JP2006507280A - 新規置換〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ｅ〕イソインドール誘導体、それらの製造方法、及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ａは明細書に記載されたものであり；Ｙは酸素原子及びメチレン基から選択される基を表わし；Ｒ₂は水素原子を表わし、そしてその場合：Ｒ₃は、水素原子、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アリールアルキル、又はＳＯ₂ＣＦ₃基から選択される基を表わすか、或いはＲ₂とＲ₃は結合を形成し；Ｒ₁は水素原子、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アリールアルキル基、或いは直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン鎖を表わし；Ｚ₁及びＺ₂は各々水素原子を表わすか、又はＺ₁及びＺ₂はそれらを担持している炭素原子と一緒になってフェニル基を形成する〕の化合物に関する。本発明は医薬の調製に有用である。

Description

本発明は、新規置換〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ｅ〕イソインドール化合物、それらの製造方法、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。本発明の化合物の使用は、それらの抗腫瘍活性のために有望である。

国際特許出願第００／１８４０７号に、難聴及び平衡感覚障害を予防及び治療するための使用としてピロロカルバゾール化合物が記載されている。米国特許出願第５７０５５１１号及び国際特許出願第９６／１１９３３号は、場合により、ヘテロ原子を含む芳香族又は非芳香族環系に、インドール部分及びシクロペンテン部分で縮合しているシクロペンタ〔ｇ〕ピロロ〔３，４−e〕インドール化合物について記載されている。これらの化合物は、それらを特に癌性細胞の処置において有用にする薬理学的活性を有する。国際特許出願ＷＯ０１／８５６８６は、癌の処置における使用のためのピロロカルバゾールアリール化合物について記載されている。ヨーロッパ特許出願第０８４１３３７号は、置換７，１２ジオキソ−ベンゾ〔ａ〕アントランセン化合物について特許請求をし、それらの抗癌特性について記載している。

本発明の化合物は、それらの構造と抗腫瘍剤としてのそれらの使用において新規である。

更に特別には、本発明は、式（Ｉ）：

｛式中、
・ Ａは、それが結合している炭素原子と一緒になって、式（ａ）又は（ｂ）で示される基を表わし：

〔式中、
◇ Ｗ１は、それが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル基又はピリジル基を表わし、
→ Ｚは、水素及びハロゲン原子、並びに直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖状又は分岐鎖状である）、アリールオキシ及びアリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（ここで、アルコキシ部分は直鎖状又は分岐鎖状である）基、並びにＮＲ₅Ｒ₆（ここで、Ｒ₅及びＲ₆は、同一又は異なっており、互いに独立して、水素原子及び直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基から選択される基を表す）から選択される基を表わし、
◇ Ｒ₄は、水素原子、並びに直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール及びアリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖状又は分岐鎖状である）基から選択される基を表わすか、或いは基−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ′₅（ここで、Ｒ′₅は、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール及びアリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖状又は分岐鎖状である）から選択される基を表わす）を表わす〕
・ Ｙは、酸素原子及びメチレン基から選択される基を表わし、
・ Ｒ₂は、水素原子を表わし、そしてその場合：
Ｒ₃は、水素原子、並びに直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖状又は分岐鎖状である）及びＳＯ₂ＣＦ₃基から選択される基を表わすか、又は
・ Ｒ₂とＲ₃は、結合を形成し、
・ Ｒ₁は、水素原子、並びに直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール及びアリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖状又は分岐鎖状である）基から選択される基を表わすか、或いは−ＯＲ″₅及び−ＮＲ″₅Ｒ″₆（ここで、Ｒ″₅及びＲ″₆は、Ｒ₅及びＲ₆について前記で定義されたとおりである）から選択される１個以上の同一又は異なる基によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン鎖を表わし、
・ Ｚ₁及びＺ₂は、各々水素原子を表わすか、又は
Ｚ₁及びＺ₂は、それらを担持している炭素原子と一緒になって、フェニル基を形成するが、但し、Ｚが水素原子を表わす場合、Ｒ₁は水素原子以外である｝
で示される化合物、
それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩
〔ここで、「アリール」は、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニル基を意味すると理解され、それらの各基は、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）トリハロアルキル、ヒドロキシ、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、及びアミノ（１又は２個の直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で場合により置換されている）から選択される１個以上の同一又は異なる基で、場合により置換されている〕。

薬学的に許容されうる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等が非限定的な例として挙げることができる。

薬学的に許容されうる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等を、非限定的な例として挙げることができる。

本発明の好ましい化合物は、式（ＩＡ）：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₄、Ｗ₁、Ｚ、Ｚ₁、及びＺ₂は、式（Ｉ）と同義である）に更に特別に対応する式（Ｉ）の化合物である。

第２の有利な実施態様に従って、本発明の好ましい化合物は、式（ＩＢ）：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₄、Ｚ、Ｚ₁、及びＺ₂は、式（Ｉ）と同義である）に更に特別に対応する式（Ｉ）の化合物である。

第３の有利な実施態様に従って、本発明の好ましい化合物は、式（ＩＣ）：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₄、Ｚ、Ｚ₁、及びＺ₂は、式（Ｉ）と同義である）に更に特別に対応する式（Ｉ）の化合物である。

第４の有利な実施態様に従って、本発明の好ましい化合物は、式（ＩＤ）：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｗ₁、Ｚ、Ｚ₁、及びＺ₂は、式（Ｉ）と同義である）に更に特別に対応する式（Ｉ）の化合物である。

第５の有利な実施態様に従って、本発明の好ましい化合物は、式（ＩＥ）：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｚ、Ｚ₁、及びＺ₂は、式（Ｉ）と同義である）に更に特別に対応する式（Ｉ）の化合物である。

第６の有利な実施態様に従って、本発明の好ましい化合物は、式（ＩＦ）：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｚ、Ｚ₁、及びＺ₂は、式（Ｉ）と同義である）に更に特別に対応する式（Ｉ）の化合物である。

第７の有利な実施態様に従って、本発明の好ましい化合物は、式（ＩＧ）：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₄、Ｗ₁、Ｚ、Ｚ₁、及びＺ₂は、式（Ｉ）と同義である）に更に特別に対応する式（Ｉ）の化合物である。

第８の有利な実施態様に従って、本発明の好ましい化合物は、式（ＩＨ）：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₄、Ｚ、Ｚ₁、及びＺ₂は、式（Ｉ）と同義である）に更に特別に対応する式（Ｉ）の化合物である。

第９の有利な実施態様に従って、本発明の好ましい化合物は、式（ＩＪ）：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₄、Ｚ、Ｚ₁、及びＺ₂は、式（Ｉ）と同義である）に更に特別に対応する式（Ｉ）の化合物である。

興味深い一つの実施態様では、本発明による好ましい基Ｚは、水素原子、ハロゲン原子又はヒドロキシ基である。

有利には、本発明よる好ましい基Ａは、それが結合している炭素原子と一緒になって、下記式で示される基である：

特別に有利な実施態様では、本発明による好ましい基Ｒ₃は、水素原子或いは直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である。

特別に有利な実施態様では、本発明による好ましい基Ｒ₁は、水素原子、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基であるか、或いは−ＮＲ₅Ｒ₆（ここで、Ｒ₅及びＲ₆が式（Ｉ）と同義である）から選択される１個以上の同一又は異なる基によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン鎖である。

興味深い別の実施態様では、本発明による好ましい基Ｚ₁及びＺ₂は、水素原子である。

本発明による好ましい化合物は、下記である：
・７−メチル〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８−ジオン、
・１０−フルオロ−７−メチル〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８−ジオン、
・１１−フルオロ−７−メチル〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８−ジオン、
・７−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１０−フルオロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８−ジオン、
・１０−ヒドロキシ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８−ジオン、
・１１−ヒドロキシ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８−ジオン、
・７−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８−ジオン、
・７−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１０−ヒドロキシ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８−ジオン
・７−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１１−ヒドロキシ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８−ジオン、
・７−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ｅ〕ピリド〔２′，３′：５，６〕〔１，４〕オキサジノ〔３，２−ｇ〕イソインドール−６，８−ジオン。

好ましい化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容され得うる酸又は塩基との付加塩は、本発明に不可欠な部分を形成する。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関し、その方法は、式（II）：

（式中、Ｚ₁及びＺ₂は、式（Ｉ）と同義である）で示される化合物を出発材料として使用し、
この式（II）の化合物を、過酸化ベンゾイルの存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応させて、式（III）：

（式中、Ｚ₁及びＺ₂は、上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（III）の化合物を、ヨウ化ナトリウムと反応させて、式（IV）：

（式中、Ｚ₁及びＺ₂は、上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（IV）の化合物を、ｎ−ブチルリチウムと、次にトリメチルスズクロリドと反応させて、式（Ｖ）：

（式中、Ｚ₁及びＺ₂は、上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（Ｖ）の化合物を：
・ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、式（VI）：

（式中、Ｐ_Ｇは有機合成で周知のアミン保護基を表わし、そしてＷ₁及びＺは式（Ｉ）と同義である）で示される化合物で処理して、式（VII）：

（式中、Ｐ_Ｇ、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（VII）の化合物を、式（VIII）:

（式中、Ｒ_1aは、水素原子又はメチル基を表わす）で示される化合物で処理して、式（IX）：

（式中、Ｐ_Ｇ、Ｒ_1a、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（IX）の化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミド及び過酸化ベンゾイルで処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/a）:

（式中、Ｐ_Ｇ、Ｒ_1a、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（I/a）の化合物を、式（Ｘ）:
Ｒ_1b−ＮＨ₂ （Ｘ）
（式中、Ｒ_１bは、式（Ｉ）のＲ₁と同じ定義を有するが水素原子又はメチル基以外である）で示される化合物で、場合により、処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/b）：

（式中、Ｒ_1b、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得、
これらの式（I/a）及び（I/b）の化合物は、式（I/c）：

（式中、Ｒ′₄は水素原子又は基Ｐ_Ｇを表わし、そしてＲ₁、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は上記と同義である）で示される化合物を構成するか、又は
この式（Ｖ）の化合物を：
・ ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドの存在下、式（XI）:

（式中、Ｂｏｃはtert−ブトキシカルボニル基を表わし、そしてＲ_1a、Ｗ₁、及びＺは上記と同義である）で示される化合物で処理して、式（XII）：

（式中、Ｂｏｃ、Ｒ_1a、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（XII）の化合物を：
◆ ヨウ素の存在下、非極性非プロトン性溶媒中、ＵＶランプを照射して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/d）及び（I/e）：

（式中、Ｂｏｃ、Ｒ_1a、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（I/d）の化合物を：
◇ 場合により、有機合成の従来の方法に従うアミン官能基の脱保護に付し、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/f）：

（式中、Ｒ_1a、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得るか、又は

この式（I/d）の化合物を：
◇ 場合により、式（XIII）：
Ｒ_3a−Ｇ （XIII）
（式中、Ｒ_3aは、式（Ｉ）のＲ₃と同じ定義を有するが水素原子以外であり、そしてＧは上記と同義である）で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/g）：

（式中、Ｂｏｃ、Ｒ_1a、Ｒ_3a、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得、
これらの式（I/d）、（I/e）及び（I/g）の化合物は、式（I/h）

（式中、Ｂｏｃ、Ｒ_1a、Ｒ₃、Ｚ、Ｚ_１、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を構成し、
この式（Ｉ/h）の化合物を、場合により、式（I/a）の化合物と同じ反応条件に付し、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/i）：

（式中、Ｒ_1b、Ｒ₃、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得るか、又は
この式（XII）の化合物を：
◆ 塩酸の作用に付して、式（XIV）：

（式中、Ｒ_1a、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（XIV）の化合物を、式（XV）：
Ｒ4a−Ｇ （XV）

（式中、Ｇは離脱基を表わし、そしてＲ_4aは式（Ｉ）のＲ₄と同義であるが水素原子以外である）で示される化合物の作用に付して、式（XVI）：

（式中、Ｒ_1a、Ｒ_4a、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（XVI）の化合物を、式（XII）の化合物と同じ反応条件に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/j）及び（I/k）：

（式中、Ｒ_1a、Ｒ_4a、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（I/k）の化合物を、場合により、上記と同義の式（XIII）の化合物の反応に付して、式（I/l）：

（式中、Ｒ_1a、Ｒ_3a、Ｒ_4a、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得、
これらの式（I/j）、（I/k）及び（I/l）の化合物は、式（I/m）：

（式中、Ｒ_1a、Ｒ₃、Ｒ_4a、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を構成し、
この式（I/m）の化合物を、場合により、式（I/h）の化合物と同じ反応条件に付し、式（I/n）：

（式中、Ｒ_1b、Ｒ₃、Ｒ_4a、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得、
これらの式（I/e）、（I/h）及び（I/i）、（I/m）及び（I/n）の化合物は、式（I/o）：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を構成し、
これらの式（I/a）〜（I/o）の化合物は、式（Ｉ）の化合物全体を構成し、もし必要であれば、従来の精製技術に従って精製し、もし所望であれば、従来の分割技術に従ってそれらの異なる異性体に分割してもよく、もし所望であれば、それらのＮ−オキシドに変換し、適切であれば、薬学的に許容されうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に変換する、
ことを特徴としている。

式（VI）の化合物は、式（Ａ）：

（式中、Ｚ及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物から出発し、
この式（Ａ）の化合物のアミン官能基を、当業者に周知の保護基Ｐ_Ｇで保護し、式（Ｂ）：

（式中、Ｐ_Ｇは、tert−ブトキシカルボニル基又はフェノキシカルボニル基を表わし、そしてＷ₁及びＺは、上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（Ｂ）の化合物を、リチウムジイソプロピルアミドで、続いてジフェニルクロロホスフェートで処理して、式（VI）で示される化合物を得て、有利に得てもよい。

式（XI）の化合物は、式（Ｃ）：

（式中、Ｒ_1aは、上記と同義である）で示される化合物から出発し、
この式（Ｃ）の化合物を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下、式（Ｄ）：

（式中、Ｗ₁及びＺは、上記と同義である）で示される化合物で処理して、式（Ｅ）：

（式中、Ｒ_1a、Ｚ及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得、
この式（Ｅ）の化合物を、４−ジメチルアミノピリジンの存在下、ジ−tert−ブチルジカルボナートと反応させて、式（XI）の化合物を得て、有利に得てもよい。

式（II）、（VIII）、（Ｘ）、（XIV）、（XVI）、（Ａ）、（Ｃ）及び（Ｄ）の化合物は、市販の化合物であるか、又は当業者が容易に利用可能な有機合成の従来の方法に従って得るかのいずれかである。

式（Ｉ）の化合物は、貴重な薬理学的特性を有する。それらは、白血病系統ばかりでなく充実性腫瘍系統でもインビトロで優れた細胞毒性を有し、白血病モデルにおいて細胞周期で作用を発揮しインビボで活性である。それらの特性が、抗腫瘍剤として治療に用いられることを可能にしている。

本発明の化合物によって治療可能な癌の種類の中で、腺癌及び癌腫、肉腫、神経膠腫及び白血病を、非限定的な例として挙げることができる。

本発明は、また式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体又はジアステレオ異性体、又はそれらのＮ−オキシド、又は薬学的に許容されうる塩基若しくは酸とのそれらの付加塩を、単独又は１個以上の不活性で非毒性の賦形剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。

本発明の医薬組成物としては、更に特別には、経口、非経口、経鼻、直腸内、舌下、点眼又は呼吸投与に適したもの、そして特に錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サッシェ（sachet）、パケット（paquet）、ゼラチンカプセル剤、グロセット（glossette）、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、真皮ゲル剤、注射剤又は飲料剤、エアゾール、点眼剤及び点鼻剤を挙げることができる。

式（Ｉ）の化合物に特徴的である薬理学的特性によって、活性成分として式（Ｉ）の前記化合物を含む医薬組成物は、したがって、癌の処置において特に有用である。

有効な投与量は、患者の年齢及び体重、投与経路、治療適応症の性質及びあらゆる関連する処置によって異なり、そして１回又は数回の投与で１日０．１〜４００mgまでの範囲である。

下記の実施例は本発明を説明するが、本発明の範囲をどのようにも制限するものではない。使用される出発物質は既知の生成物であるか、又は既知の方法に従って調製される。

実施例に記載された化合物の構造は、通常の分光分析技術（赤外線、核磁気共鳴分析法、質量分析法など）に従って測定された。

調製Ａ： ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−２−イル（トリメチル）スタンナン

工程Ａ： ２，３−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
不活性雰囲気下、１，４−ベンゾジオキサン７３．４５mmol、四塩化炭素１５０ml、次に再結晶したＮ−ブロモスクシンイミド１６３．３２mmol及び過酸化ベンゾイル８８．１μmolを一緒に混合した。反応混合物を、ランプ（６０Ｗ）を用いて６時間還流した。沈殿したスクシンイミドを濾過により除去し、濾液を濃縮して、目的生成物を単離した。

工程Ｂ： ベンゾ〔１，４〕ジオキシン
上記工程Ａで得られた化合物７３．４５mmolを、アセトン１２５mlに溶解し、次に溶液をヨウ化ナトリウム（３５９．９mmol）の存在下、還流下で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水／酢酸エチル（１００ml／２００ml）の混合物に溶解した。次に有機相を、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濃縮乾固した。シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９５／５）で精製して、目的生成物を得た。
IR (NaClフィルム)：ν_{(C=C エノールエーテル)} = 1665 cm^-1；ν_{(C=C Ar)} 1590 cm^-1。

工程Ｃ： ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−２−イル（トリメチル）スタンナン
１，４−ベンゾジオキシン１４．９１mmolを、無水雰囲気下、無水テトラヒドロフラン１８mlに溶解し、溶液の温度を−７８℃に下げた。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム１．５M溶液２３．８６mmolを、反応混合物に滴加し、それを−７８℃で２時間１５分撹拌した。無水テトラヒドロフラン１０mlに溶解したトリメチルスズクロリド３７．２８mmolを滴加し、反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次に周囲温度に１５時間戻した。反応混合物を、１５％フッ化カリウム水溶液で加水分解し、４５分間撹拌した。沈澱したスズ塩を濾過により除去し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９５／５）で精製して、目的生成物を得た。
IR (NaClフィルム）：ν_{(C=C エノールエーテル)} = 1639 cm^-1；ν_{(C=C Ar)} = 1592 cm^-1。

調製Ｂ： ナフト〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ジオキシン−２−イル（トリブチル）スタンナン

工程Ａ： エチル２，３−ジヒドロナフト〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ジオキシン−２−カルボキシラート
不活性雰囲気下、無水炭酸カリウム４７．０３mmolを、無水アセトン１５０mL中の２，３−ジヒドロキシナフタレン６２．４３mmolの溶液に加えた。反応混合物を、エチル２，３−ジブロモプロパノアート１７．２mmolを加えた後、加熱還流した。１５分後、無水炭酸カリウム４７．０３mmol、及びまたエチル２，３−ジブロモプロパノアート１７．２mmolを、再び反応混合物に加えた。この操作を、１５分間隔で更に２回繰り返した。還流を１８時間保持した。次に反応混合物を濾過し、残渣をアセトンで洗浄した。濾液を濃縮し、次に酢酸エチルに取り、水１００mLで洗浄した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、次に有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９／１）で精製して、目的生成物を単離した。
IR (NaClフィルム)：ν_C=O = 1759 cm^-1。
質量スペクトラム：２５９〔Ｍ＋１〕^＋。

工程Ｂ： エチルナフト〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ジオキシン−２−カルボキシラート
不活性雰囲気下、四塩化炭素１２０ml中の上記工程Ａで得られた化合物２５．９４mmolの溶液を、再結晶させたＮ−ブロモスクシンイミド５７．０３mmol及び触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下、ランプ（６０Ｗ）を用いて加熱還流した。撹拌を、２時間３０分間還流にて保持した。冷却した後、遊離したスクシンイミドを濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固した。得られたジブロモ化エステルをアセトン１００mlに溶解し、次にヨウ化ナトリウム１２９．６２mmolを加えた。撹拌を周囲温度で４時間保持した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水／酢酸エチルの混合物に取り、１Mチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９／１）で精製して、目的生成物を単離した。
融点：９８℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1724 cm^-1; ν_C=C = 1682 cm^-1。
質量スペクトラム：２５７〔Ｍ＋１〕^＋。

工程Ｃ： ナフト〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ジオキシン−２−カルボン酸
メタノール２５ml中の上記工程Ｂで得られた化合物２４．５８mmolの溶液を、１M水酸化リチウム水溶液２０mlの存在下、１時間加熱還流した。冷却した後、メタノールを蒸発させ、反応混合物を、１M塩酸水溶液でｐＨ＝１を得るまで酸性化した。形成された沈澱物を濾取して、目的生成物を単離した。
融点：＞３６０℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1678 cm^-1; ν_C=C = 1661 cm^-1; ν_OH = 3450 cm^-1。
質量スペクトラム：２２９〔Ｍ＋１〕^＋。

工程Ｄ： ナフト〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ジオキシン
キノリン１ml中の上記工程Ｃで得られた化合物０．６６mmolの溶液を、触媒量の粉末銅の存在下、２２０℃で３時間加熱した。冷却した後、残渣を酢酸エチルに取り、１M塩酸水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９／１）で精製して、目的生成物を得た。
融点：９６〜９８℃。
IR (KBr)：ν_C=C = 1665 cm^-1; ν_C=O = 1296 cm^-1。

工程Ｅ： ナフト〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ジオキシン−２−イル（トリブチル）スタンナン
目的生成物を、上記工程Ｄの化合物及びトリブチルスズクロリドから出発して、調製Ａの工程Ｃに記載の手順に従って得た。
IR (NaClフィルム)：ν_C=O = 1166, 1247 cm^-1。
質量スペクトラム：４７３〔Ｍ＋１〕^＋。

調製Ｃ： フェニル３−〔（ジフェノキシホスホリル）オキシ〕−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−カルボキシラート

工程Ａ： フェニル２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン−４−カルボキシラート
無水雰囲気下、テトラヒドロフラン５０ml中の２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン１０mmolの溶液を、−７８℃に冷却した。その温度で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム１．６M溶液１１mmolを滴加した。−７８℃で３０分間接触させた後、クロロギ酸フェニル１１mmolを滴加し、撹拌を更に２時間実施した。周囲温度に戻した後、溶液を加水分解し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：８／２）で精製して、目的生成物を単離した。
IR (NaClフィルム）：ν_C=O = 1739, 1796 cm^-1。
質量スペクトラム：２７０（Ｍ＋１）。

工程Ｂ： フェニル３−〔（ジフェノキシホスホリル）オキシ〕−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−カルボキシラート
無水雰囲気下、無水ＴＨＦ５０ml中の上記工程Ａで得られた生成物１０mmolの溶液を、−７８℃に冷却した。その温度で、２M ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦの溶液中）１２mmolを滴加した。２時間撹拌した後、ジフェニルクロロホスフェート１２mmolを反応混合物に滴加し、それを−７８℃で更に２時間保持した。周囲温度に戻した後、溶液を加水分解し、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９／１）で精製した後で、目的生成物を単離した。
IR (NaClフィルム)：ν_C=O = 1748 cm^-1；ν_P=O = 1315 cm^-1。
質量スペクトラム：５０２（Ｍ＋１）。

調製Ｄ： フェニル３−〔（ジフェノキシホスホリル）オキシ〕−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド−〔３，２−ｂ〕〔１，４〕オキサジン−４−カルボキシラート

工程Ａ： フェニル２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕〔１，４〕オキサジン−４−カルボキシラート
目的生成物を、基質としてクロロギ酸フェニルを使用し、調製Ｃの工程Ａに記載の手順に従って得た。
融点：９７℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1717 cm^-1；1803 cm^-1。
質量スペクトラム：m/z ２７１（Ｍ＋１）。

工程Ｂ： フェニル３−〔（ジフェノキシホスホリル）オキシ〕−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕〔１，４〕オキサジン−４−カルボキシラート
目的生成物を、上記工程の化合物から出発して、調製Ｃの工程Ｂに記載の手順に従って得た。
融点：８２℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1749 cm^-1；ν_P=O = 1294 cm^-1。
質量スペクトラム：m/z ５０３（Ｍ＋１）。

調製Ｅ： ３−ブロモ−４−（tert−ブチル−インドール−３−イルの１Ｈ−１−カルボキシラート）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン

工程Ａ： ３−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
インドール１１．１６mmolを、不活性雰囲気下、無水テトラヒドロフラン２９mlに溶解した。反応混合物の温度を−１５℃に下げ、次にヘキサン中のビス（トリメチルシリル）リチウム１M溶液１７．８５mmolを滴加した。−１５℃で１時間１０分間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン８mLに溶解した２，３−ジブロモ−Ｎ−メチル−マレイミド７．４４mmolを、反応混合物に加え、次にそれを−１５℃で２０分間、−１５℃から周囲温度まで１５分間撹拌した。反応混合物を、０．３N塩酸水溶液数ミリリットルを用いて、ｐＨ＝約７が得られるまで加水分解した。次に酢酸エチル数ミリリットルを加え、水相を酢酸エチルで４回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、次に蒸発させた。残渣を洗浄し、濾過し、メタノールですすいで、目的生成物を単離した。
融点：１６７℃（分解）。
IR (KBr)：ν_C=O = 1715, 1767 cm^-1；ν_NH = 3304 cm^-1。
質量スペクトラム：３０５〔Ｍ＋１〕^＋。

工程Ｂ： ３−ブロモ−４−（tert−ブチル−インドール−３−イルの１Ｈ−１−カルボキシラート）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
上記工程Ａで得られた化合物８．１９mmolを、ジ−tert−ブチルジカルボナート２８．６８mmol及び４−ジメチルアミノピリジン６１４．５μmolの存在下、無水テトラヒドロフラン３７．５mLに０℃で溶解した。反応混合物を周囲温度にして、２時間３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、得られた残渣をメタノールに取り、濾過し、メタノールですすぎ、次に真空下で乾燥させて、目的生成物を単離した。
融点：１４２℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1762 cm^-1。
質量スペクトラム：４０５〔Ｍ＋１〕^＋。

調製Ｆ： ３−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
インドール１５．６９mmolを、不活性雰囲気下、無水テトラヒドロフラン２５mLに溶解した。ジエチルエーテル中の臭化エチルマグネシウム３M溶液１５．６９mmolを加え、反応混合物を６０℃で１時間３０分間加熱した。冷却したら直ちに、混合物を無水テトラヒドロフラン６mL中の２，３−ジブロモマレイミド３．９２mmolの溶液に滴加し、次に反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、０．３N塩酸水溶液２０mLを使用して、ｐＨ＝８．５が得られるまで加水分解し、酢酸エチル数ミリリットルを加えた。水相を酢酸エチルで３回抽出し、次に有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に真空下で蒸発乾固した。残渣を洗浄し、濾過し、メタノールですすいで、目的生成物を単離した。
融点：＞３００℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1772 cm^-1；ν_NH = 3343, 3699 cm^-1。
質量スペクトラム：２９１〔Ｍ＋１〕^＋。

調製Ｇ： ３−ブロモ−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
目的生成物を、５−フルオロインドールを使用し、調製Ｅの工程Ａに記載の手順に従って得た。
融点：＞３００℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1705 cm^-1；ν_NH = 3358 cm^-1。
質量スペクトラム：３２３〔Ｍ＋１〕^＋。

調製Ｈ： ３−ブロモ−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
目的生成物を、６−フルオロインドールを使用し、調製Ｅの工程Ａに記載の手順に従って得た。
融点：２０１℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1701, 1767 cm^-1；ν_NH = 3312 cm^-1。
質量スペクトラム：３２３〔Ｍ＋１〕^＋。

調製Ｉ： ３−ブロモ−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
目的生成物を、５−フルオロインドールを使用し、調製Ｆに記載の手順に従って得た。
融点：２１９℃（分解）。
IR (KBr)：ν_C=O = 1723, 1769 cm^-1；ν_NH = 3358 cm^-1。
質量スペクトラム：３０９，５〔Ｍ＋１〕^＋。

調製Ｊ： ３−ブロモ−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
目的生成物を、６−フルオロインドールを使用し、調製Ｆに記載の手順に従って得た。
融点：１９９℃（分解）。
IR (KBr)：ν_C=O = 1723, 1778 cm^-1；ν_NH = 3329 cm^-1。
質量スペクトラム：３０９〔Ｍ＋１〕^＋。

調製Ｋ： tert−ブチル５−（ベンジルオキシ）−３−（４−ブロモ−１−メチル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート

工程Ａ： ３−〔５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
目的生成物を、５−ベンジルオキシインドールを使用し、調製Ｅの工程Ａに記載の手順に従って得た。
融点：１５０℃（分解）。
IR (KBr)：ν_C=O = 1698 cm^-1；ν_NH = 3315 cm^-1。
質量スペクトラム：４１１〔Ｍ＋１〕^＋。

工程Ｂ： tert−ブチル５−（ベンジルオキシ）−３−（４−ブロモ−１−メチル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート

目的生成物を、上記工程Ａの化合物から出発して、調製Ｅの工程Ｂに記載の手順に従って得た。
融点：１５５℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1709, 1738, 1773 cm^-1。
質量スペクトラム：５１１〔Ｍ＋１〕^＋。

調製Ｌ： tert−ブチル６−（ベンジルオキシ）−３−（４−ブロモ−１−メチル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート

工程Ａ： ３−〔６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
目的生成物を、６−ベンジルオキシインドールを使用し、調製Ｅの工程Ａに記載の手順に従って得た。
融点：１３８℃（分解）。
IR (KBr)：ν_C=O = 1705, 1762 cm^-1；ν_NH = 3314 cm^-1。
質量スペクトラム：４１１〔Ｍ＋１〕^＋。

工程Ｂ： tert−ブチル６−（ベンジルオキシ）−３−（４−ブロモ−１−メチル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
目的生成物を、上記工程Ａの化合物から出発して、調製Ｅの工程Ｂに記載の手順に従って得た。
融点：１５８℃（分解）。
IR (KBr)：ν_C=O = 1715, 1737, 1745 cm^-1。
質量スペクトラム：５１１〔Ｍ＋１〕^＋。

調製Ｍ： tert−ブチル５−（ベンジルオキシ）−３−〔４−ブロモ−１−（tert−ブトキシカルボニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル〕−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート

工程Ａ： ３−〔５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
目的生成物を、５−ベンジルオキシインドールを使用し、調製Ｆに記載の手順に従って得た。
融点：１５４℃（分解）。
IR (KBr)：ν_C=O = 1697 cm^-1；ν_NH = 3333 cm^-1。
質量スペクトラム：３９７〔Ｍ＋１〕^＋。

工程Ｂ： tert−ブチル５−（ベンジルオキシ）−３−〔４−ブロモ−１−（tert−ブトキシカルボニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル〕−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
目的生成物を、上記工程Ａの化合物から出発して、調製Ｅの工程Ｂに記載の手順に従って得た。
融点：１３４℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1743, 1768, 1801 cm^-1。
質量スペクトラム：４９５〔Ｍ−Ｂｏｃ〕^＋。

調製Ｎ： tert−ブチル６−（ベンジルオキシ）−３−〔４−ブロモ−１−（tert−ブトキシカルボニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル〕−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート

工程Ａ： ３−〔６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
目的生成物を、６−ベンジルオキシインドールを使用し、調製Ｆに記載の手順に従って得た。
融点：１６６℃（分解）。
IR (KBr)：ν_C=O = 1697, 1762 cm^-1；ν_NH = 3353 cm^-1。
質量スペクトラム：３９７〔Ｍ＋１〕^＋。

工程Ｂ： tert−ブチル６−（ベンジルオキシ）−３−〔４−ブロモ−１−（tert−ブトキシカルボニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル〕−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
目的生成物を、上記工程Ａの化合物から出発して、調製Ｅの工程Ｂに記載の手順に従って得た。
融点：１２０℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1719, 1744, 1764, 1807 cm^-1。

調製Ｏ： tert−ブチル７−（ベンズヒドリルオキシ）−３−（４−ブロモ−１−メチル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート

工程Ａ： １−（ベンズヒドリルオキシ）−２−ニトロベンゼン
アセトン２００mL中の無水オルト−ニトロフェノール（７９mmol）の溶液に、炭酸カリウム１２７mmol及び臭化ジフェニルメタン７９mmolを加えた。反応混合物を６時間加熱還流し、温度が周囲温度に下がった後、更に一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、アセトンですすいだ。濾液を蒸発させ、次にジエチルエーテルに取り、加水分解した。水相をジエチルエーテルで抽出し、次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を石油エーテルに取り、石油エーテルですすぎ、次に真空下で乾燥させて、目的生成物を単離した。
融点：９８℃。
質量スペクトラム：３２３〔Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋〕^＋。

工程Ｂ： ７−（ベンズヒドリルオキシ）−１Ｈ−インドール
上記工程Ａで得られた化合物１１．９５mmolを、不活性雰囲気下、無水テトラヒドロフラン８０mlに溶解した。次に反応混合物の温度を−４０℃に下げ、次にテトラヒドロフラン中の臭化ビニルマグネシウム１M溶液４１．８４mmolを、溶液に滴加し、次にそれを−４０℃から０℃まで２時間５０分間撹拌した。次に反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液１００mLを使用して０℃で加水分解し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９／１）で精製して、目的生成物を単離した。
融点：１１４℃（分解）。
IR (KBr)：ν_NH = 3425 cm^-1。
質量スペクトラム：３００〔Ｍ＋１〕^＋。

工程Ｃ： ３−〔７−（ベンズヒドリルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
目的生成物を、上記工程Ｂの化合物を使用し、調製Ｅの工程Ａに記載の手順に従って得た。
融点：２０５℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1699, 1763 cm^-1；ν_NH = 3345 cm^-1。
質量スペクトラム：４８７〔Ｍ＋１〕^＋。

工程Ｄ： tert−ブチル７−（ベンズヒドリルオキシ）−３−（４−ブロモ−１−メチル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
目的生成物を、上記工程Ｃの化合物から出発して、調製Ｅの工程Ｂに記載の手順に従って得た。
融点：１４８℃（分解）。
IR (KBr)：ν_C=O = 1709, 1759 cm^-1。
質量スペクトラム：５８７〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例１： フェニル７−メチル−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕フェノキサジン−１５（６Ｈ）カルボキシラート

工程Ａ： フェニル３−（１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン４−カルボキシラート
不活性雰囲気下、テトラヒドロフラン５mL中の調製Ｃの化合物１mmolと、調製Ａの化合物２mmolと、塩化リチウム３mmolと、５％テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）との混合物を加熱還流した。冷却し濃縮した後、残渣を酢酸エチルに取り、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：６／４）で精製して、目的生成物を単離した。
融点：７５℃（ガム）。
IR (KBr)：ν_C=O = 1739 cm^-1。
質量スペクトラム：３８６〔Ｍ＋１〕^＋。

工程Ｂ： フェニル７−メチル−６，８−ジオキソ−５ｂ，６，７，８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕フェノキサジン−１５（５ａＨ）−カルボキシラート
密閉系で、上記工程Ａで得られた化合物１mmol及びＮ−メチルマレイミド３mmolを、トルエン数滴の存在下、９５℃で２時間撹拌した。シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：３／７）で精製して、目的生成物を得た。
融点：＞２５０℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1709, 1769 cm^-1。
質量スペクトラム：４９７〔Ｍ＋１〕^＋。

工程Ｃ： フェニル７−メチル−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕フェノキサジン−１５（６Ｈ）−カルボキシラート
不活性雰囲気下、上記工程Ｂで得られた化合物１mmol及び再結晶させたＮ−ブロモスクシンイミド３mmolを、触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下、蒸留四塩化炭素中で、ランプ（６０Ｗ）を用いて７分間加熱還流した。冷却した後、溶液を濾過し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１／１）で精製して、目的生成物を得た。
融点：１３０℃（ガム）。
IR (KBr)：ν_C=O = 1714, 1745 cm^-1。
質量スペクトラム：４９３〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例２： ７−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕フェノキサジン−６，８（７Ｈ，１５Ｈ）−ジオン
不活性雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン２mL中の実施例１の化合物０．１mmolを、１００℃で６時間加熱した。冷却した後、溶液を濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：８／２）で精製して、目的生成物を得た。
融点：１５０℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1701, 1751 cm^-1；ν_NH = 3423 cm^-1。
質量スペクトラム：４３０〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例３： フェニル７−メチル−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ｅ〕ピリド〔２′，３′：５，６〕〔１，４〕オキサジノ〔３，２−ｇ〕イソインドール−１５（６Ｈ）−カルボキシラート

工程Ａ： フェニル３−（１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−４Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕〔１，４〕オキサジン−４−カルボキシラート
目的生成物を、調製Ｄの化合物から出発して、実施例１の工程Ａに記載の手順に従って得た。
融点：１４２℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1741 cm^-1。
質量スペクトラム：３８７〔Ｍ＋１〕^＋。

工程Ｂ： フェニル７−メチル−６，８−ジオキソ−５ｂ，６、７，８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ｅ〕ピリド〔２′，３′：５，６〕〔１，４〕オキサジノ〔３，２−ｇ〕イソインドール−１５（５ａＨ）−カルボキシラート
目的生成物を、上記工程Ａの化合物から出発して、実施例１の工程Ｂに記載の手順に従って得た。
融点：２４５℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1709, 1769 cm^-1。
質量スペクトラム：４９８〔Ｍ＋１〕^＋。

工程Ｃ： フェニル７−メチル−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ｅ〕ピリド〔２′，３′：５，６〕〔１，４〕オキサジノ〔３，２−ｇ〕イソインドール−１５（６Ｈ）−カルボキシラート
目的生成物を、上記工程Ｂで得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：＞２５０℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1711, 1760 cm^-1。
質量スペクトラム：４９４〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例４： ７−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ｅ〕ピリド〔２′，３′：５，６〕〔１，４〕オキサジノ〔３，２−ｇ〕イソインドール−６，８（７Ｈ，１５Ｈ）−ジオン
目的生成物を、実施例３の化合物から出発して、実施例２の手順に従って得た。
融点：１５０℃（分解）。
IR (KBr)：ν_C=O = 1703, 1759 cm^-1；ν_NH = 3433 cm^-1。
質量スペクトラム：４３１〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例５： tert−ブチル７−メチル−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−１３（６Ｈ）−カルボキシラート

工程Ａ： tert−ブチル３−〔４−（１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−１−メチル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル〕−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン１０mL中の調製Ａの化合物５９２．２３μmolの溶液に、調製Ｅの化合物４９３．５２μmol、ヨウ化銅４９．３５μmol及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４９．３５μmolを加えた。反応混合物を、不活性雰囲気下、１００℃で３時間３５分間加熱した。次に溶液をパラジウムの残留物を除去するために濾過し、濾液を蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミン：８／１．９／０．１）で精製して、目的生成物を得た。
融点：１４０℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1704, 1740 cm^-1。
質量スペクトラム：４５９〔Ｍ＋１〕^＋。

工程Ｂ： tert−ブチル７−メチル−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−１３（６Ｈ）−カルボキシラート
上記工程Ａで得られた化合物２１８．１μmol及び２回昇華させたヨウ素５．９１mmolを、照射装置の個室内でトルエン５００mLに溶解した。３０分間撹拌しながら照射した後、反応混合物を冷却し、次に酢酸エチルで希釈した。２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液８０mLでの洗浄を、有機相が脱色されるまで実施した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、次に有機相を合わせ、真空下で直接濃縮した。褐色で、半油状物で、半固体の残渣を収集した。この手順を、同様の方法で、同量を使用して、更に５回繰り返した。６回の手順の粗反応生成物を合わせた。酢酸エチルを用いた洗浄を、６個の粗反応生成物に対して実施し、次にそれらを濾過した。濾液を蒸発させ、次にメタノールに取り、濾過し、メタノールですすぎ、次に真空下で乾燥させて、目的生成物を単離した。
融点：１８９℃（分解）。
質量スペクトラム：４５７〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例６： ７−メチル〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８−（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン

工程Ａ： ３−（１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
実施例５の工程Ａの化合物３３１．５４μmolを、ギ酸９mLに溶解した。反応混合物を不活性雰囲気下、周囲温度で３時間３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、次に残渣を洗浄し、濾過し、メタノールですすぎ、次に真空下で乾燥させて、目的生成物を単離した。
融点：２１９℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1697 cm^-1。
質量スペクトラム：３５９．５〔Ｍ＋１〕^＋。

工程Ｂ： ７−メチル〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン
上記工程Ａの化合物４１８．５μmolを、照射炉中でトルエン５０mLに溶解し、次に２回昇華させたヨウ素５．９１mmolを反応混合物に導入した。照射を５００Ｗで１時間１０分間実施した。次に反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、その後、それを２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液８０mLで、有機相が脱色されるまで洗浄した。水相を酢酸エチルで３回抽出して、次に有機相を合わせ、直接濃縮した。得られた固体残渣を、最初にジエチルエーテルで洗浄し、次に濾過した。続いてそれを酢酸エチルで、次にテトラヒドロフランで洗浄し、濾過した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：６／４）で精製して、目的生成物を得た。
融点：＞３５５℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1692, 1703 cm^-1；ν_NH = 3343 cm^-1。
質量スペクトラム：３５７〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例７： ７−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン
実施例６の化合物２３８．５μmolを、Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン４mlに溶解した。反応混合物を１６時間加熱還流し、次にそれを冷却し、濃縮した。得られた残渣を洗浄し、濾過し、メタノールですすぎ、その後、真空下で乾燥させて、目的生成物を単離した。
融点：２９８℃（分解）。
IR (KBr)：ν_C=O = 1703, 1753 cm^-1；ν_NH = 3441 cm^-1。
質量スペクトラム：４１４〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例８： ７，１３−ジメチル〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８−（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン

工程Ａ： ３−（１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
実施例６の工程Ａで得られた化合物６９．７６μmol、水酸化ナトリウム１１１．６２μmol、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド７．４６μmol及びヨウ化メチル４１８．５８mmolを、ジクロロメタン０．５mLに溶解した。反応混合物を周囲温度で１時間４５分間撹拌し、次に溶媒を真空下で除去した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：７／３）で精製して、目的生成物を得た。
融点：２０４℃（分解）。
IR (KBr)：ν_C=O = 1697 cm^-1。
質量スペクトラム：３７３〔Ｍ＋１〕^＋。

工程Ｂ： ７，１３−ジメチル〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン
目的生成物を、上記工程Ａで得られた化合物から出発して、実施例５の工程Ｂに記載の手順に従って得た。

実施例９： １３−エチル−７−メチル〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン

工程Ａ： ３−（１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−４−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
目的生成物を、実施例６の工程Ａで得られた化合物から出発し、ヨウ化メチルをヨウ化エチルに代えて、実施例８の工程Ａに記載の手順に従って得た。

工程Ｂ： １３−エチル−７−メチル〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８（７Ｈ，１３Ｈ）ジオン
目的生成物を、上記工程Ａで得られた化合物から出発して、実施例６の工程Ｂに記載の手順に従って得た。

実施例１０： ナフト〔２′，３′：５，６〕〔１，４〕ジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７−（６Ｈ，１６Ｈ）−ジオン

工程Ａ： ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ナフト〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ジオキシン−２−イル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
目的生成物を、調製Ｂ及びＦの化合物から出発して、実施例５の工程Ａに記載の手順に従って得た。
融点：２６１℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1759 cm^-1；ν_NH = 3171, 3398 cm^-1。
質量スペクトラム：３９５〔Ｍ＋１〕^＋。

工程Ｂ： ナフト〔２′，３′：５，６〕〔１，４〕ジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−５，７（６Ｈ，１６Ｈ）−ジオン
目的生成物を、上記工程で得られた化合物から出発して、実施例６の工程Ｂに記載の手順に従って得た。

実施例１１： １０−フルオロ−７−メチル〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン

工程Ａ： ３−（１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
目的生成物を、調製Ｇの化合物から出発して、実施例５の工程Ａに記載の手順に従って得た。
融点：２２９℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1698 cm^-1；ν_NH = 3380 cm^-1。
質量スペクトラム：３７７〔Ｍ＋１〕^＋。

工程Ｂ： １０−フルオロ−７−メチル〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン
目的生成物を、上記工程Ａで得られた化合物から出発して、実施例６の工程Ｂに記載の手順に従って得た。
融点：＞３５５℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1699, 1753 cm^-1；ν_NH = 3339 cm^-1。
質量スペクトラム：３７５〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例１２： ７−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１０−フルオロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕−ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン
目的生成物を、実施例１１の化合物から出発して、実施例７に記載の手順に従って得た。
融点：３３７℃（分解）。
IR (KBr)：ν_C=O = 1701, 1755 cm^-1；ν_NH = 3447 cm^-1。
質量スペクトラム：４３２〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例１３： １１−フルオロ−７−メチル〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン

工程Ａ： ３−（１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
目的生成物を、調製Ｈの化合物から出発して、実施例５の工程Ａに記載の手順に従って得た。
融点：２１４℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1693 cm^-1；ν_NH = 3322 cm^-1。
質量スペクトラム：３７７〔Ｍ＋１〕^＋。

工程Ｂ： １１−フルオロ−７−メチル〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン
目的生成物を、上記工程Ａで得られた化合物から出発して、実施例６の工程Ｂに記載の手順に従って得た。
融点：＞３６０℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1697, 1752 cm^-1；ν_NH = 3349 cm^-1。
質量スペクトラム：３７５〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例１４： ７−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１１−フルオロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン
目的生成物を、実施例１３の化合物から出発して、実施例７に記載の手順に従って得た。
融点：３０１℃（分解）。
IR (KBr)：ν_C=O = 1703, 1752 cm^-1；ν_NH = 3439 cm^-1。
質量スペクトラム：４３２〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例１５： １０−フルオロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン

工程Ａ： ３−（１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
目的生成物を、調製Ｉの化合物から出発して、実施例５の工程Ａに記載の手順に従って得た。
融点：２４１℃（分解）。
IR (KBr)：ν_C=O = 1693 cm^-1；ν_NH = 3177, 3335 cm^-1。
質量スペクトラム：３６３〔Ｍ＋１〕^＋。

工程Ｂ： １０−フルオロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン
目的生成物を、上記工程Ａで得られた化合物から出発して、実施例６の工程Ｂに記載の手順に従って得た。
融点：＞３６０℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1707 cm^-1；ν_NH = 3258, 3379 cm^-1。
質量スペクトラム：３６１〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例１６： １１−フルオロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８−（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン

工程Ａ： ３−（１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
目的生成物を、調製Ｊの化合物から出発して、実施例５の工程Ａに記載の手順に従って得た。
融点：２０３℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1697, 1762 cm^-1；ν_NH = 3179, 3344 cm^-1。
質量スペクトラム：３６３〔Ｍ＋１〕^＋。

工程Ｂ： １１−フルオロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８−（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン
目的生成物を、上記工程Ａで得られた化合物から出発して、実施例６の工程Ｂに記載の手順に従って得た。
融点：＞３６０℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1710 cm^-1；ν_NH = 3190, 3455 cm^-1。
質量スペクトラム：３６１〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例１７： tert−ブチル１０−（ベンジルオキシ）−７−メチル−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−１３（６Ｈ）−カルボキシラート

工程Ａ： tert−ブチル３−〔４−（１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−１−メチル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル〕−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
目的生成物を、調製Ｋの化合物から出発して、実施例５の工程Ａに記載の手順に従って得た。
融点：９３℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1703, 1706, 1737, 1741 cm^-1。
質量スペクトラム：５６５，５〔Ｍ＋１〕^＋。

工程Ｂ： tert−ブチル１０−（ベンジルオキシ）−７−メチル−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−１３（６Ｈ）−カルボキシラート
上記工程Ａで得られた化合物１７７．１μmol及び２回昇華させたヨウ素５．９１mmolを、照射装置の個室内でトルエン５００mLに溶解した。撹拌しながら５００Ｗで４０分間照射した後、反応混合物を冷却し、次に酢酸エチルで希釈した。２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液８０mLを用いた洗浄を、有機相が脱色されるまで実施した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、次に有機相を合わせ、真空下で直接濃縮した。この手順を、同様の方法で、同量を使用して、更に２回繰り返した。３回の手順の粗反応生成物を合わせ、得られた褐色固体を洗浄し、濾過し、メタノールですすいだ後、真空下で乾燥させて、目的生成物を単離した。
融点：３０２℃（分解）。
IR (KBr)：ν_C=O = 1705, 1731, 1760 cm^-1。
質量スペクトラム：４６３〔Ｍ−Ｂｏｃ＋１〕^＋。

実施例１８： １０−ヒドロキシ−７−メチル〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロール〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン
実施例１７の化合物４４．４μmolを、不活性雰囲気下、無水ジクロロメタン３．５mLに溶解した。次に、ジクロロメタン（８９μmol）中の三臭化ホウ素の１M溶液を、激しく撹拌しながら溶液に滴加し、それを０℃に冷却した。反応混合物を、０℃で１５分間、次に周囲温度に戻しながら１時間１５分間撹拌した。蒸留水で加水分解した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、蒸発乾固した。得られた残渣を洗浄し、濾過し、メタノールですすぎ、次に真空下で乾燥させて、目的生成物を単離した。
融点：＞３５０℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1691, 1749 cm^-1；ν_OH,NH = 3345 cm^-1。
質量スペクトラム：３７３〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例１９： １０−（ベンジルオキシ）−７−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン
目的生成物を、実施例１７の化合物から出発して、実施例７に記載の手順に従って得た。
融点：２５４℃（分解）。
IR (KBr)：ν_C=O = 1701, 1751 cm^-1；ν_NH = 3433 cm^-1。
質量スペクトラム：５２０．５〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例２０： ７−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１０−ヒドロキシ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン
目的生成物を、実施例１９の化合物から出発して、実施例１８に記載の手順に従って得た。
融点：＞３６０℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1697 cm^-1；ν_OH,NH = 3447 cm^-1。
質量スペクトラム：４３０〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例２１： tert−ブチル１１−（ベンジルオキシ）−７−メチル−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−１３（６Ｈ）−カルボキシラート

工程Ａ： tert−ブチル３−〔４−（１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−１−メチル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ−３−イル〕−６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
目的生成物を、調製Ｌの化合物から出発して、実施例５の工程Ａに記載の手順に従って得た。
融点：８８℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1703, 1737 cm^-1。
質量スペクトラム：５６５〔Ｍ＋１〕^＋。

工程Ｂ： tert−ブチル１１−（ベンジルオキシ）−７−メチル−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−１３（６Ｈ）−カルボキシラート
目的生成物を、上記工程Ａで得られた化合物から出発して、実施例１７の工程Ｂに記載の手順に従って得た。
融点：２０４℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1703, 1747 cm^-1。
質量スペクトラム：４６３〔Ｍ−Ｂｏｃ＋１〕^＋。

実施例２２： １１−ヒドロキシ−７−メチル〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン
目的生成物を、実施例２１の化合物から出発して、実施例１８の工程Ｂに記載の手順に従って得た。
融点：３６０℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1684, 1696, 1737 cm^-1；ν_OH,NH = 3317, 3442 cm^-1。
質量スペクトラム：３７３〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例２３： １１−（ベンジルオキシ）−７−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン
目的生成物を、実施例２１の化合物から出発して、実施例７に記載の手順に従って得た。
融点：２６２℃（分解）。
IR (KBr)：ν_C=O = 1701, 1750 cm^-1；ν_OH,NH = 3432 cm^-1。
質量スペクトラム：５２０．５〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例２４： ７−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１１−ヒドロキシ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン
目的生成物を、実施例２３の化合物から出発して、実施例１８に記載の手順に従って得た。
融点：＞３６０℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1686 cm^-1；ν_OH,NH = 3405 cm^-1。
質量スペクトラム：４３０〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例２５： tert−ブチル１０−（ベンジルオキシ）−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−１３（６Ｈ）−カルボキシラート

工程Ａ： tert−ブチル３−〔４−（１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル〕−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
目的生成物を、調製Ｍの化合物から出発して、実施例５の工程Ａに記載の手順に従って得た。
融点：７６℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1741, 1763, 1797 cm^-1。
質量スペクトラム：５５１．５〔Ｍ−Ｂｏｃ＋１〕^＋。

工程Ｂ： tert−ブチル１０−（ベンジルオキシ）−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−１３（６Ｈ）−カルボキシラート
目的生成物を、上記工程Ａで得られた化合物から出発して、実施例６の工程Ｂに記載の手順に従って得た。
融点：＞３０４℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1719, 1731 cm^-1；ν_NH = 3198 cm^-1。
質量スペクトラム：５４９．５〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例２６： １０−ヒドロキシ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８−（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン
目的生成物を、実施例２５の化合物から出発して、実施例８に記載の手順に従って得た。
融点：＞３６０℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1712, 1750 cm^-1；ν_OH,NH = 3061, 3218, 3442 cm^-1。
質量スペクトラム：３５９〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例２７： tert−ブチル１１−（ベンジルオキシ）−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−１３（６Ｈ）−カルボキシラート

工程Ａ： tert−ブチル３−〔４−（１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル〕−６−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
目的生成物を、調製Ｎの化合物から出発して、実施例５の工程Ａに記載の手順に従って得た。
融点：８１℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1716, 1739, 1762 cm^-1。
質量スペクトラム：５５１．５〔Ｍ−Ｂｏｃ＋１〕^＋。

工程Ｂ：tert−ブチル１１−（ベンジルオキシ）−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−１３（６Ｈ）−カルボキシラート
目的生成物を、上記工程Ａで得られた化合物から出発して、実施例６の工程Ｂに記載の手順に従って得た。
融点：１９９℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1731, 1761 cm^-1；ν_OH,NH = 3384 cm^-1。
質量スペクトラム：５４９．５〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例２８： １１−ヒドロキシ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８（７Ｈ，１３Ｈ）−ジオン
目的生成物を、実施例２７の化合物から出発して、実施例８に記載の手順に従って得た。
融点：＞３４０℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1711, 1745 cm^-1；ν_OH,NH = 3054, 3197, 3427 cm^-1。
質量スペクトラム：３５９〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例２９： tert−ブチル６−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロナフト〔２′，３′：５，６〕〔１，４〕ジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−１６（５Ｈ）−カルボキシラート

工程Ａ： tert−ブチル３−（１−メチル−４−ナフト〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ジオキシン−２−イル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
目的生成物を、調製Ｂの化合物から出発して、実施例５の工程Ａに記載の手順に従って得た。
融点：１５８℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1702, 1736 cm^-1。
質量スペクトラム：４０９〔Ｍ−Ｂｏｃ＋１〕^＋。

工程Ｂ： tert−ブチル６−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロナフト〔２′，３′：５，６〕〔１，４〕ジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−１６（５Ｈ）−カルボキシラート
目的生成物を、上記工程Ａで得られた化合物から出発して、実施例５の工程Ｂに記載の手順に従って得た。

実施例３０： tert−ブチル８−（ベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６（１Ｈ）−カルボキシラート
目的生成物を、実施例２７の工程Ｂの化合物を精製する過程で得た。
融点：１９８℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1725, 1757 cm^-1；ν_OH,NH = 3277 cm^-1。
質量スペクトラム：５５１．５〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例３１： tert−ブチル９−（ベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６（１Ｈ）−カルボキシラート
照射装置中で、実施例１７の工程Ａで得られた化合物１７７．１μmolを、トルエン５００mLに溶解し、次に２回昇華させたヨウ素を反応混合物に導入した。照射を５００Ｗで４０分間実施した。続いて反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次に２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液８０mLで、有機相が脱色されるまで洗浄した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、次に有機相を合わせ、真空下で直接濃縮乾固した。この手順を、同様の方法で、同量を使用して、更に３回実施した。４回の手順の粗反応生成物を合わせた。得られた残渣を洗浄し、濾過し、メタノールですすぎ、次に蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：４／６）で精製して、目的生成物を単離した。
融点：１７０℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1700, 1727, 1759 cm^-1；ν_OH = 3425 cm^-1。
質量スペクトラム：５６５．０〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例３２： ９−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
目的生成物を、実施例３１の化合物から出発して、実施例１８の手順に従って得た。
融点：２７７℃（分解）。
IR (KBr)：ν_C=O = 1698, 1757 cm^-1；ν_OH,NH = 3366 cm^-1。
質量スペクトラム：３７５〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例３３： tert−ブチル４−（２−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６（１Ｈ）−カルボキシラート
１，４−ジオキサン１２．５mL中の調製Ａの化合物７４０．２μmolの溶液に、調製Ｅの化合物６１６．９μmol、ヨウ化銅６１．７μmol及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム６１．７μmolを加えた。反応混合物を、不活性雰囲気下、１００℃で２１時間加熱した。次に溶液を濾過して、パラジウムの残留物を除去し、濾液を蒸発乾固した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：７／３）で精製して、目的生成物を得た。
融点：１８２℃（分解）。
IR (KBr)：ν_C=O = 1697, 1730, 1757 cm^-1；ν_OH = 3432 cm^-1。
質量スペクトラム：４５９〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例３４： tert−ブチル４−（２−メトキシフェノキシ）−２−メチル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６（１Ｈ）−カルボキシラート
アセトン５mL中の実施例３３の化合物１５２．６８μmolの溶液に、無水炭酸カリウム４５８．０５μmol及びヨウ化メチル７６３．４１μmolを加えた。反応混合物を加熱還流し、２時間２５分撹拌した。次に溶媒を真空下で除去し、回収した残渣を洗浄し、濾過し、メタノールですすぎ、その後、真空下で乾燥させて、目的生成物を単離した。
融点：＞３３３℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1705, 1724 cm^-1。
質量スペクトラム：４７３．５〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例３５： ４−（２−メトキシフェノキシ）−２−メチルピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
実施例３４の化合物８４．６μmolをトリフルオロ酢酸２mLに溶解し、次に反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。塩基を真空下で除去し、次に残渣を洗浄し、濾過し、メタノールですすぎ、その後、真空下で乾燥させて、目的生成物を単離した。
融点：２２８℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1698, 1753 cm^-1；ν_NH = 3643 cm^-1。
質量スペクトラム：３７３〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例３６： ４−（２−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
実施例３３の化合物２６１．７μmolをギ酸７mLに溶解して、次に反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。塩基を真空下で除去し、次に残渣を洗浄し、濾過し、メタノールですすぎ、その後、真空下で乾燥させて、目的生成物を単離した。
融点：２５８℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1695, 1757 cm^-1；ν_NH = 3243, 3525 cm^-1。
質量スペクトラム：３５９〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例３７： tert−ブチル２−メチル−１，３−ジオキソ−４−（２−｛〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕オキシ｝フェノキシ）−２，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６（１Ｈ）−カルボキシラート
実施例３３の化合物１２４．３μmolを、無水雰囲気下、無水ジクロロメタン１mLに溶解した。溶液の温度を０℃に下げ、次にトリエチルアミン１６１．５μmol及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物１６１．５μmolを、反応混合物に順次滴加し、それを０℃から周囲温度まで１時間２０分間撹拌した。蒸留水で加水分解した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次に水相を同じ溶媒で３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：７／３）で精製して、目的生成物を単離した。
融点：１８２℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1710, 1737, 1766 cm^-1。
質量スペクトラム：５９１〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例３８： ２−〔（２−メチル−１，３−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−４−イル）オキシ〕フェニルトリフルオロメタンスルホナート
不活性雰囲気下、実施例３７の化合物６７．７μmolを、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム６．８μmol、無水塩化リチウム２０３．１μmol及び１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン８１．２μmolの存在下、蒸留したジメチルホルムアミド１mLに溶解した。１４０℃で４時間２０分撹拌した後、反応混合物を冷却し、次にジメチルホルムアミドを除去した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：６／４）で精製して、目的生成物を単離した。
融点：２１４℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1700-1708, 1757 cm^-1；ν_NH = 3430 cm^-1。
質量スペクトラム：４９１〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例３９： tert−ブチル８−（ベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６（１Ｈ）−カルボキシラート
目的生成物を、実施例２１の工程Ｂの化合物を精製する過程で得た。
融点：１９１℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1701, 1734 cm^-1；ν_OH = 3425 cm^-1。
質量スペクトラム：５６５〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例４０： tert−ブチル８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１，３−ジオキソ−４−（２−｛〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕オキシ｝フェノキシ）−２，３−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６（１Ｈ）−カルボキシラート
目的生成物を、実施例３９の化合物から出発して、実施例３７の手順に従って得た。
融点：１８６℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1703, 1714, 1724 cm^-1。
質量スペクトラム：６９７〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例４１： ８−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
目的生成物を、実施例３９の化合物から出発して、実施例１８の手順に従って得た。
融点：２００℃。
IR (KBr)：ν_C=O = 1691 cm^-1；ν_OH,NH = 3399 cm^-1。
質量スペクトラム：３７５〔Ｍ＋１〕^＋。

実施例４２： tert−ブチル１２−（ベンズヒドリルオキシ）−７−メチル−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−１３（６Ｈ）−カルボキシラート

工程Ａ： tert−ブチル７−（ベンズヒドリルオキシ）−３−〔４−（１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−１−メチル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル〕−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
目的生成物を、調製Ｏの化合物から出発して、実施例５の工程Ａに記載の手順に従って得た。
融点：１３８℃（分解）。
IR (KBr)：ν_C=O = 1707, 1753 cm^-1。
質量スペクトラム：641,5 [M + 1]⁺。

工程Ｂ： tert−ブチル１２−（ベンズヒドリルオキシ）−７−メチル−６，８−ジオキソ−７，８−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−１３（６Ｈ）−カルボキシラート
目的生成物を、上記工程Ａの化合物から出発して、実施例１７の工程Ｂに記載の手順に従って得た。

本発明の化合物の薬理学的研究
実施例４３： インビトロ活性
◇ Ｌ１２１０マウス白血病
Ｌ１２１０マウス白血病をインビトロで使用した。細胞を、１０％ウシ胎児血清、グルタミン２mM、ペニシリン５０単位/ml、ストレプトマイシン５０μg/ml及びヘペス１０mM、ｐＨ＝７．４を含む、ＲＰＭＩ １６４０完全培地中で培養した。細胞をマイクロプレート上に分配し、細胞毒性化合物に４回の倍増期間又は４８時間暴露した。次に生存している細胞の数を、比色定量アッセイ｛ミクロ培養テトラゾリウムアッセイ〔J. Carmichael et al., Cancer Res.; 47, 939-942 (1987)｝により測定した。結果を、処理した細胞の増殖を５０％阻害する細胞毒性剤の濃度である、ＩＣ₅₀で表わした。本発明の全ての化合物は、この細胞株に対して良好な細胞毒性を示す。一例として、実施例２０の化合物は、Ｌ１２１０に対して０．０７４μＭのＩＣ₅₀の値を有している。

◇ ヒト細胞株
本発明の化合物を、充実性腫瘍に由来するヒト細胞株でも試験し、培養期間を２日間ではなく４日間にして、Ｌ１２１０マウス白血病について記載されているものと同様の試験手順に従って行った。説明の一つとして、実施例２０の化合物は、ＤＵ１４５前立腺がんに対してＩＣ₅₀が１９０ｎＭの値を、そしてＡ５４９非小細胞肺がん、ＨＴ−２９結腸がん及びＫＢ−３−１表皮がんに由来するヒト細胞株に対しては約１０〜２００ｎＭの値を有している。

実施例４４： 細胞周期に対する作用
Ｌ１２１０細胞を、異なる濃度の試験化合物の存在下、３７℃で２１時間インキュベートした。次に細胞を、７０％（ｖ/ｖ）エタノールを用いて固定し、ＰＢＳ中で２回洗浄し、ＲＮＡｓｅ １００μg/ml及びヨウ化プロピジウム５０μg/mlを含むＰＢＳ中で、２０℃にて３０分間インキュベートした。結果は、対照と比較して（対照：２０％）、２１時間後にＧ２＋Ｍ相に滞留した細胞の百分率として表わした。本発明の化合物は、２１時間後にＧ２＋Ｍ相において少なくとも７０％の細胞の滞留をもたらした２．５μＭ未満の濃度について特に興味深い。

実施例４５： インビボ活性
◇ Ｐ３８８白血病に対する抗腫瘍活性
細胞株Ｐ３８８（マウス白血病）は、National Cancer Institute（Frederick、米国）より提供された。腫瘍細胞（１０⁶細胞）を、雌Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウス（Iffa Credo、フランス）の腹腔内に０日目に接種した。体重１８〜２０ｇの６匹のマウスを、各試験群ごとに使用した。生成物を、１日目に腹腔内経路で投与した。

抗腫瘍活性を％Ｔ／Ｃとして表した。

得られた結果は、Ｐ３８８白血病モデルにおいて優れたインビボ活性を表わし、５０mg/kgの投与量でＴ／Ｃ＝２１０％であり、化合物の低毒性と共に優れた治療係数を示した。

実施例４６： 医薬組成物：注射剤
実施例２０の化合物 １０mg
注射剤調製用蒸留水 ２５mL

Claims (19)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   ｛式中、
   ・ Ａは、それが結合している炭素原子と一緒になって、式（ａ）又は（ｂ）で示される基を表わし：
   

   

   
   〔式中、
   ◇ Ｗ_１は、それが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル基又はピリジル基を表わし、
   → Ｚは、水素及びハロゲン原子、並びに直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖状又は分岐鎖状である）、アリールオキシ及びアリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（ここで、アルコキシ部分は直鎖状又は分岐鎖状である）基、並びにＮＲ₅Ｒ₆（ここで、Ｒ₅及びＲ₆は、同一又は異なっており、互いに独立して、水素原子及び直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基から選択される基を表す）から選択される基を表わし、
   ◇ Ｒ₄は、水素原子、並びに直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール及びアリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖状又は分岐鎖状である）基から選択される基を表わすか、或いは基−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ′₅（ここで、Ｒ′₅は、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール及びアリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖状又は分岐鎖状である）から選択される基を表わす）を表わす〕
   ・ Ｙは、酸素原子及びメチレン基から選択される基を表わし、
   ・ Ｒ₂は、水素原子を表わし、そしてその場合：
   Ｒ₃は、水素原子、並びに直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖状又は分岐鎖状である）及びＳＯ₂ＣＦ₃基から選択される基を表わすか、又は
   ・ Ｒ₂とＲ₃は、結合を形成し、
   ・ Ｒ₁は、水素原子、並びに直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール及びアリール−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖状又は分岐鎖状である）基から選択される基を表わすか、或いは−ＯＲ″₅及び−ＮＲ″₅Ｒ″₆（ここで、Ｒ″₅及びＲ″₆は、Ｒ₅及びＲ₆について前記で定義されたとおりである）から選択される１個以上の同一又は異なる基によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン鎖を表わし、
   ・ Ｚ₁及びＺ₂は、各々水素原子を表わすか、又は
   Ｚ₁及びＺ₂は、それらを担持している炭素原子と一緒になって、フェニル基を形成するが、但し、Ｚが水素原子を表わす場合、Ｒ₁は水素原子以外である｝
   で示される化合物、
   それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩
   〔ここで、「アリール」は、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニル基を意味すると理解され、それらの各基は、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）トリハロアルキル、ヒドロキシ、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、及びアミノ（１又は２個の直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で場合により置換されている）から選択される１個以上の同一又は異なる基で、場合により置換されている〕。
2. 式（ＩＡ）：
   

   

   
   （式中、Ｒ₁、Ｒ₄、Ｗ₁、Ｚ、Ｚ₁及びＺ₂は、式（Ｉ）と同義である）で示される化合物を表わすことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩。
3. 式（ＩＢ）：
   

   

   
   （式中、Ｒ₁、Ｒ₄、Ｚ、Ｚ₁及びＺ₂は、式（Ｉ）と同義である）で示される化合物を表わすことを特徴とする請求項１又は２いずれか記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩。
4. 式（ＩＣ）：
   

   

   
   （式中、Ｒ₁、Ｒ₄、Ｚ、Ｚ₁及びＺ₂は、式（Ｉ）と同義である）で示される化合物を表わすことを特徴とする請求項１又は２いずれか記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩。
5. 式（ＩＤ）：
   

   

   
   （式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｗ₁、Ｚ、Ｚ₁及びＺ₂は、式（Ｉ）と同義である）で示される化合物を表わすことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩。
6. 式（ＩＥ）：
   

   

   
   （式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｚ、Ｚ₁及びＺ₂は、式（Ｉ）と同義である）で示される化合物を表わすことを特徴とする請求項１又は５いずれか記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩。
7. 式（ＩＦ）：
   

   

   
   （式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｚ、Ｚ₁及びＺ₂は、式（Ｉ）と同義である）で示される化合物を表わすことを特徴とする請求項１又は５いずれか記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩。
8. 式（ＩＧ）：
   

   

   
   （式中、Ｒ₁、Ｒ₄、Ｗ₁、Ｚ、Ｚ₁及びＺ₂は、式（Ｉ）と同義である）で示される化合物を表わすことを特徴とする請求項１又は５いずれか記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩。
9. 式（ＩＨ）：
   

   

   
   （式中、Ｒ₁、Ｒ₄、Ｚ、Ｚ₁及びＺ₂は、式（Ｉ）と同義である）で示される化合物を表わすことを特徴とする請求項１又は８いずれか記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩。
10. 式（ＩＪ）：
    

    

    
    （式中、Ｒ₁、Ｒ₄、Ｚ、Ｚ₁及びＺ₂は、式（Ｉ）と同義である）で示される化合物を表わすことを特徴とする請求項１又は８いずれか記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩。
11. Ｚが水素原子、ハロゲン原子、又はヒドロキシ基を表わすことを特徴とする請求項１〜１０いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩。
12. Ａが、それが結合している炭素原子と一緒になって、式：
    

    

    
    で示される基を表わすことを特徴とする請求項１〜１１いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩。
13. Ｒ₃が水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表わすことを特徴とする請求項１〜１２いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩。
14. Ｒ₁が水素原子、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表わすか、或いは−ＮＲ₅Ｒ₆（ここで、Ｒ₅及びＲ₆は式（Ｉ）と同義である）から選択される１個以上の同一又は異なる基によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン鎖を表わすことを特徴とする請求項１〜１３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩。
15. Ｚ₁及びＺ₂が水素原子を表わすことを特徴とする請求項１〜１４いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩。
16. ・７−メチル〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８−ジオン、
    ・１０−フルオロ−７−メチル〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８−ジオン、
    ・１１−フルオロ−７−メチル〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８−ジオン、
    ・７−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１０−フルオロ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８−ジオン、
    ・１０−ヒドロキシ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８−ジオン、
    ・１１−ヒドロキシ〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８−ジオン、
    ・７−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８−ジオン、
    ・７−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１０−ヒドロキシ〔１，４〕ベンゾジオキシノ［２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８−ジオン、
    ・７−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１１−ヒドロキシ〔１，４〕ベンゾジオキシノ［２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール−６，８−ジオン、
    ・７−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ｅ〕ピリド〔２′，３′：５，６〕〔１，４〕オキサジノ［３，２−ｇ〕イソインドール−６，８−ジオン
    である請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容されうる酸又は塩基とのその付加塩。
17. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
    

    

    
    （式中、Ｚ₁及びＺ₂は、式（Ｉ）と同義である）で示される化合物を出発材料として使用し、
    この式（II）で示される化合物を、過酸化ベンゾイルの存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応させて、式（III）：
    

    

    
    （式中、Ｚ₁及びＺ₂は、上記と同義である）で示される化合物を得、
    この式（III）で示される化合物を、ヨウ化ナトリウムと反応させて、式（IV）：
    

    

    
    （式中、Ｚ₁及びＺ₂は、上記と同義である）で示される化合物を得、
    この式（IV）で示される化合物を、ｎ−ブチルリチウムと、次にトリメチルスズクロリドと反応させて、式（Ｖ）：
    

    

    
    （式中、Ｚ₁及びＺ₂は、上記と同義である）で示される化合物を得、
    この式（Ｖ）の化合物を：
    ・ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（O）の存在下、式（VI）：
    

    

    
    （式中、Ｐ_Gは有機合成で周知のアミン保護基を表わし、Ｗ₁及びＺは式（Ｉ）と同義である）で示される化合物で処理して、式（VII）：
    

    

    
    （式中、Ｐ_Ｇ、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得、
    この式（VII）で示される化合物を、式（VIII）：
    

    

    
    （式中、Ｒ_1aは、水素原子又はメチル基を表わす）で示される化合物で処理して、式（IX）:
    

    

    
    （式中、Ｐ_G、Ｒ_1a、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得、
    この式（IX）で示される化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミド及び過酸化ベンゾイルで処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/a）：
    

    

    
    （式中、Ｐ_Ｇ、Ｒ_1a、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得、
    この式（I/a）の化合物を、場合により、式（Ｘ）：
    Ｒ_1b−ＮＨ₂ （Ｘ）
    （式中、Ｒ_１bは、式（Ｉ）のＲ₁と同じ定義を有するが、水素原子又はメチル基以外である）で示される化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/b）：
    

    

    
    （式中、Ｒ_1b、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得、
    これらの式（I/a）及び（I/b）の化合物は、式（I/c）：
    

    

    
    （式中、Ｒ′₄は水素原子又は基Ｐ_Ｇを表わし、そしてＲ₁、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は上記と同義である）で示される化合物を構成するか、或いは
    この式（Ｖ）の化合物を：
    ・ ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドの存在下、式（XI）：
    

    

    
    （式中、Ｂｏｃはtert−ブトキシカルボニル基を表わし、そしてＲ_1a、Ｗ₁、及びＺは上記と同義である）で示される化合物で処理して、式（XII）：
    

    

    
    （式中、Ｂｏｃ、Ｒ_1a、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得、
    この式（XII）の化合物を：
    ◆ ヨウ素の存在下、非極性非プロトン性溶媒中、ＵＶランプで照射して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/d）及び（I/e）：
    

    

    
    （式中、Ｂｏｃ、Ｒ_1a、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得、
    この式（I/d）の化合物を：
    ◇ 場合により、有機合成の従来の方法に従うアミン官能基の脱保護に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/ｆ）：
    

    

    
    （式中、Ｒ_1a、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得るか、又は
    この式（I/d）の化合物を：
    ◇ 場合により、式（XIII）：
    Ｒ_3a−Ｇ （XIII）
    （式中、Ｒ_3aは式（Ｉ）のＲ₃と同じ定義を有するが水素原子以外であり、そしてＧは上記と同義である）で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/g）：
    

    

    
    （式中、Ｂｏｃ、Ｒ_1a、Ｒ_3a、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得、
    これらの式（I/d）、（I/e）及び（I/g）で示される化合物は、式（I/ｈ）：
    

    

    
    （式中、Ｂｏｃ、Ｒ_1a、Ｒ₃、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を構成し、
    この式（Ｉ/h）で示される化合物を、場合により、式（I/a）の化合物と同じ反応条件に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/i）：
    

    

    
    （式中、Ｒ_1b、Ｒ₃、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得るか、或いは
    この式（XII）の化合物を：
    ◆ 塩酸の作用に付して、式（XIV）：
    

    

    
    （式中、Ｒ_1a、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得、
    この式（XIV）の化合物を、式（XV）:
    Ｒ_4a−Ｇ （XV）
    （式中、Ｇは離脱基を表わし、そしてＲ_4aは式（Ｉ）のＲ₄と同義であるが水素原子以外である）で示される化合物の作用に付して、式（XVI）:
    

    

    
    （式中、Ｒ_1a、Ｒ_4a、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得、
    この式（XVI）の化合物を、式（XII）で示される化合物と同じ反応条件に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/j）及び（I/k）：
    

    

    
    （式中、Ｒ_1a、Ｒ_4a、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得、
    この式（I/K）の化合物を、場合により、上記と同義の式（XIII）の化合物の作用に付して、式（I/l）：
    

    

    
    （式中、Ｒ_1a、Ｒ_3a、Ｒ_4a、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得、
    これらの式（I/j）、（I/ｋ）及び（I/l）の化合物は、式（I/m）：
    

    

    
    （式中、Ｒ_1a、Ｒ₃、Ｒ_4a、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を構成し、
    この式（I/m）の化合物を、場合により、式（I/h）の化合物と同じ反応条件に付して、式（I/n）：
    

    

    
    （式中、Ｒ_1b、Ｒ₃、Ｒ_4a、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を得、
    これらの式（I/e）、（I/h）及び（I/i）、（I/m）及び（I/n）の化合物は、式（I/o）：
    

    

    
    （式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｚ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＷ₁は、上記と同義である）で示される化合物を構成し、
    これらの式（I/a）〜（I/o）の化合物は、式（Ｉ）の化合物全体を構成し、必要であれば、従来の精製技術に従って精製し、所望であれば、従来の分割技術に従ってそれらの異なる異性体に分割してもよく、所望であれば、それらのＮ−オキシドに、適切であれば、薬学的に許容されうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に変換する、
    ことを特徴とする方法。
18. 有効成分として、請求項１〜１６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の少なくとも１個の化合物を、単独又は１個以上の薬学的に許容されうる不活性で非毒性の賦形剤若しくは担体と組み合わせて、含む医薬組成物。
19. 癌の処置における医薬としての使用のための、請求項１８記載の医薬組成物。