用。主题化合物的剂量可以根据施用途径、体重、年龄、所治疗疾病的类型和状况而变化。本文所提供的药物组合物可任选地包含两种或更多种主题化合物而不含附加治疗剂，或可包含附加治疗剂(即，除本文提供的化合物之外的治疗剂)。例如，本公开的化合物可以与至少一种其他治疗剂组合使用。治疗剂包括但不限于本领域已知的抗生素、镇吐剂、抗抑郁药和抗真菌剂、抗炎剂、抗病毒剂和抗癌剂。该药物组合物可用于治疗癌症，以及患者的其他PRMT5相关疾病或疾患。术语“患者”在本文中是指哺乳动物(例如，人或动物)。在一些实施方案中，患者患有癌症。

本文所述的药物组合物可以通过将式1化合物与至少一种药学上可接受的惰性成分(例如载体、赋形剂、填充剂、润滑剂、调味剂、缓冲剂等)组合来制备，所述至少一种药学上可接受的惰性成分是基于所选择的施用途径和标准药学实践而选择的，如在例如Remington's Pharmaceutical Sciences,2005中所描述的，该文献的公开内容据此全文以引用方式并入本文。可以例如通过化合物的溶解性和化学性质、所选的施用途径以及标准制药操作来确定活性成分和载剂的相对比例。

一些实施方案包括一种治疗与PRMT5相关联的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式1化合物或包含式1化合物的药物组合物。术语“治疗有效量”在本文中是指本文提供的本公开的化合物或药物组合物的量，该量足以有效抑制PRMT5酶并由此在癌症、传染性疾病和其他PRMT5相关疾患的治疗中提供益处，以延迟或最小化与癌症、传染性疾病和其他PRMT5相关疾患相关联的症状，或以改善疾病或感染或其病因(例如0.1-1000mg)。术语“治疗”是指引起治疗上有益的效应，例如改善现有症状，改善症状的可能病因，推迟、防止疾患的进一步发展，或降低否则在没有治疗的情况下预期会出现的症状的严重性。

一些实施方案包括一种试剂盒，所述试剂盒含有有效治疗量的主题化合物和带有使用该主题化合物的使用说明书的标签，或一种含有有效治疗量的主题化合物的组合物或剂型，所述试剂盒、组合物或剂型用于治疗癌症、传染性疾病和/或其他PRMT5相关疾患。

预期有以下实施方案：

实施方案1.一种由下式表示的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中

(环A)是任选经取代的4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基；

(环B)是任选经取代的稠合三环杂环系，该任选经取代的稠合三环杂环系含有1个、2个、3个、4个或5个环N原子、0个或1个环O原子和稠合苯环，其中该稠合苯环直接附接至L。

X是-O-、-CH₂-或-CF₂-；

L是任选经取代的C_1-3亚烃基、任选经取代的-O-C_1-2亚烃基-、任选经取代的-S-C_1-2亚烃基-或任选经取代的-NR^A-C_1-2亚烃基-；和

R^A是H、C_1-6烃基、C_1-6杂芳基、C_1-6杂环烷基、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)NH-C_1-6烷基或-C(O)OC_1-6烷基。

实施方案2.根据实施方案1所述的化合物，其中环A包括：

并且环B包括：

其中每个结构是任选经取代的；

G是N或CR；

Y是-N(R^A)-、N、C(R^C)或-C(R^CR^D)-或-C(R^CR^D)-C(R^CR^D)-；

Z是键、-N(R^A)-、N、C(R^C)或-C(R^CR^D)-；

W是键、-N(R^A)-、N、-O-、C(R^C)或-C(R^CR^D)-；

虚线表示任选地有或没有键；

每个R独立地是H、F、Cl、Br、I、-NR^AR^B、C_1-6烃基、-OH、-CN或-O-C_1-6烷基；每个R^C和每个R^D独立地为H、F、Cl、Br、I、-NR^AR^B、C_1-6烃基、-OH、-CN、＝O或-O-C_1-6烷基；

每个R^A和每个R^B独立地为H、C_1-6烃基、C_1-6杂芳基、C_1-6杂环烷基、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)NH-C_1-6烷基或-C(O)OC_1-6烷基；并且

其中每个R、每个R^A、每个R^B、每个R^C和每个R^D独立地任选地经卤代。

实施方案3.根据实施方案1或2所述的化合物，其中环A包含未取代的4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基。

实施方案4.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B的任选经取代的稠合三环杂环系是任选经取代的稠合三环杂芳环系。

实施方案5.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B含有一个环N原子。

实施方案6.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B含有两个环N原子。

实施方案7.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B含有三个环N原子。

实施方案8.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B含有四个环N原子。

实施方案9.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B含有一个环O原子。

实施方案10.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环BB是任选经取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的1H-吡唑啉并[3,4-b]喹啉-7-基、任选经取代的5-氨基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基、任选经取代的5-氨基咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基、任选经取代的(1aS,7bR)-2-氨基-1a,7b-二氢-1H-环丙烷并[c]喹啉-5-基、任选经取代的(1aR,7bS)-2-氨基-1a,7b-二氢-1H-环丙烷并[c]喹啉-5-基、任选经取代的3,4-二氢-1H-[1,2]噁嗪并[3,4-b]喹啉-8-基、任选经取代的1,3-二氢异噁唑并[3,4-b]喹啉-7-基、任选经取代的(R)-3-甲基-3,4-二氢-1H-[1,2]噁嗪并[3,4-b]喹啉-8-基、任选经取代的3H-咪唑并[4,5-b]喹啉-6-基、任选经取代的(S)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的(R)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的(S)-2-环丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的(R)-2-环丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的(R)-2-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的(S)-2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的(S)-2-(叔丁基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的(R)-2-烯丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的1',3'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡咯并[2,3-b]喹啉]-7'-基、任选经取代的1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基、任选经取代的(S)-2-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基、任选经取代的(R)-2-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基、任选经取代的(S)-2-环丙基-1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基、任选经取代的2,3,4,5-四氢-1H-吖庚因并[2,3-b]喹啉-9-基、任选经取代的(S)-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-2-基)甲醇、任选经取代的2-环丙基-2,3-二氢-1H-吡唑啉并[3,4-b]喹啉-7-基或任选经取代的1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-3-醇。

实施方案11.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-B]喹啉-7-基。

实施方案12.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基。

实施方案13.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基。

实施方案14.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的1H-吡唑并[3,4-b]喹啉-7-基。

实施方案15.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的5-氨基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基。

实施方案16.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的5-氨基咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基。

实施方案17.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的(1aS,7bR)-2-氨基-1a,7b-二氢-1H-环丙烷并[c]喹啉-5-基。

实施方案18.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的(1aR,7bS)-2-氨基-1a,7b-二氢-1H-环丙烷并[c]喹啉-5-基。

实施方案19.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的3,4-二氢-1H-[1,2]噁嗪并[3,4-b]喹啉-8-基。

实施方案20.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的1,3-二氢异噁唑并[3,4-b]喹啉-7-基。

实施方案21.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的(R)-3-甲基-3,4-二氢-1H-[1,2]噁嗪并[3,4-b]喹啉-8-基

实施方案22.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的3H-咪唑并[4,5-b]喹啉-6-基。

实施方案23.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的(S)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基。

实施方案24.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的(R)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基。

实施方案25.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的(S)-2-环丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基。

实施方案26.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的(R)-2-环丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基。

实施方案27.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的(R)-2-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基。

实施方案28.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的(S)-2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基。

实施方案29.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的(S)-2-(叔丁基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基。

实施方案30.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的(R)-2-烯丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基。

实施方案31.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基。

实施方案32.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的1',3'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡咯并[2,3-b]喹啉]-7'-基。

实施方案33.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基。

实施方案34.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的(S)-2-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基。

实施方案35.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的(R)-2-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基。

实施方案36.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的(S)-2-环丙基-1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基。

实施方案37.根据实施方案1、2或3所述的化合物，其中环B包含任选经取代的2,3,4,5-四氢-1H-吖庚因并[2,3-b]喹啉-9-基。

实施方案38.据实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36或37所述的化合物，其中X是-CH₂-。

实施方案39.据实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36或37所述的化合物，其中X是-O-。

实施方案40.据实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36或37所述的化合物，其中X是-CF₂-。

实施方案41.据实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40所述的化合物，其中L是-CH₂-CH₂-。

实施方案42.据实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40所述的化合物，其中L是-CH₂-CH₂-CH₂-

实施方案43.据实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40所述的化合物，其中L是-CH₂O-。

实施方案44.据实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40所述的化合物，其中L是-O-CH₂-。

实施方案45.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-((1aS,7bR)-1a,7b-二氢-1H-环丙烷并[c]喹啉-5-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-((1aR,7bS)-1a,7b-二氢-1H-环丙烷并[c]喹啉-5-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇、任选经取代的(2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇、任选经取代的(2R,3S,4R,5R)-2-(2-(咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3,4-二氢-1H-[1,2]噁嗪并[3,4-b]喹啉-8-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1,3-二氢异噁唑并[3,4-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1R,2S,3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(1,3,4,5-四氢-[1,2]氧氮杂卓并[3,4-b]喹啉-9-基)乙基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3H-咪唑并[4,5-b]喹啉-6-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]喹啉-6-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1R,2S,3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基)乙基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1R,2S,3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(2,3,4,5-四氢-1H-吖庚因并[2,3-b]喹啉-9-基)乙基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(2R,3S,4R,5R)-2-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇、任选经取代的(2R,3R,4S,5R)-2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基)乙基)四氢呋喃-3,4-二醇或任选经取代的(1R,2S,3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(1,2,3,4-四氢哒嗪并[3,4-b]喹啉-8-基)乙基)环戊烷-1,2-二醇。

实施方案46.据实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44或45所述的化合物，其中所述化合物是R-对映异构构体。

实施方案47.据实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44或45所述的化合物，其中所述化合物是S-对映异构体。

实施方案48.据实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47或所述的化合物，其中所述化合物是氘代的。

实施方案49.据实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28所述的化合物，其中环A、环B和L的每个取代基(如果存在的话)的分子量是15mg/mL至200mg/mL。

实施方案50.种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是：

实施方案51.一种治疗癌症、传染性疾病和其他PRMT5相关疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物或其药学上可接受的盐。

实施方案52.据实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症、传染性疾病和其他PRMT5相关疾病或疾患的药物中的用途。

实施方案53.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体的组合。

实验部分

化合物的制备

本公开的化合物可以使用本领域已知的工序制备。以下反应方案显示了典型的工序，但是本领域技术人员将认识到，其他工序也可适用于制备这些化合物。例如在式1-3和A1中，其中在任何结构的任何位置都有取代基，本领域的技术人员将认识到，可以在下面概述的合成方法中的适当步骤处对必要的试剂进行改变。反应可能涉及监测起始材料的消耗，并且存在许多用于监测的方法，包括但不限于薄层色谱(thin layer chromatography,TLC)和液相色谱质谱(liquid chromatography mass spectrometry,LCMS)。本领域的技术人员将认识到，在合适时，下面显示的实施例中指定的任何合成方法可以被其他非限制性方法替代。

技术、溶剂和试剂中的一些技术、溶剂和试剂可以用如下所示的它们的缩写来指代：

乙腈：MeCN或ACN

水性：aq.

苄基：Bn

9-硼双环[3.3.1]壬烷：9-BBN

N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺：BSA

[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)：Pd(dppf)Cl₂

硝酸铈铵：CAN

间氯过氧苯甲酸：m-CPBA(或mCPBA)

1,2-二溴四氯乙烷：DBTCE：

3-氧-1,3-二氢-1λ5,2-苯并碘氧杂戊环-1,1,1-三基三乙酸酯：戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)

氢化奎尼丁1,4-二氮杂萘二基二醚(Hydroquinidine 1,4-phthalazinediyldiether)：(DHQ)2PHAL

2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌：DDQ

二氯甲烷：DCM

偶氮二甲酸二乙酯：DEAD

偶氮二甲酸二异丙酯：DIAD

二异丙基乙胺：DIPEA、DIEA或iPr₂Net

二甲氨基吡啶：DMAP

二甲基甲酰胺：DMF

二甲基亚砜：DMSO

1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺：EDCI

等同物：equiv.

乙醚或二乙醚：Et₂O

乙酸乙酯：AcOEt或EtOAc或EA

实施例：Ex.或ex.

甲酸：FA

克：g

高效液相色谱：HPLC

羟基苯并三唑：HOBT

2-碘酰基苯甲酸：IBX

抑制：Inh.

1,3,2,4-二噻二磷杂丁环,2,4-双(4-甲氧基苯基)-,2,4-二硫化物：劳森试剂

液相色谱质谱：LCMS或LC-MS

氢化铝锂：LAH

六甲基二硅基胺基锂：LiHMDS

甲磺酰氯：MeSO₂Cl

碘甲烷：MeI

甲醇：MeOH

微升：μl

微米：μm

毫克：mg

毫升：mL

毫摩尔：mmol

(R)-(-)-(3,5-二氧杂-4-磷杂环庚二烯并[2,1-a:3,4-a']二萘-4-基)二甲胺(R)-(-)-(3,5-Dioxa-4-phosphacyclohepta[2,1-a:3,4-a′]dinaphthalen-4-yl)dimethylamine)：(R)-MonoPhos

(R)-(-)-(3,5-二氧杂-4-磷杂-环庚二烯并[2,1-a；3,4-a']二萘-4-基)二甲胺((R)-(-)-(3,5-Dioxa-4-phospha-cyclohepta[2,1-a；3,4-a']dinaphthalen-4-yl)dimethylamine)：(R)-MonoPhos

n-溴代琥珀酰亚胺：NBS

正丁基锂：n-BuLi

核磁共振光谱：NMR

四三苯基膦钯；Pd(PPh₃)₄

N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)：PhNTf₂

保留时间：t_R

乙酰丙酮酰双(亚乙基)化铑(I)：Rh(acac)(eth)₂

室温(环境温度，约25℃)：rt或RT

对甲氧基苄基：PMB

石油醚：PE

制备型HPLC：Prep-HPLC

制备型TLC：Prep-TLC

叔丁醇钾：t-BuOK

氢化钠：NaH

超临界流体色谱：SFC

三(2-羧甲基)膦：TCEP

温度：temp.

四氢呋喃：THF

薄层色谱法：TLC

对甲苯磺酸：TsOH

三乙胺：Et₃N或TEA

三氟乙酸：TFA

三氟甲磺酸酐：Tf₂O

三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯：TMSOTf

在下面描述的合成方案中，除非另有说明，否则所有温度都以摄氏度叙述并且所有份数和百分比都以重量计。试剂和溶剂是从商业供应商例如Aldrich Chemical Company购买的，并且除非另有说明，否则无需进一步纯化即可使用。四氢呋喃(THF)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)是装在Sure密封瓶中从商业来源购买的，并且按收到的原样使用。

下述反应通常在环境温度(除非另有说明)下，在无水溶剂中，在氩气或氮气的正压下进行。玻璃器皿经烘干和/或热干燥。通过TLC测定和/或通过LC-MS分析反应，并如通过起始材料的消耗判断地终止反应。在预涂有硅胶的玻璃板60F254 0.25mm板(EM Science)上执行分析型薄层色谱(thin layer chromatography,TLC)，并用紫外光(254nm)进行可视化和/或用商用乙醇磷钼酸加热。在预涂有硅胶的玻璃板60F254 0.5mm板(20×20cm，来自商业来源)上进行制备型薄层色谱(TLC)，并用紫外光(254nm)可视化。

除非另有说明，否则通常通过用反应溶剂或萃取溶剂将反应体积加倍，然后使用25体积％的萃取体积的指定水溶液洗涤来进行后处理。将产物溶液经无水Na₂SO₄和/或Mg₂SO₄干燥，之后过滤并在旋转蒸发器上减压蒸发溶剂，并记为真空去除的溶剂。使用230-400目的硅胶在正压下完成柱色谱。

¹H-NMR谱和¹³C-NMR记录于在400MHZ下操作Varian Mercury-VX400仪器上。NMR谱是使用作为参考标准的氯仿(质子为7.27ppm，并且碳为77.00ppm)、CD₃OD(质子为3.4ppm和4.8ppm，并且碳为49.3ppm)、DMSO-d₆(质子为2.49ppm)或内部四甲基硅烷(0.00ppm)，作为CDCl₃溶液(以ppm为单位报告)获得的。根据需要使用其他NMR溶剂。

典型合成方法中的一些典型合成方法在下面显示的实施例中描述。

方法1：

实施例1：(1R,2S,3R,5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(2,3- 二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)乙基)环戊烷-1,2-二醇的合成

方案1

步骤1：(3aR,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基四氢-4H-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成

向0.34g(1.30mmol)的Rh(acac)(eth)₂和1.17g(3.24mmol)的(R)-MonoPhos在200mL的乙醇中的经搅拌溶液中加入10.0g(64.94mmol)的(3aR,6aR)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢-4H-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-酮和17.4g(129.85mmol)的乙烯三氟硼酸钾。将混合物在N₂气氛下于80℃搅拌2小时并过滤；将滤饼用三份30mL的乙醇洗涤。将合并的滤液浓缩；残留物用50mL水稀释，并用三份50mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到残留物，将该残留物通过硅胶柱上的色谱法纯化，用0％至3％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，以得到化合物1-1。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ5.84(ddd,J＝17.2,10.6,6.4Hz,1H),5.25-5.06(m,2H),4.65(dt,J＝5.4,1.2Hz,1H),4.21(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),3.18-3.07(m,1H),2.85(ddd,J＝18.3,8.6,1.0Hz,1H),2.38-2.25(m,1H),1.48-1.44(m,3H),1.36(d,J＝0.7Hz,3H)。

步骤2：

于-78℃向18.7mL(18.7mmol，1M的THF溶液)氢化铝锂在60mL THF中的经搅拌溶液中滴加8.5g(46.7mmol)的化合物1-1。将混合物于-78℃搅拌1h，然后通过于-78℃依次加入0.7mL的水、0.7mL的15％NaOH溶液和2.1mL的水进行猝灭。将所得混合物过滤；将滤饼用三份50mL的乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到残留物，将该残留物通过硅胶柱上的色谱法纯化，用0％至3％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，以得到化合物1-2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.76(ddd,J＝17.2,10.5,6.5Hz,1H),5.14-5.03(m,2H),4.49(d,J＝3.2Hz,2H),4.12-4.03(m,1H),2.81-2.71(m,1H),2.36(s,1H),1.99-1.83(m,2H),1.55-1.49(m,3H),1.37(d,J＝0.7Hz,3H)。

步骤3：

于0℃向7.3g(39.67mmol)化合物1-2和31.3g(396.0mmol)的吡啶在120mL的DCM中的经搅拌溶液中滴加16.8g(59.55mmol)的三氟甲磺酸酐。将反应混合物于0℃搅拌1h，然后通过于0℃加入20mL水进行猝灭。将它用三份60mL的DCM萃取。将合并的有有机萃取物用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到残留物，将该残留物通过硅胶柱上的色谱法纯化，用0％至2％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，以得到化合物1-3。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ5.78(ddd,J＝17.1,10.6,6.2Hz,1H),5.21-5.07(m,2H),5.03(dt,J＝8.1,5.4Hz,1H),4.65(t,J＝5.5Hz,1H),4.53(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),2.95-2.85(m,1H),2.40(dt,J＝13.2,7.6Hz,1H),2.15-2.04(m,1H),1.56(s,3H),1.36(s,3H)。

步骤4：

在室温下向10.0g(65.1mmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶在120mL的THF中的经搅拌溶液中分批加入7.3g(65.1mmol)的叔丁醇钾。将反应混合物在室温下搅拌1h，并真空浓缩。将残留物通过用120mL异丙醚研磨进行纯化。将固体通过过滤收集并用三份50mL的异丙醚洗涤，以得到4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-酰胺钾盐。

于0℃向7.0g(22.2mmol)的上述4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-酰胺钾在80mL的DMF中的经搅拌溶液中滴加5.07g(26.6mmol)的化合物1-3在20mL的DMF中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并通过于0℃缓慢加入水来猝灭。将混合物用三份50mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到残留物，将该残留物通过硅胶柱上的色谱法纯化，用0％至15％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，以得到化合物1-4。LC-MS：m/e＝320[M+H]⁺。

步骤5：

将5.0g(15.6mmol)的化合物1-4在60mL的NH₃.H₂O中的溶液和60mL的THF在密封管中于110℃搅拌过夜。将其冷却至室温，用50mL水稀释，并用三份80mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到残留物，将该残留物通过硅胶柱上的色谱法纯化，用0％至75％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，以得到化合物1-5。LC-MS：m/e＝301[M+H]⁺。

步骤6：

在氩气气氛下在室温下向0.27g(0.88mmol)的化合物1-5在5mL的THF中的经搅拌溶液中滴加8.1mL(0.5M,4.1mmol)的9-硼双环[3.3.1]壬烷。将混合物于50℃搅拌1h，并冷却至室温。在室温下向上述混合物中滴加0.85g(4.0mmol)在2mL的H₂O中的溶液、0.059g(0.08mmol)的Pd(dppf)Cl₂和0.20g(0.80mmol)的化合物3。将混合物于50℃搅拌1h，用水稀释，并用三份20mL的EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩；将残留物用硅胶柱色谱纯化，用4％MeOH在DCM中的溶液洗脱以得到粗产物，将该粗产物用反相快速色谱[柱：C18硅胶柱；ACN、NH₄HCO₃(0.5％)的水溶液，10分钟内55％至60％梯度；检测器：紫外线，254nm]纯化以得到化合物1-6。LC-MS：m/e＝471[M+H]⁺。

步骤7：

向0.20g(0.43mmol)的化合物1-6在8mL的THF中的经搅拌溶液中加入2mL的浓HCl。将反应混合物在室温下搅拌4小时并浓缩。将残留物用2mL水稀释，用饱和碳酸氢钠调节至pH 7并浓缩。将残留物通过Prep-HPLC[柱：Shim-pack XR-ODS(50*3.0mm)2.2μm；流动相：A：0.05％三氟乙酸的水溶液，B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液；在2min内95:5至0:100(A:B)，0:100(A:B)持续0.7min，在0.05min内0:100至95:5(A:B)。流速：1.2mL/min。紫外线检测：190-400nm)]纯化以得到化合物1-7。LC-MS：m/e＝431[M+H]⁺。

使用方法1，步骤6-7中概述的工序，通过采用必需的芳基卤化物，由化合物1-5制备表2中的以下类似物。可以以类似的方式制备式1的其他化合物。通过HPLC分离非对映异构体1-10和1-11，并且环丙基环的立体化学是任意指定的。

表2.作为示例的杂环类似物的合成

方法2：

实施例2：(1R,2S,3R,5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(3,3- 二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)乙基)环戊烷-1,2-二醇的合成

方案2

步骤1：

按照方法1，步骤6中所述的工序，使用中间体15作为偶联配偶体，由化合物1-5制备化合物2-1。LC-MS：m/e＝619[M+H]⁺。

步骤2：

在氩气气氛下在室温下向150mg(0.24mmol)的化合物2-1和1009mg(3.63mmol)的四丁基氯化铵在DMF中的经搅拌混合物中分批加入33mg(0.48mmol)的甲酸钠、59.58mg(0.73mmol)的NaOAc和364mg(0.32mmol)的Pd(PPh₃)₄。将混合物在氩气氛下于80℃搅拌2h，并冷却至室温。将混合物过滤，并将滤饼用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤。将合并的有机层用水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。将其过滤，并将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，用10％MeOH在DCM中的溶液洗脱，以得到化合物2-2。LC-MS：m/e＝541[M+H]⁺。

步骤3：

按照方法1，步骤7中描述的工序，由化合物2-2制备化合物2-3。LC-MS：m/e＝459[M+H]⁺.

方法3：

实施例3：(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(2,3- 二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)乙基)四氢呋喃-3,4-二醇的合成

方案3

步骤1：

向10.0g(65.4mmol)的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶在250mL乙腈中的溶液中加入16.0g(78.5mmol)的BSA。将所得溶液在室温下搅拌40min。在加入49.5g(98.1mmol)的(2S,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧基)-4-(苯甲酰氧基)-5-[(苯甲酰氧基)甲基]氧杂环戊烷-3-基苯甲酸酯和22.0g(98.1mmol)的TMSOTf后，将混合物于85℃搅拌2h。然后通过加入500mL的冰水猝灭反应，并用三份150mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用150mL盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到残留物，将该残留物通过硅胶柱上的色谱法纯化，用0％至5％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，以得到化合物3-1。LC-MS：m/e＝598[M+H]⁺。

步骤2：

向24.0g(40.1mmol)的化合物3-1在200mL的甲醇和20mL的二氯甲烷中的溶液中加入1.1mg(0.02mmol)的甲醇钠。将溶液在室温下搅拌60min；将溶液用1N HCl溶液调节至pH5-6。然后将混合物浓缩；通过过滤收集固体，以得到化合物3-2。LC-MS：m/e＝286[M+H]⁺。

步骤3：

向10.0g(35.0mmol)的化合物3-2在200mL丙酮中的溶液中加入600mg(3.48mmol)的TsOH和11.0g(105.6mmol)的2,2-二甲氧基丙烷。将混合物在室温下搅拌2h。然后通过加入150mL水猝灭反应，并用三份150mL的DCM萃取。将合并的有机萃取物用150mL盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到化合物3-3，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS：m/e＝326[M+H]⁺。

步骤4：

向10.0g(30.7mmol)化合物3-3在110mL乙腈中的溶液中加入12.9g(46.1mmol)的IBX。将混合物于50℃搅拌16h，然后用冰水浴冷却。在过滤后，将滤液浓缩以得到粗制化合物3-4，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS：m/e＝324[M+H]⁺。

步骤5：

向33.1g(92.7mmol)的溴代(甲基)三苯基-λ5-磷烷在200mL的THF中的溶液中加入85mL(85.0mmol)的1M t-BuOK的THF溶液。然后将混合物于0℃搅拌1h，加入10.0g(30.9mmol)的化合物3-4在10mL的THF中的溶液。将混合物于0℃再搅拌1h，然后通过加入300mL饱和NH₄Cl溶液进行猝灭。将其用三份150mL乙酸乙酯萃取，将合并的有机萃取物用150mL盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到残留物，将该残留物通过硅胶柱上的色谱法纯化，用0％至3％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，以得到化合物3-5。LC-MS：m/e＝322[M+H]⁺。

步骤6：

向5.5g(17.1mmol)的化合物3-5在330mL的1,4-二噁烷中的溶液中加入30mL的氨。将混合物于100℃搅拌20h。然后将混合物浓缩以得到3.5g的化合物3-6，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS：m/e＝303[M+H]⁺。

步骤7：

使用方法1，步骤6中描述的类似工序，通过采用中间体3作为偶联配偶体，由化合物3-6制备化合物3-7。LC-MS：m/e＝473[M+H]⁺。

步骤8：

使用方法1，步骤7中描述的类似工序，由化合物3-7制备化合物3-8。LC-MS(Shimadzu，柱：Shim-pack XR-ODS，3.0*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：ACN/0.05％TFA；流速：1.2mL/min；梯度：在2.0min内5％B至100％B，保持0.7min；190-400nm)：m/e＝433[M+H]⁺。

使用方法1，步骤6至7中概述的工序，通过采用必需的芳基卤化物，由化合物3-6制备表3中的以下类似物。可以以类似的方式制备式1的其他化合物。

表3.作为示例的杂环类似物的合成

方法4：

实施例4：(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)乙基-5-(4-氨基- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇的合成

方案4

步骤1：

使用方法1，步骤6中描述的工序，通过使用中间体13作为偶联配体，由化合物1-5制备化合物4-1。LC-MS：m/e＝523,525[M+H]⁺。

步骤2：

向20mL微波小瓶中加入85mg(0.16mmol)的化合物4-1、11mg(0.01mmol)的Pd(PPh₃)₄、76mg(0.59mmol)的DIEA和117mg(0.33mmol)的Z-(1)-乙氧基-(2)-(三丁基甲锡烷基)乙烯和5mL的甲苯。将混合物于180℃用微波辐射照射20min并浓缩以得到化合物4-2，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS：m/e＝515[M+H]⁺。

步骤3：

使用方法1，步骤7中描述的工序，类似地由化合物4-2制备化合物4-3。LC-MS：m/e＝429[M+H]⁺。

中间体的合成

1.中间体3的合成：

方案5

步骤1：

在氩气气氛下在室温下向0.87g(5.0mmol)间溴苯胺和2.59g(11.1mmol)4-邻苯二甲酰亚胺丁酸在50mL的CHCl₃中的经搅拌溶液中分批加入2.32g(12.1mmol)的EDCI。将混合物在室温下搅拌2h，用水猝灭，并用三份50mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩；将残留物通过硅胶柱色谱纯化，用10％乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液洗脱以得到化合物1。LC-MS：m/e＝387[M+H]⁺。

步骤2：

在氮气气氛下于10℃向50mL三颈圆底烧瓶中加入1.09g(7.1mmol)三氯氧化磷和0.14g(1.9mmol)二甲基甲酰胺。将混合物于10℃再搅拌30min。于10℃向上述混合物中分批加入0.50g(1.3mmol)的化合物1。将混合物于80℃搅拌12h，冷却至0℃，并用水猝灭。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液中和至pH 7，并用三份30mL EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩；将残留物通过硅胶柱色谱纯化，用1％EA在DCM中的溶液洗脱以得到化合物2。LC-MS：m/e＝415[M+H]⁺。

步骤3：

在氩气氛下于80℃向1.50g(3.6mmol)化合物2在80mL的正丁醇中的经搅拌溶液中滴加0.22g(0.004mmol)NH₂NH₂.H₂O。将混合物于100℃搅拌12h，并冷却至室温。将混合物用水稀释，并用三份30mL的EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩；将残留物通过硅胶柱色谱纯化，用1％EA在DCM中的溶液洗脱以得到中间体3。LC-MS：m/e＝249[M+H]⁺。

2.中间体6的合成：

方案6

步骤1：

在氩气气氛下于0℃向5.00g(29.1mmol)的间溴苯胺在150mL的CHCl₃中的经搅拌溶液中滴加2.51g(32.0mmol)乙酰氯和5.88g(58.1mmol)Et₃N。将混合物于0℃搅拌1h，用水猝灭，并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩；将残留物通过硅胶柱色谱纯化，用1％EA在DCM中的溶液洗脱以得到化合物4。LC-MS：m/e＝214[M+H]⁺。

步骤2：

在氮气气氛下于10℃向50mL三颈圆底烧瓶中加入5.01g(32.7mmol)三氯氧化磷和1.02g(14.0mmol)二甲基甲酰胺。将混合物于10℃再搅拌30min。于10℃向上述混合物中分批加入1.00g(4.7mmol)3-溴乙酰苯胺4。将混合物于80℃搅拌12h，并冷却至0℃。将反应用水猝灭，用饱和NaHCO₃水溶液中和至pH 7，并用三份30mL EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩；将残留物通过硅胶柱色谱纯化，用10％乙酸乙酯在石油醚中的溶液洗脱以得到化合物5。LC-MS：m/e＝270[M+H]⁺。

步骤3：

在氩气氛下在室温下向0.19g(0.70mmol)化合物5在20mL正丁醇中的经搅拌溶液中滴加0.70g(14.0mmol)的N₂H₄.H₂O。将混合物于70℃搅拌5h，并冷却至室温。将其用水稀释，并用三份30mL的EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩；将残留物通过硅胶柱色谱纯化，用5％MeOH在DCM中的溶液洗脱以得到中间体6。LC-MS：m/e＝248[M+H]⁺。

3.中间体15的合成：

方案7

步骤1：

于0℃向20.0g(112mmol)7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉在600mL二氯甲烷中的经搅拌溶液中分几批加入50.8g(224mmol)2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。将混合物在室温下搅拌3h并过滤；将滤饼用三份200mL二氯甲烷洗涤。将滤液真空浓缩以得到化合物7。LC-MS：m/e＝175[M+H]⁺。

步骤2：

在室温下向23.0g(132mmol)的化合物7在180mL乙酸中的经搅拌溶液中分几批加入30.2g(170mmol)的NBS。将反应混合物于110℃搅拌2h，并冷却至室温。将混合物过滤；将滤饼用三份150mL叔丁基甲基醚洗涤以得到化合物8。LC-MS：m/e＝253,255[M+H]⁺。

步骤3：

向18.5g(73.4mmol)的化合物8在120mL的乙醇和80mL的H₂O中的经搅拌溶液中加入15.7g(293.6mmol)的NH₄Cl和20.5g(367mmol)的铁粉。将混合物在氮气气氛下于80℃搅拌2h，并冷却至室温。将混合物过滤；将滤饼用三份150mL二氯甲烷洗涤。将滤液用三份300mL二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液真空浓缩以得到化合物9。LC-MS：m/e＝223,225[M+H]⁺。

步骤4：

于0℃向经搅拌的125mL冰水中滴加100mL的浓H₂SO₄。然后于0℃分几批加入10.0g(45.0mmol)化合物9。在10min后，于0℃滴加6.2g(90mmol)的NaNO₂在10mL的H₂O中的溶液。在20min后，滴加20.2g(135mmol)的NaI在10mL的H₂O中的溶液。将混合物于0℃再搅拌30min，然后升温至60℃并搅拌2h。将混合物用150mL水稀释，用2N NaOH调节至pH 8-9，并用三份200mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液真空浓缩以得到粗品，将该粗品通过硅胶柱上的色谱法纯化，用0％至1％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱以得到化合物10。LC-MS：m/e＝334,336[M+H]⁺。

步骤5：

于0℃向5.2g(15.6mmol)的化合物10在80mL二氯甲烷中的经搅拌溶液中分几批加入8.05g(46.8mmol)的m-CPBA。将反应混合物在室温下搅拌过夜并过滤；将滤液用100mL水稀释，用饱和NaHCO₃溶液调节至pH 7-8。将其用三份80mL二氯甲烷萃取；将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到粗品，将该粗品通过硅胶柱上的色谱法纯化，用0％至15％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，以得到化合物11。LC-MS：m/e＝350,352[M+H]⁺。

步骤6：

向2.5g(7.14mmol)的化合物11在660mL氯仿中的经搅拌溶液中滴加7.7g(50.22mmol)的POCl₃。将混合物于80℃搅拌2h，并冷却至室温。通过于0℃加入80mL水猝灭反应。将其用饱和NaHCO₃溶液调节至pH7-8，并用三份80mL二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液真空浓缩以得到粗品，将该粗品通过硅胶柱上的色谱法纯化，用0％至3％梯度的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱以得到化合物12。LC-MS：m/e＝368,370[M+H]⁺。

步骤7：

向0.20g(1.63mmol)的化合物12在6mL的1,4-二噁烷中的经搅拌溶液中加入4mL氢氧化铵。将密封管中的所得溶液于120℃搅拌过夜并冷却至室温。将混合物用三份10mL乙酸乙酯萃取；将合并的有机萃取物用10mL盐水洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液真空浓缩以得到粗品，将该粗品用硅胶上的色谱法纯化，用0％至20％的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱以得到化合物13。LC-MS：m/e＝349,351[M+H]⁺。

步骤8：

于0℃向0.80g(2.3mmol)的化合物13在10mL的DCM和10mL的THF中的经搅拌溶液中分批加入1.9mL(13.7mmol)的Et₃N和0.42g(3.4mmol)的DMAP。于0℃向该混合物中加入0.65mL(9.1mmol)的乙酰氯。将该混合物在室温下搅拌48h，然后用三份20mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到残留物，将该残留物溶于15mL的THF中，并加入2mL的NH₃.H₂O。将混合物在室温下搅拌30min，并用三份30mL的DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到残留物，将该残留物通过硅胶柱色谱纯化，用3％MeOH在DCM中的溶液洗脱以得到化合物14。LC-MS：m/e＝391[M+H]⁺。

步骤9：

向0.70g(1.8mmol)的化合物14在20mL的DMF中的经搅拌溶液中分批加入0.49g(3.6mmol)的K₂CO₃和0.97g(7.2mmol)的3-溴-2-甲基丙-1-烯。将混合物在室温下搅拌过夜，并用三份50mL的EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到残留物，将该残留物通过反相快速色谱法[柱：C18硅胶柱；流动相：ACN在水(0.05％NH₄HCO₃)中的溶液，在40min内0％至80％梯度；检测器：UV 246nm]纯化以得到中间体15。LC-MS：m/e＝445[M+H]⁺。

4.中间体20的合成：

方案8

步骤1：

在氩气气氛下于0℃向9.02g(40.3mmol)的7-溴-1H-喹啉-2-酮在360mL的DMF中的经搅拌溶液中加入6.0g(250mmol)的NaH和21.8mL(161mmol)的4-甲氧基苄基氯。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用H₂O猝灭。将混合物用三份150mL乙酸乙酯萃取；将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到残留物，将该残留物通过硅胶柱色谱纯化，用10％乙酸乙酯在石油醚中的溶液洗脱以得到化合物16。LC-MS：m/e＝344[M+H]⁺。

步骤2：

在氮气气氛下于0℃向1.17g(5.3mmol)的三甲基(氧)-λ-6-碘化亚砜在5mL的THF中的经搅拌溶液中滴加2.1mL(2.5M，5.2mmol)的n-BuLi。于0℃搅拌30min后，于0℃向上述混合物中滴加0.61g(1.8mmol)化合物16。将混合物在室温下搅拌过夜，用饱和NH₄Cl水溶液猝灭，并用两份50mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到残留物，将该残留物通过硅胶柱色谱纯化，用10％乙酸乙酯在石油醚中的溶液洗脱以得到化合物17。LC-MS：m/e＝358[M+H]⁺。

步骤3：

在室温下向4.02g(11.2mmol)化合物17在120mL的ACN/H₂O(9:1)中的经搅拌溶液中加入21.6g(39.3mmol)硝酸铈铵。将混合物在空气气氛下在室温下搅拌过夜，并用水猝灭。将其用饱和Na₂CO₃水溶液碱化至pH 7-9，并用两份50mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到残留物，将该残留物通过硅胶柱色谱纯化，用10％乙酸乙酯在石油醚中的溶液洗脱以得到化合物18。LC-MS：m/e＝238[M+H]⁺。

步骤4：

在氩气气氛下在室温下向0.10g(0.42mmol)的化合物18在7mL的1,4-二噁烷中的经搅拌溶液中加入0.12g(0.29mmol)的劳森试剂1,3,2,4-二噻二磷杂丁环,2,4-双(4-甲氧基苯基)-,2,4-二硫化物。将混合物于80℃搅拌1.5h，并冷却至室温。在加入0.59mL的HCl(1M)后，将混合物在室温下再搅拌1h。将其用饱和NaHCO₃水溶液中和至pH 7-9，并用两份30mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到残留物，将该残留物通过硅胶柱色谱纯化，用30％乙酸乙酯在石油醚中的溶液洗脱以得到化合物19。LC-MS：m/e＝254[M+H]⁺。

步骤5：

在氩气气氛下在室温下向0.74g(2.9mmol)的化合物19在5mL的MeOH中的经搅拌溶液中加入5.1mL的NH₃(7M)在MeOH中的溶液。将混合物在室温下搅拌3h并浓缩以得到残留物，将该通过硅胶柱色谱纯化，用7M的NH₃在MeOH:DCM(1:10)中的溶液洗脱以得到外消旋中间体20。LC-MS：m/e＝237[M+H]⁺。

5.中间体22和中间体23的合成：

方案9

步骤1：

在室温下向10.0g(50.8mmol)2-氨基-4-溴苯甲腈在15.3g(253.7mmol)乙二胺中的经搅拌溶液中加入0.11g(0.51mmol)的五硫化二磷。将混合物于90℃搅拌过夜，并冷却至室温。将其用100mL水稀释；通过过滤收集沉淀的固体并用H₂O洗涤以得到化合物21。LC-MS：m/e＝240[M+H]⁺。

步骤2：

在氩气气氛下在室温下向2.0g(8.3mmol)化合物21在25mL的1,4-二噁烷中的经搅拌溶液中分批加入2.3g(8.3mmol)的N-氰基-4-甲基-N-苯基苯磺酰胺。在室温下在10min内向上述混合物中滴加4.7mL(1M)的LiHMDS。将混合物于100℃搅拌3h，并冷却至室温。通过加入8mL的MeOH猝灭反应，并进行浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，用10％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱以得到中间体22。LC-MS：m/e＝265[M+H]⁺。

步骤3：

在氩气气氛下在室温下向0.31g(1.2mmol)化合物22在16mL的甲苯中的经搅拌溶液中加入1.0g(11.8mmol)的MnO₂。将混合物于100℃搅拌1.5h，并冷却至室温。将混合物过滤；将滤饼用两份20mL的DCM洗涤。将滤液浓缩以得到残留物，将该残留物通过硅胶柱色谱纯化，用10％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱以得到中间体23。LC-MS：m/e＝263[M+H]⁺。

6.中间体27的合成：

方案10

步骤1：

在氩气气氛下于0℃向30.0g(174mmol)的间溴苯胺在440mL的THF中的经搅拌溶液中加入35.3g(349mmol)的Et₃N。于0℃在30min内向上述混合物中滴加29.5g(209mmol)的4-氯丁酰氯在420mL的THF中的溶液。将混合物在室温下再搅拌1h，并用EA稀释。用50mL饱和氯化铵水溶液猝灭反应，并用三份500mL的EA萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，用PE:DCM(1:4)洗脱以得到化合物24。LC-MS：m/e＝276[M+H]⁺。

步骤2：

在氩气气氛下在室温下向25.0g(90.4mmol)的化合物24和22.1g(136mmol)的N-羟基邻苯二甲酰亚胺在400mL的DMSO中的经搅拌溶液中分批加入12.5g(90.4mmol)的K₂CO₃。将混合物于80℃搅拌1h，并冷却至室温。用H₂O猝灭反应，并用三份300mL的EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到残留物，将该残留物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM:EA(95:5)洗脱以得到化合物25。LC-MS：m/e＝403[M+H]⁺。

步骤3：

在氮气气氛下于10℃向62.7g(409mmol)的POCl₃的经搅拌溶液中滴加8.16g(112mmol)的DMF。将混合物于10℃搅拌30min。于10℃向上述混合物中加入30.0g(74.4mmol)的化合物25。将混合物于100℃搅拌1小时，冷却至室温，并减压浓缩。将混合物用0℃的冰水猝灭，并用饱和NaHCO₃水溶液中和至pH 7。将其用三份500mL的EA萃取；将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到残留物，将该残留物通过硅胶柱色谱纯化，用PE:DCM(1:6)洗脱以得到化合物26。LC-MS：m/e＝431[M+H]⁺。

步骤4：

按照方案5，步骤3中描述的工序，将化合物26转换成中间体27。LC-MS：m/e＝265[M+H]⁺。

7.中间体30的合成：

方案11

步骤1：

在氮气气氛下在室温下向2.00g(7.39mmol)的化合物5在20mL乙醇中的经搅拌溶液中分批加入420mg(11.1mmol)的NaBH₄。将混合物搅拌1小时，并减压浓缩。将其用水稀释，并用三份100mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液减压浓缩；将残留物通过硅胶柱色谱纯化，用PE:EA(4:1)洗脱以得到化合物28。LC-MS：m/e＝272[M+H]⁺。

步骤2：

在氮气气氛下于0℃向1.80g(6.61mmol)的化合物28在20mL的THF中的经搅拌溶液中滴加1.29g(7.91mmol)N-羟基邻苯二甲酰亚胺、2.08g(7.926mmol)的1份PPh₃和1.73g(9.91mmol)的DEAD。将混合物在室温下搅拌1小时，并用水稀释。将其用三份150mL的DCM萃取；将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM:PE(2:1)洗脱以得到化合物29。LC-MS：m/e＝417[M+H]⁺。

步骤3：

在室温下向2.00g(4.79mmol)化合物29在20mL二噁烷中的经搅拌溶液中加入3.13g(9.58mmol)的Cs₂CO₃。将混合物在氮气气氛下于100℃搅拌24小时，并冷却至室温。将其真空浓缩；将残留物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM:EA(92:8)洗脱以得到中间体30。LC-MS；m/e＝251[M+H]⁺。

8.中间体34的合成：

方案12

步骤1：

在氮气气氛下于0℃向0.93g(23.3mmol)NaH在20mL THF中的经搅拌混合物中分批加入2.00g(11.6mmol)间溴苯胺在10mL THF中的溶液。在30min后，于0℃在5分钟内分批引入1.40g(14.0mmol)5-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮在10mL THF中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，用0℃的冰水猝灭，并浓缩以去除THF。将水性混合物用三份30mL的EA萃取；将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到残留物，将该残留物通过硅胶柱色谱纯化，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱以得到化合物31。LC-MS：m/e＝272[M+H]⁺。

步骤2：

在氮气气氛下于0℃向2.00g(7.35mmol)化合物31、1.20g(7.35mmol)N-羟基邻苯二甲酰亚胺和4.82g(18.4mmol)的PPh₃在20mL的THF中的经搅拌溶液中滴加3.72g(18.4mmol)的DIAD。在2小时后，用0℃的冰水猝灭反应，并浓缩以去除THF。将所得混合物减压浓缩。将水性混合物用三份50mL的EtOAc萃取；将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到残留物，将该残留物通过具有以下条件的反向快速色谱纯化：柱：C18硅胶柱；流动相，0.05％TFA的水溶液，在10min内55％至65％梯度；检测器，紫外线，254nm，以得到化合物32。LC-MS：m/e＝417[M+H]⁺。

步骤3：

通过方案5，步骤2中描述的类似程序，由化合物32制备化合物33。LC-MS：m/e＝445[M+H]⁺。

步骤4：

按照方案5，步骤3中描述的工序，将化合物33转化为中间体rac-34。LC-MS：m/e＝279[M+H]⁺。

9.中间体38的合成：

方案13

步骤1：

按照方案10，步骤1中描述的工序，类似地由间溴苯胺制备化合物35。LC-MS：m/e＝290[M+H]⁺。

步骤2：

按照方案10，步骤2中描述的工序，类似地由化合物35制备化合物36。LC-MS：m/e＝417[M+H]⁺。

步骤3：

按照方案10，步骤3中描述的工序，类似地由化合物36制备化合物37。LC-MS：m/e＝445[M+H]⁺。

步骤4：

按照方案11，步骤3中描述的工序，类似地由化合物37制备中间体38。LC-MS：m/e＝279[M+H]⁺。

10.中间体44和中间体45的合成：

方案14

步骤1：

按照方案7，步骤5中描述的工序，由7-溴喹啉制备化合物39。LC-MS：m/e＝224[M+H]⁺。

步骤2：

在室温下向3.00g(13.4mmol)的化合物39在50mL的CH₃CN中的经搅拌溶液中分批加入5.52g(53.6mmol)的亚硝酸叔丁酯。将混合物于75℃搅拌24小时，冷却至室温，并浓缩。将残留物溶于水中，并用三份100mL的EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到残留物，将该残留物通过硅胶柱色谱纯化，用PE:THF(10:1)洗脱以得到化合物40。LC-MS：m/e＝269[M+H]⁺。

步骤3：

按照方案7，步骤6中描述的工序，类似地将化合物40转换为化合物41。LC-MS：m/e＝287[M+H]⁺。

步骤4：

按照方案7，步骤7中描述的工序，类似地由化合物41制备化合物42。LC-MS：m/e＝268[M+H]⁺。

步骤5：

在室温下向850mg(3.17mmol)化合物42在8mL的CH₃COOH中的经搅拌溶液中分批加入885mg(15.9mmol)的铁粉。将混合物于65℃搅拌1h，冷却至室温，并用H₂O猝灭。将该混合物用饱和NaHCO₃水溶液碱化至pH 8，并用三份100mL的EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到残留物，将该残留物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM:MeOH(20:1)洗脱以得到化合物43。LC-MS：m/e＝238[M+H]⁺。

步骤6：

将500mg(2.10mmol)的化合物43在8mL三甲氧基甲烷中的溶液在氩气气氛下于145℃搅拌1h。将其冷却至室温并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM:MeOH(20:1)洗脱以得到中间体44。LC-MS：m/e＝248[M+H]⁺。

步骤7：

在室温下向900mg(3.78mmol)化合物43在25mL乙酸中的经搅拌溶液中加入50mL(1M在H₂O中)的亚硝酸钠溶液。将所得混合物于70℃搅拌1h，并冷却至室温。通过过滤收集沉淀，并用冰水洗涤以得到中间体45。LC-MS：m/e＝249[M+H]⁺。

11.中间体rac-49的合成：

方案15

步骤1：

于0℃向250mL圆底烧瓶中加入10.0g(101mmol)5-甲基吡咯烷-2-酮和100mL的浓HCl。将混合物在氮气气氛下于80℃搅拌过过夜并浓缩。将残留物用ACN稀释以产生沉淀物，将该沉淀物通过过滤收集并用乙腈洗涤。使固体在真空下干燥以得到化合物46A盐酸盐。LC-MS：m/e＝118[M+H]⁺。

步骤2：

在氮气气氛下在室温下向9.30g(79.4mmol)的化合物46A盐酸盐和12.9g(87.3mmol)邻苯二甲酸酐在100mL的甲苯中的经搅拌溶液中滴加12.01g(119mmol)的Et₃N。将混合物于80℃搅拌3h，并减压浓缩。将残留物溶于DCM中，然后浓缩以得到化合物46B。LC-MS：m/e＝248[M+H]⁺。

步骤3：

在氮气气氛下在室温下向7.50g(30.3mmol)化合物46B在100mL的CHCl₃中的经搅拌溶液中加入2.61g(15.2mmol)间溴苯胺和6.40g(33.4mmol)的EDCI。将所得混合物搅拌2h并浓缩。将残留物用H₂O稀释，并用三份50mL的EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，用CH₂Cl₂:EtOAc(36:1)洗脱以得到化合物47。LC-MS：m/e＝401[M+H]⁺。

步骤4：

通过方案10，步骤3中描述的类似工序，由化合物47制备化合物48。LC-MS：m/e＝429[M+H]⁺。

步骤5：

按照方案5，步骤3中描述的工序，将化合物48转换为中间体rac-49。LC-MS：m/e＝263[M+H]⁺。

12.中间体57的合成：

方案16

步骤1：

类似地按照方案12，步骤1中描述的工序，由间溴苯胺制备化合物50。LC-MS：m/e＝258[M+H]⁺。

步骤2：

在氩气气氛下于-78℃向5.45g(69.7mmol)的DMSO在180mL mL的DCM中的经搅拌溶液中滴加7.38g(58.1mmol)的(COCl)₂。在15min之后，分批加入6.00g(23.2mmol)的化合物50在20mL的DCM中的溶液。将混合物于-78℃再搅拌50min；在30min内向上述混合物中滴加14.1g(139mmol)的Et₃N。使反应混合物升温至室温，并搅拌过夜。将其用H₂O稀释，并用三份100mL的DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到残留物，将该残留物通过硅胶柱色谱纯化，用PE:EA(4:1)洗脱以得到化合物51。LC-MS：m/e＝256[M+H]⁺。

步骤3：

在氩气气氛下在室温下向2.00g(7.81mmol)的化合物51在5mL的Ti(OEt)₄中的经搅拌溶液中分批加入0.95g(7.81mmol)的(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺。将混合物于80℃搅拌过夜，冷却至室温，并用30mL的EA和10mL盐水稀释。将混合物再搅拌1h。通过过滤去除固体，并将滤液用水洗涤。将有机相蒸发以得到残留物，将该残留物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM:EA(1:1)洗脱以得到化合物52。LC-MS：m/e＝359[M+H]⁺。

步骤4：

在氩气气氛下在室温下向2.00g(5.58mmol)的化合物52在50mL的DCM中的经搅拌溶液中滴加11.2mL(1M的THF溶液，11.2mmol)的环丙基溴化镁。将混合物搅拌1h，用饱和NH₄Cl水溶液猝灭，并用三份50mL的EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到残留物，将该残留物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM:EA(4:1)洗脱以得到化合物53。LC-MS：m/e＝401[M+H]⁺。

步骤5：

在氩气气氛下在室温下向1.35g(3.36mmol)的化合物53在5mL的MeOH中的经搅拌溶液中滴加5mL的HCl(2M的MeOH溶液)。将混合物搅拌1h并浓缩以得到化合物54，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS：m/e＝297[M+H]⁺。

步骤6：

通过方案15，步骤2中描述的类似工序，由化合物54制备化合物55。LC-MS：m/e＝427[M+H]⁺。

步骤7：

通过方案10，步骤3中描述的类似工序，由化合物55制备化合物56。LC-MS：m/e＝455[M+H]⁺。

步骤8：

通过方案5，步骤3中描述的类似工序，由化合物56制备中间体57。LC-MS：m/e＝289[M+H]⁺。

13.中间体63的合成：

方案17

通过方案16中描述的类似反应顺序(步骤3至8)，使用(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺代替(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺，由醛51制备中间体63(中间体57的对映异构体)。LC-MS：m/e＝289[M+H]⁺。

14.中间体68的合成：

方案18

按照方案16中描述的类似工序，通过使用各种格氏试剂，由化合物52制备表4中列出的三环中间体68A至68F。

表4.三环中间体68A至68F的合成

15.中间体70的合成：

方案19

步骤1：

在氩气气氛下在室温下向280mg(0.968mmol)的中间体68E在5mL的DCM中的经搅拌溶液中滴加189mg(2.91mmol)的TEA、38.0mg(0.484mmol)的DMAP和163mg(1.16mmol)的(Boc)₂O。将混合物于30℃搅拌2h并浓缩。将混合物用水稀释，并用三份30mL的CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，用PE:EtOAc(5:1)洗脱以得到化合物69。LC-MS：m/e＝389[M+H]⁺。

步骤2：

于0℃向315mg(0.809mmol)的化合物69在8mL的DCM中的经搅拌溶液中分批加入8mL(在H2O中的40重量％溶液)的KOH和3.10mg(0.008mmol)的双(苄腈)氯化钯，之后是476.27mg(4.620mmol)的1-甲基-1-亚硝基脲。在20min后，将其用AcOH猝灭并浓缩。将混合物用水稀释，并用三份20mL的DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，用PE:EtOAc(12:1)洗脱以得到化合物70。LC-MS：m/e＝403[M+H]⁺。

16.中间体74的合成：

方案20

步骤1：

于0℃向2.00g(11.4mmol)的4-甲基-4-硝基戊酸甲酯在10mL的MeOH中的经搅拌溶液中滴加10mL(在H2O中的2M溶液)的NaOH。将混合物在室温下搅拌2h并浓缩。将残留物用H₂O稀释，用浓HCl酸化至pH 6，并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM:MeOH(5:1)洗脱以得到化合物71。LC-MS：m/e＝181[M+H+H₂O]⁺。

步骤2：

通过方案15，步骤3中描述的类似工序，由化合物71制备化合物72。LC-MS：m/e＝315[M+H]⁺。

步骤3：

通过方案15步骤4中描述的类似工序，由化合物72制备化合物73。LC-MS：m/e＝343[M+H]⁺。

步骤4：

在室温下向130mg(0.378mmol)的化合物73在6mL的EtOH中的经搅拌溶液中分批加入106mg(1.89mmol)铁粉和81mg(1.51mmol)的NH₄Cl在4mL的H₂O中的溶液。将混合物于80℃搅拌4h并浓缩。将残留物用H₂O稀释，并用三份10mL的EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，用PE:EtOAc(6:1)洗脱以得到化合物74。LC-MS：m/e＝277[M+H]⁺。

17.中间体82的合成：

方案21

步骤1：

在室温下向4.50g(39.8mmol)3-氰基丙酸甲酯和12.4g(43.8mmol)的Ti(Oi-Pr)₄在160mL的Et₂O中的经搅拌溶液中滴加44.8mL(2M的Et₂O溶液，87.5mmol)的EtMgBr。在2h后，将用50mL的DCM稀释，并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，用CH₂Cl₂:MeOH(50:1)洗脱以得到化合物75。LC-MS：m/e＝112[M+H]⁺。

步骤2：

在室温下向4.30g(38.7mmol)的化合物75在50mL的ACN中的经搅拌溶液中加入16.9g(77.4mmol)的Boc₂O和4.73g(38.7mmol)的DMAP。在2h后，将其浓缩。将混合物用水稀释，并用三份80mL的EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到残留物，将该残留物通过硅胶柱色谱纯化，用PE:EtOAc(10:1)洗脱以得到化合物76。LC-MS：m/e＝212[M+H]⁺。

步骤3：

于0℃下向4.70g(22.2mmol)的化合物76在40mL的MeOH中的经搅拌溶液中滴加20mL(在H2O中的2M溶液)的NaOH。将混合物在室温下搅拌1h并浓缩。将残留物用水稀释，用浓HCl酸化至pH 5，并用三份200mL的EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液减压浓缩以得到化合物77，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS：m/e＝230[M+H]⁺。

步骤4：

通过方案15，步骤3中描述的类似工序，由化合物77制备化合物78。LC-MS：m/e＝383[M+H]⁺。

步骤5：

在室温下向100mL圆底烧瓶中加入7.50g(19.6mmol)化合物78和50mL的HCl(4M的1,4-二噁烷溶液)。将混合物搅拌1h并浓缩以得到化合物79，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS：m/e＝283[M+H]⁺。

步骤6：

按照方案15，步骤2中描述的工序，类似地由化合物79制备化合物80。LC-MS：m/e＝413[M+H]⁺。

步骤7：

按照方案10，步骤3中描述的工序，类似地由化合物80制备化合物81。LC-MS：m/e＝441[M+H]⁺。

步骤8：

按照方案5，步骤3中描述的工序，由化合物81制备中间体82。LC-MS：m/e＝275[M+H]⁺。

18.中间体85和中间体87的合成：

方案22

步骤1：

在室温下向2.00g(7.39mmol)的化合物5在127mL的正丁醇中的经搅拌溶液中滴加6.74g(56.2mmol)的NaH₂PO₄和6.69g(73.9mmol)的NaClO₂在48mL的H₂O中的溶液。在2h后，将其其浓缩。将残留物用H₂O稀释，并用三份60mL的EtOAc洗涤。将水层用HCl溶液酸化至pH 4。通过过滤收集沉淀的固体并用H₂O洗涤。将固体溶于MeOH中并浓缩以得到化合物83。LC-MS：m/e＝286[M+H]⁺。

步骤2：

在室温下向1.50g(5.24mmol)的化合物83在35mL的DMF中的经搅拌溶液中加入2.17g(15.7mmol)的K₂CO₃和1.86g(13.1mmol)的CH₃I。在1h后，将其用H₂O稀释。通过过滤收集固体，并用H₂O洗涤以得到化合物84。LC-MS：m/e＝300[M+H]⁺。

步骤3：

在室温下向490mg(1.63mmol)的化合物84在10mL的乙醇中的经搅拌溶液中滴加326mg(6.52mmol)的水合肼。将混合物在氮气气氛下于60℃搅拌过夜。将混合物过滤；将滤饼用三份20mL的EtOH洗涤并干燥以得到中间体85。LC-MS：m/e＝264[M+H]⁺。

步骤4：

在室温下向400mg(1.33mmol)的化合物84在5mL的1-戊醇中的经搅拌溶液中分批加入576mg(5.32mmol)的苯肼。将混合物在氩气气氛下于140℃搅拌1h并浓缩。将其用H₂O稀释，并用三份20mL的EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，用PE:EtOAc(16:1)洗脱以得到化合物86。LC-MS：m/e＝372[M+H]⁺。

步骤5：

在氩气气氛下在室温下向220mg(0.591mmol)的化合物86在2mL的THF中的经搅拌溶液中滴加6mL(在H₂O中的0.5N溶液)的NaOH。将混合物于80℃搅拌1h并浓缩。将残留物用浓HCl酸化至pH 4。通过过滤收集沉淀的固体，并用水和丙酮洗涤以得到中间体87。LC-MS：m/e＝340[M+H]⁺。

19.中间体89的合成：

方案23

步骤1：

在氩气气氛下在室温下向1.00g(3.49mmol)的化合物83在40mL的DCM中的经搅拌溶液中滴加0.45g(3.49mmol)的DIEA。在10min后，于-45℃滴加0.40g(3.49mmol)的MsCl。将混合物加热至室温，并再搅拌10min。于-40℃向上述混合物中滴加2.70g(20.9mmol)的DIEA和0.48g(10.471mmol)的甲基肼。将其加热至室温并浓缩。将残留物用水稀释，并用三份20mL的EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到残留物，将该残留物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM:MeOH(97:3)洗脱以得到化合物88。LC-MS：m/e＝314[M+H]⁺。

步骤2：

在氩气气氛下在室温下向600mg(1.91mmol)的化合物88在8mL的二甲基甲酰胺中的经搅拌溶液中分批加入428mg(3.82mmol)的t-BuOK。将混合物于85℃搅拌1h，冷却至室温，并浓缩。将残留物溶于EA中，并在室温下搅拌16h。通过过滤收集沉淀的固体并用EA洗涤以得到中间体89，该中间体无需经进一步纯化即直接用于下一步骤。LC-MS：m/e＝278[M+H]⁺。

20.中间体93的合成：

方案24

步骤1：

按照方案15，步骤2中描述的工序，由5-氨基戊酸和邻苯二甲酸酐制备化合物90。LC-MS：m/e＝248[M+H]⁺。

步骤2：

按照方案15，步骤3中描述的工序，由化合物90制备化合物91。LC-MS：m/e＝401[M+H]⁺。

步骤3：

按照方案5，步骤2中描述的工序，由化合物91制备化合物92。LC-MS：m/e＝429[M+H]⁺。

步骤4：

按照方案5，步骤3中描述的工序，由化合物92制备中间体93。LC-MS：m/e＝263[M+H]⁺。

21.中间体rac-98的合成：

方案25

步骤1：

按照方案15，步骤1中描述的工序，由化合物6-甲基哌啶-2-酮制备化合物94。LC-MS：m/e＝132[M+H]⁺。

步骤2：

按照方案15，步骤2中描述的工序，由化合物94制备化合物95。LC-MS：m/e＝262[M+H]⁺。

步骤3：

按照方案15，步骤3中描述的工序，由化合物95制备化合物96。LC-MS：m/e＝415[M+H]⁺。

步骤4：

按照方案10，步骤3中描述的工序，由化合物96制备化合物97。LC-MS：m/e＝443[M+H]⁺。

步骤5：

按照方案5，步骤3中描述的工序，类似地由化合物97制备中间体rac-98。LC-MS：m/e＝277[M+H]⁺。

22.中间体106的合成：

方案26

步骤1：

按照方案12，步骤1中描述的工序，由δ-戊内酯和间溴苯胺制备化合物99。LC-MS：m/e＝272[M+H]⁺。

步骤2：

于0℃向70.0g(257mmol)的化合物99在2000mL的DCM中的经搅拌混合物中分批加入164g(386mmol)的戴斯-马丁高碘烷。在2h后，将其浓缩。将残留物溶于饱和Na₂CO₃和EA的水溶液中。将混合物过滤；将滤饼用EtOAc洗涤。将水层用三份500mL的EA萃取；将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液浓缩以得到化合物100，该化合物无需进一步纯化即直接用于下一步骤。LC-MS：m/e＝270[M+H]⁺。

步骤3：

按照方案16，步骤3中描述的工序，由化合物100制备化合物101。LC-MS：m/e＝373[M+H]⁺。

步骤4：

按照方案16，步骤中描述的步骤4，由化合物101制备化合物102。LC-MS：m/e＝415[M+H]⁺。

步骤5：

按照方案16，步骤5中描述的工序，由化合物102制备化合物103。LC-MS：m/e＝311[M+H]⁺。

步骤6：

按照方案15，步骤2中描述的工序，由化合物103制备化合物104。LC-MS：m/e＝441[M+H]⁺。

步骤7：

按照方案10，步骤3中描述的工序，由化合物104制备化合物105。LC-MS：m/e＝469[M+H]⁺。

步骤8：

按照方案10，步骤4中描述的工序，由化合物105制备中间体106。LC-MS：m/e＝303[M+H]⁺。

23.中间体111的合成：

方案27

通过方案26中所述的反应顺序，使用合适的格氏试剂，由中间体111A至111B制备表5中所示的以下中间体。

表5.三环中间体111A至111B的合成

24.中间体116的合成：

方案28

步骤1：

按照方案15，步骤2中描述的工序，由氨基己酸和邻苯二甲酸酐制备化合物112。LC-MS：m/e＝262[M+H]⁺。

步骤2：

按照方案15，步骤3中描述的工序，由化合物112制备化合物113。LC-MS：m/e＝463[M+H]⁺。

步骤3：

按照方案10，步骤3中描述的工序，由化合物113制备化合物114。LC-MS：m/e＝491[M+H]⁺。

步骤4：

按照方案5，步骤3中描述的工序，将化合物115用肼的丁醇溶液处理，以得到化合物114。LC-MS：m/e＝361[M+H]⁺。

步骤5：

在氮气气氛下在室温下向500mg(1.39mmol)的化合物115在12mL的二噁烷中的经搅拌溶液中分批加入904mg(2.77mmol)的Cs₂CO₃。将混合物在氮气气氛下于100℃搅拌过夜。将其冷却至室温，用H₂O稀释，并用三份20mL的EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM/PE(1:1)洗脱以得到化合物116。LC-MS：m/e＝325[M+H]⁺。

25.中间体122和中间体124的合成：

方案29

步骤1：

按照方案15，步骤3中描述的工序，由4-戊烯酸和3-溴苯胺制备化合物117。LC-MS：m/e＝254[M+H]⁺。

步骤2：

按照方案6，步骤2中描述的工序，将化合物117转换为化合物118。LC-MS：m/e＝282[M+H]⁺。

步骤3：

于0℃向46.4mL的0.4M NaOH在H₂O中的经搅拌溶液中滴加2.61g(22.3mmol)的BocNH₂在21.6mL的n-PrOH正丙醇中的溶液和2.07g(19.1mmol)的次氯酸叔丁酯。在5min后，于0℃向该混合物中滴加0.30g(0.385mmol)的(DHQ)₂PHAL在25.2mL的n-PrOH中的溶液和1.80g(6.37mmol)的化合物118在25.2mL的n-PrOH中的溶液和93.mg(0.255mmol)的K₂OsO₂(OH)₄在2.2ml的0.4M NaOH在H₂O中的溶液。将混合物在氮气气氛下于0℃搅拌1h并浓缩。将残留物用水稀释，并用三份150mL的EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，用PE:EtOAc(2:1)洗脱以得到化合物119和120。化合物119的LC-MS，m/e＝415[M+H]⁺。化合物120的LC-MS，m/e＝415[M+H]⁺。

步骤4：

按照方案21，步骤5中描述的工序，将化合物119转换为化合物121。LC-MS：m/e＝315[M+H]⁺。

步骤5：

按照方案5，步骤3中描述的工序，将化合物121转换为中间体122。LC-MS：m/e＝279[M+H]⁺。

步骤6：

按照方案21，步骤5中描述的工序，将化合物120转换为化合物123。LC-MS：m/e＝315[M+H]⁺。

步骤7：

按照方案5，步骤3中描述的工序，将化合物123转换为中间体124。LC-MS：m/e＝279[M+H]⁺。

测定

可用于确定本公开的化合物所记载效力的方案在下文描述。

PRMT5:MEP50闪板测定(FlashplateAssay)：

使用DMSO中的连续三倍稀释(化合物的最终最高浓度是10μM，1％DMSO)制成抑制剂化合物的十点曲线。反应混合物由50mM Tris-HCl(pH 8.5)、0.002％吐温20、0.005％BSA(牛血清白蛋白)、1mM TCEP和1％DMSO组成。底物是在反应缓冲液中新鲜制备的。然后将PRMT5:MEP50加入底物溶液中并温和混合。然后加入抑制剂化合物，并在室温下培养30min。加入³H-SAM以引发反应。将反应在室温下培养2h，并用测定缓冲液中0.5mM的SAM(S-腺苷-L-甲硫氨酸)猝灭。将反应混合物的等分试样转移到包被有链霉亲和素的384孔FlashPlate((PerkinElme)中。培养1h后，将平板洗涤，然后在TopCount(PerkinElmer)上读取以测量掺入到肽底物中的氚的量。采用常规曲线拟合方法计算IC₅₀。选定化合物的测试结果汇总在表6中，其中A代表<1.0nM的IC₅₀值；B代表为1.0-100nM的IC₅₀值。c代表>100nM的IC₅₀值。

表6.代表性实施例的PRMT5:MEP50抑制活性

*JNJ-64619178是一种参考化合物，其具有CA号[2086772-26-9]。

除非另有说明，否则在本文中使用的表示成分的量、性质(例如分子量)、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。每个数值参数应至少根据报告的有效位的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。因此，除非有相反的指示，否则数值参数可以根据寻求获得的所需性质来修改，并因此应被视为本公开的一部分。至少，本文示出的示例仅用于说明，而不是试图限制本公开的范围。

除非在此另外指明或者明显与上下文相矛盾，否则在描述本公开的实施方案的上下文中(尤其是在以下权利要求的上下文中)使用的术语“一”、“一个”、“该”以及类似的指示词应被解释为涵盖单数和复数两者。除非本文另有说明或明显与上下文相矛盾，否则本文所述的所有方法均可以任何合适的顺序进行。本文提供的任何和所有示例或例示性语言(例如，“例如”)的使用仅旨在更好地说明本公开的实施方案，而不是对任何权利要求的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表示任何不要求保护的要素对于本公开的实施方案的实践为必不可少的。

本文公开的替代要素或实施方案的分组不应解释为限制。每个组成员可以单独地或与该组中的其他成员或本文中找到的其他要素任意组合地被提及和要求保护。预期组中的一个或多个成员可以出于方便和/或可专利性的原因而被包括在组中或从组中删除。

本文描述了某些实施方案，包括本发明人已知的用于实现实施方案的最佳方式。当然，对于本领域普通技术人员来说，在阅读前面的描述后，这些描述的实施方案的变型将变得显而易见。本发明人希望技术人员适当地采用此类变型，并且本发明人希望以不同于本文具体描述的方式来实践本公开的实施方案。因此，权利要求包括适用法律所允许的权利要求中所述主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或明显与上下文相矛盾，否则设想了上述要素的所有可能变型的任何组合。

最后，应理解，本文公开的实施方案是对权利要求的原理的说明。可以采用的其他修改在权利要求的范围内。因此，举例来说而非限制，可以根据本文的教导来利用替代实施方案。因此，权利要求不限于精确地如所示和所述的实施方案。

Claims

1.一种由下式表示的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中

(环A)是任选经取代的4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基；

(环B)是任选经取代的稠合三环杂环系，所述任选经取代的稠合三环杂环系含有1个、2个、3个、4个或5个环N原子、0个或1个环O原子和稠合苯环，其中所述稠合苯环直接附接至L；

X是-O-、-CH₂-或-CF₂-；

2.根据权利要求1所述的化合物，其中环A包括：

并且环B包括：

其中每个结构是任选经取代的；

G是N或CR；

Y是-N(R^A)-、N、C(R^C)或-C(R^CR^D)-或-C(R^CR^D)-C(R^CR^D)-；

Z是键、-N(R^A)-、N、C(R^C)或-C(R^CR^D)-；

W是键、-N(R^A)-、N、-O-、C(R^C)或-C(R^CR^D)-；

虚线表示任选地有或没有键；

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中环A包含未取代的4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基。

4.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中环B是任选经取代的稠合三环杂芳环系。

5.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中环B含有一个环N原子。

6.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中环B含有两个环N原子。

7.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中环B含有三个环N原子。

8.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中环B包含四个环N原子。

9.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中环B含有一个环O原子。

10.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中环B是任选经取代的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的1H-吡唑啉并[3,4-b]喹啉-7-基、任选经取代的5-氨基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基、任选经取代的5-氨基咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基、任选经取代的(1aS,7bR)-2-氨基-1a,7b-二氢-1H-环丙烷并[c]喹啉-5-基、任选经取代的(1aR,7bS)-2-氨基-1a,7b-二氢-1H-环丙烷并[c]喹啉-5-基、任选经取代的3,4-二氢-1H-[1,2]噁嗪并[3,4-b]喹啉-8-基、任选经取代的1,3-二氢异噁唑并[3,4-b]喹啉-7-基、任选经取代的(R)-3-甲基-3,4-二氢-1H-[1,2]噁嗪并[3,4-b]喹啉-8-基、任选经取代的3H-咪唑并[4,5-b]喹啉-6-基、任选经取代的(S)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的(R)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的(S)-2-环丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的(R)-2-环丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的(R)-2-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的(S)-2-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的(S)-2-(叔丁基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的(R)-2-烯丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基、任选经取代的1',3'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡咯并[2,3-b]喹啉]-7'-基、任选经取代的1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基、任选经取代的(S)-2-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基、任选经取代的(R)-2-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基、任选经取代的(S)-2-环丙基-1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基、任选经取代的2,3,4,5-四氢-1H-吖庚因并[2,3-b]喹啉-9-基、任选经取代的(S)-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-2-基)甲醇或任选经取代的1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-3-醇。

11.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的化合物，其中X是-CH₂-。

12.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的化合物，其中X是-O-。

13.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的化合物，其中X是-CF₂-。

14.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的化合物，其中L是-CH₂-CH₂-。

15.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的化合物，其中L是-CH₂-CH₂-CH₂-。

16.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的化合物，其中L是-CH₂O-。

17.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的化合物，其中L是-O-CH₂-。

18.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-((1aS,7bR)-1a,7b-二氢-1H-环丙烷并[c]喹啉-5-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-((1aR,7bS)-1a,7b-二氢-1H-环丙烷并[c]喹啉-5-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇、任选经取代的(2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇、任选经取代的(2R,3S,4R,5R)-2-(2-(咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3,4-二氢-1H-[1,2]噁嗪并[3,4-b]喹啉-8-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1,3-二氢异噁唑并[3,4-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1R,2S,3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(1,3,4,5-四氢-[1,2]氧氮杂卓并[3,4-b]喹啉-9-基)乙基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3H-咪唑并[4,5-b]喹啉-6-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]喹啉-6-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1R,2S,3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基)乙基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(1R,2S,3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(2,3,4,5-四氢-1H-吖庚因并[2,3-b]喹啉-9-基)乙基)环戊烷-1,2-二醇、任选经取代的(2R,3S,4R,5R)-2-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]喹啉-7-基)乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇、任选经取代的(2R,3R,4S,5R)-2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(1,2,3,4-四氢苯并[b][1,8]萘啶-8-基)乙基)四氢呋喃-3,4-二醇或任选经取代的(1R,2S,3R,5S)-3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(2-(1,2,3,4-四氢哒嗪并[3,4-b]喹啉-8-基)乙基)环戊烷-1,2-二醇。

19.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18所述的化合物，其中所述化合物是R-对映异构体。

20.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18所述的化合物，其中所述化合物是S-对映异构体。

21.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20所述的化合物，其中所述化合物是氘代的。

22.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21所述的化合物，其中环A、环B和L的每个取代基，如果存在的话，则分子量为15mg/mL至200mg/mL。

23.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是：

24.一种治疗癌症、传染性疾病和其他PRMT5相关疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23所述的化合物或其药学上可接受的盐。

25.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症、传染性疾病和其他PRMT5相关疾病或疾患的药物中的用途。

26.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗上有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。