PL202231B1 - Związki analogi kamptotecyny, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie - Google Patents

Związki analogi kamptotecyny, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL202231B1
PL202231B1 PL343949A PL34394900A PL202231B1 PL 202231 B1 PL202231 B1 PL 202231B1 PL 343949 A PL343949 A PL 343949A PL 34394900 A PL34394900 A PL 34394900A PL 202231 B1 PL202231 B1 PL 202231B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compounds
group
hydroxy
pharmaceutically acceptable
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PL343949A
Other languages
English (en)
Other versions
PL343949A1 (en
Inventor
Gilbert Lavielle
Patrick Hautefaye
Alain Pierre
Ghanem Atassi
John Hickman
Bernard Cimetiere
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of PL343949A1 publication Critical patent/PL343949A1/xx
Publication of PL202231B1 publication Critical patent/PL202231B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy zwi azków o wzorze (I), w którym: n jest 0 lub 1, R 1 , R 2 , i R 5 oznaczaj a atom wodoru, lub R 3 i R 4 tworz a razem z atomami w egla, z którymi s a polaczone, grup e -O-(CH 2 ) t -O, t stanowi liczb e ca lkowit a 1, R 3 oznacza atom wodoru, atom halogenu, grup e (C 1 -C 4 )alkilow a lub grup e (C 1 -C 4 ) alkoksylow a, R 4 oznacza atom wodoru, atom halogenu lub grup e (C 1 -C 4 )alkilow a, R 60 oznacza grup e hydroksylow a, R 70n i R 80 ka zdy oznacza atom wodoru, R 90 oznacza atom wodoru lub grup e hydroksy, R 61 oznacza grup e (C 1 -C 4 ) alkilow a lub dwie grupy geminalne (R 60 R 61 ) razem tworz a grup e okso, R 71n i R 91 kazdy niezale znie oznacza atom wodoru lub dwie grupy geminalne (R 70n i R 71n ) i/lub (R 90 i R 91 ) razem tworz a grup e okso, R 81 ozna- cza atom wodoru lub dwie grupy geminalne (R 80 i R 81 ) razem tworz a grup e okso lub grup e -O-(CH 2 ) t1 -O, t 1 stanowi liczb e ca lkowit a 2, ich soli addycyjnych z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem lub zasad a. Zakresem wynalaz- ku obj eta jest te z kompozycja farmaceutyczna obejmuj aca sk ladnik aktywny i substancj e pomocnicz a, charakteryzu- j aca si e tym, ze jako sk ladnik aktywny zawiera 7-etylo-7- -hydroksy-7H-cyklopenta[6,7]indolizyno[1,2-b]chinolino-9, 10(8H,12H)-dion sam lub w po laczeniu z jedn a lub wi ecej oboj etnymi, nietoksycznymi, dopuszczalnymi farmaceu- tycznie zaróbkami lub no snikami. Ponadto wynalazek obej- muje zastosowanie zwi azków wed lug wynalazku, ich soli addycyjnych z farmaceutycznie akceptowalnym kwasem lub zasad a do wytwarzania leku do leczenia chorób rakowych. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy związków, analogów kamptotecyny, kompozycji je zawierającej oraz ich zastosowania.
Kamptotecyna, alkaloid wyizolowany z Camptotheca accuminata jest środkiem przeciwrakowym posiadającym szerokie spektrum aktywności. Ze względu na jego nierozpuszczalność badania naukowe przez dłuższy czas skierowane były na nierozpuszczalne sole tego związku, których udowodnionym ograniczeniem była ich toksyczność. Prowadzono również inne badania mające na celu otrzymanie analogów strukturalnych i przezwyciężenie braku rozpuszczalności cząsteczki naturalnej (J. Med. Chem.,1991, 34, 98; Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, 3183). Modyfikacje dotyczyły zasadniczo pierścieni A i B. Wyniki wielu różnych badań wykazały również znaczenie pierścienia E i szczególnie funkcji laktonu. Rzeczywiście, lakton w równowadze z formą otwartą hydroksykwasu wydaje się być najbardziej aktywną formą wykazującą zmniejszone efekty niepożądane (Cancer Res., 1989, 49, 1465; ibid, 1989, 49, 5077). Podejmowano próby modyfikacji tego pierścienia, w szczególności cykliczny atom tlenu zastępowano atomem azotu lub siarki, lecz w każdym przypadku następuje utrata aktywności farmakologicznej, co potwierdza znaczenie laktonu ( J. Med. Chem., 1989, 32, 715).
Niniejszy wynalazek dotyczy związków, strukturalnych analogów kamptotecyny, w których zmodyfikowano pierścień E. Charakteryzują się one tym, że funkcję laktonu tego pierścienia zastąpiono funkcją cyklicznego ketonu, cykliczny tlen zastąpiono atomem węgla. Otrzymane w ten sposób związki posiadają nową budowę i niespodziewanie wykazują znaczne działanie cytotoksyczne. Z tego powodu jest możliwe zastosowanie ich w wytwarzaniu leków do użycia w leczeniu chorób rakowych.
Wynalazek dotyczy związków o wzorze (I), w którym n jest 0 lub 1
R1, R2, i R5 oznaczają atom wodoru, lub R3 i R4 tworzą razem z atomami węgla, z którymi są połączone, grupę -O-(CH2)t-O, t stanowi liczbę całkowitą 1,
R3 oznacza atom wodoru, atom halogenu, grupę (C1-C4) alkilową lub grupę (C1-C4) alkoksylową,
R4 oznacza atom wodoru, atom halogenu lub grupę (C1-C4)alkilową,
R60 oznacza grupę hydroksylową,
R70n i R80 każdy oznacza atom wodoru,
R90 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy,
R61 oznacza grupę (C1-C4)alkilową lub dwie grupy geminalne (R60 i R61) razem tworzą grupę okso,
R71n i R91 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub dwie grupy geminalne (R70n i R71n) i/lub (R90 i R91) razem tworzą grupę okso,
R81 oznacza atom wodoru lub dwie grupy geminalne (R80 i R81) razem tworzą grupę oko lub grupę -O-(CH2)t1-O, t1 stanowi liczbę całkowitą 2, ich sole addycyjne z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem lub zasadą.
Korzystny aspekt wynalazku dotyczy związków o wzorze (I), w którym R60 oznacza grupę hydroksylową i R61 oznacza grupę (C1-C4)alkilową (na przykład etylową).
Inny korzystny aspekt wynalazku dotyczy związków o wzorze (I), w którym R80 i R81 razem tworzą grupę okso, lub R90 i R91 razem tworzą grupę okso, lub R80 z R81 i R90 z R91 tworzą dwie grupy okso.
Korzystne związki o wzorze (I) to takie, w których R1 oznacza atom wodoru.
Wśród tych związków korzystne są te, w których każdy z R2 i R5 oznacza atom wodoru.
Spośród kompozycji farmaceutycznych według wynalazku na szczególną uwagę zasługują te, które są odpowiednie do podawania doustnego, pozajelitowego lub donosowego, tabletki lub drażetki, tabletki podjęzykowe, kapsułki żelatynowe, tabletki do ssania, czopki, kremy, maści, żele na skórę itp.
Użyteczne dawki zmieniają się w zależności od wieku i wagi pacjenta, charakteru i stopnia ciężkości zaburzenia oraz drogi podawania, która może być doustna, donosowa, doodbytnicza lub pozajelitowa. Dawka jednostkowa na ogół leży w zakresie od 0,1 do 500 mg w leczeniu, w którym podaje się lek od 1 do 3 razy na 24 godziny.
Poniższe przykłady ilustrują niniejszy wynalazek, ale nie ograniczają go w żaden sposób.
Stosowane substraty są znanymi produktami lub są otrzymywane według znanych metod.
Budowę związków opisanych w przykładach i preparatykach określono według zwykle stosowanych metod spektrofotometrycznych (podczerwień, NMR, spektometria masowa itp.).
PREPARATYKA A: 7-Hydroksy-6,7-dihydro-1H-cyklopenta[c]-pirydyno-1,5(2H)-dion
Etap 1: 4-(1-etoksywinylo)-2-fluoro-3-pirydynokarboaldehyd
PL 202 231 B1
W 280 ml dioksanu kolejno zmieszano 8 g (31,9 mmola) aldehydu 2-fluoro-4-jodo-3-pirydynowego (opisanego w J.O.C, 1993, 58, str. 7832), 12,7 g (35,96 mmola) 1-etoksywinylotributylocyny i 740 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu (2% molowych). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do całkowitego zaniku substratu. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór fluorku potasu. W ciągu 10 minut utrzymywano intensywne mieszanie w celu spowodowania wytrą cenia fluorku tributylocyny, który odsączono. Przesącz przenosi się do roztworu chlorku sodu. Warstwę wodną ekstrahowano trzy razy dichlorometanem, a warstwy organiczne połączono, wysuszono siarczanem magnezu, zatężono i oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/cykloheksan (95/5) w celu otrzymania oczekiwanego produktu.
Etap 2: 7-Hydroksy-6,7-dihydro-1H-cyklopenta[c]pirydyno-1,5(2H)-dion
Mieszaninę 770 g (3,93 mmola) związku opisanego w poprzednim etapie w 51 ml (102,1 mmola) 2N kwasu solnego ogrzewano pod chłodnicą powietrzną przez 2 godziny, ochłodzono i następnie zatężono. Otrzymaną pozostałość przemyto acetonem, odsączono i następnie przekrystalizowano z izopropanolu otrzymują c oczekiwany produkt.
Temperatura topnienia: 200°C (izopropanol)
PREPARATYKA B: 5-Etylo-5,7-dihydroksy-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyklopenta[c]-pirydyn-1-on
Etap 1: 1-Fluoro-7-hydroksy-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pirydyn-5-on
Zastosowana metoda jest identyczna z opisaną w Preparatyce A, etap 1, podczas oczyszczania użyto jako eluenta mieszaninę dichlorometan/metanol. Otrzymaną pozostałość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny w roztworze 16 ml kwasu trifluorooctowego, 90 ml acetonitrylu i 35 ml wody. Mieszaninę reakcyjną następnie zobojętniono wodnym roztworem K2CO3 i ekstrahowano 3 razy dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem magnezu, przesączono, zatężono i oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent dichlorometan/metanol 99,5/0,5) w celu otrzymania oczekiwanego produktu.
Etap 2: 5,7-Dihydroksy-5-etylo-1-fluoro-6,7-dihydro-1H-cyklopenta[c]pirydyna
W -30°C wkroplono 1,6 ml (4,7 mmola) roztworu 3M bromku etylomagnezowego w eterze do roztworu 350 mg (2,1 mmola) związku opisanego w poprzednim etapie w 60 ml eteru. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -30°C przez 3 godziny, zanim poddano ją hydrolizie nasyconym roztworem chlorkiem amonu. Warstwę organiczną zdekantowano, warstwę wodną ekstrahowano 3 razy octanem etylu i następnie połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem magnezu i przesączono, zatężono i oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent dichlorometan/aceton 95/5) w celu otrzymania oczekiwanego produktu.
Etap 3: 5-Etylo-5,7-dihydroksy-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyklopenta[c]pirydyn-1-on
Oczekiwany produkt otrzymano według metody opisanej w etapie 2 preparatyki A stosując jako substrat związek opisany w poprzednim etapie.
PREPARATYKA E: 5-Etylo-5-hydroksy-5,6-dihydro-1H-cyklopenta[c]pirydyno-1,7-(2H)-dion
Etap 1: 5-Etylo-1-fluoro-5-hydroksy-1,2,5,6-tetrahydro-7H-cyklopenta[c]pirydyn-7-on
Do mieszanego w 0°C roztworu 3 g (15,2 mmola) związku opisanego w etapie 2 preparatyki B w mieszaninie dichlorometan/aceton (15/1 obj./obj.) dodano kolejno 3 g Celitu, sit molekularnych 4A i następnie w małych porcjach 3,6 g (16,7 mmola) chlorochromianu pirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin i przesączono, ciało stałe przemyto trzykrotnie każdorazowo 50 ml mieszaniną dichlorometan/aceton (50/50 obj./obj.), a przesącz zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/aceton 85/15) otrzymując oczekiwany produkt.
Etap 2: 5-Etylo-5-hydroksy-5,6-dihydro-1H-cyklopenta[c]pirydyno-1,7(2H)-dion
Zawiesinę 3,5 g (17,7 mmola) związku opisanego w poprzednim etapie w 360 ml 1N kwasu solnego ogrzewano w 80°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Stałą pozostałość potraktowano eterem, osad odsączono i wysuszono otrzymując oczekiwany produkt.
PREPARATYKA F: 5-Etylo-6-[2-(1,3-dioksolan)yl]-5-hydroksy-5,7-dihydro-1H-cyklopenta-[c]pirydyn-1(2H)-on
Etap 1: 2-(2-fluoro-3-metylo-4-pirydynylo)-2-hydroksymaślan metylu
6,9 ml (11 mmoli) 1,6M butylolitu w heksanie wkroplono z mieszaniem w -78°C do roztworu 2,6 g (11 mmoli) 2-fluoro-4-jodo-3-metylopirydyny (opisane w J.O.C.,1993, 58, str. 7832) w 100 ml THF. Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano przez 10 minut w -78°C przed dodaniem roztworu 1,5 g (12,9 mmola) 2-okso-maślanu metylu w 20 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 mi4
PL 202 231 B1 nut w -78°C i następnie hydrolizowano mieszaniną woda/THF. Warstwę wodną zdekantowano i następnie ekstrahowano 3 krotnie każdorazowo 50 ml octanu metylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono, zatężono i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/aceton 95/5) otrzymując oczekiwany produkt.
Etap 2: 2-(2-fluoro-3-metylo-4-pirydynylo)-2-metoksymetoksylomaślan metylu
260 mg (8,8 mmola) 80% zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym małymi porcjami dodano do mieszanego w 0°C roztworu związku opisanego w poprzednim etapie w 60 ml THF. Po zakończeniu addycji mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej do zaniku wydzielania gazu. Następnie wkroplono roztwór 0,94 g (11,6 mmola) eteru chlorometylometylowego w 10 ml THF i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, zhydrolizowano 2N kwasem solnym i zdekantowano. Warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem i połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem magnezu i zatężono. Oczekiwany produkt otrzymano w wyniku chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/aceton 95/5).
Etap 3: 5-Etylo-1-fluoro-5-(metoksymetoksy)-5,7-dihydro-6H-cyklopenta[c]pirydyn-6-on ml (88,5 mmola) 1,6M roztworu butylolitu w heksanie dodano do mieszanego w 0°C roztworu 9 g (88,5 mmola) diizopropyloaminy w 160 ml THF. Mieszaninę mieszano w 0°C przez pół godziny przed wkropleniem w tej temperaturze 15,8 g (88,5 mmola) heksametylofosforamidu. Mieszaninę ponownie mieszano w 0°C przez pół godziny przed wkropleniem w tej temperaturze roztworu 5,3 g (19,5 mmola) związku opisanego w poprzednim etapie w 40 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej przed zhydrolizowaniem jej wodą. Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu, warstwę organiczną przemyto roztworem 2N kwasu solnego i następnie roztworem nasyconego chlorku sodu, wysuszono siarczanem magnezu i zatężono. Otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/aceton 95/5) uzyskując oczekiwany produkt.
Etap 4: 5-Etylo-5-hydroksy-5,7-dihydro-1H-cyklopenta[c]pirydyno-1,6(2H)-dion
Zawiesinę 1 g (4,18 mmola) związku opisanego w poprzednim etapie w 40 ml 3N kwasu solnego ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę zatężono, otrzymaną pozostałość przeniesiono do eteru i zdekantowano, i po dodaniu acetylonitrylu, otrzymane ciało stałe odsączono i przemyto eterem otrzymując oczekiwany produkt.
Etap 5: 5-Etylo-6-[2-(1,3-dioksolan)ylo]-5-hydroksy-5,7-dihydro-1H-cyklopenta[c]pirydyn-1(2H)-on Zawiesinę 2,5 g (13 mmola) związku opisanego w poprzednim etapie, 15 ml glikolu etylenowego i 40 mg kwasu paratoluenosulfonowego w 40 ml toluenu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą przez 4 godziny. Mieszaninę zatężono pod próżnią, czarną pozostałość zadano octanem etylu i otrzymane biał y osad ods ą czono otrzymują c oczekiwany produkt.
PREPARATYKA G: 5-Etylo-5-hydroksy-7,8-dihydro-1,6(2H,5H)-izochinolinodion
Etap 1: 3-(1,3-Dioksolan-2-ylo)-2-fluoro-4-jodopirydyna
W trójszyjnej kolbie wyposażonej w aparaturę Dean Stark'a, ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaninę 5,1 g (20,3 mmola) 2-fluoro-4-jodo-3-pirydynokarboaldehydu, 1,4 g (22,3 mmola) etano-1,2-diolu i 50 mg kwasu paratoluenosulfonowego w 100 ml toluenu. Po zebraniu teoretycznej ilości wody mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przemyto nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu i wysuszono siarczanem magnezu. Oczekiwany produkt otrzymano przez zatężenie.
Etap 2: 2-[3-(1,3-Dioksolan-2-ylo)-2-fluoro-4-pirydynylo]-2-hydroksymaślan metylu
6,9 ml (11 mmoli) 1,6M butylolitu w heksanie wkroplono, z mieszaniem w -78°C w atmosferze argonu, do roztworu 3,1 g (11 mmoli) 3-(1,3-dioksolan-2-ylo)-2-fluoro-4-jodopirydyny w 100 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez 10 minut w -78°C przed wkropleniem roztworu 1,5 g (13 mmoli) 2-okso-maślanu metylu w 20 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w -78°C i następnie zhydrolizowano mieszaniną woda/THF i zdekantowano. Warstwę wodną ekstrahowano 3 krotnie, każdorazowo 50 ml octanu etylu i połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem magnezu i następnie zatężono. Oczekiwany produkt otrzymano przez oczyszczenie chromatograficzne pozostałości na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/aceton 95/5).
Etap 3: 2-(Benzyloksy)-2-[3-(1,3-dioksolan-2-ylo)-2-fluoro-4-pirydynylo]-maślan metylu
Roztwór 14,8 g (51,8 mmola) związku opisanego w poprzednim etapie w 100 ml DMF wkroplono do zawiesiny, mieszanej w 0°C, 2 g (67,4 mmola) 80% wodorku sodu w 100 ml DMF. Po zakończeniu addycji mieszaninę mieszano przez 1/2 godziny w tej temperaturze, przed dodaniem kolejno: 0,15 g jodku tetrabutyloamoniowego i następnie 9,8 g (57,1 mmola) bromku benzylu rozpuszczonego w 50 ml DMF. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w 0°C, wylano do wody z lodem i ekstrahowano
PL 202 231 B1 octanem etylu, warstwę organiczną przemyto wodą i następnie wysuszono siarczanem magnezu i zatężono. Oczekiwany produkt otrzymano przez oczyszczenie pozostał o ści na ż elu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/aceton 95/5).
Etap 4: 2-(Benzyloksy)-2-[3-(dimetoksymetylo)-2-fluoro-4-pirydynylo]-maślan metylu
Roztwór 3,4 g (9 mmoli) estru opisanego w poprzednim etapie i 0,1 g kwasu paratoluenosulfonowego w 250 ml metanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Zatężono rozpuszczalnik. Surową pozostałość potraktowano octanem etylu, warstwę organiczną zobojętniono nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu, przemyto wodą i wysuszono siarczanem magnezu. Oczekiwany produkt otrzymano przez zatężenie.
Etap 5: 2-(Benzyloksy)-2-(2-fluoro-3-formylo-4-pirydynylo)-maślan metylu
Roztwór 20,3 g (0,178 mmola) kwasu trifluorooctowego w 20 ml wody dodano do roztworu 3,3 g (8,75 mmola) estru opisanego w poprzednim etapie w 60 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej i zdekantowano. Warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem, połączone warstwy organiczne przemyto roztworem kwaśnego węglanu sodu, a następnie wodą z solą, i wysuszono siarczanem magnezu. Oczekiwany produkt otrzymano przez zatężenie.
Etap 6: 3-{4-[ 1-(Benzyloksy)-1-(metoksykarbonylo)propylo]-2-fluoro-3-pirydynylo}-2-akrylan metylu
Mieszaninę 21 g (63,3 mmola) produktu opisanego w poprzednim etapie i 22,3 g (63,3 mmola) karboksymetylenotrifenylofosforanu w 1 litrze toluenu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny 30 minut. Po osiągnięciu temperatury pokojowej rozpuszczalnik odparowano, pozostałość przekrystalizowano z eteru, kryształy odsączono i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/aceton, od 100/0 do 96/4) otrzymując oczekiwany produkt.
Etap 7: 2-(Benzyloksy)-2-{2-fluoro-3-[2-(metoksykarbonylo)etylo]-4-pirydynylo}-maślan metylu
2,5 g (10,5 mmola) chlorku kobaltu dodano do mieszanego w 0°C roztworu 16,3 g (42 mmole)związku opisanego w poprzednim etapie w 900 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 10 minut i następnie małymi porcjami dodano 3,2 g (84 mmole) borowodorku sodu. Następnie mieszaninę zatężono pod próżnią, pozostałość potraktowano octanem etylu, warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono siarczanem magnezu, przesączono przez Celit i zatężono otrzymując oczekiwany produkt.
Etap 8: 2-(Benzyloksy)-2-[3-(3-metoksy-3-oksopropylo)-2-okso-1,2-dihydro-4-pirydynylo]maślan metylu
257 ml normalnego roztworu kwasu solnego dodano do roztworu 5 g (12,83 mmola) związku opisanego w poprzednim etapie w 80 ml dioksanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę 30 minut. Po osiągnięciu przez mieszaninę temperatury pokojowej zatężono ją pod próżnią, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan 97/metanol 3) otrzymując oczekiwany produkt.
Etap 9: 5-(Benzyloksy)-5-etylo-6-hydroksy-1-okso-1,2,5,8-tetrahydro-7-izochinolinokarboksylan metylu
200 ml roztworu 4,7 g (12,1 mmola) związku opisanego w poprzednim etapie w THF wkroplono do zawiesiny, mieszanej w 0°C, 0,8 g (26,7 mmola) 80% wodorku sodu w 50 ml THF. Następnie mieszaninę mieszano w 0°C przez 15 minut, w temperaturze pokojowej przez 15 minut i następnie przez 1 godzinę do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, zanim została zhydrolizowana w 0°C normalnym roztworem kwasu solnego do uzyskania obojętnego pH. Warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono siarczanem magnezu i zatężono otrzymując oczekiwany produkt.
Etap 10: 5-(Benzyloksy)-5-etylo-7,8-dihydro-1,6 (2H,5H)-izochinolinodion
Zawiesinę 16,1 g (45,3 mmola) związku opisanego w poprzednim etapie w 60 ml normalnego roztworu wodorotlenku potasu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono w 0°C przez wkroplenie 2N roztworu kwasu solnego i następnie wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przesączono, wysuszono siarczanem magnezu i zatężono. Oczekiwany produkt otrzymano przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol od 100/0 do 96/4).
Etap 11: 5-Etylo-5-hydroksy-7,8-dihydro-1,6(2H,5H)-izochinolinodion
Roztwór 7,9 g (26,56 mmola) związku opisanego w poprzednim etapie w 800 ml metanolu mieszano, pod ciśnieniem atmosferycznym, i w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru w obecności 0,8 g 10% palladu na węglu. Po zaadsorbowaniu teoretycznej ilości wodoru (w przybliżeniu 3 godziny 30 minut), katalizator odsączono, przesącz zatężono i oczekiwany produkt uzyskano przez krystalizację pozostałości z eteru.
PL 202 231 B1
PREPARATYKA H: 5-Etylo-5-hydroksy-7-metoksy-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyklopenta[c]pirydyn-1-on
Zawiesinę 2,2 g (11,95 mmola) związku opisanego w etapie 2 Preparatyki B w 220 ml 1N roztworu kwasu solnego ogrzewano w 80°C przez 1 godzinę 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol 95/5) otrzymując oczekiwany produkt.
P r z y k ł a d 1: 9-Hydroksy-9,12-dihydro-7H-cyklopenta[6,7]indolizyno[1,2-b]-chinolino-7,10(8H)-dion
Etap a: 2-[(2-Bromo-3-chinolinylo)metylo]-7-hydroksy-6,7-dihydro-1H-cyklopenta-[c]pirydyno-1,5(2H)-dion
0,6 mmola (18 mg) NaH w postaci 80% zawiesiny w oleju mineralnym małymi porcjami dodano do mieszanego w 0°C 0,6 mmola (100 mg) związku opisanego w Preparatyce A w 20 ml mieszaniny DME/DMF (16/4 (obj./obj.)) . Mieszaninę mieszano w 0°C przez 10 minut zanim dodano, w tej temperaturze, 2,4 mmola (210 mg) LiBr. Po osiągnięciu przez mieszaninę temperatury pokojowej mieszano ją przez ¼ godziny przed dodaniem 0,66 mmola (200 mg) 2-bromo-3-bromometylochinoliny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie w 80°C przez 20 godzin i, po osiągnięciu temperatury pokojowej, wylano ją do dużego nadmiaru wody. Utworzony osad odsączono i przemyto eterem uzyskując oczekiwany produkt.
Etap b: 9-Hydroksy-9,12-dihydro-7H-cyklopenta[6,7]indolizyno[1,2-b]chinolino-7,10(8H)-dion
W atmosferze gazu oboj ętnego zmieszano kolejno: 0,98 mmola (380 mg) zwi ą zku opisanego w poprzednim etapie, 3,2 mmola (319 mg) octanu potasu, 1,57 mmola (505 mg) bromku tetrabutyloamoniowego i 17 mmoli (38 mg) octanu palladu w 45 ml acetonitrylu. Następnie mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do wrzenia przez 4 godziny i potem przesączono na gorąco. Pozostałość przemyto gorącym roztworem dichlorometanu i metanolu. Przesącz następnie zatężono i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol 98/2) uzyskując oczekiwany produkt.
Widmo masowe: LC-MS :m/z: 305 (MH+); 287 (MH+- H2O)
P r z y k ł a d 5: 7-Etylo-7-hydroksy-7H-cyklopenta[6,7]indolizyno[1,2-b]chinolino-9,10(8H,12H)-dion
Oczekiwany produkt otrzymano według metody opisanej w Przykładzie 1, stosując jako substrat związek opisany w Preparatyce E.
P r z y k ł a d 6a: 7-Etylo-7-hydroksy-8-[2-(1,3-dioksolan)ylo]-9,12-dihydro-7H-cyklopenta[6,7]indolizyno[1,2-b]chinolin-10-on
Oczekiwany produkt otrzymano według metody opisanej w Przykładzie 1, stosując jako substrat związek opisany w Preparatyce F.
Widmo masowe: (MH+) m/z=377
P r z y k ł a d 6b: 7-Etylo-7-hydroksy-9,12-dihydro-7H-cyklopenta[6,7]indolizyno[1,2-b]chinolino-8,10-dion
Roztwór 1 g (2,66 mmola) związku otrzymanego w Przykładzie 6a w 10 ml kwasu trifluorooctowego i 1 ml wody ogrzewano w 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono pod próżnią, pozostałość przeniesiono do 20 ml wody, osad odsączono, wysuszono i zadano 10 ml gorącego alkoholu.
Oczekiwany produkt otrzymano przez odsączenie i wysuszenie nierozpuszczalnego produktu.
Widmo masowe: (MH+) m/z=333
Związki z Przykładów 9,10,11,12,13,14 otrzymano w ten sam sposób.
P r z y k ł a d 7: 7-Etylo-7-hydroksy-10,13-dihydrobenzo[6,7]indolizyno[1,2-b]chinolino8,11(7H, 9H)-dion
Oczekiwany produkt otrzymano według metody opisanej w Przykładzie 1, stosując jako substrat związek opisany w Preparatyce G
Widmo masowe: (MH+) m/z=347
P r z y k ł a d 8: 7-Etylo-7-hydroksy-9-metoksy-7,8,9,12-tetrahydro-10H-cyklopenta[6,7]indolizyno[1,2-b]-chinolin-1-on
Oczekiwany produkt otrzymano według metody opisanej w Przykładzie 1, stosując jako substrat związek opisany w Preparatyce H.
Widmo masowe: (MH+) m/z=349
P r z y k ł a d 9: 3-Chloro-7-etylo-7-hydroksy-2-metylo-9,12-dihydro-7H-cyklopenta[6,7]indolizyno[1,2-b] chinolin-8,10-on
Oczekiwany produkt otrzymano według metody opisanej w Przykładzie 6 (6a+6b), stosując jako substrat związek opisany w Preparatyce F i stosując 2-bromo-3-bromometylo-7-chloro-6-metylochinolinę zamiast 2-bromo-3-bromometylochinoliny.
Widmo masowe: (MH+) m/z=381
PL 202 231 B1
P r z y k ł a d 10: 2,3-Dimetylo-7-etylo-7-hydroksy-9,12-dihydro-7H-cyklopenta[6,7]indolizyno[1,2-b]-chinolino-8,10-dion
Oczekiwany produkt otrzymano według metody opisanej w Przykładzie 6 (6a+6b), stosując jako substrat związek opisany w Preparatyce F i stosując 2-bromo-3-bromometylo-6,7-dimetylochinolinę zamiast 2-bromo-3-bromometylochinoliny.
Widmo masowe: (MH+) m/z = 361
P r z y k ł a d 11: 7-Etylo-7-hydroksy-2,3-metylenodioksy-9,12-dihydro-7H-cyklopenta[6,7]indolizyno[1,2-b]-chinolino-8,10-dion
Oczekiwany produkt otrzymano według metody opisanej w Przykładzie 6 (6a+6b), stosując jako substrat związek opisany w Preparatyce F i stosując 2-bromo-3-bromometylo-6,7-metylenodioksychinolinę zamiast 2-bromo-3-bromometylochinoliny.
Widmo masowe: (MH+) m/z=377
P r z y k ł a d 12: 2,3-Difluoro-7-etylo-7-hydroksy-9,12-dihydro-7H-cyklopenta[6,7]indolizyno [1,2-b]-chinolino-8,10-dion
Oczekiwany produkt otrzymano według metody opisanej w Przykładzie 6 (6a+6b), stosując jako substrat związek opisany w Preparatyce F i stosując 2-bromo-3-bromometylo-6,7-difluorochinolinę zamiast 2-bromo-3-bromometylochinoliny.
Widmo masowe: (MH+) m/z=369
P r z y k ł a d 13: 2-Chloro-7-etylo-7-hydroksy-9,12-dihydro-7H-cyklopenta[6,7]indolizyno [1,2-b]chinolino-8,10-dion
Oczekiwany produkt otrzymano według metody opisanej w Przykładzie 6 (6a+6b), stosując jako substrat związek opisany w Preparatyce F i stosując 2-bromo-3-bromometylo-6-chlorochinolinę zamiast 2-bromo-3-bromometylochinoliny.
Widmo masowe: (MH+) m/z=367
P r z y k ł a d 14: 7-Etylo-7-hydroksy-2-metoksy-9,12-dihydro-7H-cyklopenta[6,7]indolizyno [1,2-b]chinolino-8,10-dion
Oczekiwany produkt otrzymano według metody opisanej w Przykładzie 6 (6a+6b), stosując jako substrat związek opisany w Preparatyce F i stosując 2-bromo-3-bromometylo-6-metoksychinolinę zamiast 2-bromo-3-bromometylochinoliny.
Widmo masowe: (MH+) m/z=363
P r z y k ł a d 23: 2,3-Difluoro-7-etylo-7-hydroksy-10,13-dihydrobenzo[6,7]indolizyno[1,2-b]chinolino-8,11(7H, 9H)-dion
Oczekiwany produkt otrzymano według metody opisanej w Przykładzie 1, stosując jako substrat związek opisany w Preparatyce G i stosując 2-bromo-3-bromometylo-6,7-difluorochinolinę zamiast 2-bromo-3-bromometylochinoliny.
Widmo masowe: (MH+) m/z=383
BADANIA FARMAKOLOGICZNE
P r z y k ł a d A: Aktywność in vitro
Do badań in vitro użyto białaczki szczurzej L1210. Komórki hodowano w standardowym RPMI 1640 pożywce hodowli zawierającej 10% surowicy płodowej cielęcej, 2 mM glutaminy, 50 μ/ml penicyliny, 50 μg/ml streptomycyny i 10 mM Hepes, pH:7,4. Komórki rozdzielono na mikropłytkach i poddano działaniu związków cytotoksycznych w 4 podwojonych czasach, to jest powiedzmy 48 godzin (L1210). Liczbę komórek żywotnych zliczono następnie przy użyciu testu kolorymetrycznego, The Microculture Tetrazolium Assay /Tetrazolowy Test Mikrokultur/ (J. Carmichael et al., Cancer Res.; 47, 936-942, (1987)). Wyniki podano w IC50, które jest cytotoksycznym stężeniem, które hamuje proliferację obserwowanych komórek o 50%.
Związki według niniejszego wynalazku okazują się być skutecznymi środkami cytotoksycznymi, ich wartości IC50 są znacznie niższe niż 10-6M
P r z y k ł a d B: Kompozycja farmaceutyczna
Formulacja do otrzymywania 1000 tabletek zawierających dawkę 10 mg:
Związek z Przykładu 5 10 g
Hydroksypropyloceluloza 2 g
Skrobia pszeniczna 10 g
Laktoza 100 g
Stearynian magnezu 3 g
Talk 3 g

Claims (11)

1. Związki o wzorze (I), w którym: n jest 0 lub 1
R1, R2, i R5 oznaczają atom wodoru, lub R3 i R4 tworzą razem z atomami węgla, z którymi są połączone, grupę -O-(CH2)t-O, t stanowi liczbę całkowitą 1,
R3 oznacza atom wodoru, atom halogenu, grupę (C1-C4)alkilową lub grupę (C1-C4)alkoksylową,
R4 oznacza atom wodoru, atom halogenu lub grupę (C1-C4)alkilową,
R60 oznacza grupę hydroksylową,
R70n i R80 każdy oznacza atom wodoru,
R90 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy,
R61 oznacza grupę (C1-C4) alkilową lub dwie grupy geminalne (R60 i R61) razem tworzą grupę okso, R71n i R91 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub dwie grupy geminalne (R70n i R71n) i/lub (R90 i R91) razem tworzą grupę okso,
R81 oznacza atom wodoru lub dwie grupy geminalne (R80 i R81) razem tworzą grupę okso lub grupę -O-(CH2)t1-O, t1 stanowi liczbę całkowitą 2, ich sole addycyjne z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem lub zasadą.
2. Związki o wzorze (I) według zastrz. 1, w których n jest 0, ich sole addycyjne z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem lub zasadą.
3. Związki o wzorze (I) według zastrz. 1, w których n jest 1, ich sole addycyjne z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem lub zasadą.
4. Związki o wzorze (I) według zastrz. 1, w których R60 oznacza grupę hydroksylową i R61 oznacza grupę alkilową, ich sole addycyjne z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem lub zasadą.
5. Związki o wzorze (I) według zastrz. 1, w których R80 i R81 łącznie tworzą grupę okso, ich sole addycyjne z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem lub zasadą.
6. Związki o wzorze (I) według zastrz. 1, w których R90 i R91 łącznie tworzą grupę okso, ich sole addycyjne z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem lub zasadą.
7. Związki o wzorze (I) według zastrz. 1, w których R80 z R81 oraz R90 z R91 tworzą dwie grupy okso, ich sole addycyjne z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem lub zasadą.
8. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, którym jest: 3-chloro-7-etylo-7-hydroksy-2-metylo-9,12-dihydro-7H-cyklopenta[6,7]indolizyno[1,2-b]chinolin-8,10-on
9. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, którym jest 2,3-difluoro-7-etylo-7-hydroksy-9,12-dihydro-7H-cyklopenta[6,7]indolizyno[1,2-b]chinolino-8,10-dion.
10. Kompozycja farmaceutyczna obejmująca składnik aktywny i substancję pomocniczą, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera 7-etylo-7-hydroksy-7H-cyklopenta[6,7]indolizyno [1,2-b]chinolino-9,10(8H,12H)-dion sam lub w połączeniu z jedną lub więcej obojętnymi, nietoksycznymi, dopuszczalnymi farmaceutycznie zaróbkami lub nośnikami.
11. Zastosowanie związków zdefiniowanych w zastrzeżeniu 1, ich soli addycyjnych z farmaceutycznie akceptowalnym kwasem lub zasadą do wytwarzania leku do leczenia chorób rakowych.
PL343949A 1999-11-18 2000-11-17 Związki analogi kamptotecyny, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie PL202231B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9914499A FR2801309B1 (fr) 1999-11-18 1999-11-18 Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL343949A1 PL343949A1 (en) 2001-05-21
PL202231B1 true PL202231B1 (pl) 2009-06-30

Family

ID=9552253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL343949A PL202231B1 (pl) 1999-11-18 2000-11-17 Związki analogi kamptotecyny, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6509345B2 (pl)
EP (1) EP1101765B1 (pl)
JP (1) JP3545332B2 (pl)
KR (1) KR100460785B1 (pl)
CN (2) CN1304395C (pl)
AT (1) ATE222253T1 (pl)
AU (1) AU772609B2 (pl)
BR (1) BR0005486A (pl)
CA (1) CA2325776C (pl)
DE (1) DE60000328T2 (pl)
DK (1) DK1101765T3 (pl)
EA (1) EA003206B1 (pl)
ES (1) ES2180501T3 (pl)
FR (1) FR2801309B1 (pl)
HU (1) HUP0004573A3 (pl)
MX (1) MXPA00011238A (pl)
NO (1) NO318464B1 (pl)
NZ (1) NZ508248A (pl)
PL (1) PL202231B1 (pl)
PT (1) PT1101765E (pl)
SI (1) SI1101765T1 (pl)
ZA (1) ZA200006730B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2256552T3 (es) * 2001-10-05 2006-07-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos policiclicos que tienen actividad anti-tumoral.
US7071204B2 (en) * 2003-06-30 2006-07-04 Research Triangle Institute Camptothecin analogs having an E-ring ketone
FR2889528B1 (fr) * 2005-08-05 2007-09-07 Servier Lab Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2889527A1 (fr) * 2005-08-05 2007-02-09 Servier Lab Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2892418B1 (fr) * 2005-10-24 2010-10-22 Servier Lab Nouveaux composes aminoesterifies a cycle e hydrocarbone a six chainons analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2892417B1 (fr) * 2005-10-24 2010-10-22 Servier Lab Nouveaux composes aminoesterifies a cycle e hydrocarbone a sept chainons analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP5313867B2 (ja) 2006-03-30 2013-10-09 ドライス ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド カンプトテシン−細胞透過性ペプチド複合体及びそれを含む医薬組成物
CN103288842B (zh) * 2012-02-24 2016-01-13 中国人民解放军第二军医大学 氟取代e环喜树碱类似物及其作为药物的用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5829793B2 (ja) * 1975-02-07 1983-06-24 日本ケミフア （株） ７−アルコキシカルボニル−８−メチルインドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−９（１１Ｈ）−オンの製法
JPS58435B2 (ja) * 1975-12-23 1983-01-06 カメタニ テツジ ルテカルピンノセイホウ
GB8513460D0 (en) * 1985-05-29 1985-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4939255A (en) * 1987-06-24 1990-07-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hexa-cyclic camptothecin derivatives
US5004758A (en) * 1987-12-01 1991-04-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells
WO1993002348A1 (en) * 1991-07-22 1993-02-04 Abbott Laboratories Reagent handling system for automated clinical analyzer apparatus
US5391745A (en) * 1992-07-23 1995-02-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods of preparation of camptothecin analogs
CN1114608C (zh) * 1995-06-21 2003-07-16 科学研究与运用咨询公司 喜树碱类似物、其制备方法和药物应用及其药物组合物
UA57757C2 (uk) * 1996-12-20 2003-07-15 Сос'Єте Де Консей Де Решерш Е Даплікасьон С'Єнтіфік (С.К.Р.А.С.) Аналоги камптотецину, спосіб їх отримання (варіанти) і фармацевтична композиція
DE19815812A1 (de) * 1998-04-08 1999-10-14 Bayer Ag Modifizierte Cytostatika
US6043367A (en) * 1998-09-30 2000-03-28 Roffler; Steve Proactive antitumor compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0004573A3 (en) 2002-06-28
AU7168300A (en) 2001-05-24
HK1071892A1 (en) 2005-08-05
CN1158282C (zh) 2004-07-21
JP3545332B2 (ja) 2004-07-21
EA200001084A1 (ru) 2001-06-25
EP1101765A2 (fr) 2001-05-23
AU772609B2 (en) 2004-05-06
NO318464B1 (no) 2005-03-21
ZA200006730B (en) 2001-05-31
EP1101765B1 (fr) 2002-08-14
DE60000328T2 (de) 2003-04-17
NO20005807L (no) 2001-05-21
DE60000328D1 (de) 2002-09-19
NZ508248A (en) 2001-08-31
SI1101765T1 (en) 2002-12-31
HU0004573D0 (pl) 2001-02-28
JP2001151776A (ja) 2001-06-05
HK1036803A1 (en) 2002-01-18
ES2180501T3 (es) 2003-02-16
US20020077325A1 (en) 2002-06-20
PT1101765E (pt) 2002-11-29
CA2325776A1 (fr) 2001-05-18
PL343949A1 (en) 2001-05-21
FR2801309A1 (fr) 2001-05-25
FR2801309B1 (fr) 2002-01-04
DK1101765T3 (da) 2002-12-16
CA2325776C (fr) 2007-02-20
KR100460785B1 (ko) 2004-12-09
NO20005807D0 (no) 2000-11-17
CN1301701A (zh) 2001-07-04
CN1304395C (zh) 2007-03-14
EP1101765A3 (fr) 2001-10-04
KR20010051779A (ko) 2001-06-25
ATE222253T1 (de) 2002-08-15
BR0005486A (pt) 2001-08-07
CN1552712A (zh) 2004-12-08
EA003206B1 (ru) 2003-02-27
MXPA00011238A (es) 2002-05-23
US6509345B2 (en) 2003-01-21
HUP0004573A2 (hu) 2001-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4894456A (en) Synthesis of camptothecin and analogs thereof
TWI501967B (zh) 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
EP0323171B1 (en) Novel K-252 derivatives having anti-tumor activity and pharmaceutical compositions containing them
US5244903A (en) Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I
EP0379314B1 (en) 3-(1,2,5,6-Tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridines
US5106742A (en) Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I
US5122526A (en) Camptothecin and analogs thereof and pharmaceutical compositions and method using them
KR20080091260A (ko) Ｅ１ 활성화 효소의 억제제
CS265248B2 (en) Process for preparing analogs of rebeccamycine
US5401747A (en) Alkyl camptothecin compounds as potent inhibitors of human colorectal cancer
US5227380A (en) Pharmaceutical compositions and methods employing camptothecins
PL202231B1 (pl) Związki analogi kamptotecyny, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie
KR100502250B1 (ko) [3,4-ａ:3,4-ｃ]카르바졸 화합물, 이들의 제조 방법 및이를 함유하는 약제 조성물
JPH0577676B2 (pl)
US6699876B2 (en) Camptothecin analogue compounds
JPH08509740A (ja) カンプトテシンの水溶性誘導体
WO1998011103A1 (en) New pharmaceutically active compounds
UA79997C2 (en) Substituted compounds of [1,4] benzodioxine [2,3-e]izoindole, process for preparation thereof and pharmaceutical composition, which comprises them
WO2006008493A1 (en) Synthesis of polyhydroxylated alkaloids
JPH10195074A (ja) 新規なエリプティシン化合物、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物
KR20080032006A (ko) 신규의 캄토테신 유도체 화합물, 그들의 제조 방법 및 상기화합물을 포함하는 약제학적 조성물
AU2013201909A1 (en) Inhibitors of E1 activating enzymes

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121117