JP2001151776A - 新規カンプトテシン類似化合物、それらの製造方法、及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規カンプトテシン類似化合物、それらの製造方法、及びそれらを含有する医薬組成物Info
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- C07D471/14—Ortho-condensed systems
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規カンプトテシン類似化合物の提供
【解決手段】 式（Ｉ）：
【化１５】
〔式中、ｎは、０、１又は２であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ他から独立して、水素原子、ハ
ロゲン原子、アルキル基、アルケニル基などから選ばれ
るか、あるいは隣接する二つの基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5
は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、基
−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ｏ−（ここで、ｔは、１〜３の整数
である）を形成し、Ｒ60、Ｒ70n、Ｒ80及びＲ90は、そ
れぞれ他から独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アル
コキシ基などを表し、Ｒ61、Ｒ71n、Ｒ81及びＲ91は、
それぞれ他から独立して、水素原子、アルキル基、アル
ケニル基などを表すが、Ｒ60、Ｒ61、Ｒ70n、Ｒ71n、Ｒ
80、Ｒ81、Ｒ90及びＲ91は、すべてが水素を表すことは
ない。〕で示される化合物。
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ他から独立して、水素原子、ハ
ロゲン原子、アルキル基、アルケニル基などから選ばれ
るか、あるいは隣接する二つの基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5
は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、基
−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ｏ−（ここで、ｔは、１〜３の整数
である）を形成し、Ｒ60、Ｒ70n、Ｒ80及びＲ90は、そ
れぞれ他から独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アル
コキシ基などを表し、Ｒ61、Ｒ71n、Ｒ81及びＲ91は、
それぞれ他から独立して、水素原子、アルキル基、アル
ケニル基などを表すが、Ｒ60、Ｒ61、Ｒ70n、Ｒ71n、Ｒ
80、Ｒ81、Ｒ90及びＲ91は、すべてが水素を表すことは
ない。〕で示される化合物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なカンプトテ
シン類似化合物、それらの製造方法、及びそれらを含有
する医薬組成物に関する。
シン類似化合物、それらの製造方法、及びそれらを含有
する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】カンプトテシンは、カンプトテーカ・ア
キュミナータ（Camptotheca accuminata）から単離され
たアルカロイドであって、広い活性スペクトルを有する
抗癌剤である。その不溶性の性質のために、研究は、長
い間、この化合物の不溶性の塩に向けられていて、その
毒性が、大きな障害であることが判明した。他のいくつ
かの研究は、構造類似体を入手し、そして天然分子の溶
解性欠如を克服する目的で実施されている〔J. Med. Ch
em., 1991, 34, 98；Chem. Pharm. Bull., 1991,39, 31
83〕。施された修飾は、主としてＡ及びＢ環に関する。
異なる研究の結論によれば、Ｅ環、及びより特定的には
ラクトン機能の重要性も示している。事実、開いたヒド
ロキシ酸の形態との平衡にある、後者は、最も活性に富
む形態であって、望ましくない効果が軽減されていると
思われる〔Cancer Res., 1989, 49, 1465；同, 1989, 4
9, 5077〕。この環を修飾するという試みが行われ、特
に環の酸素原子が、窒素又は硫黄原子で置き換えられて
きたが、それぞれの場合に、薬理学的活性が低下するた
め、ラクトンの重要性が確認された〔J. Med. Chem., 1
989, 32, 715〕。
キュミナータ（Camptotheca accuminata）から単離され
たアルカロイドであって、広い活性スペクトルを有する
抗癌剤である。その不溶性の性質のために、研究は、長
い間、この化合物の不溶性の塩に向けられていて、その
毒性が、大きな障害であることが判明した。他のいくつ
かの研究は、構造類似体を入手し、そして天然分子の溶
解性欠如を克服する目的で実施されている〔J. Med. Ch
em., 1991, 34, 98；Chem. Pharm. Bull., 1991,39, 31
83〕。施された修飾は、主としてＡ及びＢ環に関する。
異なる研究の結論によれば、Ｅ環、及びより特定的には
ラクトン機能の重要性も示している。事実、開いたヒド
ロキシ酸の形態との平衡にある、後者は、最も活性に富
む形態であって、望ましくない効果が軽減されていると
思われる〔Cancer Res., 1989, 49, 1465；同, 1989, 4
9, 5077〕。この環を修飾するという試みが行われ、特
に環の酸素原子が、窒素又は硫黄原子で置き換えられて
きたが、それぞれの場合に、薬理学的活性が低下するた
め、ラクトンの重要性が確認された〔J. Med. Chem., 1
989, 32, 715〕。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、そのＥ環が修
飾された、カンプトテシンの構造類似化合物に関する。
それらは、環の酸素が炭素原子で置き換えられた、環状
ケトン機能によるその環のラクトン機能の置き換えを特
徴とする。そうして得られた化合物は、新規な構造を有
し、驚くべきことに、顕著な細胞毒性の特性を有する。
そのため、癌性疾患の処置用医薬の製造に用いることが
可能になるだろう。
飾された、カンプトテシンの構造類似化合物に関する。
それらは、環の酸素が炭素原子で置き換えられた、環状
ケトン機能によるその環のラクトン機能の置き換えを特
徴とする。そうして得られた化合物は、新規な構造を有
し、驚くべきことに、顕著な細胞毒性の特性を有する。
そのため、癌性疾患の処置用医薬の製造に用いることが
可能になるだろう。
【０００４】本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化８】
【０００６】〔式中、ｎは、０、１又は２であり、
【０００７】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ
他から独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、ペルハロアルキル
基、（Ｃ 3〜Ｃ11）シクロアルキル基、（Ｃ3〜Ｃ11）シ
クロアルキル−アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ
アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ア
ルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、カルボキシ
基、ニトロ基、シアノ基、アミノカルボニル基（場合に
より窒素原子において１個又は２個のアルキル基で置換
されている）、並びに基−（ＣＨ2）p−ＮＲaＲb及び−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ aＲb（ここで、ｐは、０〜６の整
数であり、Ｒa及びＲbは、それぞれ他から独立して、水
素原子、アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ11）シクロアルキル
基、（Ｃ3〜Ｃ11）シクロアルキル−アルキル基、アシ
ル基、場合により置換されたアリール基、若しくは場合
により置換されたアリールアルキル基を表すか、又はＲ
a及びＲbは、それらを結合する窒素原子と一緒になっ
て、ピロリル、ピペリジニル若しくはピペラジニル基を
形成して、これらの環状基のそれぞれは、場合により置
換されていてもよい）から選ばれるか、
他から独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、ペルハロアルキル
基、（Ｃ 3〜Ｃ11）シクロアルキル基、（Ｃ3〜Ｃ11）シ
クロアルキル−アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ
アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ア
ルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、カルボキシ
基、ニトロ基、シアノ基、アミノカルボニル基（場合に
より窒素原子において１個又は２個のアルキル基で置換
されている）、並びに基−（ＣＨ2）p−ＮＲaＲb及び−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ aＲb（ここで、ｐは、０〜６の整
数であり、Ｒa及びＲbは、それぞれ他から独立して、水
素原子、アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ11）シクロアルキル
基、（Ｃ3〜Ｃ11）シクロアルキル−アルキル基、アシ
ル基、場合により置換されたアリール基、若しくは場合
により置換されたアリールアルキル基を表すか、又はＲ
a及びＲbは、それらを結合する窒素原子と一緒になっ
て、ピロリル、ピペリジニル若しくはピペラジニル基を
形成して、これらの環状基のそれぞれは、場合により置
換されていてもよい）から選ばれるか、
【０００８】あるいは隣接する二つの基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4
及びＲ5は、それらを結合している炭素原子と一緒にな
って、基−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ｏ−（ここで、ｔは、１〜
３の整数である）を形成し、
及びＲ5は、それらを結合している炭素原子と一緒にな
って、基−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ｏ−（ここで、ｔは、１〜
３の整数である）を形成し、
【０００９】Ｒ60、Ｒ70n、Ｒ80及びＲ90は、それぞれ
他から独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ
基、又は基−Ｏ−（ＣＯ）−Ｘ若しくは−Ｏ−（ＣＯ）
−ＮＸＷ（ここで、Ｘ及びＷは、それぞれ他から独立し
て、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、（Ｃ3
〜Ｃ11）シクロアルキル基、（Ｃ3〜Ｃ11）シクロアル
キル−アルキル基、場合により置換されたアリール基、
又は場合により置換されたアリールアルキル基を表す）
を表し、
他から独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ
基、又は基−Ｏ−（ＣＯ）−Ｘ若しくは−Ｏ−（ＣＯ）
−ＮＸＷ（ここで、Ｘ及びＷは、それぞれ他から独立し
て、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、（Ｃ3
〜Ｃ11）シクロアルキル基、（Ｃ3〜Ｃ11）シクロアル
キル−アルキル基、場合により置換されたアリール基、
又は場合により置換されたアリールアルキル基を表す）
を表し、
【００１０】Ｒ61、Ｒ71n、Ｒ81及びＲ91は、それぞれ
他から独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基
若しくはアルキニル基を表すか、あるいは隣接する炭素
原子で対になり、一緒になって結合若しくはオキシラン
基を形成するか、あるいは、二つのジェミナル基（Ｒ60
とＲ61）及び／又は（Ｒ70nとＲ71n）及び／又は（Ｒ 80
とＲ81）及び／又は（Ｒ90とＲ91）は、一緒になってオ
キソ基若しくは基−Ｏ−（ＣＨ2）t1−Ｏ−（ここで、
ｔ１は、１〜３の整数である）を形成するが、
他から独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基
若しくはアルキニル基を表すか、あるいは隣接する炭素
原子で対になり、一緒になって結合若しくはオキシラン
基を形成するか、あるいは、二つのジェミナル基（Ｒ60
とＲ61）及び／又は（Ｒ70nとＲ71n）及び／又は（Ｒ 80
とＲ81）及び／又は（Ｒ90とＲ91）は、一緒になってオ
キソ基若しくは基−Ｏ−（ＣＨ2）t1−Ｏ−（ここで、
ｔ１は、１〜３の整数である）を形成するが、
【００１１】但し、Ｒ60、Ｒ61、Ｒ70n、Ｒ71n、Ｒ80、
Ｒ81、Ｒ90及びＲ91が、すべて水素を表すことはなく、
Ｒ81、Ｒ90及びＲ91が、すべて水素を表すことはなく、
【００１２】ここで、用語「アルキル」は、１〜６個の
炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖を意味し、
炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖を意味し、
【００１３】用語「アルケニル」は、２〜６個の炭素原
子を有し、かつ１〜３個の二重結合を含む直鎖又は分枝
鎖を意味し、
子を有し、かつ１〜３個の二重結合を含む直鎖又は分枝
鎖を意味し、
【００１４】用語「アルキニル」は、２〜６個の炭素原
子を有し、かつ１〜３個の三重結合を含む直鎖又は分枝
鎖を意味し、
子を有し、かつ１〜３個の三重結合を含む直鎖又は分枝
鎖を意味し、
【００１５】用語「アルコキシ」は、１〜６個の炭素原
子を含む直鎖又は分枝鎖状のアルキルオキシ基を意味
し、
子を含む直鎖又は分枝鎖状のアルキルオキシ基を意味
し、
【００１６】用語「アシル」は、１〜６個の炭素原子を
含む直鎖又は分枝鎖状のアルキルカルボニル基を意味
し、
含む直鎖又は分枝鎖状のアルキルカルボニル基を意味
し、
【００１７】用語「アリール」は、フェニル又はナフチ
ル基を意味し、
ル基を意味し、
【００１８】アリール又はアリールアルキル基に関連し
て用いられるときの用語「置換された」は、問題の基
が、１個若しくはそれ以上のハロゲン原子、並びに／又
は、基アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニ
トロ及び／若しくはアミノ（場合により１個若しくは２
個のアルキル基で置換されている）で置換されているこ
とを意味し、
て用いられるときの用語「置換された」は、問題の基
が、１個若しくはそれ以上のハロゲン原子、並びに／又
は、基アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニ
トロ及び／若しくはアミノ（場合により１個若しくは２
個のアルキル基で置換されている）で置換されているこ
とを意味し、
【００１９】ピロリル、ピペリジニル又はピペラジニル
基に関連して用いられるときの用語「置換された」は、
問題の基が、１個若しくはそれ以上のアルキル、アルコ
キシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ及
び／又はアリールオキシアルキル基で置換されているこ
とを意味するものと理解される。〕
基に関連して用いられるときの用語「置換された」は、
問題の基が、１個若しくはそれ以上のアルキル、アルコ
キシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ及
び／又はアリールオキシアルキル基で置換されているこ
とを意味するものと理解される。〕
【００２０】で示される化合物、それらの鏡像異性体、
ジアステレオ異性体、及び薬学的に許容される酸又は塩
基とのそれらの付加塩に関する。
ジアステレオ異性体、及び薬学的に許容される酸又は塩
基とのそれらの付加塩に関する。
【００２１】
【発明の実施の形態】本発明の好都合な態様は、Ｒ60が
ヒドロキシ基を表し、かつＲ61がアルキル基（例えばエ
チル）を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
ヒドロキシ基を表し、かつＲ61がアルキル基（例えばエ
チル）を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２２】本発明の別の好都合な態様は、Ｒ80及びＲ
81が、一緒になってオキソ基を形成するか、又はＲ90及
びＲ91が、一緒になってオキソ基を形成するか、あるい
はＲ 80がＲ81とともに、かつＲ90がＲ91とともに、２個
のオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。
81が、一緒になってオキソ基を形成するか、又はＲ90及
びＲ91が、一緒になってオキソ基を形成するか、あるい
はＲ 80がＲ81とともに、かつＲ90がＲ91とともに、２個
のオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ1が水素原
子を表す化合物である。
子を表す化合物である。
【００２４】その他の好適な式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基及びアルコキシ基から選ばれるか、あるいは、
これらの基のうち２つが、隣接する二個の炭素原子に結
合しているとき、一緒になってメチレンジオキシ若しく
はエチレンジオキシ（好ましくはメチレンジオキシ）基
を形成する化合物である。
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基及びアルコキシ基から選ばれるか、あるいは、
これらの基のうち２つが、隣接する二個の炭素原子に結
合しているとき、一緒になってメチレンジオキシ若しく
はエチレンジオキシ（好ましくはメチレンジオキシ）基
を形成する化合物である。
【００２５】これらの化合物のうち、好ましいのは、Ｒ
2及びＲ5のそれぞれが、水素原子を表す化合物である。
2及びＲ5のそれぞれが、水素原子を表す化合物である。
【００２６】本発明の特に好都合な態様は、Ｒ1、Ｒ2及
びＲ5のそれぞれが、水素原子を表し、Ｒ3及びＲ4が、
水素原子、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基
から選ばれるか、又は一緒になってメチレンジオキシ基
を形成し、Ｒ60、Ｒ70n、Ｒ8 0及びＲ90が、それぞれ他
から独立して、水素原子、ヒドロキシ基若しくはアルコ
キシ基を表し、そして、Ｒ61、Ｒ71n、Ｒ81及びＲ
91が、それぞれ他から独立して、水素原子若しくはアル
キル基を表すか、又は隣接する炭素原子において対にな
り、一緒になって結合若しくはオキシラン基を形成する
か、あるいは、二つのジェミナル基（Ｒ60とＲ61）及び
／又は（Ｒ70nとＲ71n）及び／又は（Ｒ80とＲ81）及び
／又は（Ｒ90とＲ91）が、一緒になってオキソ基を形成
する、式（Ｉ）の化合物に関する。
びＲ5のそれぞれが、水素原子を表し、Ｒ3及びＲ4が、
水素原子、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基
から選ばれるか、又は一緒になってメチレンジオキシ基
を形成し、Ｒ60、Ｒ70n、Ｒ8 0及びＲ90が、それぞれ他
から独立して、水素原子、ヒドロキシ基若しくはアルコ
キシ基を表し、そして、Ｒ61、Ｒ71n、Ｒ81及びＲ
91が、それぞれ他から独立して、水素原子若しくはアル
キル基を表すか、又は隣接する炭素原子において対にな
り、一緒になって結合若しくはオキシラン基を形成する
か、あるいは、二つのジェミナル基（Ｒ60とＲ61）及び
／又は（Ｒ70nとＲ71n）及び／又は（Ｒ80とＲ81）及び
／又は（Ｒ90とＲ91）が、一緒になってオキソ基を形成
する、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２７】本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造
方法であって、出発物質として、式（II）：
方法であって、出発物質として、式（II）：
【００２８】
【化９】
【００２９】〔式中、ｎ、Ｒ60、Ｒ61、Ｒ70n、Ｒ71n、
Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90及びＲ91は、式（Ｉ）について定義さ
れたとおりである〕で示される化合物を用い、これを塩
基性媒質中で、式（III）：
Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90及びＲ91は、式（Ｉ）について定義さ
れたとおりである〕で示される化合物を用い、これを塩
基性媒質中で、式（III）：
【００３０】
【化１０】
【００３１】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、
式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Hal及びHa
l′は、それぞれ他から独立して、ハロゲン原子を表
す〕で示される化合物、又は
式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Hal及びHa
l′は、それぞれ他から独立して、ハロゲン原子を表
す〕で示される化合物、又は
【００３２】ミツノブ反応の条件に従って、式（II
I′）：
I′）：
【００３３】
【化１１】
【００３４】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びHal
は、上記に定義されたとおりである〕で示される化合物
と縮合させて、式（IV）：
は、上記に定義されたとおりである〕で示される化合物
と縮合させて、式（IV）：
【００３５】
【化１２】
【００３６】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、
Ｒ60、Ｒ61、Ｒ70n、Ｒ71n、Ｒ80、Ｒ8 1、Ｒ90、Ｒ91及
びHalは、上記に定義されたとおりである〕で示される
化合物を得て、この化合物（IV）を、パラジウム化合物
のより触媒される「ヘック（Heck）」型の分子内環化反
応に付して、式（Ｉ）の化合物を得る（ここで、
Ｒ60、Ｒ61、Ｒ70n、Ｒ71n、Ｒ80、Ｒ8 1、Ｒ90、Ｒ91及
びHalは、上記に定義されたとおりである〕で示される
化合物を得て、この化合物（IV）を、パラジウム化合物
のより触媒される「ヘック（Heck）」型の分子内環化反
応に付して、式（Ｉ）の化合物を得る（ここで、
【００３７】上記方法を簡明にする目的で、Ｒ60、
Ｒ61、Ｒ70n、Ｒ71n、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90及びＲ91中に存
在する反応基を、慣用の保護基によって保護することが
でき、そして、適切な時点で脱保護することができ；こ
れらの同じ位置に存在するヒドロキシ基は、慣用の化学
的方法によってオキソ基へと酸化し、逆に、これらの同
じ位置に存在するオキソ基は、合成中の適切ないかなる
時点でも、慣用の還元剤によって還元することができ；
そしてこれらの基のうち二つが、一緒になって結合を形
成するときは、後者は、合成を促進するために、当業者
によって適切と思われるいかなる時点でも導入すること
ができるものと理解され、
Ｒ61、Ｒ70n、Ｒ71n、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90及びＲ91中に存
在する反応基を、慣用の保護基によって保護することが
でき、そして、適切な時点で脱保護することができ；こ
れらの同じ位置に存在するヒドロキシ基は、慣用の化学
的方法によってオキソ基へと酸化し、逆に、これらの同
じ位置に存在するオキソ基は、合成中の適切ないかなる
時点でも、慣用の還元剤によって還元することができ；
そしてこれらの基のうち二つが、一緒になって結合を形
成するときは、後者は、合成を促進するために、当業者
によって適切と思われるいかなる時点でも導入すること
ができるものと理解され、
【００３８】この式（Ｉ）の化合物は、
【００３９】必要ならば、慣用の精製技術に従って、精
製することができ、
製することができ、
【００４０】適宜、慣用の分離技術に従って、その立体
異性体へと分離することができ、
異性体へと分離することができ、
【００４１】所望ならば、薬学的に許容される酸又は塩
基とのその付加塩へと変換される）ことを特徴とする方
法に関する。
基とのその付加塩へと変換される）ことを特徴とする方
法に関する。
【００４２】式（II）及び（III）の基質は、商業的製
品であるか、又は公知の手順に従ってか、若しくは有機
化学の慣用反応を用いて製造される。例示のため、J. A
m. Chem. Soc., 1992, 37, 10971に記載された方法を挙
げることができる。
品であるか、又は公知の手順に従ってか、若しくは有機
化学の慣用反応を用いて製造される。例示のため、J. A
m. Chem. Soc., 1992, 37, 10971に記載された方法を挙
げることができる。
【００４３】特に、式（II′）：
【００４４】
【化１３】
【００４５】〔式中、ｎ、Ｒ60、Ｒ61、Ｒ70n、Ｒ71n、
Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90及びＲ91は、式（Ｉ）に定義されたと
おりであり、*は、基Ｒ60及びＲ61を結合している炭素
原子が、一定の立体配置（Ｒ）又は（Ｓ）を有すること
を示す〕で示される基質を調製して、
Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90及びＲ91は、式（Ｉ）に定義されたと
おりであり、*は、基Ｒ60及びＲ61を結合している炭素
原子が、一定の立体配置（Ｒ）又は（Ｓ）を有すること
を示す〕で示される基質を調製して、
【００４６】上記に記載した方法に従って、式
（I′）：
（I′）：
【００４７】
【化１４】
【００４８】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、
Ｒ60、Ｒ61、Ｒ70n、Ｒ71n、Ｒ80、Ｒ8 1、Ｒ90及びＲ91
は、式（Ｉ）に定義されたとおりであり、*は、炭素原
子の立体配置が固定されていることを示す〕で示される
化合物を得ることができる。
Ｒ60、Ｒ61、Ｒ70n、Ｒ71n、Ｒ80、Ｒ8 1、Ｒ90及びＲ91
は、式（Ｉ）に定義されたとおりであり、*は、炭素原
子の立体配置が固定されていることを示す〕で示される
化合物を得ることができる。
【００４９】本発明による医薬組成物のうち、より特別
には、経口、非経口又は経鼻投与；錠剤若しくは糖衣
錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、トロー
チ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、経皮ゲル剤等々に適
するものを挙げることができる。
には、経口、非経口又は経鼻投与；錠剤若しくは糖衣
錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、トロー
チ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、経皮ゲル剤等々に適
するものを挙げることができる。
【００５０】有効な投与量は、患者の年齢及び体重、疾
患の性質及び重篤さ、並びに経口的、経鼻的、経直腸的
又は非経口的であり得る投与経路に応じて変動する。単
位用量は、一般に、２４時間あたり１〜３回の投与での
処置に対して０．１〜５００mgの範囲にわたる。
患の性質及び重篤さ、並びに経口的、経鼻的、経直腸的
又は非経口的であり得る投与経路に応じて変動する。単
位用量は、一般に、２４時間あたり１〜３回の投与での
処置に対して０．１〜５００mgの範囲にわたる。
【００５１】
【実施例】下記の実施例は、本発明を例示するが、いか
なる方法でも限定するものではない。
なる方法でも限定するものではない。
【００５２】用いられる出発物質は、公知製品である
か、又は公知の方法に従って製造される。
か、又は公知の方法に従って製造される。
【００５３】実施例及び調製に記載された化合物の構造
は、通常の分光測定手法（赤外線、ＮＭＲ、質量分析な
ど）に従って決定した。
は、通常の分光測定手法（赤外線、ＮＭＲ、質量分析な
ど）に従って決定した。
【００５４】調製Ａ：７−ヒドロキシ−６，７−ジヒド
ロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−l，５（２
Ｈ）−ジオン 工程１：４−（１−エトキシビニル）−２−フルオロ−
３−ピリジンカルボアルデヒド ２−フルオロ−４−ヨード−３−ピリジンカルボアルデ
ヒド〔J.O.C., 1993,58, pp.7832に記載〕８g（３１．
９mmol）、１−エトキシビニルトリブチルスズ１２．７
g（３５．９６mmol）、及びジオキサン２８０ml中のテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム７４０
mg（２モル％）を逐次混合した。反応混合物を、出発物
質が完全になくなるまで、還流加熱した。室温に戻した
後、フッ化カリウムの溶液を反応混合物に加えた。激し
い攪拌を１０分間行い、フッ化トリブチルスズを沈澱さ
せ、これを濾去した。濾液を塩化ナトリウム溶液に入れ
た。水相をジクロロメタンで３回抽出し、次いで、有機
相を併せて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、そし
てジクロロメタン／シクロヘキサン混合物（９５／５）
を溶離剤として用いた、シリカカラムでのクロマトグラ
フィーによって精製して、所望の生成物を得た。
ロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−l，５（２
Ｈ）−ジオン 工程１：４−（１−エトキシビニル）−２−フルオロ−
３−ピリジンカルボアルデヒド ２−フルオロ−４−ヨード−３−ピリジンカルボアルデ
ヒド〔J.O.C., 1993,58, pp.7832に記載〕８g（３１．
９mmol）、１−エトキシビニルトリブチルスズ１２．７
g（３５．９６mmol）、及びジオキサン２８０ml中のテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム７４０
mg（２モル％）を逐次混合した。反応混合物を、出発物
質が完全になくなるまで、還流加熱した。室温に戻した
後、フッ化カリウムの溶液を反応混合物に加えた。激し
い攪拌を１０分間行い、フッ化トリブチルスズを沈澱さ
せ、これを濾去した。濾液を塩化ナトリウム溶液に入れ
た。水相をジクロロメタンで３回抽出し、次いで、有機
相を併せて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、そし
てジクロロメタン／シクロヘキサン混合物（９５／５）
を溶離剤として用いた、シリカカラムでのクロマトグラ
フィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【００５５】工程２：７−ヒドロキシ−６，７−ジヒド
ロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−１，５（２
Ｈ）−オン ２Ｎ塩酸５１ml（１０２．１mmol）中の、前工程に記載
した化合物７７０g（３．９３mmol）の混合物を、空気
冷却しつつ、２時間還流し、冷却し、次いで濃縮した。
得られた残渣を、アセトンで洗浄し、濾過し、次いでイ
ソプロパノールから再結晶し、所望の生成物を得た。 融点：２００℃（イソプロパノール）
ロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−１，５（２
Ｈ）−オン ２Ｎ塩酸５１ml（１０２．１mmol）中の、前工程に記載
した化合物７７０g（３．９３mmol）の混合物を、空気
冷却しつつ、２時間還流し、冷却し、次いで濃縮した。
得られた残渣を、アセトンで洗浄し、濾過し、次いでイ
ソプロパノールから再結晶し、所望の生成物を得た。 融点：２００℃（イソプロパノール）
【００５６】調製Ｂ：５−エチル−５，７−ジヒドロキ
シ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペン
タ〔ｃ〕−ピリジン−１−オン 工程１：１−フルオロ−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−５−オン 用いた方法は、調製Ａ、工程１に記載したのと同一であ
って、精製過程で、ジクロロメタン／メタノール混合物
を溶離剤として用いた。得られた残渣を、トリフルオロ
酢酸１６ml、アセトニトリル９０ml及び水３５mlの溶液
中で室温で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を、Ｋ
2ＣＯ3水溶液で中和し、ジクロロメタンで３回抽出し
た。併せた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、濃縮し、そしてシリカカラムでのクロマトグラフィ
ー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール９９．５／
０．５）によって精製して、所望の生成物を得た。
シ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペン
タ〔ｃ〕−ピリジン−１−オン 工程１：１−フルオロ−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−５−オン 用いた方法は、調製Ａ、工程１に記載したのと同一であ
って、精製過程で、ジクロロメタン／メタノール混合物
を溶離剤として用いた。得られた残渣を、トリフルオロ
酢酸１６ml、アセトニトリル９０ml及び水３５mlの溶液
中で室温で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を、Ｋ
2ＣＯ3水溶液で中和し、ジクロロメタンで３回抽出し
た。併せた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、濃縮し、そしてシリカカラムでのクロマトグラフィ
ー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール９９．５／
０．５）によって精製して、所望の生成物を得た。
【００５７】工程２：５，７−ジヒドロキシ−５−エチ
ル−１−フルオロ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペ
ンタ〔ｃ〕ピリジン −３０℃で、エーテル中の臭化エチルマグネシウム３Ｍ
の溶液１．６ml（４．７mmol）を、エーテル６０ml中
の、前工程に記載した化合物３５０mg（２．１mmol）の
溶液に滴加した。反応混合物を−３０℃で３時間攪拌し
てから、飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解した。有
機相をデカントし、水相を酢酸エチルで３回抽出し、次
いで、併せた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、濃縮し、そしてシリカカラムでのクロマトグラフ
ィー（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン、９５／５）
によって精製して、所望の生成物を得た。
ル−１−フルオロ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペ
ンタ〔ｃ〕ピリジン −３０℃で、エーテル中の臭化エチルマグネシウム３Ｍ
の溶液１．６ml（４．７mmol）を、エーテル６０ml中
の、前工程に記載した化合物３５０mg（２．１mmol）の
溶液に滴加した。反応混合物を−３０℃で３時間攪拌し
てから、飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解した。有
機相をデカントし、水相を酢酸エチルで３回抽出し、次
いで、併せた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、濃縮し、そしてシリカカラムでのクロマトグラフ
ィー（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン、９５／５）
によって精製して、所望の生成物を得た。
【００５８】工程３：５−エチル−５，７−ジヒドロキ
シ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペン
タ〔ｃ〕ピリジン−１−オン 調製Ａの工程２に記載した方法に従い、前工程に記載し
た化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得
た。
シ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペン
タ〔ｃ〕ピリジン−１−オン 調製Ａの工程２に記載した方法に従い、前工程に記載し
た化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得
た。
【００５９】調製Ｃ：５−エチル−５，６−ジヒドロキ
シ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリ
ジン−１−オン 水素化ホウ素（borohydride）ナトリウム０．５g（１
３．２０mmol）を、メタノール２０ml中の、調製Ｆに記
載した生成物２g（９．６５mmol）の溶液に、室温で加
えた。室温で３０分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液２０mlを加えた。混合物を、酢酸エチルで抽
出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空で濃縮して、所望の生成物を得た。
シ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリ
ジン−１−オン 水素化ホウ素（borohydride）ナトリウム０．５g（１
３．２０mmol）を、メタノール２０ml中の、調製Ｆに記
載した生成物２g（９．６５mmol）の溶液に、室温で加
えた。室温で３０分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液２０mlを加えた。混合物を、酢酸エチルで抽
出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空で濃縮して、所望の生成物を得た。
【００６０】調製Ｄ：５−エチル−５−メトキシメトキ
シ−２Ｈ，５Ｈ−〔２〕ピリジン−１，６，７−トリオ
ン 水３ml中の酸化セレン２．３５g（２１．２mmol）の溶
液を、ジオキサン１３０ml中の、調製Ｆの工程３で製造
した化合物３g（１０．６mmol）の溶液に加えた。反応
混合物を、６０℃で４８時間加熱した。反応混合物を濾
過し、濾液を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し
た。沈澱を濾取することによって、所望の生成物を得
た。
シ−２Ｈ，５Ｈ−〔２〕ピリジン−１，６，７−トリオ
ン 水３ml中の酸化セレン２．３５g（２１．２mmol）の溶
液を、ジオキサン１３０ml中の、調製Ｆの工程３で製造
した化合物３g（１０．６mmol）の溶液に加えた。反応
混合物を、６０℃で４８時間加熱した。反応混合物を濾
過し、濾液を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し
た。沈澱を濾取することによって、所望の生成物を得
た。
【００６１】調製Ｅ：５−エチル−５−ヒドロキシ−
５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン
−１，７−（２Ｈ）−ジオン 工程１：５−エチル−１−フルオロ−５−ヒドロキシ−
１，２，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ
〔ｃ〕ピリジン−７−オン セライト３g、４Åの分子ふるい、次いで、クロロクロ
ム酸ピリジニウム３．６g（１６．７mmol）を、小画分
として、ジクロロメタン／アセトン（１５／１v/v）混
合物中の、調製Ｂの工程２に記載した化合物３g（１
５．２mmol）の０℃攪拌溶液に、逐次加えた。反応混合
物を、室温で２０時間攪拌し、濾過し、固体を、毎回ジ
クロロメタン／アセトン混合物（５０／５０v/v）５０m
lで３回洗浄し、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣
を、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロ
メタン／アセトン８５／１５）によって精製して、所望
の生成物を得た。
５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン
−１，７−（２Ｈ）−ジオン 工程１：５−エチル−１−フルオロ−５−ヒドロキシ−
１，２，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ
〔ｃ〕ピリジン−７−オン セライト３g、４Åの分子ふるい、次いで、クロロクロ
ム酸ピリジニウム３．６g（１６．７mmol）を、小画分
として、ジクロロメタン／アセトン（１５／１v/v）混
合物中の、調製Ｂの工程２に記載した化合物３g（１
５．２mmol）の０℃攪拌溶液に、逐次加えた。反応混合
物を、室温で２０時間攪拌し、濾過し、固体を、毎回ジ
クロロメタン／アセトン混合物（５０／５０v/v）５０m
lで３回洗浄し、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣
を、シリカでのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロ
メタン／アセトン８５／１５）によって精製して、所望
の生成物を得た。
【００６２】工程２：５−エチル−５−ヒドロキシ−
５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン
−１，７（２Ｈ）−ジオン １Ｎ塩酸３６０ml中の、前工程に記載した化合物３．５
g（１７．７mmol）の懸濁液を、８０℃で１時間加熱し
た。反応混合物を真空で濃縮した。固体残渣をエーテル
中で攪拌し、沈澱を濾取し、乾燥して、所望の生成物を
得た。
５，６−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン
−１，７（２Ｈ）−ジオン １Ｎ塩酸３６０ml中の、前工程に記載した化合物３．５
g（１７．７mmol）の懸濁液を、８０℃で１時間加熱し
た。反応混合物を真空で濃縮した。固体残渣をエーテル
中で攪拌し、沈澱を濾取し、乾燥して、所望の生成物を
得た。
【００６３】調製Ｆ：５−エチル−６−〔２−（１，３
−ジオキソラン）イル〕−５−ヒドロキシ−５，７−ジ
ヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−１（２
Ｈ）−オン 工程１：メチル２−（２−フルオロ−３−メチル−４−
ピリジニル）−２−ヒドロキシブタノアート ヘキサン中の１．６Ｍブチルリチウム６．９ml（１１mm
ol）を、ＴＨＦ１００ml中の２−フルオロ−４−ヨード
−３−メチルピリジン〔J.O.C., 1993, 58, pp.7832に
記載〕２．６g（１１mmol）の、−７８℃の攪拌溶液に
滴加した。次いで、反応混合物を−７８℃で１０分間攪
拌してから、ＴＨＦ２０ml中のメチル２−オキソ−ブチ
ラート１．５g（１２．９mmol）の溶液を加えた。反応
混合物を、−７８℃で１０分間攪拌し、次いで水／ＴＨ
Ｆの混合物で加水分解した。水相を、デカントし、次い
で、毎回酢酸メチル５０mlで３回抽出した。併せた有機
相を、乾燥し、濃縮し、シリカでのクロマトグラフィー
（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン９５／５）によっ
て精製して、所望の生成物を得た。
−ジオキソラン）イル〕−５−ヒドロキシ−５，７−ジ
ヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−１（２
Ｈ）−オン 工程１：メチル２−（２−フルオロ−３−メチル−４−
ピリジニル）−２−ヒドロキシブタノアート ヘキサン中の１．６Ｍブチルリチウム６．９ml（１１mm
ol）を、ＴＨＦ１００ml中の２−フルオロ−４−ヨード
−３−メチルピリジン〔J.O.C., 1993, 58, pp.7832に
記載〕２．６g（１１mmol）の、−７８℃の攪拌溶液に
滴加した。次いで、反応混合物を−７８℃で１０分間攪
拌してから、ＴＨＦ２０ml中のメチル２−オキソ−ブチ
ラート１．５g（１２．９mmol）の溶液を加えた。反応
混合物を、−７８℃で１０分間攪拌し、次いで水／ＴＨ
Ｆの混合物で加水分解した。水相を、デカントし、次い
で、毎回酢酸メチル５０mlで３回抽出した。併せた有機
相を、乾燥し、濃縮し、シリカでのクロマトグラフィー
（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン９５／５）によっ
て精製して、所望の生成物を得た。
【００６４】工程２：メチル２−（２−フルオロ−３−
メチル−４−ピリジニル）−２−メトキシメトキシルブ
タノアート 鉱油中の水素化ナトリウムの８０％懸濁液２６０mg
（８．８mmol）を、ＴＨＦ６０ml中の、前工程に記載し
た化合物２g（８．８mmol）の０℃の攪拌溶液に、小画
分として加えた。添加を完了したならば、気体の発生が
止むまで、室温で混合物を攪拌した。次いで、ＴＨＦ１
０ml中のクロロメチルメチルエーテル０．９４g（１
１．６mmol）の溶液を滴加し、混合物を、室温で２時間
攪拌し、２Ｎ塩酸で加水分解し、デカントした。水相を
ジクロロメタンで抽出し、併せた有機相を、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮した。残渣のシリカでのクロマト
グラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン９５／
５）によって、所望の生成物を得た。
メチル−４−ピリジニル）−２−メトキシメトキシルブ
タノアート 鉱油中の水素化ナトリウムの８０％懸濁液２６０mg
（８．８mmol）を、ＴＨＦ６０ml中の、前工程に記載し
た化合物２g（８．８mmol）の０℃の攪拌溶液に、小画
分として加えた。添加を完了したならば、気体の発生が
止むまで、室温で混合物を攪拌した。次いで、ＴＨＦ１
０ml中のクロロメチルメチルエーテル０．９４g（１
１．６mmol）の溶液を滴加し、混合物を、室温で２時間
攪拌し、２Ｎ塩酸で加水分解し、デカントした。水相を
ジクロロメタンで抽出し、併せた有機相を、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮した。残渣のシリカでのクロマト
グラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン９５／
５）によって、所望の生成物を得た。
【００６５】工程３：５−エチル−１−フルオロ−５−
（メトキシメトキシ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−シク
ロペンタ〔ｃ〕ピリジン−６−オン ヘキサン中の１．６Ｍのブチルリチウム溶液５５ml（８
８．５mmol）を、ＴＨＦ１６０ml中のジイソプロピルア
ミン９g（８８．５mmol）の０℃の攪拌溶液に加えた。
混合物を０℃で１／２時間攪拌してから、ヘキサメチル
ホスホルアミド１５．８g（８８．５mmol）をその温度
で滴加した。混合物を再び０℃で１／２時間攪拌してか
ら、ＴＨＦ４０ml中の、前工程に記載した化合物５．３
g（１９．５mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を、
室温で１時間攪拌してから、水で加水分解した。水相を
酢酸エチルで抽出し、有機相を、２Ｎ塩酸溶液、次いで
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカでのクロマ
トグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン９５
／５）によって精製して、所望の生成物を得た。
（メトキシメトキシ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−シク
ロペンタ〔ｃ〕ピリジン−６−オン ヘキサン中の１．６Ｍのブチルリチウム溶液５５ml（８
８．５mmol）を、ＴＨＦ１６０ml中のジイソプロピルア
ミン９g（８８．５mmol）の０℃の攪拌溶液に加えた。
混合物を０℃で１／２時間攪拌してから、ヘキサメチル
ホスホルアミド１５．８g（８８．５mmol）をその温度
で滴加した。混合物を再び０℃で１／２時間攪拌してか
ら、ＴＨＦ４０ml中の、前工程に記載した化合物５．３
g（１９．５mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を、
室温で１時間攪拌してから、水で加水分解した。水相を
酢酸エチルで抽出し、有機相を、２Ｎ塩酸溶液、次いで
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカでのクロマ
トグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン９５
／５）によって精製して、所望の生成物を得た。
【００６６】工程４：５−エチル−５−ヒドロキシ−
５，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン
−１，６（２Ｈ）−ジオン ３Ｎ塩酸４０ml中の、前工程に記載した化合物１g
（４．１８mmol）の懸濁液を、１時間還流した。混合物
を濃縮し、得られた残渣を、エーテルに溶解し、デカン
トし、アセトンを加えた後に、得られた固体を濾取し、
エーテルで洗浄して、所望の生成物を得た。
５，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン
−１，６（２Ｈ）−ジオン ３Ｎ塩酸４０ml中の、前工程に記載した化合物１g
（４．１８mmol）の懸濁液を、１時間還流した。混合物
を濃縮し、得られた残渣を、エーテルに溶解し、デカン
トし、アセトンを加えた後に、得られた固体を濾取し、
エーテルで洗浄して、所望の生成物を得た。
【００６７】工程５：５−エチル−６−〔２−（１，３
−ジオキソラン）イル〕−５−ヒドロキシ−５，７−ジ
ヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−１（２
Ｈ）−オン トルエン４０ml中の、前工程で製造した化合物２．５g
（１３mmol）、エチレングリコール１５ml及びｐ−トル
エンスルホン酸４０mgの懸濁液を、４時間還流した。混
合物を真空で濃縮し、黒色残渣を酢酸エチルに溶解し、
得られた白沈を濾取して、所望の生成物を得た。
−ジオキソラン）イル〕−５−ヒドロキシ−５，７−ジ
ヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−１（２
Ｈ）−オン トルエン４０ml中の、前工程で製造した化合物２．５g
（１３mmol）、エチレングリコール１５ml及びｐ−トル
エンスルホン酸４０mgの懸濁液を、４時間還流した。混
合物を真空で濃縮し、黒色残渣を酢酸エチルに溶解し、
得られた白沈を濾取して、所望の生成物を得た。
【００６８】調製Ｇ：５−エチル−５−ヒドロキシ−
７，８−ジヒドロ−１，６（２Ｈ，５Ｈ）−イソキノリ
ンジオン 工程１：３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２
−フルオロ−４−ヨードピリジン ディーン-スターク（Dean Stark）装置を備えた三つ首
フラスコ中で、トルエン１００ml中の、２−フルオロ−
４−ヨード−３−ピリジンカルボアルデヒド５．１g
（２０．３mmol）、エタン−１，２−ジオール１．４g
（２２．３mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸５０mgの混
合物を、還流にて加熱した。理論量の水が捕集されたと
き、反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮
によって、所望の生成物を得た。
７，８−ジヒドロ−１，６（２Ｈ，５Ｈ）−イソキノリ
ンジオン 工程１：３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２
−フルオロ−４−ヨードピリジン ディーン-スターク（Dean Stark）装置を備えた三つ首
フラスコ中で、トルエン１００ml中の、２−フルオロ−
４−ヨード−３−ピリジンカルボアルデヒド５．１g
（２０．３mmol）、エタン−１，２−ジオール１．４g
（２２．３mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸５０mgの混
合物を、還流にて加熱した。理論量の水が捕集されたと
き、反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮
によって、所望の生成物を得た。
【００６９】工程２：メチル２−〔３−（１，３−ジオ
キソラン−２−イル）−２−フルオロ−４−ピリジニ
ル〕−２−ハイドロキシブタノアート ヘキサン中の１．６Ｍブチルリチウム６．９ml（１１mm
ol）を、ＴＨＦ１００ml中の３−（１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）−２−フルオロ−４−ヨードピリジン
３．１g（１１mmol）の、アルゴン雰囲気下、−７８℃
の攪拌溶液に滴加した。次いで、反応混合物を−７８℃
で１０分間攪拌してから、ＴＨＦ２０ml中のメチル２−
オキソブチラート１．５g（１３mmol）の溶液を滴加し
た。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、水／ＴＨＦの混
合物で加水分解し、デカントした。水相を、毎回酢酸メ
チル５０mlで３回抽出し、併せた有機相を、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、次いで濃縮した。シリカ越しのクロマ
トグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン９５
／５）による残渣の精製によって、所望の生成物を得
た。
キソラン−２−イル）−２−フルオロ−４−ピリジニ
ル〕−２−ハイドロキシブタノアート ヘキサン中の１．６Ｍブチルリチウム６．９ml（１１mm
ol）を、ＴＨＦ１００ml中の３−（１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）−２−フルオロ−４−ヨードピリジン
３．１g（１１mmol）の、アルゴン雰囲気下、−７８℃
の攪拌溶液に滴加した。次いで、反応混合物を−７８℃
で１０分間攪拌してから、ＴＨＦ２０ml中のメチル２−
オキソブチラート１．５g（１３mmol）の溶液を滴加し
た。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、水／ＴＨＦの混
合物で加水分解し、デカントした。水相を、毎回酢酸メ
チル５０mlで３回抽出し、併せた有機相を、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、次いで濃縮した。シリカ越しのクロマ
トグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン９５
／５）による残渣の精製によって、所望の生成物を得
た。
【００７０】工程３：メチル２−（ベンジルオキシ）−
２−〔３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−
フルオロ−４−ピリジニル〕−ブタノアート ＤＭＦ１００ml中の、前工程に記載した化合物１４．８
g（５１．８mmol）の溶液を、ＤＭＦ１００ml中の８０
％水素化ナトリウム２g（６７．４mmol）の、０℃の攪
拌懸濁液に滴加した。添加を完了したならば、混合物を
１／２時間攪拌してから、ヨウ化テトラブチルアンモニ
ウム０．１５g、次いでＤＭＦ５０mlに溶解した臭化ベ
ンジル９．８g（５７．１mmol）を、この温度で逐次加
えた。混合物を、０℃で２時間攪拌し、氷冷水に投入
し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、次いで硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカ越し（溶離
剤：ジクロロメタン／アセトン９５／５）での残渣の精
製によって、所望の生成物を得た。
２−〔３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−
フルオロ−４−ピリジニル〕−ブタノアート ＤＭＦ１００ml中の、前工程に記載した化合物１４．８
g（５１．８mmol）の溶液を、ＤＭＦ１００ml中の８０
％水素化ナトリウム２g（６７．４mmol）の、０℃の攪
拌懸濁液に滴加した。添加を完了したならば、混合物を
１／２時間攪拌してから、ヨウ化テトラブチルアンモニ
ウム０．１５g、次いでＤＭＦ５０mlに溶解した臭化ベ
ンジル９．８g（５７．１mmol）を、この温度で逐次加
えた。混合物を、０℃で２時間攪拌し、氷冷水に投入
し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、次いで硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカ越し（溶離
剤：ジクロロメタン／アセトン９５／５）での残渣の精
製によって、所望の生成物を得た。
【００７１】工程４：メチル２−（ベンジルオキシ）−
２−〔３−（ジメトキシメチル）−２−フルオロ−４−
ピリジニル〕−ブタノアート メタノール２５０ml中の、前工程に記載したエステル
３．４g（９mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸０．１g
の溶液を、室温で２４時間攪拌した。溶媒を濃縮した。
未精製残渣を酢酸エチルに溶解し、有機相を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で中和し、水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。濃縮によって、所望の生成物を得た。
２−〔３−（ジメトキシメチル）−２−フルオロ−４−
ピリジニル〕−ブタノアート メタノール２５０ml中の、前工程に記載したエステル
３．４g（９mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸０．１g
の溶液を、室温で２４時間攪拌した。溶媒を濃縮した。
未精製残渣を酢酸エチルに溶解し、有機相を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で中和し、水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。濃縮によって、所望の生成物を得た。
【００７２】工程５：メチル２−（ベンジルオキシ）−
２−（２−フルオロ−３−ホルミル−４−ピリジニル）
ブタノアート 水２０ml中のトリフルオロ酢酸２０．３g（０．１７８m
mol）の溶液を、ジクロロメタン６０ml中の、前工程に
記載したエステル３．３g（８．７５mmol）の溶液に加
えた。反応混合物を、室温で１８時間攪拌し、デカント
した。水相をジクロロメタンで抽出し、併せた有機層
を、炭酸水素ナトリウム、次いで塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。濃縮によって、所望の生成物を
得た。
２−（２−フルオロ−３−ホルミル−４−ピリジニル）
ブタノアート 水２０ml中のトリフルオロ酢酸２０．３g（０．１７８m
mol）の溶液を、ジクロロメタン６０ml中の、前工程に
記載したエステル３．３g（８．７５mmol）の溶液に加
えた。反応混合物を、室温で１８時間攪拌し、デカント
した。水相をジクロロメタンで抽出し、併せた有機層
を、炭酸水素ナトリウム、次いで塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。濃縮によって、所望の生成物を
得た。
【００７３】工程６：メチル３−[４−〔１−（ベンジ
ルオキシ）−１−（メトキシカルボニル）プロピル〕−
２−フルオロ−３−ピリジニル]−２−アクリラート トルエン１リットル中の、前工程に記載した生成物２１
g（６３．３mmol）及びカルボキシメチレントリフェニ
ルホスホラン２２．３g（６３．３mmol）の混合物を、
還流にて２時間３０分加熱した。室温に戻した後、蒸発
によって溶媒を除去し、残渣をエーテルから結晶化し、
結晶を濾去し、濾液を真空で濃縮した。残渣を、シリカ
ゲル越しのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタ
ン／アセトン、１００／０〜９６／４）によって精製し
て、所望の生成物を得た。
ルオキシ）−１−（メトキシカルボニル）プロピル〕−
２−フルオロ−３−ピリジニル]−２−アクリラート トルエン１リットル中の、前工程に記載した生成物２１
g（６３．３mmol）及びカルボキシメチレントリフェニ
ルホスホラン２２．３g（６３．３mmol）の混合物を、
還流にて２時間３０分加熱した。室温に戻した後、蒸発
によって溶媒を除去し、残渣をエーテルから結晶化し、
結晶を濾去し、濾液を真空で濃縮した。残渣を、シリカ
ゲル越しのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタ
ン／アセトン、１００／０〜９６／４）によって精製し
て、所望の生成物を得た。
【００７４】工程７：メチル２−（ベンジルオキシ）−
２−[２−フルオロ−３−〔２−（メトキシカルボニ
ル）エチル〕−４−ピリジニル]ブタノアート 塩化コバルト２．５g（１０．５mmol）を、メタノール
９００ml中の、前工程に記載した化合物１６．３g（４
２mmol）の、０℃の攪拌溶液に加えた。反応混合物を０
℃で１０分間攪拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム
３．２g（８４mmol）を、小画分として加えた。次い
で、混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セラ
イト越しに濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
２−[２−フルオロ−３−〔２−（メトキシカルボニ
ル）エチル〕−４−ピリジニル]ブタノアート 塩化コバルト２．５g（１０．５mmol）を、メタノール
９００ml中の、前工程に記載した化合物１６．３g（４
２mmol）の、０℃の攪拌溶液に加えた。反応混合物を０
℃で１０分間攪拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム
３．２g（８４mmol）を、小画分として加えた。次い
で、混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セラ
イト越しに濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【００７５】工程８：メチル２−（ベンジルオキシ）−
２−〔３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル〕ブタノ
アート 塩酸の１規定溶液（a normal solution）２５７mlを、
ジオキサン８０ml中の、前工程に記載した化合物５g
（１２．８３mmol）の溶液に加えた。次に、反応混合物
を１時間３０分還流した。室温に戻した後、混合物を真
空で濃縮し、残渣をシリカゲル越しのクロマトグラフィ
ー（溶離剤：ジクロロメタン９７／メタノール３）によ
って精製して、所望の生成物を得た。
２−〔３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル〕ブタノ
アート 塩酸の１規定溶液（a normal solution）２５７mlを、
ジオキサン８０ml中の、前工程に記載した化合物５g
（１２．８３mmol）の溶液に加えた。次に、反応混合物
を１時間３０分還流した。室温に戻した後、混合物を真
空で濃縮し、残渣をシリカゲル越しのクロマトグラフィ
ー（溶離剤：ジクロロメタン９７／メタノール３）によ
って精製して、所望の生成物を得た。
【００７６】工程９：メチル５−（ベンジルオキシ）−
５−エチル−６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，
５，８−テトラヒドロ−７−イソキノリンカルボキシラ
ート ＴＨＦ中の、前工程に記載した化合物４．７g（１２．
１mmol）の溶液２００mlを、ＴＨＦ５０ml中の８０％水
素化ナトリウム０．８g（２６．７mmol）の、０℃の攪
拌懸濁液に滴加した。次いで、混合物を、０℃で１５分
間、室温で１５分間、次いで還流にて１時間攪拌してか
ら、pHが中性になるまで、１規定の塩酸溶液により０℃
で加水分解した。水相をジクロロメタンで抽出した。有
機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、
所望の生成物を得た。
５−エチル−６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，
５，８−テトラヒドロ−７−イソキノリンカルボキシラ
ート ＴＨＦ中の、前工程に記載した化合物４．７g（１２．
１mmol）の溶液２００mlを、ＴＨＦ５０ml中の８０％水
素化ナトリウム０．８g（２６．７mmol）の、０℃の攪
拌懸濁液に滴加した。次いで、混合物を、０℃で１５分
間、室温で１５分間、次いで還流にて１時間攪拌してか
ら、pHが中性になるまで、１規定の塩酸溶液により０℃
で加水分解した。水相をジクロロメタンで抽出した。有
機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、
所望の生成物を得た。
【００７７】工程１０：５−（ベンジルオキシ）−５−
エチル−７，８−ジヒドロ−１，６（２Ｈ，５Ｈ）−イ
ソキノリンジオン １規定の水酸化カリウム溶液６０ml中の、前工程に記載
した化合物１６．１g（４５．３mmol）の懸濁液を、還
流にて３０分間加熱した。反応混合物を、２規定の塩酸
溶液の滴加によって、０℃で中和し、次いでジクロロメ
タンで抽出した。有機相を濾過し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。シリカゲル越しのクロマトグラフィ
ー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール、１００／０
〜９６／４）による精製の後、所望の生成物を得た。
エチル−７，８−ジヒドロ−１，６（２Ｈ，５Ｈ）−イ
ソキノリンジオン １規定の水酸化カリウム溶液６０ml中の、前工程に記載
した化合物１６．１g（４５．３mmol）の懸濁液を、還
流にて３０分間加熱した。反応混合物を、２規定の塩酸
溶液の滴加によって、０℃で中和し、次いでジクロロメ
タンで抽出した。有機相を濾過し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。シリカゲル越しのクロマトグラフィ
ー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール、１００／０
〜９６／４）による精製の後、所望の生成物を得た。
【００７８】工程１１：５−エチル−５−ヒドロキシ−
７，８−ジヒドロ−１，６（２Ｈ，５Ｈ）−イソキノリ
ンジオン メタノール８００ml中の、前工程に記載した化合物７．
９g（２６．５６mmol）の溶液を、１０％パラジウム担
持炭素（palladium-on-carbon）０．８gの存在下、水素
雰囲気下、大気圧及び室温で攪拌した。理論量の水素の
吸収後（約３時間３０分）、触媒を濾過によって除去
し、濾液を濃縮し、エーテルからの残渣の結晶化によっ
て、所望の生成物を得た。
７，８−ジヒドロ−１，６（２Ｈ，５Ｈ）−イソキノリ
ンジオン メタノール８００ml中の、前工程に記載した化合物７．
９g（２６．５６mmol）の溶液を、１０％パラジウム担
持炭素（palladium-on-carbon）０．８gの存在下、水素
雰囲気下、大気圧及び室温で攪拌した。理論量の水素の
吸収後（約３時間３０分）、触媒を濾過によって除去
し、濾液を濃縮し、エーテルからの残渣の結晶化によっ
て、所望の生成物を得た。
【００７９】調製Ｈ：５−エチル−５−ヒドロキシ−７
−メトキシ−２，５，６，７−テトラハイドロ−１Ｈ−
シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−１−オン １規定の塩酸２２０ml中の、調製Ｂの工程２に記載した
化合物２．２g（１１．９５mmol）の懸濁液を、８０℃
で１時間３０分加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を
シリカゲル越しのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロ
ロメタン／メタノール９５／５）によって精製して、所
望の生成物を得た。
−メトキシ−２，５，６，７−テトラハイドロ−１Ｈ−
シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−１−オン １規定の塩酸２２０ml中の、調製Ｂの工程２に記載した
化合物２．２g（１１．９５mmol）の懸濁液を、８０℃
で１時間３０分加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を
シリカゲル越しのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロ
ロメタン／メタノール９５／５）によって精製して、所
望の生成物を得た。
【００８０】調製Ｉ：（５Ｓ）−５−エチル−５−ヒド
ロキシ−５，７−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−
１，６−（２Ｈ）−ジオン 工程１：３−（３−アリル−２−フルオロ−４−ピリジ
ニル）−３−ペンタノール ヘキサン中１．６Ｍのブチルリチウム２７ml（４３．３
mmol）を、ＴＨＦ２５０ml中の３−アリル−２−フルオ
ロ−４−ヨードピリジン〔J.O.C., 1993, 58,pp7832に
記載された方法に従って製造される〕１１．４g（４
３．３mmol）の溶液に−７５℃で加えた。−７５℃で３
０分間の攪拌の後、ＴＨＦ１００ml中の３−ペンタノン
４．６mlの溶液を滴加した。反応混合物を−７５℃で６
時間攪拌した。室温まで戻した後、混合物を、水１００
mlで加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥
し、濃縮し、シリカ越しのクロマトグラフィー（溶離
剤：シクロヘキサン／酢酸エチル８／２）によって精製
して、所望の生成物を得た。
ロキシ−５，７−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−
１，６−（２Ｈ）−ジオン 工程１：３−（３−アリル−２−フルオロ−４−ピリジ
ニル）−３−ペンタノール ヘキサン中１．６Ｍのブチルリチウム２７ml（４３．３
mmol）を、ＴＨＦ２５０ml中の３−アリル−２−フルオ
ロ−４−ヨードピリジン〔J.O.C., 1993, 58,pp7832に
記載された方法に従って製造される〕１１．４g（４
３．３mmol）の溶液に−７５℃で加えた。−７５℃で３
０分間の攪拌の後、ＴＨＦ１００ml中の３−ペンタノン
４．６mlの溶液を滴加した。反応混合物を−７５℃で６
時間攪拌した。室温まで戻した後、混合物を、水１００
mlで加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥
し、濃縮し、シリカ越しのクロマトグラフィー（溶離
剤：シクロヘキサン／酢酸エチル８／２）によって精製
して、所望の生成物を得た。
【００８１】工程２：３−アリル−４−（１−エチル−
１−プロペニル）−２−フルオロピリジン トリエチルアミン１７．６ml（１２６mmol）を、ジクロ
ロメタン５０ml中の、前工程に記載した化合物１．４g
（６．３mmol）の溶液に加えた。温度を０℃に下げ、ジ
クロロメタン２０ml中の塩化チオニル２．３ml（３１．
５mmol）を加えた。室温で５分間攪拌の後、反応混合物
を、水７０mlに注ぎ込み、次いでジクロロメタンで抽出
した。有機相を乾燥し、濃縮し、シリカ越しのクロマト
グラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル９／
１）によって精製して、所望の生成物を得た。
１−プロペニル）−２−フルオロピリジン トリエチルアミン１７．６ml（１２６mmol）を、ジクロ
ロメタン５０ml中の、前工程に記載した化合物１．４g
（６．３mmol）の溶液に加えた。温度を０℃に下げ、ジ
クロロメタン２０ml中の塩化チオニル２．３ml（３１．
５mmol）を加えた。室温で５分間攪拌の後、反応混合物
を、水７０mlに注ぎ込み、次いでジクロロメタンで抽出
した。有機相を乾燥し、濃縮し、シリカ越しのクロマト
グラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル９／
１）によって精製して、所望の生成物を得た。
【００８２】工程３：５−エチル−１−フルオロ−７Ｈ
−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン 前工程に記載した化合物１g（４．８７mmol）、及び二
塩化ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデ
ンルテニウム（IV）２００mg（０．２４mmol）の混合物
をトルエン２０mlに溶解した。溶液を、室温で１５分間
攪拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、シリカ越しの
クロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エ
チル８／２）によって精製して、所望の生成物を得た。
−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン 前工程に記載した化合物１g（４．８７mmol）、及び二
塩化ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデ
ンルテニウム（IV）２００mg（０．２４mmol）の混合物
をトルエン２０mlに溶解した。溶液を、室温で１５分間
攪拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、シリカ越しの
クロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エ
チル８／２）によって精製して、所望の生成物を得た。
【００８３】工程４：（５Ｓ）−５−エチル−１−フル
オロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピ
リジン−５，６−ジオール 蒸留水５０ml、フェリシアン化カリウム９g（２７．３m
mol）、炭酸カリウム３．６g（２８mmol）、オスミウム
酸カリウム二水和物１０mg（０．０３mmol）及びメタン
スルホンアミド０．８５g（８．９mmol）を、tert−ブ
チルアルコール５０ml中の（ＤＨＱＤ）2−Pyr８０mg
（０．０１mmol）の溶液に逐次加えた。室温で３分間の
攪拌の後、混合物を０℃に冷却し、tert−ブチルアルコ
ール５ml中の、前工程に記載した化合物１．４g（８．
６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で２日間攪
拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥
し、濃縮し、シリカ越しのクロマトグラフィー（溶離
剤：シクロヘキサン／酢酸エチル５／５）によって精製
して、所望の生成物を得た。
オロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピ
リジン−５，６−ジオール 蒸留水５０ml、フェリシアン化カリウム９g（２７．３m
mol）、炭酸カリウム３．６g（２８mmol）、オスミウム
酸カリウム二水和物１０mg（０．０３mmol）及びメタン
スルホンアミド０．８５g（８．９mmol）を、tert−ブ
チルアルコール５０ml中の（ＤＨＱＤ）2−Pyr８０mg
（０．０１mmol）の溶液に逐次加えた。室温で３分間の
攪拌の後、混合物を０℃に冷却し、tert−ブチルアルコ
ール５ml中の、前工程に記載した化合物１．４g（８．
６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で２日間攪
拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥
し、濃縮し、シリカ越しのクロマトグラフィー（溶離
剤：シクロヘキサン／酢酸エチル５／５）によって精製
して、所望の生成物を得た。
【００８４】工程５：（５Ｓ）−５−エチル−１−フル
オロ−５−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−シク
ロペンタ〔ｃ〕ピリジン−６−オン ジメチルスルホキシド０．８２mlを、前工程に記載した
化合物１．１g（５．５mmol）と、ジクロロメタン１０
０ml中の塩化オキサリル０．４８ml（５．５mmol）との
混合物に−７８℃で加えた。−７８℃で２０分後、トリ
エチルアミン４ml（２８．４mmol）を加え、混合物を低
い温度で１５分間攪拌し、室温に戻した。反応混合物
を、水１００mlで加水分解し、ジクロロメタンで抽出し
た。有機相を、１％塩酸水溶液、次いで飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄した。乾燥及び濃縮によって、所
望の生成物を得た。
オロ−５−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−シク
ロペンタ〔ｃ〕ピリジン−６−オン ジメチルスルホキシド０．８２mlを、前工程に記載した
化合物１．１g（５．５mmol）と、ジクロロメタン１０
０ml中の塩化オキサリル０．４８ml（５．５mmol）との
混合物に−７８℃で加えた。−７８℃で２０分後、トリ
エチルアミン４ml（２８．４mmol）を加え、混合物を低
い温度で１５分間攪拌し、室温に戻した。反応混合物
を、水１００mlで加水分解し、ジクロロメタンで抽出し
た。有機相を、１％塩酸水溶液、次いで飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄した。乾燥及び濃縮によって、所
望の生成物を得た。
【００８５】工程６：（５Ｓ）−５−エチル−５−ヒド
ロキシ−５，７−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−
１，６−（２Ｈ）−ジオン 調製Ｆの工程４に記載した方法に従い、前工程に記載し
た化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得
た。
ロキシ−５，７−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕ピリジン−
１，６−（２Ｈ）−ジオン 調製Ｆの工程４に記載した方法に従い、前工程に記載し
た化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得
た。
【００８６】調製Ｊ：５−エチル−５−ヒドロキシ−
５，８−ジヒドロ−１−（２Ｈ）−イソキノリノン 工程１：１−（３−アリル−２−フルオロ−４−ピリジ
ニル）−１−プロパノール 調製Ｉの工程１に記載した方法に従い、３−ペンタノン
をプロパナールに置き換えて、所望の生成物を得た。
５，８−ジヒドロ−１−（２Ｈ）−イソキノリノン 工程１：１−（３−アリル−２−フルオロ−４−ピリジ
ニル）−１−プロパノール 調製Ｉの工程１に記載した方法に従い、３−ペンタノン
をプロパナールに置き換えて、所望の生成物を得た。
【００８７】工程２：１−（３−アリル−２−フルオロ
−４−ピリジニル）−１−プロパノン セライト０．５g、４Åの分子ふるい０．２g、及びクロ
ロクロム酸ピリジニウム０．５８g（２．６９mmol）
を、ジクロロメタン２５ml中の、前工程に記載した化合
物０．５g（２．５６mmol）の溶液に０℃で加えた。室
温に戻した後、混合物を１５時間攪拌し、次いで濾過し
た。濾液を濃縮し、シリカ越しのクロマトグラフィー
（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン９７／３）によっ
て精製して、所望の生成物を得た。
−４−ピリジニル）−１−プロパノン セライト０．５g、４Åの分子ふるい０．２g、及びクロ
ロクロム酸ピリジニウム０．５８g（２．６９mmol）
を、ジクロロメタン２５ml中の、前工程に記載した化合
物０．５g（２．５６mmol）の溶液に０℃で加えた。室
温に戻した後、混合物を１５時間攪拌し、次いで濾過し
た。濾液を濃縮し、シリカ越しのクロマトグラフィー
（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン９７／３）によっ
て精製して、所望の生成物を得た。
【００８８】工程３：３−（３−アリル−２−フルオロ
−４−ピリジニル）−１−ペンテン−３−オール ＴＨＦ中の１Ｍの臭化ビニルマグネシウムの溶液２．１
mlを、ＴＨＦ１０ml中の、前工程に記載した化合物０．
３２g（１．６６mmol）の溶液に０℃で加えた。０℃で
４５分間の攪拌の後、混合物を、１Ｍ塩酸溶液で加水分
解し、エーテルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮した。残渣を、シリカゲル越しのクロマトグラフィー
（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン９５／５）によっ
て精製して、所望の生成物を得た。
−４−ピリジニル）−１−ペンテン−３−オール ＴＨＦ中の１Ｍの臭化ビニルマグネシウムの溶液２．１
mlを、ＴＨＦ１０ml中の、前工程に記載した化合物０．
３２g（１．６６mmol）の溶液に０℃で加えた。０℃で
４５分間の攪拌の後、混合物を、１Ｍ塩酸溶液で加水分
解し、エーテルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮した。残渣を、シリカゲル越しのクロマトグラフィー
（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン９５／５）によっ
て精製して、所望の生成物を得た。
【００８９】工程４：５−エチル−１−フルオロ−５，
８−ジヒドロ−５−イソキノリノール 調製Ｉの工程３に記載した方法に従い、前工程に記載し
た化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得
た。
８−ジヒドロ−５−イソキノリノール 調製Ｉの工程３に記載した方法に従い、前工程に記載し
た化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得
た。
【００９０】工程５：５−エチル−５−ヒドロキシ−
５，８−ジヒドロ−１−（２Ｈ）−イソキノリノン tert−ブチラートカリウム５g（４５mmol）を、tert−
ブタノール２５ml中の、前工程に記載した生成物０．５
g（２．５９mmol）の溶液に加えた。還流にて１６時間
の攪拌の後、反応混合物を冷却し、水５０mlで加水分解
し、２Ｍの塩酸溶液で酸性にした。得られた沈殿を濾取
し、乾燥して、所望の生成物を得た。
５，８−ジヒドロ−１−（２Ｈ）−イソキノリノン tert−ブチラートカリウム５g（４５mmol）を、tert−
ブタノール２５ml中の、前工程に記載した生成物０．５
g（２．５９mmol）の溶液に加えた。還流にて１６時間
の攪拌の後、反応混合物を冷却し、水５０mlで加水分解
し、２Ｍの塩酸溶液で酸性にした。得られた沈殿を濾取
し、乾燥して、所望の生成物を得た。
【００９１】調製Ｋ：５−エチル−５−ヒドロキシ−
５，８−ジヒドロ−１，６，７−（２Ｈ）−イソキノリ
ントリオン 工程１：５−エチル−５，６，７−トリヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−（２Ｈ）−イソキ
ノリノン tert−ブタノール中の四酸化オスミウムの２．５％溶液
４ml、次いでＮ−メチルモルフィンＮ−オキシド１．５
g（１２．８mmol）を、ジオキサン７０mlと水３０mlと
の混合物中の、調製Ｊに記載した化合物２g（１０．４m
mol）の溶液に室温で加えた。室温で終夜の攪拌後、混
合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥かつ濃縮し
て、所望の生成物を得た。
５，８−ジヒドロ−１，６，７−（２Ｈ）−イソキノリ
ントリオン 工程１：５−エチル−５，６，７−トリヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−（２Ｈ）−イソキ
ノリノン tert−ブタノール中の四酸化オスミウムの２．５％溶液
４ml、次いでＮ−メチルモルフィンＮ−オキシド１．５
g（１２．８mmol）を、ジオキサン７０mlと水３０mlと
の混合物中の、調製Ｊに記載した化合物２g（１０．４m
mol）の溶液に室温で加えた。室温で終夜の攪拌後、混
合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥かつ濃縮し
て、所望の生成物を得た。
【００９２】工程２：５−エチル−５−ヒドロキシ−
５，８−ジヒドロ−１，６，７−（２Ｈ）−イソキノリ
ントリオン ジメチルスルホキシド１．３０ml（１８．２mmol）を、
ジオキサン１００ml中の、前工程に記載した化合物１g
（４．４４mmol）と塩化オキサリル０．７８ml（８．８
８mmol）との混合物に−７８℃で加えた。−７８℃で３
０分後、トリエチルアミン６ml（４２．６mmol）を加え
た。−７８℃で１５分後、混合物を室温に戻した。反応
混合物を、水１００mlで加水分解し、酢酸エチルで抽出
した。有機相を、１規定塩酸溶液、次いで飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥及び濃縮によって、
所望の生成物を得た。
５，８−ジヒドロ−１，６，７−（２Ｈ）−イソキノリ
ントリオン ジメチルスルホキシド１．３０ml（１８．２mmol）を、
ジオキサン１００ml中の、前工程に記載した化合物１g
（４．４４mmol）と塩化オキサリル０．７８ml（８．８
８mmol）との混合物に−７８℃で加えた。−７８℃で３
０分後、トリエチルアミン６ml（４２．６mmol）を加え
た。−７８℃で１５分後、混合物を室温に戻した。反応
混合物を、水１００mlで加水分解し、酢酸エチルで抽出
した。有機相を、１規定塩酸溶液、次いで飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥及び濃縮によって、
所望の生成物を得た。
【００９３】調製Ｌ：７−エチル−７−ヒドロキシ−
２，４，７，７ａ−テトラヒドロキレノ（tetrahydroxi
reno）〔２，３−ｇ〕イソキノリン−３（１ａＨ）−オ
ン ｍ−クロロ過安息香酸１．１７g（６．８mmol）を、ジ
オキサン１００ml中の、調製Ｊに記載した生成物１g
（５．２mmol）の溶液に０℃で加えた。室温で１時間攪
拌した後、溶液を、酢酸エチル１００mlで希釈し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウ
ムでの乾燥、及び蒸発による溶媒の除去によって、所望
の生成物を得た。
２，４，７，７ａ−テトラヒドロキレノ（tetrahydroxi
reno）〔２，３−ｇ〕イソキノリン−３（１ａＨ）−オ
ン ｍ−クロロ過安息香酸１．１７g（６．８mmol）を、ジ
オキサン１００ml中の、調製Ｊに記載した生成物１g
（５．２mmol）の溶液に０℃で加えた。室温で１時間攪
拌した後、溶液を、酢酸エチル１００mlで希釈し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウ
ムでの乾燥、及び蒸発による溶媒の除去によって、所望
の生成物を得た。
【００９４】調製Ｍ：５−エチル−５−ヒドロキシ−
２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ
〔ｃ〕ピリジン−１−オン 調製Ｊに記載した方法に従い、工程３での臭化ビニルマ
グネシウムを臭化アリルマグネシウムに置き換えて、所
望の生成物を得た。
２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ
〔ｃ〕ピリジン−１−オン 調製Ｊに記載した方法に従い、工程３での臭化ビニルマ
グネシウムを臭化アリルマグネシウムに置き換えて、所
望の生成物を得た。
【００９５】調製Ｎ：５−エチル−５−ヒドロキシ−
５，６，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ
〔ｃ〕ピリジン−１，７（２Ｈ）−ジオン 工程１：（２−フルオロ−４−ヨード−３−ピリジニ
ル）メタノール 水素化ホウ素ナトリウム０．７２g（１９．２mmol）
を、テトラヒドロフラン１００ml中の２−フルオロ−４
−ヨード−３−ピリジンカルボアルデヒド〔J.O.C., 19
93, 58, pp7832に記載〕４g（１６mmol）の溶液に加え
た。混合物を、室温で４時間攪拌し、次いで加水分解し
た。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥
かつ濃縮して、所望の生成物を得た。
５，６，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ
〔ｃ〕ピリジン−１，７（２Ｈ）−ジオン 工程１：（２−フルオロ−４−ヨード−３−ピリジニ
ル）メタノール 水素化ホウ素ナトリウム０．７２g（１９．２mmol）
を、テトラヒドロフラン１００ml中の２−フルオロ−４
−ヨード−３−ピリジンカルボアルデヒド〔J.O.C., 19
93, 58, pp7832に記載〕４g（１６mmol）の溶液に加え
た。混合物を、室温で４時間攪拌し、次いで加水分解し
た。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥
かつ濃縮して、所望の生成物を得た。
【００９６】工程２：２−フルオロ−４−ヨード−３−
〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕ピリジン ジクロロメタン１０ml中のクロロメトキシ−２−メトキ
シエタン２．１g（１６．８mmol）の溶液、次いでジク
ロロメタン１０ml中のエチルジイソプロピルアミン２．
２g（１６．８mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン
１８０mg（１．４mmol）の溶液を、ジクロロメタン２０
ml中の、前工程に記載した化合物３．５g（１４mmol）
の溶液に逐次加えた。混合物を、１８時間攪拌し、次い
で加水分解した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有
機相を、中性になるまで、飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、乾燥かつ濃縮して、所望の生成物を得た。
〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕ピリジン ジクロロメタン１０ml中のクロロメトキシ−２−メトキ
シエタン２．１g（１６．８mmol）の溶液、次いでジク
ロロメタン１０ml中のエチルジイソプロピルアミン２．
２g（１６．８mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン
１８０mg（１．４mmol）の溶液を、ジクロロメタン２０
ml中の、前工程に記載した化合物３．５g（１４mmol）
の溶液に逐次加えた。混合物を、１８時間攪拌し、次い
で加水分解した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有
機相を、中性になるまで、飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、乾燥かつ濃縮して、所望の生成物を得た。
【００９７】工程３：１−[２−フルオロ−３−〔（２
−メトキシエトキシ）メチル〕−４−ピリジニル]−１
−プロパノール 調製Ｇの工程２に記載した方法に従い、前工程に記載し
た化合物を出発物質として用い、かつプロピオンアルデ
ヒドを求電子剤として用いて、所望の生成物を得た。
−メトキシエトキシ）メチル〕−４−ピリジニル]−１
−プロパノール 調製Ｇの工程２に記載した方法に従い、前工程に記載し
た化合物を出発物質として用い、かつプロピオンアルデ
ヒドを求電子剤として用いて、所望の生成物を得た。
【００９８】工程４：１−[２−フルオロ−３−〔（２
−メトキシエトキシ）メチル〕−４−ピリジニル]−１
−プロパノン 調製Ｅの工程１に記載した方法に従い、前工程に記載し
た化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得
た。
−メトキシエトキシ）メチル〕−４−ピリジニル]−１
−プロパノン 調製Ｅの工程１に記載した方法に従い、前工程に記載し
た化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得
た。
【００９９】工程５：メチル３−[２−フルオロ−３−
〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕−４−ピリジニ
ル]−３−ヒドロキシ−ペンタノアート ＴＨＦ４０ml中の、前工程に記載した化合物３g（１
０．２mmol）及びブロモ酢酸メチル５．１g（３３mmo
l）の溶液を、予め６Ｍ塩酸での処理によって、還流を
保つようにして活性化した、ＴＨＦ５ml中の亜鉛２．１
６g（３３mmol）の還流中の懸濁液に滴加した。添加を
完了したならば、混合物を還流にて１時間攪拌し、次い
で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解し
た。エーテルでの抽出の後、有機相を乾燥し、濃縮し、
シリカ越しのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメ
タン／アセトン９５／５）によって精製して、所望の生
成物を得た。
〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕−４−ピリジニ
ル]−３−ヒドロキシ−ペンタノアート ＴＨＦ４０ml中の、前工程に記載した化合物３g（１
０．２mmol）及びブロモ酢酸メチル５．１g（３３mmo
l）の溶液を、予め６Ｍ塩酸での処理によって、還流を
保つようにして活性化した、ＴＨＦ５ml中の亜鉛２．１
６g（３３mmol）の還流中の懸濁液に滴加した。添加を
完了したならば、混合物を還流にて１時間攪拌し、次い
で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解し
た。エーテルでの抽出の後、有機相を乾燥し、濃縮し、
シリカ越しのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメ
タン／アセトン９５／５）によって精製して、所望の生
成物を得た。
【０１００】工程６：メチル３−〔２−フルオロ−３−
（ヒドロキシメチル）−４−ピリジニル〕−３−ヒドロ
キシペンタノアート ＴＨＦ２０ml中の、前工程で調製した化合物３．５g
（１０．１mmol）及び２規定ＨＣｌ２０mlの溶液を、室
温で３時間攪拌した。反応混合物をデカントし、水相を
酢酸エチルで抽出し、併せた有機相を、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で中性になるまで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発による溶媒の除去によって、所望の生成
物を得た。
（ヒドロキシメチル）−４−ピリジニル〕−３−ヒドロ
キシペンタノアート ＴＨＦ２０ml中の、前工程で調製した化合物３．５g
（１０．１mmol）及び２規定ＨＣｌ２０mlの溶液を、室
温で３時間攪拌した。反応混合物をデカントし、水相を
酢酸エチルで抽出し、併せた有機相を、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で中性になるまで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発による溶媒の除去によって、所望の生成
物を得た。
【０１０１】工程７：メチル３−（２−フルオロ−３−
ホルミル−４−ピリジニル）−３−ヒドロキシペンタノ
アート 二酸化マンガン１．２g（１３．９mmol）を、ジクロロ
メタン５０ml中の、前工程に記載した化合物３g（１
１．６mmol）の溶液に加えた。室温での２時間攪拌の
後、反応混合物をセライト越しに濾過し、濾液を濃縮し
て、所望の生成物を得た。
ホルミル−４−ピリジニル）−３−ヒドロキシペンタノ
アート 二酸化マンガン１．２g（１３．９mmol）を、ジクロロ
メタン５０ml中の、前工程に記載した化合物３g（１
１．６mmol）の溶液に加えた。室温での２時間攪拌の
後、反応混合物をセライト越しに濾過し、濾液を濃縮し
て、所望の生成物を得た。
【０１０２】工程８：メチル３−〔４−（１−エチル−
１−ヒドロキシ−３−メトキシ−３−オキソプロピル）
−２−フルオロ−３−ピリジニル〕−２−アクリラート 調製Ｇの工程６に記載した方法に従い、前工程に記載し
た化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得
た。
１−ヒドロキシ−３−メトキシ−３−オキソプロピル）
−２−フルオロ−３−ピリジニル〕−２−アクリラート 調製Ｇの工程６に記載した方法に従い、前工程に記載し
た化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得
た。
【０１０３】工程９：メチル３−〔２−フルオロ−３−
（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−４−ピリジニ
ル〕−３−ヒドロキシペンタノアート 調製Ｇの工程７に記載した方法に従い、前工程に記載し
た化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得
た。
（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−４−ピリジニ
ル〕−３−ヒドロキシペンタノアート 調製Ｇの工程７に記載した方法に従い、前工程に記載し
た化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得
た。
【０１０４】工程１０：メチル３−〔２−フルオロ−３
−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル〕−３−トリメチ
ルシリロキシペンタノアート 塩化メチレン５ml中のトリメチルシリルトリフラート
２．７ml（１５mmol）の溶液を、塩化メチレン２０ml中
の、前工程で調製した化合物３．１g（１０mmol）及び
トリエチルアミン３g（３０mmol）の溶液に０℃で滴加
した。反応混合物を、０℃で２時間攪拌し、次いで水２
０mlで加水分解した。有機相をデカントし、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。蒸発による溶媒の除去によって、所
望の生成物を得た。
−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル〕−３−トリメチ
ルシリロキシペンタノアート 塩化メチレン５ml中のトリメチルシリルトリフラート
２．７ml（１５mmol）の溶液を、塩化メチレン２０ml中
の、前工程で調製した化合物３．１g（１０mmol）及び
トリエチルアミン３g（３０mmol）の溶液に０℃で滴加
した。反応混合物を、０℃で２時間攪拌し、次いで水２
０mlで加水分解した。有機相をデカントし、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。蒸発による溶媒の除去によって、所
望の生成物を得た。
【０１０５】工程１１：メチル５−エチル−１−フルオ
ロ−７−オキソ−５−トリメチルシラニルオキシ−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｃ〕
ピリジン−８−カルボキシラート 調製Ｇの工程９に記載した方法に従い、前工程に記載し
た化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得
た。
ロ−７−オキソ−５−トリメチルシラニルオキシ−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ〔ｃ〕
ピリジン−８−カルボキシラート 調製Ｇの工程９に記載した方法に従い、前工程に記載し
た化合物を出発物質として用いて、所望の生成物を得
た。
【０１０６】工程１２：５−エチル−５−ヒドロキシ−
５，６，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ
〔ｃ〕ピリジン−１，７（２Ｈ）−ジオン 水酸化カリウムの１規定溶液２０ml中の、前工程に記載
した化合物１．７g（５mmol）の懸濁液を、還流にて２
時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、６規定塩
酸溶液４０mlの添加によって酸性にし、室温で３０分
間、次いで８０℃で１時間攪拌した。冷却した後、混合
物を塩化メチレンで抽出した。有機相を、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮して、所望の生成物を得た。
５，６，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ
〔ｃ〕ピリジン−１，７（２Ｈ）−ジオン 水酸化カリウムの１規定溶液２０ml中の、前工程に記載
した化合物１．７g（５mmol）の懸濁液を、還流にて２
時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、６規定塩
酸溶液４０mlの添加によって酸性にし、室温で３０分
間、次いで８０℃で１時間攪拌した。冷却した後、混合
物を塩化メチレンで抽出した。有機相を、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【０１０７】調製Ｏ:５−エチル−５−ヒドロキシ−
２，５，６，８−テトラヒドロ−１，７−イソキノリン
ジオン 三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル複合体２ml（１６．
７mmol）を、ジオキサン１００ml中の、調製Ｌに記載し
た生成物１g（４．８mmol）の溶液に−７８℃で加え
た。室温に戻した後、混合物を２０時間攪拌し、次いで
酢酸エチル／水の混合物に注ぎ込んだ。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥した。蒸発による溶媒の除去によっ
て、所望の生成物を得た。
２，５，６，８−テトラヒドロ−１，７−イソキノリン
ジオン 三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル複合体２ml（１６．
７mmol）を、ジオキサン１００ml中の、調製Ｌに記載し
た生成物１g（４．８mmol）の溶液に−７８℃で加え
た。室温に戻した後、混合物を２０時間攪拌し、次いで
酢酸エチル／水の混合物に注ぎ込んだ。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥した。蒸発による溶媒の除去によっ
て、所望の生成物を得た。
【０１０８】実施例１：９−ヒドロキシ−９，１２−ジ
ヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ
〔１，２−ｂ〕−キノリン−７，１０（８Ｈ）−ジオン 工程ａ：２−〔（２−ブロモ−３−キノリニル）メチ
ル〕−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シク
ロペンタ〔ｃ〕ピリジン−１，５（２Ｈ）−ジオン 鉱油中８０％の分散としてのＮａＨ０．６mmol（１８m
g）を、ＤＭＥ／ＤＭＦ混合物（１６／４（v/v））２０
ml中の、調製Ａに記載した化合物０．６mmol（１００m
g）の０℃の攪拌溶液に、小画分として加えた。混合物
を０℃で１０分間攪拌してから、ＬｉＢｒ２．４mmol
（２１０mg）をこの温度で加えた。室温に戻した後、反
応混合物を１／４時間攪拌してから、２−ブロモ−３−
ブロモメチルキノリン０．６６mmol（２００ml）を加え
た。次いで、反応混合物を８０℃で２０時間加熱し、室
温に戻した後に、過剰量の水に注ぎ込んだ。生成した沈
澱を濾取し、エーテルで洗浄して、所望の生成物を得
た。
ヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ
〔１，２−ｂ〕−キノリン−７，１０（８Ｈ）−ジオン 工程ａ：２−〔（２−ブロモ−３−キノリニル）メチ
ル〕−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シク
ロペンタ〔ｃ〕ピリジン−１，５（２Ｈ）−ジオン 鉱油中８０％の分散としてのＮａＨ０．６mmol（１８m
g）を、ＤＭＥ／ＤＭＦ混合物（１６／４（v/v））２０
ml中の、調製Ａに記載した化合物０．６mmol（１００m
g）の０℃の攪拌溶液に、小画分として加えた。混合物
を０℃で１０分間攪拌してから、ＬｉＢｒ２．４mmol
（２１０mg）をこの温度で加えた。室温に戻した後、反
応混合物を１／４時間攪拌してから、２−ブロモ−３−
ブロモメチルキノリン０．６６mmol（２００ml）を加え
た。次いで、反応混合物を８０℃で２０時間加熱し、室
温に戻した後に、過剰量の水に注ぎ込んだ。生成した沈
澱を濾取し、エーテルで洗浄して、所望の生成物を得
た。
【０１０９】工程ｂ：９−ヒドロキシ−９，１２−ジヒ
ドロ−７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ
〔１，２−ｂ〕キノリン−７，１０（８Ｈ）−ジオン 不活性雰囲気下で、前工程に記載した化合物０．９８mm
ol（３８０mg）、酢酸カリウム３．２mmol（３１９m
g）、臭化テトラブチルアンモニウム１．５７mmol（５
０５mg）、及びアセトニトリル４５ml中の酢酸パラジウ
ム１７mmol（３８mg）を逐次混合した。次いで、混合物
を４時間還流し、その後、熱い間に濾過した。残渣をジ
クロロメタン及びメタノールの熱溶液で洗浄した。次い
で、濾液を濃縮し、シリカ越しのクロマトグラフィー
（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール９８／２）によ
って精製して、所望の生成物を得た。 質量スペクトル ： ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ： ３０５
（ＭＨ+） ； ２８７ （ＭＨ+−Ｈ2Ｏ）
ドロ−７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ
〔１，２−ｂ〕キノリン−７，１０（８Ｈ）−ジオン 不活性雰囲気下で、前工程に記載した化合物０．９８mm
ol（３８０mg）、酢酸カリウム３．２mmol（３１９m
g）、臭化テトラブチルアンモニウム１．５７mmol（５
０５mg）、及びアセトニトリル４５ml中の酢酸パラジウ
ム１７mmol（３８mg）を逐次混合した。次いで、混合物
を４時間還流し、その後、熱い間に濾過した。残渣をジ
クロロメタン及びメタノールの熱溶液で洗浄した。次い
で、濾液を濃縮し、シリカ越しのクロマトグラフィー
（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール９８／２）によ
って精製して、所望の生成物を得た。 質量スペクトル ： ＬＣ−ＭＳ ： ｍ／ｚ ： ３０５
（ＭＨ+） ； ２８７ （ＭＨ+−Ｈ2Ｏ）
【０１１０】実施例２：７−エチル−７，８−ジヒドロ
キシ−７，８，９，１２−テトラヒドロ−１０Ｈ−シク
ロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリ
ン−１０−オン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｂに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
キシ−７，８，９，１２−テトラヒドロ−１０Ｈ−シク
ロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリ
ン−１０−オン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｂに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０１１１】実施例３：７−エチル−７，８−ジヒドロ
キシ−７，１２−ジヒドロ−１０Ｈ−シクロペンタ
〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１０
−オン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｃに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
キシ−７，１２−ジヒドロ−１０Ｈ−シクロペンタ
〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１０
−オン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｃに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０１１２】実施例４：７−エチル−７−ヒドロキシ−
７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−
ｂ〕キノリン−８，９，１０（１２Ｈ）−トリオン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｄに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−
ｂ〕キノリン−８，９，１０（１２Ｈ）−トリオン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｄに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０１１３】実施例５：７−エチル−７−ヒドロキシ−
７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−
ｂ〕キノリン−９，１０（８Ｈ，１２Ｈ）−ジオン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｅに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−
ｂ〕キノリン−９，１０（８Ｈ，１２Ｈ）−ジオン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｅに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０１１４】実施例６ａ：７−エチル−７−ヒドロキシ
−８−〔２−（１，３−ジオキソラン）イル〕−９，１
２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリ
ジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１０−オン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｆに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。 質量スペクトル ： （ＭＨ+） ｍ／ｚ = ３７７
−８−〔２−（１，３−ジオキソラン）イル〕−９，１
２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリ
ジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１０−オン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｆに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。 質量スペクトル ： （ＭＨ+） ｍ／ｚ = ３７７
【０１１５】実施例６ｂ：７−エチル−７−ヒドロキシ
−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕
インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，１０−ジオ
ン トリフルオロ酢酸１０ml及び水１ml中の、実施例６ａで
調製した化合物１g（２．６６mmol）の溶液を、８０℃
で２時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、残渣を水２
０mlに投入し、沈澱を濾取し、熱アルコール１０mlに溶
解した。不溶性生成物の濾過及び乾燥によって、所望の
生成物を得た。 質量スペクトル ： （ＭＨ+） ｍ／ｚ = ３３３
−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕
インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，１０−ジオ
ン トリフルオロ酢酸１０ml及び水１ml中の、実施例６ａで
調製した化合物１g（２．６６mmol）の溶液を、８０℃
で２時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、残渣を水２
０mlに投入し、沈澱を濾取し、熱アルコール１０mlに溶
解した。不溶性生成物の濾過及び乾燥によって、所望の
生成物を得た。 質量スペクトル ： （ＭＨ+） ｍ／ｚ = ３３３
【０１１６】実施例９、１０、１１、１２、１３、１４
及び１５の化合物を、同様にして得た。
及び１５の化合物を、同様にして得た。
【０１１７】実施例７：７−エチル−７−ヒドロキシ−
１０，１３−ジヒドロベンゾ〔６，７〕インドリジノ
〔１，２−ｂ〕−キノリン−８，１１（７Ｈ，９Ｈ）−
ジオン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｇに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。 質量スペクトル ： （ＭＨ+） ｍ／ｚ = ３４７
１０，１３−ジヒドロベンゾ〔６，７〕インドリジノ
〔１，２−ｂ〕−キノリン−８，１１（７Ｈ，９Ｈ）−
ジオン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｇに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。 質量スペクトル ： （ＭＨ+） ｍ／ｚ = ３４７
【０１１８】実施例８：７−エチル−７−ヒドロキシ−
９−メトキシ−７，８，９，１２−テトラヒドロ−１０
Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−
ｂ〕キノリン−１０−オン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｈに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。 質量スペクトル ： （ＭＨ+） ｍ／ｚ = ３４９
９−メトキシ−７，８，９，１２−テトラヒドロ−１０
Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−
ｂ〕キノリン−１０−オン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｈに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。 質量スペクトル ： （ＭＨ+） ｍ／ｚ = ３４９
【０１１９】実施例９：３−クロロ−７−エチル−７−
ヒドロキシ−２−メチル−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−
シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キ
ノリン−８，１０−オン 実施例６（６ａ＋６ｂ）に記載した方法に従い、調製Ｆ
に記載した化合物を出発物質として用い、２−ブロモ−
３−ブロモメチルキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメ
チル−７−クロロ−６−メチルキノリンで置き換えるこ
とで、所望の生成物を得た。 質量スペクトル ： （ＭＨ+） ｍ／ｚ = ３８１
ヒドロキシ−２−メチル−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−
シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キ
ノリン−８，１０−オン 実施例６（６ａ＋６ｂ）に記載した方法に従い、調製Ｆ
に記載した化合物を出発物質として用い、２−ブロモ−
３−ブロモメチルキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメ
チル−７−クロロ−６−メチルキノリンで置き換えるこ
とで、所望の生成物を得た。 質量スペクトル ： （ＭＨ+） ｍ／ｚ = ３８１
【０１２０】実施例１０：２，３−ジメチル−７−エチ
ル−７−ヒドロキシ−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シク
ロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリ
ン−８，１０−ジオン 実施例６（６ａ＋６ｂ）に記載した方法に従い、調製Ｆ
に記載した化合物を出発物質として用い、２−ブロモ−
３−ブロモメチルキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメ
チル−６，７−ジメチルキノリンで置き換えて、所望の
生成物を得た。 質量スペクトル ： （ＭＨ+） ｍ／ｚ = ３６１
ル−７−ヒドロキシ−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シク
ロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリ
ン−８，１０−ジオン 実施例６（６ａ＋６ｂ）に記載した方法に従い、調製Ｆ
に記載した化合物を出発物質として用い、２−ブロモ−
３−ブロモメチルキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメ
チル−６，７−ジメチルキノリンで置き換えて、所望の
生成物を得た。 質量スペクトル ： （ＭＨ+） ｍ／ｚ = ３６１
【０１２１】実施例１１：７−エチル−７−ヒドロキシ
−２，３−メチレンジオキシ−９，１２−ジヒドロ−７
Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−
ｂ〕キノリン−８，１０−ジオン 実施例６（６ａ＋６ｂ）に記載した方法に従い、調製Ｆ
に記載した化合物を出発物質として用い、２−ブロモ−
３−ブロモメチルキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメ
チル−６，７−メチレンジオキシキノリンで置き換える
ことで、所望の生成物を得た。 質量スペクトル ： （ＭＨ+） ｍ／ｚ = ３７７
−２，３−メチレンジオキシ−９，１２−ジヒドロ−７
Ｈ−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−
ｂ〕キノリン−８，１０−ジオン 実施例６（６ａ＋６ｂ）に記載した方法に従い、調製Ｆ
に記載した化合物を出発物質として用い、２−ブロモ−
３−ブロモメチルキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメ
チル−６，７−メチレンジオキシキノリンで置き換える
ことで、所望の生成物を得た。 質量スペクトル ： （ＭＨ+） ｍ／ｚ = ３７７
【０１２２】実施例１２：２，３−ジフルオロ−７−エ
チル−７−ヒドロキシ−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シ
クロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノ
リン−８，１０−ジオン 実施例６（６ａ＋６ｂ）に記載した方法に従い、調製Ｆ
に記載した化合物を出発物質として用い、２−ブロモ−
３−ブロモメチルキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメ
チル−６，７−ジフルオロキノリンで置き換えること
で、所望の生成物を得た。 質量スペクトル ： （ＭＨ+） ｍ／ｚ = ３６９
チル−７−ヒドロキシ−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シ
クロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノ
リン−８，１０−ジオン 実施例６（６ａ＋６ｂ）に記載した方法に従い、調製Ｆ
に記載した化合物を出発物質として用い、２−ブロモ−
３−ブロモメチルキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメ
チル−６，７−ジフルオロキノリンで置き換えること
で、所望の生成物を得た。 質量スペクトル ： （ＭＨ+） ｍ／ｚ = ３６９
【０１２３】実施例１３：２−クロロ−７−エチル−７
−ヒドロキシ−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペン
タ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−
８，１０−ジオン 実施例６（６ａ＋６ｂ）に記載した方法に従い、調製Ｆ
に記載した化合物を出発物質として用い、２−ブロモ−
３−ブロモメチルキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメ
チル−６−クロロキノリンで置き換えることで、所望の
生成物を得た。 質量スペクトル ： （ＭＨ+） ｍ／ｚ = ３６７
−ヒドロキシ−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペン
タ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−
８，１０−ジオン 実施例６（６ａ＋６ｂ）に記載した方法に従い、調製Ｆ
に記載した化合物を出発物質として用い、２−ブロモ−
３−ブロモメチルキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメ
チル−６−クロロキノリンで置き換えることで、所望の
生成物を得た。 質量スペクトル ： （ＭＨ+） ｍ／ｚ = ３６７
【０１２４】実施例１４：７−エチル−７−ヒドロキシ
−２−メトキシ−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペ
ンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−
８，１０−ジオン 実施例６（６ａ＋６ｂ）に記載した方法に従い、調製Ｆ
に記載した化合物を出発物質として用い、２−ブロモ−
３−ブロモメチルキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメ
チル−６−メトキシキノリンで置き換えることで、所望
の生成物を得た。 質量スペクトル ： （ＭＨ+） ｍ／ｚ = ３６３
−２−メトキシ−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペ
ンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−
８，１０−ジオン 実施例６（６ａ＋６ｂ）に記載した方法に従い、調製Ｆ
に記載した化合物を出発物質として用い、２−ブロモ−
３−ブロモメチルキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメ
チル−６−メトキシキノリンで置き換えることで、所望
の生成物を得た。 質量スペクトル ： （ＭＨ+） ｍ／ｚ = ３６３
【０１２５】実施例１５：２−クロロ−７−エチル−７
−ヒドロキシ−３−メチル−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ
−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕
キノリン−８，１０−ジオン 実施例６（６ａ＋６ｂ）に記載した方法に従い、調製Ｆ
に記載した化合物を出発物質として用い、２−ブロモ−
３−ブロモメチルキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメ
チル−６−クロロ−７−メチルキノリンで置き換えるこ
とで、所望の生成物を得た。
−ヒドロキシ−３−メチル−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ
−シクロペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕
キノリン−８，１０−ジオン 実施例６（６ａ＋６ｂ）に記載した方法に従い、調製Ｆ
に記載した化合物を出発物質として用い、２−ブロモ−
３−ブロモメチルキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメ
チル−６−クロロ−７−メチルキノリンで置き換えるこ
とで、所望の生成物を得た。
【０１２６】実施例１６：（７Ｓ）−７−エチル−７−
ヒドロキシ−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ
〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，
１０−ジオン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｉに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
ヒドロキシ−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ
〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，
１０−ジオン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｉに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０１２７】実施例１７：７−エチル−７−ヒドロキシ
−１０，１３−ジヒドロベンゾ〔６，７〕インドリジノ
〔１，２−ｂ〕−キノリン−１１（７Ｈ）−オン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｊに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
−１０，１３−ジヒドロベンゾ〔６，７〕インドリジノ
〔１，２−ｂ〕−キノリン−１１（７Ｈ）−オン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｊに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０１２８】実施例１８：７−エチル−７−ヒドロキシ
−１０，１３−ジヒドロベンゾ〔６，７〕インドリジノ
〔１，２−ｂ〕キノリン−８，９，１１（７Ｈ）−トリ
オン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｋに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
−１０，１３−ジヒドロベンゾ〔６，７〕インドリジノ
〔１，２−ｂ〕キノリン−８，９，１１（７Ｈ）−トリ
オン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｋに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０１２９】実施例１９：２−エチル−２−ヒドロキシ
−１ａ，１０，１３，１３ａ−テトラヒドロ〔１〕ベン
ゾキレノ（benzoxireno）〔３′，４′:６，７〕インド
リジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１２（２Ｈ）−オン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｌに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
−１ａ，１０，１３，１３ａ−テトラヒドロ〔１〕ベン
ゾキレノ（benzoxireno）〔３′，４′:６，７〕インド
リジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１２（２Ｈ）−オン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｌに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０１３０】実施例２０：７−エチル−７−ヒドロキシ
−７，８，l０，１３−テトラヒドロベンゾ〔６，７〕
インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−９，１１−ジオ
ン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｏに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
−７，８，l０，１３−テトラヒドロベンゾ〔６，７〕
インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−９，１１−ジオ
ン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｏに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０１３１】実施例２１：７−エチル−７−ヒドロキシ
−７，８，１１，１４−テトラヒドロ−１２Ｈ−シクロ
ヘプタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン
−１２−オン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｍに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
−７，８，１１，１４−テトラヒドロ−１２Ｈ−シクロ
ヘプタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン
−１２−オン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｍに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０１３２】実施例２２：７−エチル−７−ヒドロキシ
−１１，１４−ジヒドロ−７Ｈ−シクロヘプタ〔６，
７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−９，１２
（８Ｈ，１０Ｈ）−ジオン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｎに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
−１１，１４−ジヒドロ−７Ｈ−シクロヘプタ〔６，
７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−９，１２
（８Ｈ，１０Ｈ）−ジオン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｎに記載した化合
物を出発物質として用いて、所望の生成物を得た。
【０１３３】実施例２３：２，３−ジフルオロ−７−エ
チル−７−ヒドロキシ−１０，１３−ジヒドロベンゾ
〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，
１１（７Ｈ，９Ｈ）−ジオン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｇに記載した化合
物を出発物質として用い、２−ブロモ−３−ブロモエチ
ルキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメチル−６，７−
ジフルオロキノリンで置き換えることで、所望の生成物
を得た。 質量スペクトル ： （ＭＨ+） ｍ／ｚ = ３８３
チル−７−ヒドロキシ−１０，１３−ジヒドロベンゾ
〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，
１１（７Ｈ，９Ｈ）−ジオン 実施例１に記載した方法に従い、調製Ｇに記載した化合
物を出発物質として用い、２−ブロモ−３−ブロモエチ
ルキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメチル−６，７−
ジフルオロキノリンで置き換えることで、所望の生成物
を得た。 質量スペクトル ： （ＭＨ+） ｍ／ｚ = ３８３
【０１３４】薬理学的研究 実施例Ａ：in vitro活性 マウス白血病Ｌ１２１０をin vitroで用いた。１０％ウ
シ胎児血清、２mMグルタミン、５０U／mlのペニシリ
ン、５０μg／mlのストレプトマイシン、及び１０mMＨ
ｅｐｅｓ（pH７．４）を含む完全ＲＰＭＩ １６４０培
地で、細胞を培養した。細胞を、マイクロプレート上に
分散し、細胞毒性化合物に４倍加周期（4 doubling tim
e）、すなわち４８時間（Ｌ１２１０）接触させた。次
いで、生存細胞の数を、比色分析アッセイである、微量
培養テトラゾリウムアッセイ〔J. Carmichael et al.,
Cancer Res., 47, 936-942, (1987) 〕によって定量し
た。結果は、ＩＣ50、すなわち処置された細胞の増殖を
５０％阻害する細胞毒性濃度として表した。
シ胎児血清、２mMグルタミン、５０U／mlのペニシリ
ン、５０μg／mlのストレプトマイシン、及び１０mMＨ
ｅｐｅｓ（pH７．４）を含む完全ＲＰＭＩ １６４０培
地で、細胞を培養した。細胞を、マイクロプレート上に
分散し、細胞毒性化合物に４倍加周期（4 doubling tim
e）、すなわち４８時間（Ｌ１２１０）接触させた。次
いで、生存細胞の数を、比色分析アッセイである、微量
培養テトラゾリウムアッセイ〔J. Carmichael et al.,
Cancer Res., 47, 936-942, (1987) 〕によって定量し
た。結果は、ＩＣ50、すなわち処置された細胞の増殖を
５０％阻害する細胞毒性濃度として表した。
【０１３５】本発明の化合物は、ＩＣ50値が１０-6Ｍよ
り顕著に低く、強力な細胞毒性を示す薬剤であると考え
られる。
り顕著に低く、強力な細胞毒性を示す薬剤であると考え
られる。
【０１３６】実施例Ｂ：医薬組成物 １０mgの用量を含有する１，０００錠の調製のための処
方： 実施例５の化合物： １０g ヒドロキシプロピルセルロース： ２g コムギ澱粉： １０g 乳糖： １００g ステアリン酸マグネシウム： ３g タルク： ３g
方： 実施例５の化合物： １０g ヒドロキシプロピルセルロース： ２g コムギ澱粉： １０g 乳糖： １００g ステアリン酸マグネシウム： ３g タルク： ３g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アラン・ピエール フランス国、エフ−78580 レ・ザ・リュ エット・ル・ロワ、シマン・デ・ボワ・ジ ャノード ９ (72)発明者 ガーナム・アタシィ フランス国、エフ−92210 サン・クルド、 リュ・ミシェル・サル ８ (72)発明者 ジョン・イクマン フランス国、エフ−92800 ピュトー、リ ュ・カルトー 33、レジダンス・オフェン バシュ、アパルトマン 30エ (72)発明者 ベルナール・シムティエール フランス国、エフ−75020 パリ、クー ル・ドゥ・ヴァンサンヌ 37
Claims (17)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、ｎは、０、１又は２であり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ他から独立し
て、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、ペルハロアルキル基、（Ｃ 3〜
Ｃ11）シクロアルキル基、（Ｃ3〜Ｃ11）シクロアルキ
ル−アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル
基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシ
カルボニル基、アシルオキシ基、カルボキシ基、ニトロ
基、シアノ基、アミノカルボニル基（場合により窒素原
子において１又は２個のアルキル基で置換されてい
る）、並びに基−（ＣＨ2）p−ＮＲaＲb及び−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−Ｎ−ＲaＲb（ここで、ｐは、０〜６の整数であ
り、Ｒa及びＲbは、それぞれ他から独立して、水素原
子、アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ11）シクロアルキル基、
（Ｃ3〜Ｃ11）シクロアルキル−アルキル基、アシル
基、場合により置換されたアリール基、若しくは場合に
より置換されたアリールアルキル基を表すか、又はＲa
及びＲbは、それらが結合している窒素原子とともに、
ピロリル、ピペリジニル若しくはピペラジニル基を形成
して、これらの環状基のそれぞれは、場合により置換さ
れていてもよい）から選ばれるか、あるいは隣接する二
つの基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している
炭素原子と一緒になって、基−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ｏ−
（ここで、ｔは、１〜３の整数である）を形成し、 Ｒ60、Ｒ70n、Ｒ80及びＲ90は、それぞれ他から独立し
て、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又は基−
Ｏ−（ＣＯ）−Ｘ若しくは−Ｏ−（ＣＯ）−ＮＸＷ（こ
こで、Ｘ及びＷは、それぞれ他から独立して、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、（Ｃ3〜Ｃ11）シク
ロアルキル基、（Ｃ3〜Ｃ11）シクロアルキル−アルキ
ル基、場合により置換されたアリール基、又は場合によ
り置換されたアリールアルキル基を表す）を表し、 Ｒ61、Ｒ71n、Ｒ81及びＲ91は、それぞれ他から独立し
て、水素原子、アルキル基、アルケニル基若しくはアル
キニル基を表すか、あるいは隣接する炭素原子において
対になり、一緒になって結合若しくはオキシラン基を形
成するか、あるいは、二つのジェミナル基（Ｒ60と
Ｒ61）及び／又は（Ｒ70nとＲ71n）及び／又は（Ｒ80と
Ｒ81）及び／又は（Ｒ90とＲ91）は、一緒になってオキ
ソ基若しくは基−Ｏ−（ＣＨ2）t1−Ｏ−（ここで、ｔ
１は、１〜３の整数である）を形成するが、 但し、Ｒ60、Ｒ61、Ｒ70n、Ｒ71n、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90及
びＲ91が、すべて水素を表すことはなく、 ここで、用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有
する直鎖又は分枝鎖を意味し、 用語「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、か
つ１〜３個の二重結合を含む直鎖又は分枝鎖を意味し、 用語「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、か
つ１〜３個の三重結合を含む直鎖又は分枝鎖を意味し、 用語「アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖
又は分枝鎖状のアルキルオキシ基を意味し、 用語「アシル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は
分枝鎖状のアルキルカルボニル基を意味し、 用語「アリール」は、フェニル又はナフチル基を意味
し、 アリール又はアリールアルキル基に関連して用いられる
ときの用語「置換された」は、問題の基が、１個若しく
はそれ以上のハロゲン原子、並びに／又は、基アルキ
ル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及び／若
しくはアミノ（場合により１個若しくは２個のアルキル
基で置換されている）で置換されていることを意味し、 ピロリル、ピペリジニル又はピペラジニル基に関連して
用いられるときの用語「置換された」は、問題の基が、
１個若しくはそれ以上のアルキル、アルコキシ、アリー
ル、アリールアルキル、アリールオキシ及び／又はアリ
ールオキシアルキル基で置換されていることを意味する
ものと理解される。〕で示される化合物、それらの鏡像
異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的に許容される
酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項２】 ｎが０である、請求項１記載の式（Ｉ）
の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、
又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付
加塩。 - 【請求項３】 ｎが１である、請求項１記載の式（Ｉ）
の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、
又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付
加塩。 - 【請求項４】 ｎが２である、請求項１記載の式（Ｉ）
の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、
又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付
加塩。 - 【請求項５】 Ｒ60がヒドロキシ基を表し、かつＲ61が
アルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、
それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的
に許容される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項６】 Ｒ80及びＲ81が、一緒になってオキソ基
を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それら
の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的に許容
される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項７】 Ｒ90及びＲ91が、一緒になってオキソ基
を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それら
の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的に許容
される酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項８】 Ｒ80がＲ81とともに、かつＲ90がＲ91と
ともに、２個のオキソ基を形成する、請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異
性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれ
らの付加塩。 - 【請求項９】 Ｒ1が、水素原子を表す、請求項１記載
の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレ
オ異性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基との
それらの付加塩。 - 【請求項１０】 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、水素原子、
ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれ
るか、あるいは、これらのうち２基が、隣接する二個の
炭素原子に結合しているとき、一緒になってメチレンジ
オキシ若しくはエチレンジオキシ基を形成する、請求項
１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジア
ステレオ異性体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩
基とのそれらの付加塩。 - 【請求項１１】 Ｒ1、Ｒ2及びＲ5のそれぞれが、水素
原子を表し、Ｒ3及びＲ4が、水素原子、ハロゲン原子、
アルキル基及びアルコキシ基から選ばれるか、又は一緒
になってメチレンジオキシ基を形成し、Ｒ60、Ｒ70n、
Ｒ80及びＲ90が、それぞれ他から独立して、水素原子、
ヒドロキシ基若しくはアルコキシ基を表し、そして、Ｒ
61、Ｒ71n、Ｒ81及びＲ91が、それぞれ他から独立し
て、水素原子若しくはアルキル基を表すか、又は隣接す
る炭素原子において対になり、一緒になって結合若しく
はオキシラン基を形成するか、あるいは、二つのジェミ
ナル基（Ｒ60とＲ61）及び／又は（Ｒ70nとＲ71n）及び
／又は（Ｒ80とＲ81）及び／又は（Ｒ90とＲ91）が、一
緒になってオキソ基を形成する、請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異
性体、及び薬学的に許容される酸若しくは塩基とのそれ
らの付加塩。 - 【請求項１２】 ３−クロロ−７−エチル−７−ヒドロ
キシ−２−メチル−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロ
ペンタ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン
−８，１０−オンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化
合物。 - 【請求項１３】 ２，３−ジフルオロ−７−エチル−７
−ヒドロキシ−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペン
タ〔６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−
８，１０−ジオンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化
合物。 - 【請求項１４】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
造方法であって、出発物質として、式（II）： 【化２】 〔式中、ｎ、Ｒ60、Ｒ61、Ｒ70n、Ｒ71n、Ｒ80、Ｒ81、
Ｒ90及びＲ91は、式（Ｉ）について定義されたとおりで
ある〕で示される化合物を用い、これを塩基性媒質中
で、式（III）： 【化３】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式（Ｉ）につ
いて定義されたとおりであり、Hal及びHal′は、それぞ
れ他から独立して、ハロゲン原子を表す〕で示される化
合物、又は式（III′）： 【化４】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びHalは、上記に定
義されたとおりである〕で示される化合物と縮合させ
て、式（IV）： 【化５】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、Ｒ60、Ｒ61、
Ｒ70n、Ｒ71n、Ｒ80、Ｒ8 1、Ｒ90、Ｒ91及びHalは、上
記に定義されたとおりである〕で示される化合物を得
て、この化合物（IV）を、パラジウム化合物により触媒
される分子内環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物を得
る（ここで、 上記方法を簡明にする目的で、Ｒ60、Ｒ61、Ｒ70n、Ｒ
71n、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90及びＲ91中に存在する反応基
を、慣用の保護基によって保護することができ、そし
て、適切な時点で、脱保護することができ；これらの同
じ位置に存在するヒドロキシ基は、慣用の化学的方法に
よってオキソ基へと酸化することができ、逆に、これら
の同じ位置に存在するオキソ基は、合成中の適切ないか
なる時点でも、慣用の還元剤によって還元することがで
き；そしてこれらの基のうち二つが、一緒になって結合
を形成するとき、後者は、合成を促進するために、当業
者によって適切と思われるいかなる時点でも導入するこ
とができるものと理解され、 この式（Ｉ）の化合物は、 必要ならば、慣用の精製技術に従って、精製することが
でき、 適宜、慣用の分離技術に従って、その立体異性体へと分
離することができ、 所望ならば、薬学的に許容される酸又は塩基とのその付
加塩へと変換される）ことを特徴とする方法。 - 【請求項１５】 式（II′）： 【化６】 〔式中、ｎ、Ｒ60、Ｒ61、Ｒ70n、Ｒ71n、Ｒ80、Ｒ81、
Ｒ90及びＲ91は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、
*は、基Ｒ60及びＲ61を結合している炭素原子が、一定
の立体配置（Ｒ）又は（Ｓ）を有することを示す〕で示
される基質を用いて、式（I′）： 【化７】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、Ｒ60、Ｒ61、
Ｒ70n、Ｒ71n、Ｒ80、Ｒ8 1、Ｒ90及びＲ91は、式（Ｉ）
で定義されたとおりであり、*は、炭素原子の立体配置
が固定されていることを示す〕で示される化合物を得る
ことを特徴とする請求項１４記載の製造方法。 - 【請求項１６】 単独で、又は薬学的に許容される１種
類若しくはそれ以上の不活性、非毒性の賦形剤若しくは
担体と一緒に、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化
合物少なくとも１種類を活性成分として含む、医薬組成
物。 - 【請求項１７】 癌性疾患の処置用の医薬を製造する際
に用いるための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の
少なくとも１種類の活性成分を含む、請求項１６記載の
医薬組成物。
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