KR20220016194A - Prmt5 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

Prmt5 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 Download PDF

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쯔치앙 양
프란시스 리
존 치앙 탄
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앤젝스 파마수티컬, 인크.
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Abstract

본 개시내용에는 신규한 헤테로시클릭 PRMT5 억제제 및 그의 제조 방법이 기재되어 있다. 이러한 PRMT5 억제제를 포함하는 약학 조성물 및 암, 감염병 및 기타 PRMT5 관련 질병의 치료를 위한 그의 사용 방법이 또한 기재되어 있다.

Description

PRMT5 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2019년 5월 30일자로 출원된 미국 가출원 제62/854,435호 및 2020년 1월 27일자로 출원된 미국 가출원 제62/966,337호의 이익을 주장하며; 본 출원은 또한 2017년 12월 5일자로 출원된 미국 가출원 제62/594,898호의 이익을 주장하는 2018년 11월 1일자로 출원된 국제 특허 출원 번호 PCT/US2018/058721의 일부 계속 출원이며; 이들 모두는 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
분야
본 개시내용은 PRMT5 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물, 예컨대 (1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)-시클로펜탄-1,2-디올(1-7) 및 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 암, 감염병 및 기타 질병을 치료하기 위한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
Skb1(시조사카로미세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe) 및 Hsl7(사카로미세스 세레비시아에(Saccharomyces cerevisiae)의 사람 동족체인 단백질 아르기닌 N-메틸트랜스퍼라제 5(PRMT5)는 야누스 키나제 2(JAK2) 결합 단백질로서 효모 단백질 잡종법에서 발견되었다. PRMT5는 필수 보조인자인 S-아데노실메티오닌으로부터 메틸 기의 전달을 촉매화하여 각종 단백질의 아르기닌 N-구아니딘 기를 메틸화한다. PRMT5에 대한 기질 단백질은 히스톤, 전사 신장 인자, 키나제 및 종양 억제인자, 예를 들면 히스톤 H4, 히스톤 H3 및 비히스톤 단백질, 예컨대 FGF-216, NF-kB17, HOXA918 및 p53을 포함한다. PRMT5는 종양원성 7의 억제인자(ST7), 비전이 23(NM23), 망막모세포종(Rb) 패밀리 및 세포 예정사 4(PDCD4)를 포함하는 각종 종양 억제인자 유전자의 전사 억제에 관여한다.
PRMT5는 최근 메틸티오아데노신 포스포릴라제(MTAP)와의 그의 합성 치사 관계뿐 아니라, 신경아교종, 폐암, 흑색종, 외투 세포 림프종, 다발성 내분비샘 신생물, 전립선암 및 위암을 포함한 각종 악성종양에서의 그의 잦은 과발현으로 인한 유망한 약물 표적으로서 등장하였다. 중요하게는, 과발현 이외에, PRMT5 국소화는 정상 및 종양 조직 사이에서 및 종양 아형 사이에서 상이하다. 이는 그의 구획 특이성 기능이 뚜렷한 분자 프로그램을 조절할 것 같으므로, 다양한 표현형 결과와 관련되어 있다는 것을 나타낸다. 이에 따라, PRMT5 활성을 억제하는 소분자의 식별 및 발생은 각종 PRMT5 관련 질환 또는 질병, 예컨대 암의 치료를 위한 치료적 접근법으로서 역할을 할 것이다.
개요
본 개시내용은 적어도 3개의 고리계를 포함하는 헤테로시클릭 화합물, 예컨대 화학식 1의 화합물, 특정한 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-((1aS,7bR)-1a,7b-디히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-5-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-((1aR,7bS)-1a,7b-디히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-5-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올, 임의로 치환된 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올, 임의로 치환된 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3,4-디히드로-1H-[1,2]옥사지노[3,4-b]퀴놀린-8-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1,3-디히드로이속사졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1R,2S,3R,5S)-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(1,3,4,5-테트라히드로-[1,2]옥사제피노[3,4-b]퀴놀린-9-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-6-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]퀴놀린-6-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1R,2S,3R,5S)-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1R,2S,3R,5S)-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피노[2,3-b]퀴놀린-9-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올, 임의로 치환된 (2R,3R,4S,5R)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일)에틸)테트라히드로푸란-3,4-디올 또는 임의로 치환된 (1R,2S,3R,5S)-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(1,2,3,4-테트라히드로피리다지노[3,4-b]퀴놀린-8-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올 또는 본원에 기재된 기타 신규한 화합물 중 임의의 하나 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 조합(본원에서 총괄적으로 "주제의 화합물"로서 지칭함)에 관한 것이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 1에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
Figure pct00002
(고리 A)는 임의로 치환된 4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일이며;
Figure pct00003
(고리 B)는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 N 원자, 0 또는 1개의 고리 O 원자 및 융합된 벤젠 고리를 함유하는 임의로 치환된 융합된 트리시클릭 헤테로시클릭 고리계이며, 여기서 융합된 벤젠 고리는 L에 직접 연결되며; X는 -O-, -CH2- 또는 -CF2-이며; L은 임의로 치환된 C1-3 히드로카르빌렌, 임의로 치환된 -O-C1-2 히드로카르빌렌-, 임의로 치환된 -S-C1-2 히드로카르빌렌- 또는 임의로 치환된 -NRA-C1-2 히드로카르빌렌이며; RA는 H, C1-6 히드로카르빌, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)NH-C1-6 알킬 또는 -C(O)OC1-6 알킬이다.
일부 실시양태는 암, 감염병 및 기타 PRMT5 관련 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 본원에 기재된 화합물, 예컨대 주제의 화합물의 용도를 포함한다.
일부 실시양태는 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체와 조합된 주제의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일부 실시양태는 주제의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 조합하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 주제의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 감염병 및 기타 PRMT5 관련 질병의 치료 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 암, 감염병 및 기타 PRMT5 관련 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 주제의 화합물의 용도를 포함한다.
일부 실시양태는 암, 감염병 및 기타 PRMT5 관련 질병의 치료를 위한 주제의 화합물 및, 주제의 화합물 또는 주제의 화합물을 함유하는 조성물 또는 투여 형태를 사용하기 위한 지시 사항을 갖는 라벨을 함유하는 키트를 포함한다.
상세한 설명
달리 나타내지 않는다면, 구조식, 명칭 또는 임의의 기타 수단에 의한 본원의 화합물에 대한 임의의 언급은 약학적으로 허용되는 염, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 암모늄 염; 프로드러그, 예컨대 에스테르 프로드러그; 교호(alternate) 고체 형태, 예컨대 다형태, 용매화물, 수화물 등; 호변이성질체; 또는 화합물을 본원에 기재된 바와 같이 사용하는 조건 하에서 본원에 기재된 화합물로 신속하게 전환될 수 있는 임의의 기타 화학적 종을 포함한다.
입체화학을 나타내지 않을 경우, 명칭 또는 구조식 표시는 임의의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 임의의 혼합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 단일 거울상이성질체이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 주제의 화합물은 하나 이상의 중수소를 함유한다.
달리 나타내지 않는다면, 화합물 또는 화학적 구조 특징, 예컨대 아릴이 "임의로 치환된" 것으로 지칭될 때, 이는 치환기를 갖지 않는(즉 비치환된) 특징 또는 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미하는 "치환된" 특징을 포함한다. 용어 "치환기"는 광의의 것이며, 모 화합물 또는 구조 특징에 연결된 하나 이상의 수소원자에 의하여 정상적으로 차지하는 위치를 차지하는 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치환기는 15 g/mol 내지 50 g/mol, 15 g/mol 내지 60 g/mol, 15 g/mol 내지 70 g/mol, 15 g/mol 내지 80 g/mol, 15 g/mol 내지 90 g/mol, 50 g/mol 내지 60 g/mol, 60 g/mol 내지 70 g/mol, 70 g/mol 내지 80 g/mol, 80 g/mol 내지 90 g/mol, 90 g/mol 내지 100 g/mol, 15 g/mol 내지 100 g/mol, 15 g/mol 내지 150 g/mol, 15 g/mol 내지 200 g/mol, 15 g/mol 내지 300 g/mol 또는 15 g/mol 내지 500 g/mol의 분자량(예, 치환기의 원자의 원자 질량의 합)을 가질 수 있는 해당 기술분야에 공지된 통상의 유기 모이어티일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치환기는 0-30, 0-20, 0-10 또는 0-5개의 탄소 원자; 및 0-30, 0-20, 0-10 또는 0-5개의 헤테로원자를 포함하거나 또는 이로써 이루어지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O, S, P, Si, F, Cl, Br 또는 I일 수 있되; 단 치환기는 1개의 C, N, O, S, P, Si, F, Cl, Br 또는 I 원자를 포함하며, N, S 및 P는 임의로 산화될 수 있다. 치환기의 예는 중수소, 삼중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 아실옥시, 알킬카르복실레이트, 티올, 알킬티오, 시아노, 할로, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로알킬, 할로알콕실, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 아미노, 포스폰산 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
편의상, 용어 "분자량"은 분자의 모이어티 또는 일부에 관하여 완전한 분자가 아닐 수도 있더라도 분자의 모이어티 또는 일부에서의 원자의 원자량의 합을 나타내는데 사용된다.
본원에 지칭된 화학적 명칭 중 일부와 관련된 구조, 예컨대 고리 A 및 고리 B는 하기에 도시한다. 그러한 구조식은 하기 제시된 바와 같이 비치환될 수 있거나 또는 구조식이 비치환될 경우 수소 원자에 의하여 정상적으로 차지하는 임의의 위치에서 독립적으로 존재할 수 있는 치환기로 치환될 수 있다. 연결점을
Figure pct00004
에 의하여 나타내지 않는다면, 연결은 수소 원자에 의하여 정상적으로 차지하는 임의의 위치에서 발생될 수 있다.
Figure pct00005
4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일(고리 A-1)
Figure pct00006
2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일(고리 B-1)
Figure pct00007
3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일(고리 B-2)
Figure pct00008
1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일(고리 B-3)
Figure pct00009
1H-피라졸로[2,3-b]퀴놀린-7-일(고리 B-4)
Figure pct00010
1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일(고리 B-5)
Figure pct00011
3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-6-일(고리 B-6)
Figure pct00012
3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]퀴놀린-6-일(고리 B-7)
Figure pct00013
3-아미노-1,2,2a,8b-테트라히드로시클로부타[c]퀴놀린-6-일(고리 B-8)
Figure pct00014
4-아미노-1,9b-디히드로-2H-아제토[1,2-c]퀴나졸린-7-일(고리 B-9)
Figure pct00015
4-아미노-2,3,3a,9b-테트라히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-7-일(고리 B-10)
Figure pct00016
5-아미노-1,2,3,10b-테트라히드로피롤로[1,2-c]퀴나졸린-8-일(고리 B-11)
Figure pct00017
5-아미노-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일(고리 B-12)
Figure pct00018
5-아미노이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일(고리 B-13)
Figure pct00019
(1aS,7bR)-2-아미노-1a,7b-디히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-5-일(고리 B-14)
Figure pct00020
(1aR,7bS)-2-아미노-1a,7b-디히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-5-일(고리 B-15)
Figure pct00021
3,4-디히드로-1H-[1,2]옥사지노[3,4-b]퀴놀린-8-일(고리 B-16)
Figure pct00022
1,3-디히드로이속사졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일(고리 B-17)
Figure pct00023
2,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피노[2,3-b]퀴놀린-9-일(고리 B-18)
Figure pct00024
1,3,4,5-테트라히드로-[1,2]옥사제피노[3,4-b]퀴놀린-9-일(고리 B-19)
Figure pct00025
(S)-3-메틸-3,4-디히드로-1H-[1,2]옥사지노[3,4-b]퀴놀린-8-일(고리 B-20)
Figure pct00026
(R)-3-메틸-3,4-디히드로-1H-[1,2]옥사지노[3,4-b]퀴놀린-8-일(고리 B-21)
Figure pct00027
(S)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일(고리 B-22)
Figure pct00028
(R)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일(고리 B-23)
Figure pct00029
(S)-2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일(고리 B-24)
Figure pct00030
(R)-2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일(고리 B-25)
Figure pct00031
(R)-2-에틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일(고리 B-26)
Figure pct00032
(S)-2-이소프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일(고리 B-27)
Figure pct00033
(S)-2-(tert-부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일(고리 B-28)
Figure pct00034
(R)-2-알릴-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일(고리 B-29)
Figure pct00035
(S)-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일(고리 B-30)
Figure pct00036
(R)-2-(시클로프로필메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일(고리 B-31)
Figure pct00037
2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일(고리 B-32)
Figure pct00038
1',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,2'-피롤로[2,3-b]퀴놀린]-7'-일(고리 B-33)
Figure pct00039
3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일(고리 B-34)
Figure pct00040
3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일(고리 B-35)
Figure pct00041
2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일(고리 B-36)
Figure pct00042
(S)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일(고리 B-37)
Figure pct00043
(R)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일(고리 B-38)
Figure pct00044
(S)-2-시클로프로필-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일(고리 B-39)
Figure pct00045
(S)-2-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일(고리 B-40)
Figure pct00046
(S)-2-시클로부틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일(고리 B-41)
Figure pct00047
(S)-2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일(고리 B-42)
Figure pct00048
(S)-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일(고리 B-43)
Figure pct00049
2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일(고리 B-44)
Figure pct00050
2-시클로프로필-1,2,3,4-테트라히드로피리다지노[3,4-b]퀴놀린-8-일(고리 B-45)
일부 실시양태에서, 화학식 1의 고리 A는
Figure pct00051
를 포함하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -NRARB, C1-6 히드로카르빌, -OH, -CN 또는 -O-C1-6 알킬이며; 각각의 RA 및 각각의 RB는 독립적으로 H, C1-6 히드로카르빌, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)NH-C1-6 알킬 또는 -C(O)OC1-6 알킬이다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 1에 관하여, 고리 A는 임의로 치환된 4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 A의 임의의 또는 각각의 치환기는 15 g/mol 이상 및 50 g/mol, 60 g/mol, 70 g/mol, 80 g/mol, 90 g/mol, 100 g/mol 또는 300 g/mol 이하의 분자량을 가질 수 있다. 고리 A의 잠재적인 치환기는 -OH; -CN; 할로, 예컨대 F, Cl, Br, I; 히드로카르빌, 예컨대 메틸, C2 알킬, C2 알케닐, C2 알키닐, C3 알킬, C3 시클로알킬, C3 알케닐, C3 알키닐, C4 알킬, C4 시클로알킬, C4 알케닐, C4 알키닐, C5 알킬, C5 시클로알킬, C5 알케닐, C5 알키닐, C6 알킬, C6 시클로알킬, C6 알케닐, C6 알키닐, 페닐 등; CN0-1O0-2F0-3H0-4; C2N0 - 1O0 -3F0- 5H0 -6; C3N0 - 1O0 -3F0- 7H0 -8; C4N0 - 1O0 -3F0- 9H0 -10; C5N0 - 1O0 -3F0- 11H0 -12; C6N0-1O0-3F0-13H0-14; 등을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 1, 2 또는 3 치환기를 갖는 임의로 치환된 4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일, 예컨대 F, Cl, Br, C1-6 알킬, -CO2H, -CN, -CO-C1-6-알킬, -C(O)O-C1-6-알킬, C1-6 알킬-OH, OH, NH2 등으로 치환된 4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 비치환된 4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일이다.
화학식 1에 관하여, 일부 실시양태에서, 고리 A는 화학식 A1에 의하여 나타낸다:
Figure pct00052
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 A1에 관하여, R1은 H 또는 임의의 치환기, 예컨대 RA, F, Cl, -CN, -ORA, CF3, -NO2, -NRARB, -CORA, -CO2RA, -OCORA, -NRACORB 또는 -CONRARB 등이며, 여기서 RA 및 RB는 각각의 H, C1-6 히드로카르빌, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)NH-C1-6 알킬 또는 -C(O)OC1-6 알킬이다. 연결점을 갖는 일부 구조식은 하기에 제시한다. 일부 실시양태에서, R1은 H; F; Cl; -CN; CF3; OH; NH2; C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 이성질체(예, n-프로필 및 이소프로필) 중 임의의 하나, 시클로프로필, 부틸 이성질체 중 임의의 하나, 시클로부틸 이성질체(예, 시클로부틸 및 메틸시클로프로필) 중 임의의 하나, 펜틸 이성질체 중 임의의 하나, 시클로펜틸 이성질체 중 임의의 하나, 헥실 이성질체 중 임의의 하나 및 시클로헥실 이성질체 중 임의의 하나 등; 또는 C1-6 알콕시, 예컨대 -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필의 이성질체 중 임의의 하나, -O-시클로프로필, -O-부틸의 이성질체 중 임의의 하나, -O-시클로부틸의 이성질체중 임의의 하나, -O-펜틸의 이성질체 중 임의의 하나, -O-시클로펜틸의 이성질체 중 임의의 하나, -O-헥실의 이성질체 중 임의의 하나, -O-시클로헥실의 이성질체 중 임의의 하나 등일 수 있다. 일부 실시양태에서, R1은 H, F, Cl 또는 NH2일 수 있다. 일부 실시양태에서, R1은 H일 수 있다.
Figure pct00053
Figure pct00054
임의의 관련 구조 표시에 관하여, 각각의 RA1은 독립적으로 H 또는 C1-12 히드로카르빌, 예컨대 화학식 CaH2a +1을 갖는 선형 또는 분지형 알킬 또는 화학식 CaH2a -1을 갖는 시클로알킬, 여기서 a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며, 예컨대 화학식 CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5H11, C6H13, C7H15, C8H17, C9H19, C10H21 등을 갖는 선형 또는 분지형 알킬 또는 화학식 C3H5, C4H7, C5H9, C6H11, C7H13, C8H15, C9H17, C10H19를 갖는 시클로알킬 등을 포함한 C1-12 알킬, C1-12 알케닐, C1-12 알키닐, 페닐 등일 수 있다. 일부 실시양태에서, RA1은 H 또는 C1-6 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, RA1은 H 또는 C1-3 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, RA1은 H 또는 CH3일 수 있다. 일부 실시양태에서, RA1은 H일 수 있다.
임의의 관련 구조 표시에 관하여, 각각의 RB1은 독립적으로 H 또는 C1-12 히드로카르빌, 예컨대 화학식 CaH2a +1을 갖는 선형 또는 분지형 알킬 또는 화학식 CaH2a -1을 갖는 시클로알킬, 여기서 a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며, 예컨대 화학식 CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5H11, C6H13, C7H15, C8H17, C9H19, C10H21을 갖는 선형 또는 분지형 알킬 등 또는 화학식 C3H5, C4H7, C5H9, C6H11, C7H13, C8H15, C9H17, C10H19를 갖는 시클로알킬 등을 포함한 C1-12 알킬, C1-12 알케닐, C1-12 알키닐, 페닐 등일 수 있다. 일부 실시양태에서, RB1은 H 또는 C1-3 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, RB1은 H 또는 CH3일 수 있다. 일부 실시양태에서, RB1 H일 수 있다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 A1에 관하여, R2는 H 또는 임의의 치환기, 예컨대 RA, F, Cl, -CN, -ORA, CF3, -NO2, -NRARB, -CORA, -CO2RA, -OCORA, -NRACORB 또는 -CONRARB 등이다. 일부 실시양태에서, R2는 H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R2는 H, F, Cl 또는 NH2일 수 있다. 일부 실시양태에서, R2는 H일 수 있다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 A1에 관하여, R3은 H 또는 임의의 치환기, 예컨대 RA, F, Cl, -CN, -ORA, CF3, -NO2, -NRARB, -CORA, -CO2RA, -OCORA, -NRACORB 또는 -CONRARB 등이다. 일부 실시양태에서, R3은 H, F, Cl, -CN, CF3, OH, NH2, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R3은 H, F, Cl 또는 NH2일 수 있다. 일부 실시양태에서, R3은 H일 수 있다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 A1에 관하여, 일부 실시양태에서, RA 및 RB 둘다는 H이다. 일부 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 모두 H이다. 일부 실시양태에서, RA, RB, R1, R2 및 R3은 모두 H이다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 1에 관하여, 고리 B는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 N 원자, 0 또는 1개의 고리 O 원자 및 융합된 벤젠 고리를 함유하는 임의로 치환된 융합된 트리시클릭 헤테로시클릭 고리계이며, 여기서 융합된 벤젠 고리는 L에 직접 연결된다. 일부 실시양태에서, 고리 B의 임의의 또는 각각의 치환기는 15 g/mol 내지 50 g/mol, 50 g/mol 내지 100 g/mol, 50 g/mol 내지 75 g/mol, 75 g/mol 내지 100 g/mol 또는 100 g/mol 내지 300 g/mol의 분자량을 가질 수 있다. 고리 B의 잠재적인 치환기는 할로, 예컨대 F, Cl, Br 또는 I; 히드로카르빌, 예컨대 메틸, C2 알킬, C2 알케닐, C2 알키닐, C3 알킬, C3 시클로알킬, C3 알케닐, C3 알키닐, C4 알킬, C4 시클로알킬, C4 알케닐, C4 알키닐, C5 알킬, C5 시클로알킬, C5 알케닐, C5 알키닐, C6 알킬, C6 시클로알킬, C6 알케닐, C6 알키닐 또는 페닐 등; CN0-1O0-2F0-3H0-4; C2N0 - 1O0 -3F0- 5H0 -6; C3N0 - 1O0 -3F0- 7H0 -8; C4N0 - 1O0 -3F0- 9H0 -10; C5N0 - 1O0 -3F0- 11H0 -12; 또는 C6N0 - 1O0 -3F0- 13H0 -14; 등을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 임의로 치환된 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일, 임의로 치환된 1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-6-일, 임의로 치환된 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]퀴놀린-6-일, 임의로 치환된 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일, 임의로 치환된 이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일, 임의로 치환된 (1aS,7bR)-1a,7b-디히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-5-일, 임의로 치환된 (1aR,7bS)-1a,7b-디히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-5-일, 임의로 치환된 3,4-디히드로-1H-[1,2]옥사지노[3,4-b]퀴놀린-8-일, 임의로 치환된 1,3-디히드로이속사졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 2,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피노[2,3-b]퀴놀린-9-일, 임의로 치환된 1,3,4,5-테트라히드로-[1,2]옥사제피노[3,4-b]퀴놀린-9-일, 임의로 치환된 3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일 또는 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로피리다지노[3,4-b]퀴놀린-8-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 0, 1, 2 또는 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 치환기를 갖는 임의로 치환된 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 예컨대 F, Cl, Br, C1-6 알킬, -CO2H, -CN, -CO-C1-6-알킬, -C(O)O-C1-6-알킬, -C1-6 알킬-OH, OH, NH2 등으로 치환된 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 2개의 치환기를 갖는 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 1개의 치환기를 갖는 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 비치환된 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 둘다 메틸 기인 2개의 치환기를 갖는 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 함께 연결된 2개의 메틸렌 기인 동일한 고리 탄소 원자 및 이들이 연결되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 스피로 시클로프로필을 형성하는 2개의 치환기를 갖는 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, -CH2CH=CH2 또는 시클로프로필인 1개의 치환기를 갖는 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 메틸인 1개의 치환기를 갖는 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 0, 1, 2 또는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 치환기를 갖는 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일, 예컨대 F, Cl, Br, C1-6 알킬, -CO2H, -CN, -CO-C1-6-알킬, -C(O)O-C1-6-알킬, -C1-6 알킬-OH, OH, NH2 등으로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 2개의 치환기를 갖는 1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 1개의 치환기를 갖는 1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 비치환된 1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 메틸 또는 시클로프로필인 1개의 치환기를 갖는 1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 메틸인 1개의 치환기를 갖는 1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 시클로프로필인 1개의 치환기를 갖는 1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 3,4-디히드로-1H-[1,2]옥사지노[3,4-b]퀴놀린-8-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 1,3-디히드로이속사졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-6-일이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 2,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피노[2,3-b]퀴놀린-9-일이다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 1에 관하여, 일부 실시양태에서, 고리 B는
Figure pct00055
또는
Figure pct00056
이며, 여기서 각각의 구조식은 임의로 치환되며; G는 N 또는 CR이며; 파선은 임의로 결합을 갖거나 또는 결합을 갖지 않는 것을 나타내며; Y는 -N(RA)-, N, C(RC), -C(RCRD)- 또는 -C(RCRD)-C(RCRD)-이며; Z는 결합, -N(RA)-, N, C(RC) 또는 -C(RCRD)-이며; W는 결합, -N(RA)-, -O-, C(RC) 또는 -C(RCRD)-이며, 여기서 각각의 RC 및 각각의 RD는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -NRARB, C1-6 히드로카르빌, -OH, -CN, =O 또는 -O-C1-6 알킬이며, 각각의 RA 및 각각의 RB는 독립적으로 H, C1-6 히드로카르빌, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)NH-C1-6 알킬 또는 -C(O)OC1 -6 알킬이며, 각각의 R, 각각의 RA, 각각의 RB, 각각의 RC 및 각각의 RD는 독립적으로 임의로 할로겐화된다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 하기 화학식 2 또는 3에 의하여 나타낸다:
Figure pct00057
또는
Figure pct00058
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 2 또는 3에 관하여, 파선은 임의로 결합을 갖거나 또는 결합을 갖지 않는 것을 나타낸다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 2에 관하여, 일부 실시양태에서, Y 및 Z는 단일 결합에 의하여 연결된다. 일부 실시양태에서, Y 및 Z는 이중 결합에 의하여 연결된다. 일부 실시양태에서, YZ는 -CH2-CH2-이다. 일부 실시양태에서, YZ는 -C(CH3)2-CH2-이다. 일부 실시양태에서, YZ는 -CH2-CH2-CH2-이다. 일부 실시양태에서, YZ는 -CH=CH-이다. 일부 실시양태에서, YZ는 -CH=CN-이다. 일부 실시양태에서, YZ는 -CH=CN-이며, 여기서 Y는 CH이며, Z는 CN이다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 3에 관하여, 일부 실시양태에서, W 및 Z는 단일 결합에 의하여 연결된다. 일부 실시양태에서, Y 및 Z는 이중 결합에 의하여 연결된다. 일부 실시양태에서, WZ는 -CH2-CH2-이다. 일부 실시양태에서, WZ는 -OCH2-이다, 일부 실시양태에서, WZ는 -CH=CH-이다. 일부 실시양태에서, WZ는 -N=CH-이다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 2 또는 3에 관하여, R4는 H 또는 임의의 치환기, 예컨대 RA, F, Cl, CN, -ORA, CF3, -NO2, -NRARB, -CORA, -CO2RA, -OCORA, -NRACORB 또는 -CONRARB 등이다. 일부 실시양태에서, R4는 H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4는 H, F 또는 Cl일 수 있다. 일부 실시양태에서, R4는 H일 수 있다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 2 또는 3에 관하여, R5는 H 또는 임의의 치환기, 예컨대 RA, F, Cl, CN, -ORA, CF3, -NO2, -NRARB, -CORA, -CO2RA, -OCORA, -NRACORB 또는 -CONRARB 등이다. 일부 실시양태에서, R5는 H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R5는 H, F 또는 Cl일 수 있다. 일부 실시양태에서, R5는 H일 수 있다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 2 또는 3에 관하여, R6은 H 또는 임의의 치환기, 예컨대 RA, F, Cl, CN, -ORA, CF3, -NO2, -NRARB, -CORA, -CO2RA, -OCORA, -NRACORB 또는 -CONRARB 등이다. 일부 실시양태에서, R6은 H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6은 H, F 또는 Cl일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6은 H일 수 있다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 2에 관하여, R7은 H 또는 임의의 치환기, 예컨대 RA, F, Cl, CN, -ORA, CF3, -NO2, -NRARB, -CORA, -CO2RA, -OCORA, -NRACORB 또는 -CONRARB 등이다. 일부 실시양태에서, R7은 H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시일 수 있다. 일부 실시양태에서, R7은 H, F 또는 Cl일 수 있다. 일부 실시양태에서, R7은 H일 수 있다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 2 또는 3에 관하여, RA1은 H 또는 C1-12 히드로카르빌이다. 일부 실시양태에서, RA1은 H 또는 C1-6 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, RA1은 H 또는 C1-3 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, RA1은 H 또는 CH3일 수 있다. 일부 실시양태에서, RA1는 H일 수 있다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 2 또는 3에 관하여, Y는 -N(RA)- 또는 -C(RCRD)-이다. 일부 실시양태에서, Y는 -C(RCRD)-이다. 일부 실시양태에서, Y는 -CH-이다. 일부 실시양태에서, Y는 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, Y는 -C(CH3)2-이다. 일부 실시양태에서, Y는 -C=O이다. 일부 실시양태에서, Y는 -N(RA)-이다. 일부 실시양태에서, Y는 -N-이다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 2 또는 3에 관하여, Z는 결합, -N(RA)- 또는 -C(RCRD)-이다. 일부 실시양태에서, Z는 -C(RCRD)-이다. 일부 실시양태에서, Z는 -N(RA)-이다. 일부 실시양태에서, Z는 -N-이다. 일부 실시양태에서, Z는 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, Z는 CH이다. 일부 실시양태에서, Z는 결합이다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 2 또는 3에 관하여, W는 결합, -N(RA)-, N, -O-, C(RC) 또는 -C(RCRD)-이다. 일부 실시양태에서, W는 -C(RCRD)-이다. 일부 실시양태에서, W는 -N(RA)-이다. 일부 실시양태에서, W는 N이다. 일부 실시양태에서, W는 C(RC)이다. 일부 실시양태에서, W는 -CH-이다. 일부 실시양태에서, W는 CH2이다. 일부 실시양태에서, W는 결합이다. 일부 실시양태에서, W는 -O-이다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 3에 관하여, G는 N 또는 CR이다. 일부 실시양태에서, G는 N이다. 일부 실시양태에서, G는 CR이다. 일부 실시양태에서, G는 CH이다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 2 또는 3에 관하여, 일부 실시양태에서, W 및 Z 둘다는 결합이며, G는 CH이다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 1에 관하여, X는 -O-, -CH2- 또는 -CF2-이다. 일부 실시양태에서, X는 -CF2-이다. 일부 실시양태에서, X는 -O-이다. 일부 실시양태에서, X는 -CH2-이다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 1에 관하여, L은 임의로 치환된 C1-3 히드로카르빌렌(예, -CH2-, -C2H4, -CH=CH-, -C3H6-), 임의로 치환된 -O-C1-2 히드로카르빌렌-(예, -O-CH2-, -O-CH=CH-, -O-C2H4- 등), 임의로 치환된 -S-C1-2 히드로카르빌렌- 또는 임의로 치환된 -NRA-C1-2 히드로카르빌렌-이다. 일부 실시양태에서, L은 C1-3 히드로카르빌렌이다. 일부 실시양태에서, L은 -O-C1-2 히드로카르빌렌-이다. 일부 실시양태에서, L은 -S-C1-2 히드로카르빌렌-이다. 일부 실시양태에서, L은 -NRA-C1-2 히드로카르빌렌-이다. 일부 실시양태에서, L은 -CH2-CH2-CH2-이다. 일부 실시양태에서, L은 -CH2-CH2-이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 4 또는 5에 의하여 나타낸 화합물을 포함한다:
Figure pct00059
또는
Figure pct00060
화학식 4 및 5는 도시한 바와 같이 비치환될 수 있거나 또는 4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일은 1, 2 또는 3개의 치환기를 가질 수 있으며, 예컨대 본원에 기재된 것이거나 또는 임의의 위치에서 치환될 수 있으며, 예컨대 본원에 기재된 것이다.
일부 실시양태는 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올을 포함한다.
Figure pct00061
일부 실시양태는 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올을 포함한다.
Figure pct00062
일부 실시양태는 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올을 포함한다.
Figure pct00063
일부 실시양태는 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-((1aS,7bR)-1a,7b-디히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-5-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올을 포함한다.
Figure pct00064
일부 실시양태는 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-((1aR,7bS)-1a,7b-디히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-5-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올을 포함한다.
Figure pct00065
일부 실시양태는 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올을 포함한다.
Figure pct00066
일부 실시양태는 임의로 치환된 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올을 포함한다.
Figure pct00067
일부 실시양태는 임의로 치환된 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올을 포함한다.
Figure pct00068
일부 실시양태는 임의로 치환된 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올을 포함한다.
Figure pct00069
일부 실시양태는 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올을 포함한다.
Figure pct00070
일부 실시양태는 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3,4-디히드로-1H-[1,2]옥사지노[3,4-b]퀴놀린-8-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올을 포함한다.
Figure pct00071
일부 실시양태는 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1,3-디히드로이속사졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올을 포함한다.
Figure pct00072
일부 실시양태는 임의로 치환된 (1R,2S,3R,5S)-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(1,3,4,5-테트라히드로-[1,2]옥사제피노[3,4-b]퀴놀린-9-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올을 포함한다.
Figure pct00073
일부 실시양태는 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-6-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올을 포함한다.
Figure pct00074
일부 실시양태는 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]퀴놀린-6-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올을 포함한다.
Figure pct00075
일부 실시양태는 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올을 포함한다.
Figure pct00076
일부 실시양태는 임의로 치환된 (1R,2S,3R,5S)-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올을 포함한다.
Figure pct00077
일부 실시양태는 임의로 치환된 (1R,2S,3R,5S)-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피노[2,3-b]퀴놀린-9-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올을 포함한다.
Figure pct00078
일부 실시양태는 임의로 치환된 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올을 포함한다.
Figure pct00079
일부 실시양태는 임의로 치환된 (2R,3R,4S,5R)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일)에틸)테트라히드로푸란-3,4-디올을 포함한다.
Figure pct00080
일부 실시양태는 임의로 치환된 (1R,2S,3R,5S)-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(1,2,3,4-테트라히드로피리다지노[3,4-b]퀴놀린-8-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올을 포함한다.
Figure pct00081
일부 실시양태는 하기 제시된 화합물 중 하나를 포함한다:
Figure pct00082
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3- b]퀴놀린-7-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00083
(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(5-아미노-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00084
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(5-아미노이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00085
(1S,2R,3S,5R)-3-(2-((1aS,7bR)-2-아미노-1a,7b-디히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-5-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00086
(1S,2R,3S,5R)-3-(2-((1aR,7bS)-2-아미노-1a,7b-디히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-5-일)-에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00087
(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00088
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(3,4-디히드로-1H-[1,2]옥사지노[3,4-b]퀴놀린-8-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00089
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(1,3-디히드로이속사졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00090
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(3,3-디메틸- 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00091
(2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)테트라히드로푸란-3,4-디올,
Figure pct00092
(2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)테트라히드로푸란-3,4-디올,
Figure pct00093
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-(5-아미노-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
Figure pct00094
(2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(5-아미노이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일)에틸)테트라히드로푸란-3,4-디올,
Figure pct00095
(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00096
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-((S)-3-메틸-3,4-디히드로-1H-[1,2]옥사지노[3,4-b]퀴놀린-8-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00097
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-((R)-3-메틸-3,4-디히드로-1H-[1,2]옥사지노[3,4-b]퀴놀린-8-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00098
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(1,3,4,5-테트라히드로-[1,2]옥사제피노[3,4- b]퀴놀린-9-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00099
(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-6-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00100
(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]퀴놀린-6-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00101
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-((S)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00102
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-((R)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00103
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-((S)-2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00104
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-((R)-2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00105
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-((R)-2-에틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00106
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-((S)-2-이소프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00107
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-((S)-2-(tert-부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00108
(1S,2R,3S,5R)-3-(2-((R)-2-알릴-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00109
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-((S)-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00110
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-((R)-2-(시클로프로필메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00111
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00112
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(1',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,2'-피롤로[2,3-b]퀴놀린]-7'-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00113
7-(2-((1S,2R,3S,4R)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디히드록시시클로펜틸)에틸)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-3-온,
Figure pct00114
7-(2-((1S,2R,3S,4R)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디히드록시시클로펜틸)에틸)-2-페닐-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-3-온,
Figure pct00115
7-(2-((1S,2R,3S,4R)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디히드록시시클로펜틸)에틸)-2-메틸-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-3-온,
Figure pct00116
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00117
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-((S)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00118
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-((R)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00119
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-((S)-2-시클로프로필-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00120
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-((S)-2-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00121
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-((S)-2-시클로부틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00122
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피노[2,3-6]퀴놀린-9-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00123
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-((S)-2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00124
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00125
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-(1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
Figure pct00126
(2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일)에틸)테트라히드로푸란-3,4-디올,
Figure pct00127
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-((S)-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올,
Figure pct00128
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올 또는
Figure pct00129
(1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(2-시클로프로필-1,2,3,4-테트라히드로피리다지노[3,4-b]퀴놀린-8-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올.
일부 실시양태는 하기 표 1에 제시된 화합물 중 하나를 포함하며, 여기서 각각의 구조식은 임의로 치환될 수 있다.
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
일부 실시양태는 하기 표 1a에 제시된 화합물 중 하나를 포함하며, 여기서 각각의 구조식은 임의로 치환될 수 있다.
Figure pct00134
일부 실시양태는 암, 감염병 및 기타 PRMT5 관련 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 주제의 화합물의 용도를 포함한다.
주제의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 경구 또는 비경구, 예컨대 정맥내, 근육내, 국소, 복강내, 코, 협측, 설하 또는 피하 투여를 위하여 또는 예를 들면 에어로졸 또는 공기중 부유된 미분의 형태로 호흡기를 경유한 투여를 위하여 변형될 수 있다. 주제의 화합물의 투여량은 투여 경로, 체중, 연령, 치료되는 질환의 유형 및 병태에 의존하여 변경될 수 있다. 본원에 제공된 약학 조성물은 추가적인 치료제 없이 2종 이상의 주제의 화합물을 임의로 포함할 수 있거나 또는 추가적인 치료제(즉, 본원에 제공된 화합물을 제외한 치료제)를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 개시내용의 화합물은 적어도 1종의 기타 치료제와 병용될 수 있다. 치료제는 해당 기술분야에 공지되어 있는 항생제, 항구토제, 항우울제 및 항진균제, 소염제, 항바이러스제 및 항암제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 약학 조성물은 환자에서 암 및 기타 PRMT5 관련 질환 또는 질병의 치료에 사용될 수 있다. 본원에서 용어 "환자"는 포유동물(예, 사람 또는 동물)을 의미한다. 일부 실시양태에서, 환자는 암을 갖는다.
본원에 기재된 약학 조성물은 선택된 투여 경로 및 예를 들면 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 2005]에 기재된 바와 같은 표준 약학 프랙티스에 기초하여 선택된 적어도 1종의 약학적 허용되는 불활성 성분, 예컨대 담체, 부형제, 충전제, 윤활제, 풍미제, 완충제 등과 화학식 1의 화합물을 조합하여 생성될 수 있으며, 상기 문헌의 개시내용은 본원에 참조로 그 전문이 포함된다. 활성 성분 및 담체의 상대적 비율은 예를 들면 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 약학 프랙티스에 의하여 결정될 수 있다.
일부 실시양태는 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, PRMT5와 관련된 질환 또는 질병의 치료 방법을 포함한다. 본원에서 용어 "치료적 유효량"은 암, 감염병 및 기타 PRMT5 관련 질병과 관련된 증상을 지연 또는 최소화시키기 위하여 또는 그의 질환 또는 감염 또는 원인을 향상시키기 위하여 PRMT5 효소를 억제하여 암, 감염병 및 기타 PRMT5 관련 질병의 치료에서 이득을 제공하는데 있어서 효과적이기에 충분한 본원에 제공된 본 개시내용의 화합물 또는 약학 조성물의 양(예, 0.1-1000 ㎎)을 지칭한다. 용어 "치료"는 치료적으로 이로운 효과의 유발, 예컨대 기존의 증상의 향상, 증상의 근본적인 원인의 향상, 질환의 추가의 발생의 지연, 달리 치료 없이 발생될 것으로 예상되는 증상의 경중도의 감소를 지칭한다.
일부 실시양태는 주제의 화합물의 치료적 유효량 및, 암, 감염병 및/또는 기타 PRMT5 관련 질병의 치료를 위한 주제의 화합물 또는, 주제의 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물 또는 투여 형태의 사용을 위한 지시사항을 갖는 라벨을 함유하는 키트를 포함한다.
하기 실시양태를 고려한다.
실시양태 1. 하기 화학식에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00135
상기 식에서,
Figure pct00136
(고리 A)는 임의로 치환된 4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일이며;
Figure pct00137
(고리 B)는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 N 원자, 0 또는 1개의 고리 O 원자 및 융합된 벤젠 고리를 함유하는 임의로 치환된 융합된 트리시클릭 헤테로시클릭 고리계이며, 여기서 융합된 벤젠 고리는 L에 직접 연결되며;
X는 -O-, -CH2- 또는 -CF2-이며;
L은 임의로 치환된 C1-3 히드로카르빌렌, 임의로 치환된 -O-C1-2 히드로카르빌렌-, 임의로 치환된 -S-C1-2 히드로카르빌렌- 또는 임의로 치환된 -NRA-C1-2 히드로카르빌렌-이며; 및
RA는 H, C1-6 히드로카르빌, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)NH-C1-6 알킬 또는 -C(O)OC1-6 알킬이다.
실시양태 2.
고리 A가
Figure pct00138
를 포함하며,
고리 B가
Figure pct00139
또는
Figure pct00140
를 포함하며,
상기 식에서, 각각의 구조체는 임의로 치환되며;
G는 N 또는 CR이며;
Y는 -N(RA)-, N, C(RC) 또는 -C(RCRD)- 또는 -C(RCRD)-C(RCRD)-이며;
Z는 결합, -N(RA)-, N, C(RC) 또는 -C(RCRD)-이며;
W는 결합, -N(RA)-, N, -O-, C(RC) 또는 -C(RCRD)-이며;
파선은 임의로 결합을 갖거나 또는 결합을 갖지 않는 것을 나타내며;
각각의 R은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -NRARB, C1-6 히드로카르빌, -OH, -CN 또는 -O-C1-6 알킬이며; 각각의 RC 및 각각의 RD는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -NRARB, C1-6 히드로카르빌, -OH, -CN, =O 또는 -O-C1-6 알킬이며;
각각의 RA 및 각각의 RB는 독립적으로 H, C1-6 히드로카르빌, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)NH-C1-6 알킬 또는 -C(O)OC1 -6 알킬이며;
각각의 R, 각각의 RA, 각각의 RB, 각각의 RC 및 각각의 RD는 독립적으로 임의로 할로겐화되는 실시양태 1의 화합물.
실시양태 3. 고리 A가 비치환된 4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일을 포함하는 실시양태 1 또는 2의 화합물.
실시양태 4. 고리 B의 임의로 치환된 융합된 트리시클릭 헤테로시클릭 고리계가 임의로 치환된 융합된 트리시클릭 헤테로방향족 고리계인 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 5. 고리 B가 1개의 고리 N 원자를 함유하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 6. 고리 B가 2개의 고리 N 원자를 함유하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 7. 고리 B가 3개의 고리 N 원자를 함유하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 8. 고리 B가 4개의 고리 N 원자를 함유하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 9. 고리 B가 1개의 고리 O 원자를 함유하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 10. 고리 B가 임의로 치환된 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 5-아미노-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일, 임의로 치환된 5-아미노이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일, 임의로 치환된 (1aS,7bR)-2-아미노-1a,7b-디히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-5-일, 임의로 치환된 (1aR,7bS)-2-아미노-1a,7b-디히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-5-일, 임의로 치환된 3,4-디히드로-1H-[1,2]옥사지노[3,4-b]퀴놀린-8-일, 임의로 치환된 1,3-디히드로이속사졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 (R)-3-메틸-3,4-디히드로-1H-[1,2]옥사지노[3,4-b]퀴놀린-8-일, 임의로 치환된 3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-6-일, 임의로 치환된 (S)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 (R)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 (S)-2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 (R)-2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 (R)-2-에틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 (S)-2-이소프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 (S)-2-(tert-부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 (R)-2-알릴-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 1',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,2'-피롤로[2,3-b]퀴놀린]-7'-일, 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일, 임의로 치환된 (S)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일, 임의로 치환된 (R)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일, 임의로 치환된 (S)-2-시클로프로필-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일, 임의로 치환된 2,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피노[2,3-b]퀴놀린-9-일, 임의로 치환된 (S)-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-2-일)메탄올, 임의로 치환된 2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일 또는 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-3-올인 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 11. 고리 B가 임의로 치환된 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 12. 고리 B가 임의로 치환된 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 13. 고리 B가 임의로 치환된 1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 14. 고리 B가 임의로 치환된 1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 15. 고리 B가 임의로 치환된 5-아미노-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 16. 고리 B가 임의로 치환된 5-아미노이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 17. 고리 B가 임의로 치환된 (1aS,7bR)-2-아미노-1a,7b-디히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-5-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 18. 고리 B가 임의로 치환된 (1aR,7bS)-2-아미노-1a,7b-디히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-5-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 19. 고리 B가 임의로 치환된 3,4-디히드로-1H-[1,2]옥사지노[3,4-b]퀴놀린-8-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 20. 고리 B가 임의로 치환된 1,3-디히드로이속사졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 21. 고리 B가 임의로 치환된 (R)-3-메틸-3,4-디히드로-1H-[1,2]옥사지노[3,4-b]퀴놀린-8-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 22. 고리 B가 임의로 치환된 3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-6-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 23. 고리 B가 임의로 치환된 (S)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 24. 고리 B가 임의로 치환된 (R)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 25. 고리 B가 임의로 치환된 (S)-2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 26. 고리 B가 임의로 치환된 (R)-2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 27. 고리 B가 임의로 치환된 (R)-2-에틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 28. 고리 B가 임의로 치환된 (S)-2-이소프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 29. 고리 B가 임의로 치환된 (S)-2-(tert-부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 30. 고리 B가 임의로 치환된 (R)-2-알릴-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 31. 고리 B가 임의로 치환된 2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 32. 고리 B가 임의로 치환된 1',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,2'-피롤로[2,3-b]퀴놀린]-7'-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 33. 고리 B가 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 34. 고리 B가 임의로 치환된 (S)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 35. 고리 B가 임의로 치환된 (R)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 36. 고리 B가 임의로 치환된 (S)-2-시클로프로필-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 37. 고리 B가 임의로 치환된 2,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피노[2,3-b]퀴놀린-9-일을 포함하는 실시양태 1, 2 또는 3의 화합물.
실시양태 38. X가 -CH2-인 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 또는 37의 화합물.
실시양태 39. X가 -O-인 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 또는 37의 화합물.
실시양태 40. X가 -CF2-인 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 또는 37의 화합물.
실시양태 41. L이 -CH2-CH2-인 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40의 화합물.
실시양태 42. L이 -CH2-CH2-CH2-인 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40의 화합물.
실시양태 43. L이 -CH2O-인 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40의 화합물.
실시양태 44. L이 -O-CH2-인 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40의 화합물.
실시양태 45. 화합물이 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-((1aS,7bR)-1a,7b-디히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-5-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-((1aR,7bS)-1a,7b-디히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-5-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올, 임의로 치환된 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올, 임의로 치환된 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3,4-디히드로-1H-[1,2]옥사지노[3,4-b]퀴놀린-8-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1,3-디히드로이속사졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1R,2S,3R,5S)-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(1,3,4,5-테트라히드로-[1,2]옥사제피노[3,4-b]퀴놀린-9-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-6-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]퀴놀린-6-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1R,2S,3R,5S)-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1R,2S,3R,5S)-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피노[2,3-b]퀴놀린-9-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올, 임의로 치환된 (2R,3R,4S,5R)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일)에틸)테트라히드로푸란-3,4-디올 또는 임의로 치환된 (1R,2S,3R,5S)-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(1,2,3,4-테트라히드로피리다지노[3,4-b]퀴놀린-8-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 46. 화합물이 R-거울상이성질체인 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 또는 45의 화합물.
실시양태 47. 화합물이 S-거울상이성질체인 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 또는 45의 화합물.
실시양태 48. 화합물이 중수소화되는 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 또는 47의 화합물.
실시양태 49. 고리 A, 고리 B 및 L의 각각의 치환기가, 존재하는 경우, 15 ㎎/㎖ 내지 200 ㎎/㎖의 분자량을 갖는 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 또는 28의 화합물.
실시양태 50.
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
또는
Figure pct00148
인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 51. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 감염병 및 기타 PRMT5 관련 질환 또는 질병의 치료 방법.
실시양태 52. 암, 감염병 및 기타 PRMT5 관련 질환 또는 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
실시양태 53. 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 담체와 조합된 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물.
실험 부문
화합물의 제조
본 개시내용의 화합물은 해당 기술분야에 공지된 절차를 사용하여 생성될 수 있다. 하기 반응식은 통상의 절차를 나타내지만, 해당 기술분야의 기술자는 기타의 절차도 또한 상기 화합물을 생성하는데 사용하기에 적절할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 들면 임의의 구조식의 임의의 위치에서의 치환기가 존재하는 화학식 1-3 및 A1에서, 해당 기술분야의 기술자는 필수 시약에 대한 변경이 하기 상술되는 합성 방법에서의 적절한 절차에서 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 반응은 출발 물질의 소비를 위한 모니터링을 수반할 수 있으며, 박층 크로마토그래피(TLC) 및 액체 크로마토그래피 질량 분광학(LCMS)을 포함하나 이에 제한되지 않는 모니터링을 위한 다수의 방법이 존재한다. 해당 기술분야의 기술자는 하기 제시된 실시예에 명시된 임의의 합성 방법이 적절할 경우 기타 비제한적인 방법에 의하여 치환될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
일부 기술, 용매 및 시약은 하기와 같은 약어에 의하여 지칭될 수 있다.
아세토니트릴: MeCN 또는 ACN
수성: aq.
벤질: Bn
9-보라비시클로[3.3.1]노난: 9-BBN
N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드: BSA
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II): Pd(dppf)Cl2
질산암모늄세륨: CAN
메타-클로로퍼옥시벤조산: m-CPBA(또는 mCPBA)
1,2-디브로모테트라클로로에탄: DBTCE
3-옥소-1,3-디히드로-1λ5,2-벤지오독솔-1,1,1-트리일 트리아세테이트: 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난
히드로퀴니딘 1,4-프탈라진디일 디에테르: (DHQ)2PHAL
2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논: DDQ
디클로로메탄: DCM
디에틸 아조디카르복실레이트: DEAD
디이소프로필 아조디카르복실레이트: DIAD
디이소프로필에틸아민: DIPEA, DIEA 또는 iPr2Net
디메틸아미노피리딘: DMAP
디메틸포름아미드: DMF
디메틸술폭시드: DMSO
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드: EDCI
당량: equiv.
에테르 또는 디에틸 에테르: Et2O
에틸 아세테이트: AcOEt 또는 EtOAc 또는 EA
실시예: Ex. 또는 ex.
포름산: FA
그램: g
고 성능 액체 크로마토그래피: HPLC
히드록시벤조트리아졸: HOBT
2-요오독시벤조산: IBX
억제: Inh.
1,3,2,4-디티아디포스페탄,2,4-비스(4-메톡시페닐)-,2,4-디술피드: 로손(Lawesson) 시약
액체 크로마토그래피 질량 분광학: LCMS 또는 LC-MS
수소화알루미늄리튬: LAH
리튬 헥사메틸디실라지드: LiHMDS
메탄술포닐 클로라이드: MeSO2Cl
메틸 요오다이드: MeI
메탄올: MeOH
마이크로리터: ㎕
마이크로미터: ㎛
밀리그램: ㎎
밀리리터: ㎖
밀리몰: mmol
(R)-(-)-(3,5-디옥사-4-포스파시클로헵타[2,1-a:3,4-a']디나프탈렌-4-일)디메틸아민: (R)-모노포스(MonoPhos)
(R)-(-)-(3,5-디옥사-4-포스파시클로헵타[2,1-a;3,4-a']디나프탈렌-4-일)디메틸아민: (R)-모노포스
N-브로모숙신이미드: NBS
n-부틸리튬: n-BuLi
핵자기 공명 분광학: NMR
팔라듐 테트라-트리페닐포스핀: Pd(PPh3)4
N-페닐 비스(트리플루오로메탄술폰이미드): PhNTf2
체류 시간: tR
아세틸아세토나토비스(에틸렌)로듐(I): Rh(acac)(eth)2
실온(상온, ~25℃): rt 또는 RT
파라메톡시벤질: PMB
석유 에테르 : PE
정제용 HPLC: Prep-HPLC
정제용 TLC: Prep-TLC
칼륨 tert-부톡시드: t-BuOK
수소화나트륨: NaH
초임계 유체 크로마토그래피: SFC
트리스(2-카르복시메틸)포스핀: TCEP
온도: temp.
테트라히드로푸란: THF
박층 크로마토그래피: TLC
p-톨루엔술폰산: TsOH
트리에틸아민: Et3N 또는 TEA
트리플루오로아세트산: TFA
트리플루오로메탄술폰산 무수물: Tf2O
트리메틸실릴 트리플루오로 메탄술포네이트: TMSOTf
하기 기재된 합성 반응식에서, 달리 나타내지 않는다면 모든 온도는 섭씨로 명시하며, 모든 부 및 퍼센트는 중량 기준이다. 시약 및 용매는 상업적 공급자, 예컨대 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Company)로부터 구입하였으며, 달리 나타내지 않는다면 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 테트라히드로푸란(THF) 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF)는 슈어 시일 보틀(Sure Seal bottle)로 상업적 공급처로부터 구입하였으며, 입수한 상태로 사용하였다.
하기 제시한 반응은 일반적으로 아르곤 또는 질소의 양의 압력 하에서 상온에서(달리 명시하지 않는다면) 무수 용매 중에서 수행하였다. 유리 제품은 오븐 건조 및/또는 열 건조시켰다. 반응은 TLC에 의하여 검정하고 및/또는 LC-MS에 의하여 분석하고, 출발 물질의 소비에 의하여 판단시 종료하였다. 분석 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 60 F254 0.25 ㎜ 평판(이엠 사이언스(EM Science))으로 미리 코팅한 유리 평판 상에서 수행하고, UV 광(254 ㎚)으로 가시화하고 및/또는 시판 에탄올성 포스포몰리브덴산과 함께 가열하였다. 정제용 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 60 F254 0.5 ㎜ 평판(20×20 cm, 상업적 공급처로부터)으로 미리 코팅한 유리 평판 상에서 수행하고, UV 광(254 ㎚)으로 가시화하였다.
후처리는 통상적으로 달리 나타내지 않는다면 반응 용매 또는 추출 용매로 반응 부피를 2배로 한 후, 추출 부피의 25 부피%를 사용하여 제시된 수용액으로 세정하여 실시하였다. 생성물 용액을 무수 Na2SO4 및/또는 Mg2SO4 상에서 건조시킨 후 여과 및 감압 하에서 회전 증발기 상에서 용매를 증발시키고, 진공 하에서 제거된 용매로서 표시하였다. 컬럼 크로마토그래피는 양의 얍력하에서 230-400 메쉬 실리카 겔을 사용하여 완료하였다.
1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR은 400 MHZ에서 작동하는 배리언 머큐리(Varian Mercury)-VX400 기기 상에서 기록하였다. NMR 스펙트럼은 적절할 경우 기준 표준으로서 클로로포름(양성자에 대하여 7.27 ppm 및 탄소에 대하여 77.00 ppm), CD3OD(양성자에 대하여 3.4 및 4.8 ppm 및 탄소에 대하여 49.3 ppm), DMSO-d6(양성자에 대하여 2.49 ppm) 또는 내부 테트라메틸실란(0.00 ppm)을 사용하여 CDCl3 용액(ppm 단위로 보고함)으로서 얻었다. 필요할 경우 기타 NMR 용매를 사용하였다.
일부 통상적인 합성 방법은 하기 제시된 실시예에 기재한다.
방법 1:
실시예 1: ( 1R,2S,3R,5S )-3-(4-아미노-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일)-5-(2-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올의 합성
Figure pct00149
단계 1: ( 3aR,6R,6aR )-2,2-디메틸-6- 비닐테트라히드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]디옥솔 -4-온의 합성
200 ㎖의 에탄올 중의 0.34 g(1.30 mmol)의 Rh(acac)(eth)2 및 1.17 g(3.24 mmol)의 (R)-모노포스의 교반된 용액에 10.0 g(64.94 mmol)의 (3aR,6aR)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-온 및 17.4 g(129.85 mmol)의 포타슘 에테닐트리플루오로보레이트를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 에탄올의 30 ㎖ 부분 3개로 세정하였다. 합한 여과액을 농축시키고, 잔류물을 50 ㎖의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트의 50 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 0 내지 3% 구배로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 1-1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.84 (ddd, J = 17.2, 10.6, 6.4 Hz, 1 H), 5.25 - 5.06 (m, 2 H), 4.65 (dt, J = 5.4, 1.2 Hz, 1 H), 4.21 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1 H), 3.18 - 3.07 (m, 1 H), 2.85 (ddd, J = 18.3, 8.6, 1.0 Hz, 1 H), 2.38 - 2.25 (m, 1 H), 1.48 - 1.44 (m, 3 H), 1.36 (d, J = 0.7 Hz, 3 H).
단계 2:
60 ㎖ THF 중의 18.7 ㎖(18.7 mmol, THF 중의 1 M)의 수소화알루미늄리튬의 교반된 용액에 8.5 g(46.7 mmol)의 화합물 1-1을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 0.7 ㎖의 물, 0.7 ㎖의 15% NaOH 용액 및 2.1 ㎖의 물을 순차적으로 -78℃에서 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트의 50 ㎖ 부분 3개로 세정하였다. 합한 여과액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 0 내지 3% 구배로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 1-2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.76 (ddd, J = 17.2, 10.5, 6.5 Hz, 1 H), 5.14 - 5.03 (m, 2 H), 4.49 (d, J = 3.2 Hz, 2 H), 4.12 - 4.03 (m, 1 H), 2.81 - 2.71 (m, 1 H), 2.36 (s, 1 H), 1.99 - 1.83 (m, 2 H), 1.55 - 1.49 (m, 3 H), 1.37 (d, J = 0.7 Hz, 3 H).
단계 3:
120 ㎖의 DCM 중의 7.3 g(39.67 mmol)의 화합물 1-2 및 31.3 g(396.0 mmol)의 피리딘의 교반된 용액에 16.8 g(59.55 mmol) 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 20 ㎖의 물을 0℃에서 첨가하여 켄칭시켰다. 이를 DCM의 60 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 0 내지 2% 구배로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 1-3을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.78 (ddd, J = 17.1, 10.6, 6.2 Hz, 1 H), 5.21 - 5.07 (m, 2 H), 5.03 (dt, J = 8.1, 5.4 Hz, 1 H), 4.65 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.53 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1 H), 2.95 - 2.85 (m, 1 H), 2.40 (dt, J = 13.2, 7.6 Hz, 1 H), 2.15 - 2.04 (m, 1 H), 1.56 (s, 3H), 1.36 (s, 3 H).
단계 4:
120 ㎖ THF 중의 10.0 g(65.1 mmol)의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 교반된 용액에 7.3 g(65.1 mmol) 칼륨 tert-부톡시드를 여러 부분으로 나누어 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 120 ㎖ 이소프로필 에테르로 마쇄시켜 정제하였다. 고체를 여과에 의하여 수집하고, 이소프로필 에테르의 50 ㎖ 부분 3개로 세정하여 포타슘 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-이드 염을 얻었다.
80 ㎖ DMF 중의 7.0 g(22.2 mmol)의 상기 포타슘 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-이드의 교반된 용액에 20 ㎖의 DMF 중의 5.07 g(26.6 mmol)의 화합물 1-3의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물을 0℃에서 서서히 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트의 50 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 석유 에테르 중의 0 내지 15% 구배의 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 1-4를 얻었다. LC-MS: m/e = 320 [M+H]+.
단계 5:
밀폐된 시험관 내에서 60 ㎖의 NH3·H2O 및 60 ㎖의 THF 중의 5.0 g(15.6 mmol)의 화합물 1-4의 용액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 50 ㎖ 물로 희석하고, 에틸 아세테이트의 80 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 석유 에테르 중의 0 내지 75% 구배의 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 1-5를 얻었다. LC-MS: m/e = 301 [M+H]+.
단계 6:
5 ㎖의 THF 중의 0.27 g(0.88 mmol)의 화합물 1-5의 교반된 용액에 8.1 ㎖(0.5 M, 4.1 mmol)의 9-보라비시클로[3.3.1]노난을 실온에서 아르곤 대기 하에서 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 2 ㎖의 H2O 중의 0.85 g(4.0 mmol)의 용액을 적가하고, 0.059 g(0.08 mmol)의 Pd(dppf)Cl2 및 0.20 g(0.80 mmol)의 화합물 3을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EA의 20 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중의 4% MeOH로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 물 중의 역상 플래쉬 크로마토그래피[컬럼, C18 실리카 겔; ACN, NH4HCO3(0.5%)에 의하여 55% 내지 60% 구배로 10 분 이내; 검출기, UV 254 ㎚]에 의하여 정제하여 화합물 1-6을 얻었다. LC-MS : m/e = 471 [M+H]+.
단계 7:
8 ㎖의 THF 중의 0.20 g(0.43 mmol)의 화합물 1-6의 교반된 용액에 2 ㎖의 진한 HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 2 ㎖의 물로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 pH 7로 조절하고, 농축시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC[컬럼: 심-팩(Shim-pack) XR-ODS(50*3.0 ㎜) 2.2 ㎛; 이동상: A: 물 중의 0.05% 트리플루오로아세트산, B: 아세토니트릴 중의 0.05% 트리플루오로아세트산; 2 분에 걸쳐 95:5 내지 0:100(A:B), 0.7 분에 걸쳐 0:100(A:B), 0.05 분에 걸쳐 0:100 내지 95:5(A:B). 유속: 1.2 ㎖/min. UV. 검출: 190-400 ㎚)]에 의하여 정제하여 화합물 1-7을 얻었다. LC-MS: m/e = 431 [M+H]+.
방법 1, 단계 6-7에 기재된 절차를 사용하여, 하기 표 2의 유사체는 화합물 1-5로부터 필수 아릴 할라이드를 사용하여 생성하였다. 화학식 1의 기타 화합물은 유사한 방식으로 생성하였다. 부분입체이성질체 1-10 및 1-11은 HPLC에 의하여 분리하였으며, 시클로프로필 고리의 입체화학은 임의로 할당하였다.
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
방법 2:
실시예 2: (1R,2S,3R,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올의 합성
Figure pct00156
단계 1:
방법 1, 단계 6에 기재된 절차에 따라 화합물 2-1는 화합물 1-5로부터 커플링 파트너로서 중간체 15를 사용하여 생성하였다. LC-MS: m/e = 619 [M+H]+.
단계 2:
DMF 중의 150 ㎎(0.24 mmol)의 화합물 2-1 및 1,009 ㎎(3.63 mmol)의 테트라부틸 암모늄 클로라이드의 교반된 혼합물에 33 ㎎(0.48 mmol)의 포름산나트륨, 59.58 ㎎(0.73 mmol)의 NaOAc 및 364 ㎎(0.32 mmol)의 Pd(PPh3)4를 여러 부분으로 나누어 실온에서 아르곤 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 아르곤 대기 하에서 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(3×20 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기 층을 물로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이를 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 10% MeOH로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 2-2를 얻었다. LC-MS: m/e = 541 [M+H]+.
단계 3:
방법 1, 단계 7에 기재된 절차에 따라 화합물 2-3은 화합물 2-2로부터 생성하였다. LC-MS : m/e = 459 [M+H]+.
방법 3:
실시예 3: ( 2R,3R,4S,5R )-2-(4-아미노-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일)-5-(2-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)테트라히드로푸란-3,4-디올의 합성
Figure pct00157
단계 1:
250 ㎖의 아세토니트릴 중의 10.0 g(65.4 mmol)의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 용액에 16.0 g(78.5 mmol)의 BSA를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 49.5 g(98.1 mmol)의 (2S,3R,4R,5R)-2-(아세틸옥시)-4-(벤조일옥시)-5-[(벤조일옥시)메틸]옥솔란-3-일 벤조에이트 및 22.0 g(98.1 mmol)의 TMSOTf의 첨가 후, 혼합물을 85℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 500 ㎖의 빙수의 첨가에 의하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트의 150 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 150 ㎖의 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 석유 에테르 중의 0 내지 5% 구배의 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 3-1을 얻었다. LC-MS: m/e = 598 [M+H]+.
단계 2:
200 ㎖의 메탄올 및 20 ㎖의 디클로로메탄 중의 24.0 g(40.1 mmol)의 화합물 3-1의 용액에 1.1 ㎎(0.02 mmol)의 나트륨 메톡시드를 첨가하였다. 용액을 실온에서 60 분 동안 교반하고, 용액을 1 N HCl 용액으로 pH 5~6으로 조절하였다. 그 후, 혼합물을 농축시키고, 고체를 여과에 의하여 수집하여 화합물 3-2를 얻었다. LC-MS: m/e = 286 [M+H]+.
단계 3:
200 ㎖의 아세톤 중의 10.0 g(35.0 mmol)의 화합물 3-2의 용액에 600 ㎎(3.48 mmol)의 TsOH 및 11.0 g(105.6 mmol)의 2,2-디메톡시프로판을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 150 ㎖의 물의 첨가에 의하여 켄칭시키고, DCM의 150 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 150 ㎖의 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 화합물 3-3을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/e = 326 [M+H]+.
단계 4:
110 ㎖의 아세토니트릴 중의 10.0 g(30.7 mmol)의 화합물 3-3의 용액에 12.9 g(46.1 mmol)의 IBX를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 빙수조로 냉각시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 미정제 화합물 3-4를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/e = 324 [M+H]+.
단계 5:
200 ㎖의 THF 중의 33.1 g(92.7 mmol)의 브로모(메틸)트리페닐-람다5-포스판의 용액에 THF 중의 1 M t-BuOK 용액 85 ㎖(85.0 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 10 ㎖의 THF 중의 10.0 g(30.9 mmol)의 화합물 3-4의 용액을 투입하였다. 혼합물을 0℃에서 추가적인 1 시간 동안 교반한 후, 300 ㎖의 포화 NH4Cl 용액의 첨가에 의하여 켄칭시켰다. 이를 에틸 아세테이트의 150 ㎖ 부분 3개로 추출하고, 합한 유기 추출물을 150 ㎖의 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 0 내지 3% 구배로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의하여 정제하여 4.3 g의 화합물 3-5를 얻었다. LC-MS: m/e = 322 [M+H]+.
단계 6:
30 ㎖의 1,4-디옥산 중의 5.5 g(17.1 mmol)의 화합물 3-5의 용액에 30 ㎖의 암모니아를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 농축시켜 3.5 g의 화합물 3-6을 얻었다, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/e = 303 [M+H]+.
단계 7:
화합물 3-7은 화합물 3-6으로부터 방법 1, 단계 6에 기재된 유사한 절차를 사용하여 커플링 파트너로서 중간체 3을 사용하여 생성하였다. LC-MS: m/e = 473 [M+H]+.
단계 8:
화합물 3-8은 화합물 3-7로부터 방법 1, 단계 7에 기재된 유사한 절차를 사용하여 생성하였다. LC-MS(시마즈(Shimadzu), 컬럼: 심-팩 XR-ODS, 3.0*50 ㎜, 2.2 ㎛; 이동상 A: 물/0.05% FA, 이동상 B: ACN/0.05% TFA; 유속: 1.2 ㎖/min; 구배: 2.0 분 이내에 5% B 내지 100 % B, 0.7 분 유지; 190-400 ㎚): m/e = 433 [M+H]+.
방법 1, 단계 6-7에 기재된 절차를 사용하여 하기 표 3의 유사체를 화합물 3-6으로부터 필수 아릴 할라이드를 사용하여 생성하였다. 화학식 1의 기타 화합물을 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure pct00158
방법 4:
실시예 4: ( 1S,2R,3S,5R )-3-(2-(1H- 피롤로[2,3-b]퀴놀린 -7-일)에틸-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올의 합성
Figure pct00159
단계 1:
방법 1, 단계 6에 기재된 절차를 사용하여 화합물 4-1은 화합물 1-5로부터 커플링 파트너로서 중간체 13을 사용하여 생성하였다. LC-MS: m/e = 523, 525 [M+H]+.
단계 2:
20 ㎖ 마이크로파 바이알에 85 ㎎(0.16 mmol)의 화합물 4-1, 11 ㎎(0.01 mmol)의 Pd(PPh3)4, 76 ㎎(0.59 mmol)의 DIEA 및 117 ㎎(0.33 mmol)의 Z-(1)-에톡시-(2)-(트리부틸스태닐)에틸렌 및 5 ㎖의 톨루엔을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사로 180℃에서 20 분 동안 조사하고, 농축시켜 화합물 4-2를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS : m/e = 515 [M+H]+.
단계 3:
방법 1, 단계 7에 기재된 절차를 사용하여 화합물 4-3은 화합물 4-2로부터 유사하게 생성하였다. LC-MS: m/e = 429 [M+H]+.
중간체의 합성
1. 중간체 3의 합성:
Figure pct00160
단계 1:
50 ㎖의 CHCl3 중의 0.87 g(5.0 mmol)의 m-브로모아닐린 및 2.59 g(11.1 mmol)의 4-프탈이미도부티르산의 교반된 용액에 2.32 g(12.1 mmol)의 EDCI를 여러 부분으로 나누어 실온에서 아르곤 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트의 50 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 1을 얻었다. LC-MS: m/e = 387 [M+H]+.
단계 2:
50 ㎖ 3목 둥근 바닥 플라스크에 1.09 g(7.1 mmol)의 옥시염화인 및 0.14 g(1.9 mmol)의 디메틸포름아미드를 10℃에서 질소 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 추가적인 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 0.50 g(1.3 mmol)의 화합물 1을 여러 부분으로 나누어 10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 pH 7로 중화시키고, EA의 30 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중의 1% EA로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 2를 얻었다. LC-MS: m/e = 415 [M+H]+.
단계 3:
80 ㎖의 n-부탄올 중의 1.50 g(3.6 mmol)의 화합물 2의 교반된 용액에 0.22 g(0.004 mmol)의 NH2NH2·H2O를 80℃에서 아르곤 대기 하에서 적가하였다. 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, EA의 30 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중의 1% EA로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 중간체 3을 얻었다. LC-MS: m/e = 249 [M+H]+]+.
2. 중간체 6의 합성:
Figure pct00161
단계 1
150 ㎖의 CHCl3 중의 5.00 g(29.1 mmol)의 m-브로모아닐린의 교반된 용액에 2.51 g(32.0 mmol)의 아세틸 클로라이드 및 5.88 g(58.1 mmol)의 Et3N을 0℃에서 아르곤 대기 하에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중의 1% EA로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 4를 얻었다. LC-MS: m/e = 214 [M+H]+.
단계 2:
50 ㎖ 3목 둥근 바닥 플라스크에 5.01 g(32.7 mmol)의 옥시염화인 및 1.02 g(14.0 mmol)의 디메틸포름아미드를 10℃에서 질소 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 추가적인 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 1.00 g(4.7 mmol)의 3-브로모아세트아닐리드 4를 여러 부분으로 나누어 10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 반응을 물로 켄칭시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 pH 7로 중화시키고, EA의 30 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 5를 얻었다. LC-MS: m/e = 270 [M+H]+.
단계 3:
20 ㎖의 n-부탄올 중의 0.19 g(0.70 mmol)의 화합물 5의 교반된 용액에 0.70 g(14.0 mmol)의 N2H4·H2O를 실온에서 아르곤 대기 하에서 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 5 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 이를 물로 희석하고, EA의 30 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중의 5% MeOH로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 중간체 6을 얻었다. LC-MS: m/e = 248 [M+H]+.
3. 중간체 15의 합성:
Figure pct00162
단계 1:
600 ㎖의 디클로로메탄 중의 20.0 g(112 mmol)의 7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 교반된 용액에 50.8 g(224 mmol)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 수개의 배취로 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄의 200 ㎖ 부분 3개로 세정하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켜 화합물 7을 얻었다. LC-MS: m/e = 175 [M+H]+.
단계 2:
180 ㎖의 아세트산 중의 23.0 g(132 mmol)의 화합물 7의 교반된 용액에 30.2 g(170 mmol)의 NBS를 수개의 배취로 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 tert-부틸 메틸 에테르의 150 ㎖ 부분 3개로 세정하여 화합물 8을 얻었다. LC-MS: m/e = 253, 255 [M+H]+.
단계 3:
120 ㎖의 에탄올 및 80 ㎖의 H2O 중의 18.5 g(73.4 mmol)의 화합물 8의 교반된 용액에 15.7 g(293.6 mmol)의 NH4Cl 및 20.5 g(367 mmol)의 철 분말을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄의 150 ㎖ 부분 3개로 세정하였다. 여과액을 디클로로메탄의 300 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 화합물 9를 얻었다. LC-MS: m/e = 223, 225 [M+H]+.
단계 4:
교반된 125 ㎖의 빙수에 100 ㎖의 진한 H2SO4를 0℃에서 적가하였다. 그 후, 10.0 g(45.0 mmol)의 화합물 9를 수개의 배취로 0℃에서 첨가하였다. 10 분 후, 10 ㎖의 H2O 중의 6.2 g(90 mmol)의 NaNO2의 용액을 0℃에서 적가하였다. 20 분 후, 10 ㎖의 H2O 중의 20.2 g(135 mmol)의 NaI의 용액을 적가하였다. 혼합물을 추가적인 30 분 동안 0℃에서 교반한 후, 60℃로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 150 ㎖의 물로 희석하고, 2 N NaOH로 pH 8-9로 조절하고, 3개의 200 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻고, 이를 석유 에테르 중의 0 내지 1% 구배의 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 10을 얻었다. LC-MS: m/e = 334, 336 [M+H]+.
단계 5:
80 ㎖의 디클로로메탄 중의 5.2 g(15.6 mmol)의 화합물 10의 교반된 용액에 8.05 g(46.8 mmol)의 m-CPBA를 수개의 배취로 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 여과액을 100 ㎖의 물로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH 7-8로 조절하였다. 이를 디클로로메탄의 80 ㎖ 부분 3개로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 미정제물을 얻고, 이를 석유 에테르 중의 0 내지 15% 구배의 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 11을 얻었다. LC-MS: m/e = 350, 352 [M+H]+.
단계 6:
60 ㎖의 클로로포름 중의 2.5 g(7.14 mmol)의 화합물 11의 교반된 용액에 7.7 g(50.22 mmol)의 POCl3을 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응을 80 ㎖의 물의 첨가에 의하여 0℃에서 켄칭시켰다. 포화 NaHCO3 용액으로 pH를 7-8로 조절하고, 디클로로메탄의 80 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻고, 석유 에테르 중의 0 내지 3% 구배의 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 12를 얻었다. LC-MS: m/e = 368, 370 [M+H]+.
단계 7:
6 ㎖의 1,4-디옥산 중의 0.20 g(1.63 mmol)의 화합물 12의 교반된 용액에 4 ㎖의 수산화암모늄을 첨가하였다. 밀봉된 시험관 내의 생성된 용액을 120℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트의 10 ㎖ 부분 3개로 추출하고, 합한 유기 추출물을 10 ㎖의 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻고, 이를 석유 에테르 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 13을 얻었다. LC-MS: m/e = 349, 351 [M+H]+.
단계 8:
10 ㎖의 DCM 및 10 ㎖의 THF 중의 0.80 g(2.3 mmol)의 화합물 13의 교반된 용액에 1.9 ㎖(13.7 mmol)의 Et3N 및 0.42 g(3.4 mmol)의 DMAP를 여러 부분으로 나누어 0℃에서 첨가하였다. 혼합물에 0.65 ㎖(9.1 mmol)의 아세틸 클로라이드를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반한 후, EtOAc의 20 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 15 ㎖의 THF 중에 용해시키고, 2 ㎖의 NH3·H2O를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, DCM의 30 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 DCM 중의 3% MeOH로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 14를 얻었다. LC-MS: m/e = 391 [M+H]+.
단계 9:
20 ㎖의 DMF 중의 0.70 g(1.8 mmol)의 화합물 14의 교반된 용액에 0.49 g(3.6 mmol)의 K2CO3 및 0.97 g(7.2 mmol)의 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔을 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc의 50 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 역상 플래쉬 크로마토그래피[컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중의 ACN(0.05% NH4HCO3), 0 내지 80% 구배, 40 분 이내; 검출기, UV 246 ㎚]에 의하여 정제하여 중간체 15를 얻었다. LC-MS: m/e = 445 [M+H]+.
4. 중간체 20의 합성:
Figure pct00163
단계 1:
360 ㎖의 DMF 중의 9.02 g(40.3 mmol)의 7-브로모-1H-퀴놀린-2-온의 교반된 용액에 6.0 g(250 mmol)의 NaH 및 21.8 ㎖(161 mmol)의 4-메톡시벤질 클로라이드를 여러 부분으로 나누어 0℃에서 Ar 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, H2O로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트의 150 ㎖ 부분 3개로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 석유 에테르 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 16을 얻었다. LC-MS: m/e = 344 [M+H]+.
단계 2:
5 ㎖의 THF 중의 1.17 g(5.3 mmol)의 트리메틸(옥소)-람다-6-술파닐륨 요오다이드의 교반된 용액에 2.1 ㎖(2.5 M, 5.2 mmol)의 n-BuLi을 0℃에서 질소 대기 하에서 적가하였다. 30 분 동안 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 상기 혼합물에 0.61 g(1.8 mmol)의 화합물 16을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트의 50 ㎖ 부분 2개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 석유 에테르 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 17을 얻었다. LC-MS: m/e = 358 [M+H]+.
단계 3:
120 ㎖의 ACN/H2O(9:1) 중의 4.02 g(11.2 mmol)의 화합물 17의 교반된 용액에 21.6 g(39.3 mmol)의 세릭 암모늄 니트레이트를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 공기 대기 하에서 교반하고, 물로 켄칭시켰다. 포화 수성 Na2CO3로 pH 7-9로 염기화하고, 에틸 아세테이트의 50 ㎖ 부분 2개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 석유 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 18을 얻었다. LC-MS: m/e = 238 [M+H]+.
단계 4:
7 ㎖의 1,4-디옥산 중의 0.10 g(0.42 mmol)의 화합물 18의 교반된 용액에 0.12 g(0.29 mmol)의 로손 시약 1,3,2,4-디티아디포스페탄,2,4-비스(4-메톡시페닐)-,2,4-디술피드를 실온에서 아르곤 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 0.59 ㎖의 HCl(1 M)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 추가적인 1 시간 동안 교반하였다. 이를 포화 수성 NaHCO3으로 pH 7-9로 중화시키고, 에틸 아세테이트의 30 ㎖ 부분 2개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 석유 에테르 중의 30% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 19를 얻었다. LC-MS: m/e = 254 [M+H]+.
단계 5:
5 ㎖의 MeOH 중의 0.74 g(2.9 mmol)의 화합물 19의 교반된 용액에 MeOH 중의 5.1 ㎖의 NH3(7 M)를 실온에서 아르곤 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 MeOH:DCM(1:10) 중의 7 M NH3로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 라세미 중간체 20을 얻었다. LC-MS: m/e = 237 [M+H]+.
5. 중간체 22 및 23의 합성:
Figure pct00164
단계 1:
15.3 g(253.7 mmol)의 에틸렌디아민 중의 10.0 g(50.8 mmol)의 2-아미노-4-브로모벤조니트릴의 교반된 용액에 0.11 g(0.51 mmol)의 오황화인을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 이를 100 ㎖의 물로 희석하고, 침전된 고체를 여과에 의하여 수집하고, H2O로 세정하여 화합물 21을 얻었다. LC-MS: m/e = 240 [M+H]+.
단계 2:
25 ㎖의 1,4-디옥산 중의 2.0 g(8.3 mmol)의 화합물 21의 교반된 용액에 2.3 g(8.3 mmol)의 N-시아노-4-메틸-N-페닐벤젠술폰아미드를 여러 부분으로 나누어 실온에서 아르곤 대기 하에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 4.7 ㎖(1 M)의 LiHMDS를 10 분에 걸쳐 실온에서 적가하였다. 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응을 8 ㎖의 MeOH의 첨가에 의하여 켄칭시키고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 중간체 22를 얻었다. LC-MS: m/e = 265 [M+H]+.
단계 3:
16 ㎖의 톨루엔 중의 0.31 g(1.2 mmol)의 화합물 22의 교반된 용액에 1.0 g(11.8 mmol)의 MnO2을 실온에서 아르곤 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM의 20 ㎖ 부분 2개로 세정하였다. 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 석유 에테르 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 중간체 23을 얻었다. LC-MS: m/e = 263 [M+H]+.
6. 중간체 27의 합성:
Figure pct00165
단계 1:
440 ㎖의 THF 중의 30.0 g(174 mmol)의 m-브로모아닐린의 교반된 용액에 35.3 g(349 mmol)의 Et3N을 0℃에서 아르곤 대기 하에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 420 ㎖의 THF 중의 29.5 g(209 mmol)의 4-클로로부타노일 클로라이드의 용액을 30 분에 걸쳐 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 추가적인 1 시간 동안 실온에서 교반하고, EA로 희석하였다. 반응을 50 ㎖의 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭시키고, EA의 500 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE:DCM(1:4)으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 24를 얻었다. LC-MS: m/e = 276 [M+H]+.
단계 2:
400 ㎖의 DMSO 중의 25.0 g(90.4 mmol)의 화합물 24 및 22.1 g(136 mmol)의 N-히드록시프탈이미드의 교반된 용액에 12.5 g(90.4 mmol)의 K2CO3을 여러 부분으로 나누어 실온에서 아르곤 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응을 H2O로 켄칭시키고, EA의 300 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 DCM:EA(95:5)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 25를 얻었다. LC-MS: m/e = 403[M+H]+.
단계 3:
62.7 g(409 mmol)의 POCl3의 교반된 용액에 8.16 g(112 mmol)의 DMF를 10℃에서 질소 대기 하에서 적가하였다. 혼합물을 10℃에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 30.0 g(74.4 mmol)의 화합물 25를 여러 부분으로 나누어 10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 혼합물을 빙수에 의하여 0℃에서 켄칭시키고, 수성 포화 NaHCO3 으로 pH 7로 중화시켰다. 이를 EA의 500 ㎖ 부분 3개로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 PE:DCM(1:6)으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 26을 얻었다. LC-MS: m/e = 431[M+H]+.
단계 4:
반응식 5, 단계 3에 기재된 절차에 따라 화합물 26을 중간체 27로 전환시켰다. LC-MS: m/e = 265[M+H]+.
7. 중간체 30의 합성:
Figure pct00166
단계 1:
20 ㎖의 에탄올 중의 2.00 g(7.39 mmol)의 화합물 5의 교반된 용액에 420 ㎎(11.1 mmol)의 NaBH4을 여러 부분으로 나누어 실온에서 질소 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 이를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트의 100 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 PE:EA(4:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 28을 얻었다. LC-MS: m/e = 272 [M+H]+.
단계 2:
20 ㎖의 THF 중의 1.80 g(6.61 mmol)의 화합물 28의 교반된 용액에 1.29 g(7.91 mmol)의 N-히드록시프탈이미드, 한번에 2.08 g(7.926 mmol)의 PPh3 및 1.73 g(9.91 mmol)의 DEAD를 0℃에서 질소 대기 하에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물로 희석하였다. 이를 DCM의 150 ㎖ 부분 3개로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM:PE(2:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 29를 얻었다. LC-MS: m/e = 417 [M+H]+.
단계 3:
20 ㎖의 디옥산 중의 2.00 g(4.79 mmol)의 화합물 29의 교반된 용액에 3.13 g(9.58 mmol)의 Cs2CO3을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 이를 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM:EA(92:8)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 중간체 30을 얻었다. LC-MS: m/e = 251 [M+H]+.
8. 중간체 34의 합성:
Figure pct00167
단계 1:
20 ㎖의 THF 중의 0.93 g(23.3 mmol)의 NaH의 교반된 혼합물에 10 ㎖ THF 중의 2.00 g(11.6 mmol)의 m-브로모아닐린을 여러 부분으로 나누어 0℃에서 질소 대기 하에서 첨가하였다. 30 분 후, 10 ㎖ THF 중의 1.40 g(14.0 mmol)의 5-메틸디히드로푸란-2(3H)-온을 여러 부분으로 나누어 5 분에 걸쳐 0℃에서 투입하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 실온에서 교반하고, 빙수로 0℃에서 켄칭하고, 농축시켜 THF를 제거하였다. 수성 혼합물을 EA의 30 ㎖ 부분 3개로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 CH2Cl2/MeOH(20:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 31을 얻었다. LC-MS: m/e = 272 [M+H]+.
단계 2:
20 ㎖의 THF 중의 2.00 g(7.35 mmol)의 화합물 31, 1.20 g(7.35 mmol)의 N-히드록시프탈이미드 및 4.82 g(18.4 mmol)의 PPh3의 교반된 용액에 3.72 g(18.4 mmol)의 DIAD를 0℃에서 질소 대기 하에서 적가하였다. 2 시간 후, 반응을 빙수에 의하여 0℃에서 켄칭시키고, 농축시켜 THF를 제거하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 수성 혼합물을 EtOAc의 50 ㎖ 부분 3개로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중의 0.05% TFA, 55% 내지 65% 구배, 10 분 이내; 검출기, UV 254 ㎚로 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 32를 얻었다. LC-MS: m/e = 417 [M+H]+.
단계 3:
화합물 33은 화합물 32로부터 반응식 5, 단계 2에 기재된 유사한 절차에 의하여 생성하였다. LC-MS: m/e = 445 [M+H]+.
단계 4:
반응식 5, 단계 3에 기재된 절차에 따라 화합물 33을 중간체 rac-34로 전환시켰다. LC-MS: m/e = 279 [M+H]+.
9. 중간체 38의 합성:
Figure pct00168
단계 1:
반응식 10, 단계 1에 기재된 절차에 따라 화합물 35는 m-브로모아닐린으로부터 유사하게 생성하였다. LC-MS: m/e = 290 [M+H]+.
단계 2:
반응식 10, 단계 2에 기재된 절차에 따라 화합물 36은 화합물 35로부터 유사하게 생성하였다. LC-MS: m/e = 417 [M+H]+.
단계 3:
반응식 10, 단계 3에 기재된 절차에 따라 화합물 37을 화합물 36으로부터 유사하게 생성하였다. LC-MS: m/e = 445 [M+H]+.
단계 4:
반응식 11, 단계 3에 기재된 절차에 따라 중간체 38을 화합물 37로부터 유사하게 생성하였다. LC-MS: m/e = 279 [M+H]+.
10. 중간체 44 및 45의 합성:
Figure pct00169
단계 1:
반응식 7, 단계 5에 기재된 절차에 따라 화합물 39를 7-브로모퀴놀린으로부터 생성하였다. LC-MS: m/e = 224 [M+H]+.
단계 2:
50 ㎖의 CH3CN 중의 3.00 g(13.4 mmol)의 화합물 39의 교반된 용액에 5.52 g(53.6 mmol)의 tert-부틸 니트라이트를 여러 부분으로 나누어 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 75℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, EA의 100 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, PE:THF(10:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 40을 얻었다. LC-MS: m/e = 269 [M+H]+.
단계 3:
반응식 7, 단계 6에 기재된 절차에 따라 화합물 40을 화합물 41로 유사하게 생성하였다. LC-MS: m/e = 287 [M+H]+.
단계 4:
반응식 7, 단계 7에 기재된 절차에 따라 화합물 42를 화합물 41로부터 유사하게 생성하였다. LC-MS: m/e = 268 [M+H]+.
단계 5:
8 ㎖의 CH3COOH 중의 850 ㎎(3.17 mmol)의 화합물 42의 교반된 용액에 885 ㎎(15.9 mmol)의 Fe 분말을 여러 부분으로 나누어 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 65℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, H2O에 의하여 켄칭시켰다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 pH 8로 염기화하고, EA의 100 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 DCM:MeOH(20:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 43을 얻었다. LC-MS: m/e = 238 [M+H]+.
단계 6:
8 ㎖의 트리메톡시메탄 중의 500 ㎎(2.10 mmol)의 화합물 43의 용액을 1 시간 동안 145℃에서 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH(20:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 중간체 44를 얻었다. LC-MS: m/e = 248 [M+H]+.
단계 7:
25 ㎖의 아세트산 중의 900 ㎎(3.78 mmol)의 화합물 43의 교반된 용액에 50 ㎖(H2O 중의 1 M)의 아질산나트륨 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 70℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 빙수로 세정하여 중간체 45를 얻었다. LC-MS: m/e = 249 [M+H]+.
11. 중간체 rac -49의 합성:
Figure pct00170
단계 1:
250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 10.0 g(101 mmol)의 5-메틸피롤리딘-2-온 및 100 ㎖의 진한 HCl을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 질소 대기 하에서 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 ACN으로 희석하여 침전물을 얻고, 이를 여과에 의하여 수집하고, ACN으로 세정하였다. 고체를 진공 하에서 건조시켜 화합물 46A 히드로클로라이드 염을 얻었다. LC-MS: m/e = 118 [M+H]+.
단계 2:
100 ㎖의 톨루엔 중의 9.30 g(79.4 mmol)의 화합물 46A HCl 염 및 12.9 g(87.3 mmol)의 프탈산 무수물의 교반된 용액에 12.01 g(119 mmol)의 Et3N을 실온에서 질소 대기 하에서 적가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 80℃에서 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시킨 후, 농축시켜 화합물 46B를 얻었다. LC-MS: m/e = 248 [M+H]+.
단계 3:
100 ㎖의 CHCl3 중의 7.50 g(30.3 mmol)의 화합물 46B의 교반된 용액에 2.61 g(15.2 mmol)의 m-브로모아닐린 및 6.40 g(33.4 mmol)의 EDCI를 실온에서 질소 대기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 H2O로 희석하고, EtOAc의 50 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2:EtOAc(36:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 47을 얻었다. LC-MS: m/e = 401 [M+H]+.
단계 4:
화합물 48은 화합물 47로부터 반응식 10, 단계 3에 기재된 유사한 절차에 의하여 생성하였다. LC-MS: m/e = 429 [M+H]+.
단계 5:
반응식 5, 단계 3에 기재된 절차에 따라 화합물 48을 중간체 rac-49로 전환시켰다. LC-MS: m/e = 263 [M+H]+.
12. 중간체 57의 합성:
Figure pct00171
단계 1:
화합물 50을 m-브로모아닐린으로부터 유사하게 반응식 12, 단계 1에 기재된 절차에 따라 생성하였다. LC-MS: m/e = 258 [M+H]+.
단계 2:
180 ㎖의 DCM 중의 5.45 g(69.7 mmol)의 DMSO의 교반된 용액에 7.38 g(58.1 mmol)의 (COCl)2를 -78℃에서 아르곤 대기 하에서 적가하였다. 15 분 후, 20 ㎖의 DCM 중의 6.00 g(23.2 mmol)의 화합물 50의 용액을 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 추가적인 50 분 동안 -78℃에서 교반하고, 상기 혼합물에 14.1 g(139 mmol)의 Et3N을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이를 H2O로 희석하고, DCM의 100 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, PE:EA(4:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 51을 얻었다. LC-MS: m/e = 256 [M+H]+.
단계 3:
5 ㎖의 Ti(OEt)4 중의 2.00 g(7.81 mmol)의 화합물 51의 교반된 용액에 0.95 g(7.81 mmol)의 (S)-2-메틸-2-프로판술핀아미드를 여러 부분으로 나누어 실온에서 아르곤 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 30 ㎖의 EA 및 10 ㎖의 염수로 희석하였다. 혼합물을 추가적인 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의하여 제거하고, 여과액을 물로 세정하였다. 유기 상을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 DCM:EA(1:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 52를 얻었다. LC-MS: m/e = 359 [M+H]+.
단계 4:
50 ㎖의 DCM 중의 2.00 g(5.58 mmol)의 화합물 52의 교반된 용액에 11.2 ㎖(THF 중의 1 M, 11.2 mmol)의 시클로프로필마그네슘 브로마이드를 실온에서 아르곤 대기 하에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EA의 50 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 DCM:EA(4:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 53을 얻었다. LC-MS: m/e = 401 [M+H]+.
단계 5:
5 ㎖의 MeOH 중의 1.35 g(3.36 mmol)의 화합물 53의 교반된 용액에 5 ㎖의 HCl(MeOH 중의 2 M)을 실온에서 아르곤 대기 하에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 농축시켜 화합물 54를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/e = 297 [M+H]+.
단계 6:
화합물 55를 화합물 54로부터 반응식 15, 단계 2에 기재된 유사한 절차에 의하여 생성하였다. LC-MS: m/e = 427 [M+H]+.
단계 7:
화합물 56을 화합물 55로부터 반응식 10, 단계 3에 기재된 유사한 절차에 의하여 생성하였다. LC-MS: m/e = 455 [M+H]+.
단계 8:
중간체 57을 화합물 56으로부터 반응식 5, 단계 3에 기재된 유사한 절차에 의하여 생성하였다. LC-MS: m/e = 289 [M+H]+.
13. 중간체 63의 합성:
Figure pct00172
중간체 63(중간체 57의 거울상이성질체)은 알데히드 51로부터 반응식 16에 기재된 유사한 반응 시퀀스(단계 3 내지 8)에 의하여 (S)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 대신에 (R)-2-메틸-2-프로판술핀아미드를 사용하여 생성하였다. LC-MS: m/e = 289 [M+H]+.
14. 중간체 68의 합성:
Figure pct00173
반응식 16에 기재된 유사한 절차에 따라 하기 표 4에 제시된 트리시클릭 중간체 68A-68F를 화합물 52로부터 각종 그리나드(Grignard) 시약을 사용하여 생성하였다.
Figure pct00174
15. 중간체 70의 합성:
Figure pct00175
단계 1:
5 ㎖의 DCM 중의 280 ㎎(0.968 mmol)의 중간체 68E의 교반된 용액에 189 ㎎(2.91 mmol)의 TEA, 38.0 ㎎(0.484 mmol)의 DMAP 및 163 ㎎(1.16 mmol)의 (Boc)2O를 실온에서 아르곤 대기 하에서 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 30℃에서 교반하고, 농축시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2의 30 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 PE:EtOAc(5:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 69를 얻었다. LC-MS: m/e = 389 [M+H]+.
단계 2:
8 ㎖의 DCM 중의 315 ㎎(0.809 mmol)의 화합물 69의 교반된 용액에 8 ㎖(H2O 중의 40 중량%)의 KOH 및 3.10 ㎎(0.008 mmol)의 비스(벤조니트릴)팔라듐 클로라이드에 이어서 476.27 ㎎(4.620 mmol)의 1-메틸-1-니트로소우레아를 여러 부분으로 나누어 0℃에서 첨가하였다. 20 분 후, AcOH로 켄칭시키고, 농축시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, DCM의 20 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 PE:EtOAc(12:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 중간체 70을 얻었다. LC-MS: m/e = 403 [M+H]+.
16. 중간체 74의 합성:
Figure pct00176
단계 1:
10 ㎖의 MeOH 중의 2.00 g(11.4 mmol)의 메틸 4-메틸-4-니트로펜타노에이트의 교반된 용액에 10 ㎖(H2O 중의 2 M)의 NaOH를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 H2O로 희석하고, 진한 HCl으로 pH 6으로 산성화하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH(5:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 71을 얻었다. LC-MS: m/e = 181 [M+H+H2O]+.
단계 2:
화합물 72를 화합물 71로부터 반응식 15, 단계 3에 기재된 유사한 절차에 의하여 생성하였다. LC-MS: m/e = 315 [M+H]+.
단계 3:
화합물 73을 화합물 72로부터 반응식 15, 단계 4에 기재된 유사한 절차에 의하여 생성하였다. LC-MS: m/e = 343 [M+H]+.
단계 4:
6 ㎖의 EtOH 중의 130 ㎎(0.378 mmol)의 화합물 73의 교반된 용액에 106 ㎎(1.89 mmol)의 Fe 분말을 여러 부분으로 나누어 첨가하고, 4 ㎖의 H2O 중의 81 ㎎(1.51 mmol)의 NH4Cl의 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 H2O로 희석하고, EtOAc의 10 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 PE:EtOAc(6:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 중간체 74를 얻었다. LC-MS: m/e = 277 [M+H]+.
17. 중간체 82의 합성:
Figure pct00177
단계 1:
160 ㎖의 Et2O 중의 4.50 g(39.8 mmol)의 메틸 3-시아노프로파노에이트 및 12.4 g(43.8 mmol)의 Ti(Oi-Pr)4의 교반된 용액에 44.8 ㎖(Et2O 중의 2 M, 87.5 mmol)의 EtMgBr를 실온에서 적가하였다. 2 시간 후, 50 ㎖ DCM으로 희석하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2:MeOH(50:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 75를 얻었다. LC-MS: m/e = 112 [M+H]+.
단계 2:
50 ㎖의 ACN 중의 4.30 g(38.7 mmol)의 화합물 75의 교반된 용액에 16.9 g(77.4 mmol)의 Boc2O 및 4.73 g(38.7 mmol)의 DMAP를 실온에서 첨가하였다. 2 시간 후, 농축시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, EA의 80 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, PE:EtOAc(10:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 76을 얻었다. LC-MS: m/e = 212 [M+H]+.
단계 3:
40 ㎖의 MeOH 중의 4.70 g(22.2 mmol)의 화합물 76의 교반된 용액에 20 ㎖(H2O 중의 2 M)의 NaOH를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 진한 HCl로 pH 5로 산성화시키고, EtOAc의 200 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 화합물 77을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/e = 230 [M+H]+.
단계 4:
화합물 78을 화합물 77로부터 반응식 15, 단계 3에 기재된 유사한 절차에 의하여 생성하였다. LC-MS: m/e = 383 [M+H]+.
단계 5:
100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 7.50 g(19.6 mmol)의 화합물 78 및 50 ㎖의 HCl(1,4-디옥산 중의 4 M)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 농축시켜 화합물 79를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/e = 283 [M+H]+.
단계 6:
반응식 15, 단계 2에 기재된 절차에 따라 화합물 80을 화합물 79로부터 생성하였다. LC-MS: m/e = 413 [M+H]+.
단계 7:
반응식 10, 단계 3에 기재된 절차에 따라 화합물 81을 화합물 80으로부터 생성하였다. LC-MS: m/e = 441 [M+H]+.
단계 8:
반응식 5, 단계 3에 기재된 절차에 따라 중간체 82를 화합물 81로부터 생성하였다. LC-MS: m/e = 275 [M+H]+.
18. 중간체 85 및 87의 합성:
Figure pct00178
단계 1:
127 ㎖의 n-부탄올 중의 2.00 g(7.39 mmol)의 화합물 5의 교반된 용액에 48 ㎖의 H2O 중의 6.74 g(56.2 mmol)의 NaH2PO4 및 6.69 g(73.9 mmol)의 NaClO2의 용액을 실온에서 적가하였다. 2 시간 후, 이를 농축시켰다. 잔류물을 H2O로 희석하고, EtOAc의 60 ㎖ 부분 3개로 세정하였다. 수성 층을 HCl 용액으로 pH 4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의하여 수집하고, H2O로 세정하였다. 고체를 MeOH 중에 용해시키고, 농축시켜 화합물 83을 얻었다. LC-MS: m/e = 286 [M+H]+.
단계 2:
35 ㎖의 DMF 중의 1.50 g(5.24 mmol)의 화합물 83의 교반된 용액에 2.17 g(15.7 mmol)의 K2CO3 및 1.86 g(13.1 mmol)의 CH3I를 실온에서 첨가하였다. 1 시간 후, H2O로 희석하였다. 고체를 여과에 의하여 수집하고, H2O로 세정하여 화합물 84를 얻었다. LC-MS: m/e = 300 [M+H]+.
단계 3:
10 ㎖의 에틸 알콜 중의 490 ㎎(1.63 mmol)의 화합물 84의 교반된 용액에 326 ㎎(6.52 mmol)의 히드라진 수화물을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 질소 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOH의 20 ㎖ 부분 3개로 세정하고, 건조시켜 중간체 85를 얻었다. LC-MS: m/e = 264 [M+H]+.
단계 4:
5 ㎖의 1-펜탄올 중의 400 ㎎(1.33 mmol)의 화합물 84의 교반된 용액에 576 ㎎(5.32 mmol)의 페닐히드라진을 여러 부분으로 나누어 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 140℃에서 아르곤 대기 하에서 교반하고, 농축시켰다. 이를 H2O로 희석하고, EtOAc의 20 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 PE:EtOAc(16:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 86을 얻었다. LC-MS: m/e = 372 [M+H]+.
단계 5:
2 ㎖의 THF 중의 220 ㎎(0.591 mmol)의 화합물 86의 교반된 용액에 6 ㎖(H2O 중의 0.5 N)의 NaOH를 실온에서 아르곤 대기 하에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 80℃에서 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 진한 HCl로 pH 4로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 물 및 아세톤으로 세정하여 중간체 87을 얻었다. LC-MS: m/e = 340 [M+H]+.
19. 중간체 89의 합성:
Figure pct00179
단계 1:
40 ㎖의 DCM 중의 1.00 g(3.49 mmol)의 화합물 83의 교반된 용액에 0.45 g(3.49 mmol)의 DIEA를 실온에서 아르곤 대기 하에서 적가하였다. 10 분 후, 0.40 g(3.49 mmol)의 MsCl를 -45℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가적인 10 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 2.70 g(20.9 mmol)의 DIEA 및 0.48 g(10.471 mmol)의 메틸 히드라진을 -40℃에서 적가하였다. 이를 실온으로 가온시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, EA의 20 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 DCM:MeOH(97:3)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 88을 얻었다. LC-MS: m/e = 314 [M+H]+.
단계 2:
8 ㎖의 디메틸포름아미드 중의 600 ㎎(1.91 mmol)의 화합물 88의 교반된 용액에 428 ㎎(3.82 mmol)의 t-BuOK를 여러 부분으로 나누어 실온에서 아르곤 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 85℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EA 중에 용해시키고, 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의하여 수집하고, EA로 세정하여 중간체 89를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/e = 278 [M+H]+.
20. 중간체 93의 합성:
Figure pct00180
단계 1:
반응식 15, 단계 2에 기재된 절차에 따라 화합물 90을 5-아미노발레르산 및 프탈산 무수물로부터 생성하였다. LC-MS: m/e = 248 [M+H]+.
단계 2:
반응식 15, 단계 3에 기재된 절차에 따라 화합물 91을 화합물 90으로부터 생성하였다. LC-MS: m/e = 401 [M+H]+.
단계 3:
반응식 5, 단계 2에 기재된 절차에 따라 화합물 92를 화합물 91로부터 생성하였다. LC-MS: m/e = 429 [M+H]+.
단계 4:
반응식 5, 단계 3에 기재된 절차에 따라 중간체 93을 화합물 92로부터 생성하였다. LC-MS: m/e = 263 [M+H]+.
21. 중간체 rac -98의 합성:
Figure pct00181
단계 1:
반응식 15, 단계 1에 기재된 절차에 따라 화합물 94를 화합물 6-메틸피페리딘-2-온으로부터 생성하였다. LC-MS: m/e = 132 [M+H]+.
단계 2:
반응식 15, 단계 2에 기재된 절차에 따라 화합물 95를 화합물 94로부터 생성하였다. LC-MS: m/e = 262 [M+H]+.
단계 3:
반응식 15, 단계 3에 기재된 절차에 따라 화합물 96을 화합물 95로부터 생성하였다. LC-MS: m/e = 415 [M+H]+.
단계 4:
반응식 10, 단계 3에 기재된 절차에 따라 화합물 97을 화합물 96으로부터 생성하였다. LC-MS: m/e = 443 [M+H]+.
단계 5:
반응식 5, 단계 3에 기재된 절차에 따라 중간체 rac-98을 화합물 97로부터 유사하게 생성하였다. LC-MS: m/e = 277 [M+H]+.
22. 중간체 106의 합성:
Figure pct00182
단계 1:
반응식 12, 단계 1에 기재된 절차에 따라 화합물 99를 델타-발레로락톤 및 m-브로모아닐린으로부터 생성하였다. LC-MS: m/e = 272 [M+H]+.
단계 2:
2,000 ㎖의 DCM 중의 70.0 g(257 mmol)의 화합물 99의 교반된 혼합물에 164 g(386 mmol)의 데스-마틴 페리오디난을 여러 부분으로 나누어 0℃에서 첨가하였다. 2 시간 후, 이를 농축시켰다. 잔류물을 수성 포화 Na2CO3 및 EA 중에 용해시켰다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세정하였다. 수성 층을 EA의 500 ㎖ 부분 3개로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 화합물 100을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/e = 270 [M+H]+.
단계 3:
반응식 16, 단계 3에 기재된 절차에 따라 화합물 101을 화합물 100으로부터 생성하였다. LC-MS: m/e = 373 [M+H]+.
단계 4:
반응식 16, 단계 4에 기재된 절차에 따라 화합물 102를 화합물 101로부터 생성하였다. LC-MS: m/e = 415 [M+H]+.
단계 5:
반응식 16, 단계 5에 기재된 절차에 따라 화합물 103을 화합물 102로부터 생성하였다. LC-MS: m/e = 311 [M+H]+.
단계 6:
반응식 15, 단계 2에 기재된 절차에 따라 화합물 104를 화합물 103으로부터 생성하였다. LC-MS: m/e = 441 [M+H]+.
단계 7:
반응식 10, 단계 3에 기재된 절차에 따라 화합물 105를 화합물 104로부터 생성하였다. LC-MS: m/e = 469 [M+H]+.
단계 8:
반응식 10, 단계 4에 기재된 절차에 따라 중간체 106을 화합물 105로부터 생성하였다. LC-MS: m/e = 303 [M+H]+.
23. 중간체 111의 합성:
Figure pct00183
하기 표 5에 제시된 중간체를 중간체 111A-111B로부터 반응식 26에 기재된 반응 시퀀스에 의하여 적절한 그리나드 시약을 사용하여 생성하였다.
Figure pct00184
24. 중간체 116의 합성:
Figure pct00185
단계 1:
반응식 15, 단계 2에 기재된 절차에 따라 화합물 112를 아미노카프로산 및 프탈산 무수물로부터 생성하였다. LC-MS: m/e = 262 [M+H]+.
단계 2:
반응식 15, 단계 3에 기재된 절차에 따라 화합물 113을 화합물 112로부터 생성하였다. LC-MS: m/e = 463 [M+H]+.
단계 3:
반응식 10, 단계 3에 기재된 절차에 따라 화합물 114를 화합물 113으로부터 생성하였다. LC-MS: m/e = 491 [M+H]+.
단계 4:
반응식 5, 단계 3에 기재된 절차에 따라 화합물 115를 부탄올 중의 히드라진으로 처리하여 화합물 114를 생성하였다. LC-MS: m/e = 361 [M+H]+.
단계 5:
12 ㎖의 디옥산 중의 500 ㎎(1.39 mmol)의 화합물 115의 교반된 용액에 904 ㎎(2.77 mmol)의 Cs2CO3 부분을 실온에서 질소 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 질소 대기 하에서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하고, EtOAc의 20 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 DCM/PE(1:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 중간체 116을 얻었다. LC-MS: m/e = 325 [M+H]+.
25. 중간체 122 및 124의 합성:
Figure pct00186
단계 1:
반응식 15, 단계 3에 기재된 절차에 따라 화합물 117을 4-펜텐산 및 3-브로모아닐린으로부터 생성하였다. LC-MS: m/e = 254 [M+H]+.
단계 2:
반응식 6, 단계 2에 기재된 절차에 따라 화합물 117을 화합물 118로 전환시켰다. LC-MS: m/e = 282 [M+H]+.
단계 3:
H2O 중의 46.4 ㎖의 0.4 M NaOH의 교반된 용액에 21.6 ㎖의 n-PrOH 중의 2.61 g(22.3 mmol)의 BocNH2 및 2.07 g(19.1 mmol)의 tert-부틸 하이포클로라이트를 0℃에서 적가하였다. 5 분 후, 상기 혼합물에 25.2 ㎖의 n-PrOH 중의 0.30 g(0.385 mmol)의 (DHQ)2PHAL 및 25.2 ㎖의 n-PrOH 중의 1.80 g(6.37 mmol)의 화합물 118 및 H2O 중의 2.2 ㎖의 0.4 M NaOH 중의 93. ㎎(0.255 mmol)의 K2OsO2(OH)4를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 질소 대기 하에서 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, EA의 150 ㎖ 부분 3개로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 PE:EtOAc(2:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 119 및 120을 얻었다. 화합물 119의 LC-MS, m/e = 415 [M+H]+. 화합물 120의 LC-MS, m/e = 415 [M+H]+.
단계 4:
반응식 21, 단계 5에 기재된 절차에 따라 화합물 119를 화합물 121로 전환시켰다. LC-MS: m/e = 315 [M+H]+.
단계 5:
반응식 5, 단계 3에 기재된 절차에 따라 화합물 121을 중간체 122로 전환시켰다. LC-MS: m/e = 279 [M+H]+.
단계 6:
반응식 21, 단계 5에 기재된 절차에 따라 화합물 120을 화합물 123으로 전환시켰다. LC-MS: m/e = 315 [M+H]+.
단계 7:
반응식 5, 단계 3에 기재된 절차에 따라 화합물 123을 중간체 124로 전환시켰다. LC-MS: m/e = 279 [M+H]+.
검정
본 개시내용의 화합물에 대한 언급된 효력을 측정하는데 사용될 수 있는 프로토콜을 하기에 기재한다.
PRMT5:MEP50 플래쉬플레이트 검정:
억제제 화합물의 10점 곡선은 DMSO 중의 연속 3배 희석을 사용하여 생성하였다(화합물의 최종 최고 농도는 10 μM 1% DMSO임). 반응 혼합물은 50 mM 트리스(Tris)-HCl(pH 8.5), 0.002% 트윈(Tween) 20, 0.005% BSA(소 혈청 알부민), 1 mM TCEP 및 1% DMSO로 이루어졌다. 기질을 반응 완충액 중에서 새로이 생성한다. 그 후, PRMT5:MEP50을 기질 용액에 첨가하고, 가볍게 혼합하였다. 그 후, 억제제 화합물을 첨가하고, 30 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 3H-SAM을 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응을 2 시간 동안 실온에서 인큐베이션하고, 검정 완충액 중의 0.5 mM SAM(S-아데노실-L-메티오닌)으로 켄칭시켰다. 반응 혼합액의 분액을 스트렙타비딘 코팅된 384웰 플래쉬플레이트(퍼킨엘머(PerkinElmer))에 옮겼다. 1 시간의 인큐베이션 시간 후, 평판을 세정한 후, 탑카운트(TopCount)(퍼킨엘머) 상에서 판독하여 펩티드 기질에 혼입된 삼중수소의 양을 측정하였다. IC50은 통상의 곡선 핏팅 방법을 사용하여 계산하였다. 선택된 화합물에 대한 테스트 결과를 하기 표 6에 요약하며, 여기서 A는 <1.0 nM의 IC50 값을 나타내며; B는 1.0-100 nM의 IC50 값을 나타낸다. C는 >100 nM의 IC50 값을 나타낸다.
Figure pct00187
달리 나타내지 않는다면, 본원에 사용된 성분, 성질, 예컨대 분자량, 반응 조건 등을 나타내는 모든 수치는 모든 예에서 용어 "약"에 의하여 변경되는 바와 같은 것으로 이해하여야 한다. 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 자릿수의 수치에 비추어, 일반적인 반올림 기술을 적용하여 해석하여야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는다면, 수치 파라미터는 달성하고자 하는 원하는 성질에 따라 변경될 수 있으므로, 본 개시내용의 일부로 간주되어야 한다. 최소한, 본원에 제시된 실시예는 단지 예시를 위한 것이며, 본 개시내용의 범주를 제한하지 않는다.
본 개시내용의 실시양태를 기재하는 문맥에(특히 하기 청구범위의 문맥에) 사용된 단수형 및 유사 대상물은 본원에서 달리 나타내지 않거나 또는 문맥에 의하여 명백하게 반박되지 않는다면 단수형 및 복수형 둘다를 포함하고자 한다. 본원에 기재된 모든 방법이 본원에서 달리 나타내지 않거나 또는 문맥에 의하여 명백하게 반박되지 않는다면 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시의 언어(예, "예컨대")의 사용은 단지 본 개시내용의 실시양태를 더 잘 예시하고자 하며, 임의의 청구항의 범주에 제한을 두지 않는다. 상세한 설명의 언어는 본 개시내용의 실시양태의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석하여서는 안된다.
본원에 개시된 대안의 요소 또는 실시양태의 그루핑은 제한으로 해석되어서는 안된다. 각각의 군 구성원은 본원에 개별적으로 또는 군의 기타 구성원 또는 본원에 존재하는 기타 구성원과의 임의의 조합으로 참조 및 청구될 수 있다. 군의 하나 이상의 구성원은 편의상 및/또는 특허성의 이유로 군에 포함될 수 있거나 또는 군으로부터 삭제될 수 있는 것으로 예상된다.
실시양태를 실시하기 위하여 본 발명자에게 공지된 최선의 방식을 포함한 특정한 실시양태를 본원에 기재한다. 물론, 상기 기재된 실시양태에 대한 수정은 상기 상세한 설명의 숙독시 해당 기술분야의 통상의 기술자에게 자명하게 될 것이다. 본 발명자들은 기술자가 상기 수정을 적절하게 사용할 것으로 예상하며, 본 발명자들은 본 개시내용의 실시양태가 본원에 구체적으로 기재된 것과 달리 실시하고자 한다. 따라서, 청구범위는 적용 가능한 법률에 의하여 허용되는 바와 같이 청구범위에 언급된 주제의 모든 수정예 및 등가예를 포함한다. 게다가, 본원에 달리 나타내지 않거나 또는 문맥에 의하여 명백하게 달리 반박되지 않는다면 그의 모든 가능한 수정예에서 상기 기재된 구성원의 임의의 조합은 고려된다.
마지막으로, 본원에 개시된 실시양태는 청구범위의 원리의 예시인 것으로 이해하여야 한다. 사용할 수 있는 기타 수정예는 청구범위의 범주 내에 포함된다. 그래서, 제한이 아닌 예에 의하면 대안의 실시양태는 본원의 교시내용에 따라 사용될 수 있다. 따라서, 청구범위는 제시 및 기재된 바와 같이 실시양태로 정확하게 제한되지 않는다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00188

    상기 식에서,
    Figure pct00189
    (고리 A)는 임의로 치환된 4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일이며;
    Figure pct00190
    (고리 B)는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 N 원자, 0 또는 1개의 고리 O 원자 및 융합된 벤젠 고리를 함유하는 임의로 치환된 융합된 트리시클릭 헤테로시클릭 고리계이며, 여기서 융합된 벤젠 고리는 L에 직접 연결되며;
    X는 -O-, -CH2- 또는 -CF2-이며;
    L은 임의로 치환된 C1-3 히드로카르빌렌, 임의로 치환된 -O-C1-2 히드로카르빌렌-, 임의로 치환된 -S-C1-2 히드로카르빌렌- 또는 임의로 치환된 -NRA-C1-2 히드로카르빌렌-이며;
    RA는 H, C1-6 히드로카르빌, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)NH-C1-6 알킬 또는 -C(O)OC1-6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 A가
    Figure pct00191
    을 포함하며,
    고리 B가
    Figure pct00192
    또는
    Figure pct00193
    를 포함하며,
    여기서 각각의 구조는 임의로 치환되며;
    G가 N 또는 CR이며;
    Y가 -N(RA)-, N, C(RC) 또는 -C(RCRD)- 또는 -C(RCRD)-C(RCRD)-이며;
    Z가 결합, -N(RA)-, N, C(RC) 또는 -C(RCRD)-이며;
    W가 결합, -N(RA)-, N, -O-, C(RC) 또는 -C(RCRD)-이며;
    파선이 임의로 결합을 갖거나 또는 결합을 갖지 않는 것을 나타내며;
    각각의 R이 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -NRARB, C1-6 히드로카르빌, -OH, -CN 또는 -O-C1-6 알킬이며;
    각각의 RC 및 각각의 RD가 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -NRARB, C1-6 히드로카르빌, -OH, -CN, =O 또는 -O-C1-6 알킬이며;
    각각의 RA 및 각각의 RB가 독립적으로 H, C1-6 히드로카르빌, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)NH-C1-6 알킬 또는 -C(O)OC1 -6 알킬이며;
    각각의 R, 각각의 RA, 각각의 RB, 각각의 RC 및 각각의 RD가 독립적으로 임의로 할로겐화되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가 비치환된 4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일을 포함하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 임의로 치환된 융합된 트리시클릭 헤테로방향족 고리계인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 1개의 고리 N 원자를 함유하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 2개의 고리 N 원자를 함유하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 3개의 고리 N 원자를 함유하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 4개의 고리 N 원자를 함유하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 1개의 고리 O 원자를 함유하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 임의로 치환된 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 5-아미노-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일, 임의로 치환된 5-아미노이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일, 임의로 치환된 (1aS,7bR)-2-아미노-1a,7b-디히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-5-일, 임의로 치환된 (1aR,7bS)-2-아미노-1a,7b-디히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-5-일, 임의로 치환된 3,4-디히드로-1H-[1,2]옥사지노[3,4-b]퀴놀린-8-일, 임의로 치환된 1,3-디히드로이속사졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 (R)-3-메틸-3,4-디히드로-1H-[1,2]옥사지노[3,4-b]퀴놀린-8-일, 임의로 치환된 3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-6-일, 임의로 치환된 (S)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 (R)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 (S)-2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 (R)-2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 (R)-2-에틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 (S)-2-이소프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 (S)-2-(tert-부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 (R)-2-알릴-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 1',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,2'-피롤로[2,3-b]퀴놀린]-7'-일, 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일, 임의로 치환된 (S)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일, 임의로 치환된 (R)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일, 임의로 치환된 (S)-2-시클로프로필-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일, 임의로 치환된 2,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피노[2,3-b]퀴놀린-9-일, 임의로 치환된 (S)-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-2-일)메탄올 또는 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-3-올인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -CH2-인 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -O-인 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -CF2-인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -CH2-CH2-인 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -CH2-CH2-CH2-인 화합물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -CH2O-인 화합물.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -O-CH2-인 화합물.
  18. 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-((1aS,7bR)-1a,7b-디히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-5-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-((1aR,7bS)-1a,7b-디히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-5-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올, 임의로 치환된 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올, 임의로 치환된 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3,4-디히드로-1H-[1,2]옥사지노[3,4-b]퀴놀린-8-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(1,3-디히드로이속사졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1R,2S,3R,5S)-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(1,3,4,5-테트라히드로-[1,2]옥사제피노[3,4-b]퀴놀린-9-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3H-이미다조[4,5-b]퀴놀린-6-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]퀴놀린-6-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1S,2R,3S,5R)-3-(2-(2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1R,2S,3R,5S)-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (1R,2S,3R,5S)-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피노[2,3-b]퀴놀린-9-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올, 임의로 치환된 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-(1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3,4-디올, 임의로 치환된 (2R,3R,4S,5R)-2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-8-일)에틸)테트라히드로푸란-3,4-디올 또는 임의로 치환된 (1R,2S,3R,5S)-3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-(2-(1,2,3,4-테트라히드로피리다지노[3,4-b]퀴놀린-8-일)에틸)시클로펜탄-1,2-디올인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 R-거울상이성질체인 화합물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 S-거울상이성질체인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 중수소화되는 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A, 고리 B 및 L의 각각의 치환기가, 존재하는 경우, 15 ㎎/㎖ 내지 200 ㎎/㎖의 분자량을 갖는 화합물.
  23. Figure pct00194

    Figure pct00195

    Figure pct00196

    Figure pct00197

    Figure pct00198

    Figure pct00199

    Figure pct00200

    Figure pct00201
    또는
    Figure pct00202
    인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 감염병 및 기타 PRMT5 관련 질환 또는 질병의 치료 방법.
  25. 암, 감염병 및 기타 PRMT5 관련 질환 또는 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 의한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 의한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 약학 조성물.
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CA2969295A1 (en) * 2016-06-06 2017-12-06 Pfizer Inc. Substituted carbonucleoside derivatives, and use thereof as a prmt5 inhibitor
US11220524B2 (en) * 2017-02-20 2022-01-11 Prelude Therapeutics Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5)
EA201990851A1 (ru) * 2017-02-24 2019-09-30 Янссен Фармацевтика Нв Новые аналоги карбануклеозида, замещенные моноциклической и бициклической кольцевой системой, для применения в качестве ингибиторов prmt5
WO2019032859A1 (en) * 2017-08-09 2019-02-14 Prelude Therapeutics, Incorporated SELECTIVE INHIBITORS OF THE PROTEIN ARGININE METHYLTRANSFERASE 5 (PRMT5)
EP3720495A4 (en) * 2017-12-05 2021-06-02 Angex Pharmaceutical, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PRMT5 INHIBITORS
ES2927860T3 (es) * 2017-12-13 2022-11-11 Lupin Ltd Compuestos heterocíclicos bicíclicos sustituidos como inhibidores de PRMT5
JP7446282B2 (ja) * 2018-08-07 2024-03-08 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｐｒｍｔ５阻害剤

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