DE60309605T2 - SUBSTITUIERTE i1,4öBENZODIOXINi2,3-EöISOINDOL-DERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND SIE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN - Google Patents

SUBSTITUIERTE i1,4öBENZODIOXINi2,3-EöISOINDOL-DERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND SIE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue [1,4]Benzodioxino[2,3-e]isoindol-Derivate Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung finden aufgrund ihrer Antitumor-Wirkung interessante Anwendungen.
  • Die Patentanmeldung WO 00/18407 beschreibt Pyrrolocarbazol-Derivate, die für die Vorbeugung und die Behandlung von Taubheit und des Gefühls des Gleichgewichtsverlusts nützlich sind. Die Patentanmeldungen US 5.705.511 und WO 96/11933 offenbaren Cyclopenta[g]pyrrolo[3,4-e]indol-Derivate, die über den Indolrest und den Cyclopentenrest der Derivate an ein aromatisches oder nichtaromatisches cyclisches System kondensiert sind und gegebenenfalls Heteroatome aufweisen. Diese Verbindungen besitzen pharmakologische Wirkungen, die sie insbesondere nützlich machen bei der Bekämpfung von Krebszellen. Die Patentanmeldung WO 01/85686 beschreibt Pyrrolocarbazol-aryl-Derivate, die für die Behandlung von Krebs geeignet sind. Die Patentanmeldung EP 0841337 beansprucht substituierte 7,12-Dioxobenzo[a]anthracen-Derivate und beschreibt ihre Antikrebswirkungen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind einzigartig aufgrund ihrer Struktur und ihrer Anwendung als Antitumormittel.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00010001
    in der:
    • – A zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, eine Gruppe der Formel (a) oder (b) bedeutet:
      Figure 00020001
      in denen: - W1 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, eine Phenylgruppe oder eine Pyridinylgruppe darstellt, • Z eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxygruppen, Arylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkylgruppen, Aryloxygruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkoxygruppen und Gruppen NR5R6, worin R5 und R6, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander jeweils eine Gruppe bedeuten ausgewählt aus dem Wasserstoffatom und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, - R4 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, Arylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkylgruppen oder Gruppen -C(O)-OR'5, worin R'5 eine Gruppe darstellt ausgewählt aus geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, Arylgruppen oder geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkylgruppen,
    • – Y eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Sauerstoffatom oder der Methylengruppe,
    • – R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei in diesem Fall:
    • – R3 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkylgruppen oder SO2CF3,
    • – oder R2 und R3 gemeinsam eine Bindung bilden,
    • – R1 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, Arylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkylgruppen oder geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylenketten, die durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus -OR''5, -NR''5R''6, worin R''5 und R''6 die gleichen Bedeutungen besitzen, wie sie oben für R5 und R6 definiert worden sind,
    • – Z1 und Z2 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder
    • – Z1 und Z2 gemeinsam mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen eine Phenylgruppe bilden, mit der Maßgabe, daß, wenn Z ein Wasserstoffatom darstellt, R1 von dem Wasserstoffatom verschieden ist, deren Enantiomere, Diastereoisomere und N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, wobei man unter einer Arylgruppe eine Phenyl-, Naphthyl-, Dihydronaphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Indenyl- oder Indanyl-gruppe versteht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert ist ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Trihalogenalkyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy und gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiertem Amino.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, etc...
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, etc...
  • Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), die insbesondere der Formel (IA) entsprechen:
    Figure 00030001
    in der R1, R4, W1, Z, Z1 und Z2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Gemäß einer zweiten vorteilhaften Ausführungsform sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die Verbindungen der Formel (I), welche insbesondere der Formel (IB) entsprechen:
    Figure 00040001
    in der R1, R4, Z, Z1 und Z2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Gemäß einer dritten vorteilhaften Ausführungsform sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die Verbindungen der Formel (I), die insbesondere der Formel (IC) entsprechen:
    Figure 00040002
    in der R1, R4, Z, Z1 und Z2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Gemäß einer vierten vorteilhaften Ausführungsform sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die Verbindungen der Formel (I), die insbesondere der Formel (ID) entsprechen:
    Figure 00050001
    in der R1, R3, R4, W1, Z, Z1 und Z2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Gemäß einer fünften vorteilhaften Ausführungsform sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die Verbindungen der Formel (I), die insbesondere der Formel (IE) entsprechen:
    Figure 00050002
    in der R1, R3, R4, Z, Z1 und Z2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Gemäß einer sechsten vorteilhaften Ausführungsform sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die Verbindungen der Formel (I), die insbesondere der Formel (IF) entsprechen:
    Figure 00050003
    in der R1, R3, R4, Z, Z1 und Z2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Gemäß einer siebten vorteilhaften Ausführungsform sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die Verbindungen der Formel (I), die insbesondere der Formel (IG) entsprechen:
    Figure 00060001
    in der R1, R4, W1, Z, Z1 und Z2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Gemäß einer achten vorteilhaften Ausführungsform sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die Verbindungen der Formel (I), die insbesondere der Formel (IH) entsprechen:
    Figure 00060002
    in der R1, R4, Z, Z1 und Z2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Gemäß einer neunten vorteilhaften Ausführungsform sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die Verbindungen der Formel (I), die insbesondere der Formel (IJ) entsprechen:
    Figure 00070001
    in der R1, R4, Z, Z1 und Z2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Gemäß einer interessanten Ausführungsform ist die erfindungsgemäß bevorzugte Gruppe Z das Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe.
  • In vorteilhafter Weise bildet die Gruppe A zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden ist, die bevorzugten Gruppen der folgenden Formeln:
    Figure 00070002
  • Gemäß einer besonders interessanten Ausführungsform handelt es sich bei der bevorzugten Gruppe R3 um das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe.
  • Einer besonders vorteilhaften Weise entsprechend handelt es sich bei der erfindungsgemäß bevorzugten Gruppe R1 um das Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette, die durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus -NR5R6, worin R5 und R6 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Gemäß einer weiteren interessanten Ausführungsform der Erfindung sind die bevorzugten Gruppen Z1 und Z2 Wasserstoffatome.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind:
    • – 7-Methyl[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8-dion,
    • – 10-Fluor-7-methyl[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8-dion,
    • – 11-Fluor-7-methyl[1,4)benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8-dion,
    • – 7-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-10-fluor[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carba zol-6,8-dion,
    • – 10-Hydroxy[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8-dion,
    • – 11-Hydroxy[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8-dion,
    • – 7-[2-(Dimethylamino)-ethyl[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8-dion,
    • – 7-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-10-hydroxy[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]-carbazol-6, 8-dion,
    • – 7-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-11hydroxy[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]-carbazol-6, 8-dion,
    • – 7-[2-(Dimethylamino)-ethyl][1,4]benzodioxino[2,3-e]pyrido[2',3':5,6][1,4]oxazino[3,2-g]isoindol-6,8-dion.
  • Die Enantiomeren, Diastereoisomeren, N-Oxide sowie ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base der bevorzugten Verbindungen sind integraler Bestandteil der Erfindung.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
    Figure 00080001
    in der Z1 und Z2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindung der Formel (II) man mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Benzoylperoxid umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
    Figure 00080002
    in der Z1 und Z2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindung der Formel (III) mit Natriumiodid umgesetzt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00080003
    in der Z1 und Z2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindung der Formel (IV) mit n-Butyllithium und dann Trimethylzinnchlorid umgesetzt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00090001
    in der Z1 und Z2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindung der Formel (V):
    • – entweder in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) mit einer Verbindung der Formel (VI):
      Figure 00090002
      in der PG eine in der organischen Synthese gut bekannte Schutzgruppe für Amine darstellt und W1 und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt wird, zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
      Figure 00090003
      in der PG, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (VIII) behandelt wird:
      Figure 00090004
      in der R1a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, zur Bildung der Verbindung der Formel (IX):
      Figure 00100001
      in der PG, R1a, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (IX) in Gegenwart von N-Bromsuccinimid und Benzoylperoxid umgesetzt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00100002
      in der PG, R1a, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/a) gegebenenfalls mit einer Verbindung der Formel (X): R1b-NH2 (X)in der R1b von Wasserstoff und der Methylgruppe verschieden ist und die gleichen Bedeutungen besitzt wie R1 bezüglich der Formel (I), behandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00110001
      in der R1b, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/a) und (I/b), die die Verbindungen der Formel (I/c) bilden:
      Figure 00110002
      in der R'4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe PG bedeutet und R1, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder in Gegenwart von Bistriphenylphosphinpalladium(II)-chlorid mit einer Verbindung der Formel (XI):
      Figure 00110003
      in der Boc eine tert.-Butoxycarbonylgruppe darstellt und R1a, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XII):
      Figure 00120001
      in der Boc, R1a, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (XII):
    • – entweder mit einer UV-Lampe in Gegenwart von Iod in einem apolaren und aprotischen Lösungsmittel bestrahlt wird zur Bildung der Verbindungen der Formeln (I/d) und (I/e), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00120002
      worin Boc, R1a, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von welchen Verbindungen der Formel (I/d) man: - gegebenenfalls die Schutzgruppe der Aminfunktion mit Hilfe klassischer Methoden der organischen Synthese abspaltet zur Bildung der Verbindung der Formel (I/f), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00130001
      in der R1a, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, - oder gegebenenfalls der Einwirkung einer Verbindung der Formel (XIII): R3a-G (XIII)in der R3a, welches von einem Wasserstoffatom verschieden ist, die gleichen Bedeutungen besitzt wie R3 bezüglich der Formel (I) und G die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (I/g), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00130002
      in der Boc, R1a, R3a, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/d), (I/e) und (I/g) die Verbindungen der Formel (I/h) bilden:
      Figure 00140001
      in der Boc, R1a, R3, Z1, Z2 und W2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I/h) gegebenenfalls den gleichen Reaktionsbedingungen wie die Verbindungen der Formel (I/a) unterworfen werden zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/i), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00140002
      in der R1b, R3, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, • oder der Einwirkung von Chlorwasserstoffsäure unterzogen werden zur Bildung der Verbindungen der Formel (XIV):
      Figure 00140003
      in der R1a, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (XIV) der Einwirkung einer Verbindung der Formel (XV): R4a-G (XV)in der G eine austretende Gruppe darstellt und R4a, welches von einem Wasserstoffatom verschieden ist, die gleichen Bedeutungen besitzt wie R4 bezüglich der Formel (I), unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XVI):
      Figure 00150001
      in der R1a, R4a, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (XVI) den gleichen Reaktionsbedingungen unterworfen wird wie die Verbindung der Formel (XII) zur Bildung der Verbindungen der Formeln (I/j) und (I/k), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00150002
      in denen R1a, R4a, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/k) gegebenenfalls der Einwirkung einer Verbindung der Formel (XIII), wie sie oben definiert worden ist, unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/l):
      Figure 00160001
      in der R1a, R3a, R4a, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/j), (I/k) und (I/l) die Verbindungen der Formel (I/m) bilden:
      Figure 00160002
      in der R1a, R3, R4a, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/m) gegebenenfalls den gleichen Reaktionsbedingungen unterworfen wird wie die Verbindung der Formel (I/h) zur Bildung der Verbindung der Formel (I/n):
      Figure 00160003
      in der R1b, R3, R4a, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/e), (I/h), (I/i), (I/m) und (I/n) die Verbindun gen der Formel (I/o) bilden:
      Figure 00170001
      in der R1, R3, R4, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/a) bis (I/o), welche die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, man gegebenenfalls mit Hilfe klassischer Reinigungsmethoden reinigt, gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre verschiedenen Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls in ihre N-Oxide umwandelt und gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.
  • Die Verbindungen der Formel (VI) können mit Vorteil erhalten werden ausgehend von einer Verbindung der Formel (A):
    Figure 00170002
    in der Z und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    von welcher Verbindung der Formel (A) man die Aminfunktion mit einer dem Fachmann gut bekannten Schutzgruppe PG schützt zur Bildung der Verbindung der Formel (B):
    Figure 00170003
    in der PG eine tert.-Butoxycarbonylgruppe oder Phenoxycarbonylgruppe bedeutet und W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindung der Formel (B) man mit Lithiumdiisopropylamid, gefolgt von Diphenylchlorphosphat behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (VI).
  • Die Verbindungen der Formel (XI) können mit Vorteil erhalten werden ausgehend von einer Verbindung der Formel (C):
    Figure 00180001
    in der R1a die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
    welche Verbindung der Formel (C) man in Gegenwart von Lithium-bis(trimethylsilyl)-amid mit einer Verbindung der Formel (D):
    Figure 00180002
    in der W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (E):
    Figure 00180003
    in der R1a, Z und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindung der Formel (E) man mit Di-tert.-butyldicarbonat in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (XI).
  • Die Verbindungen der Formeln (II), (VIII), (X), (XIV), (XVI), (A), (C) und (D) sind entweder im Handel erhältlich oder mit Hilfe klassischer Methoden der organischen Synthese für den Fachmann leicht zugänglich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) besitzen interessante pharmakologische Wirkungen. Sie sind in vitro nicht nur gegenüber Leukämiezelllinien, sondern auch gegenüber Zelllinien von festen Tumoren außergewöhnlich cytotoxisch; sie entfalten auch eine Wirkung auf den Zellzyklus und sind in vivo bei einem Leukämiemodell wirksam. Diese Wirkungen ermöglichen ihre Anwendung in der Therapie als Antitumormittel.
  • Als Krebsarten, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, kann man in nicht einschränkender Weise nennen Adenokarzinome und Karzinome, Sarkome, Gliome und Leukämie.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, welche die Verbindungen der Formel (I), ihre Enantiomeren, Diastereoisomeren, N-Oxide oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen Hilfsstoffen oder Trägermaterialien enthalten. Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege geeignet sind, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln, Lutschtabeletten, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare oder trinkbare Präparate, Aerosole, Augentropfen oder Nasentropfen.
  • Aufgrund der pharmakologischen Wirkungen, die den Verbindungen der Formel (I) eigen sind, sind die pharmazeutischen Zubereitungen, welche als Wirkstoff die genannten Verbindungen der Formel (I) enthalten, besonders nützlich zur Behandlung von Krebserkrankungen.
  • Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der therapeutischen Indikation und eventuellen begleitenden Behandlungen und erstreckt sich zwischen 0,1 und 400 mg pro Tag bei einer oder mehreren Verabreichungen.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken. Die verwendeten Ausgangsprodukte sind entweder bekannte Produkte oder mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen erhältlich.
  • Die Strukturen der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektrophotometrischen Methoden bestimmt (Infrarotspektrum, kernmagnetisches Resonanzspektrum, Massenspektrum, ...).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL A: Benzo[1,4]dioxin-2-yl(trimethyl)-stannan
  • Stufe A: 2,3-Dibrom-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin
  • Man vermischt unter einer inerten Atmosphäre 73,45 mMol 1,4-Benzodioxan, 150 ml Tetrachlorkohlenstoff und dann 163,32 mMol umkristallisiertes N-Bromsuccinimid und 88,1 μMol Benzoylperoxid. Man erhitzt die Reaktionsmischung mit Hilfe einer Lampe (60 W) während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß, entfernt dann das ausgefällte Succinimid durch Filtration, engt das Filtrat ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe B: Benzo[1,4]dioxin
  • Man löst 73,45 mMol der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 125 ml Aceton und rührt die Lösung dann in Gegenwart von Natriumiodid (359,9 mMol) während 2 Stunden am Rückfluß. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in einer Wasser/Ethylacetat-Mischung (100 ml/200 ml), wäscht die organische Phase anschließend mit einer wäßrigen 20 %-igen Thiosulfatlösung und extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit Ethylacetat. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie zur Trockne ein. Durch chromatographische Reinigung über Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat: 95/5) isoliert man das erwartete Produkt.
    IR-Spektrum (Film NaCl): ν(C=C Enolether) = 1665 cm–1; ν(C=C Ar) = 1590 cm–1.
  • Stufe C: Benzo[1,4]dioxin-2-yl-(trimethyl)-stannan
  • Man löst unter wasserfreier Atmosphäre 14,91 mMol 1,4-Benzodioxin in 18 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und senkt die Temperatur der Lösung auf –78 °C ab. Dann gibt man tropfenweise 23,86 mMol einer 1,5M Lösung n-Butyllithium in Hexan zu dem Reaktionsmedium zu und rührt während 2 Stunden 15 Minuten bei –78 °C. Dann gibt man tropfenweise 37,28 mMol Trimethylzinnchlorid in Lösung in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Reaktionsmischung während 45 Minuten bei –78 °C, wonach man die Temperatur während 15 Stunden auf Raumtemperatur bringt. Man hydrolysiert das Reaktionsmedium mit einer wäßrigen 15 %-igen Kaliumfluoridlösung und rührt während 45 Minuten. Man filtriert die ausgefällten Zinnsalze ab und extrahiert die wäßrige Phase 3-mal mit Ethylacetat. Man vereinigt die organischen Phasen und engt sie ein. Man reinigt flashchromatographisch über Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat: 95/5) und erhält das erwartete Produkt.
    IR-Spektrum (Film NaCl) : ν(C=C Enolether) = 1639 cm–1; ν(C=C Ar) = 1592 cm–1.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL B: Naphtho[2,3-b][1,4]dioxin-2-yl-(tributyl)-stannan
  • Stufe A: 2,3-Dihydronaphtho[2,3-b][1,4]dioxin-2-carbonsäureethylester
  • Man gibt unter einer inerten Atmosphäre 47,03 mMol trockenes Kaliumcarbonat zu einer Lösung von 62,43 mMol 2,3-Dihydroxynaphthalin in 150 ml wasserfreiem Aceton. Man erhitzt das Reaktionsmedium zum Sieden am Rückfluß, gibt 17,2 mMol 2,3-Dibrompropansäureethylester zu und 15 Minuten später 47,03 mMol trockenes Kaliumcarbonat, wonach man erneut 17,2 mMol 2,3-Dibrompropansäureethylester zu dem Reaktionsmedium zusetzt. Man wiederholt diese Maßnahme 2-mal alle 15 Minuten und hält den Rückfluß während 18 Stunden aufrecht. Anschließend filtriert man das Reaktionsmedium und wäscht den Rückstand mit Aceton. Man engt das Filtrat ein, nimmt es mit Ethylacetat auf, wäscht mit 100 ml Wasser, extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein. Man isoliert das erwartete Produkt durch Flashchromatographie über Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat: 9/1).
    IR-Spektrum (Film NaCl): νC=O = 1759 cm–1
    Massenspektrum: 259 [M + 1]+.
  • Stufe B: Naphtho[2,3-b][1,4]dioxin-2-carbonsäureethylester
  • Man erhitzt eine Lösung von 25,94 mMol der in der obigen Stufe A erhaltenen Verbindung in 120 ml Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von 57,03 mMol umkristallisiertem N-Bromsuccinimid und einer katalytischen Menge Benzoylperoxid mit Hilfe einer Lampe (60 W) zum Sieden am Rückfluß. Man setzt das Rühren am Rückfluß während 2 Stunden 30 Minuten fort. Nach dem Abkühlen filtriert man das freigesetzte Succinimid ab und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den erhaltenen Dibromester in 100 ml Aceton und gibt dann 129,62 mMol Natriumiodid zu. Man rührt während 4 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft dann das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit einer Wasser/Ethylacetat-Mischung auf und wäscht mit einer wäßrigen 1M Natriumthiosulfatlösung. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ein. Man reinigt das Produkt durch Flashchromatographie über Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat: 9/1) und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 98 °C.
    IR-Spektrum (KBR): νC=O = 1724 cm–1; νC=C = 1682 cm–1.
    Massenspektrum: 257 [M + 1]+.
  • Stufe C: Naphtho[2,3-b][1,4]dioxin-2-carbonsäure
  • Man erhitzt eine Lösung von 24,58 mMol der in der vorhergehenden Stufe B erhaltenen Verbindung in 25 ml Methanol in Gegenwart von 20 ml einer wäßrigen 1M Lithiumhydroxidlösung während einer Stunde zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen und dem Verdampfen des Methanols säuert man die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen 1M Chlorwasserstoffsäurelösung bis zu einem pH-Wert von 1 an, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und isoliert das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: > 360°C.
    IR-Spektrum (KBR): νC=O = 1678 cm–1; νC=C = 1661 cm–1; νOH = 3450 cm–1.
    Massenspektrum: 229 [M + 1]+.
  • Stufe D: Naphtho[2,3-b][1,4]dioxin
  • Man erhitzt eine Lösung von 0,66 mMol der in der vorhergehenden Stufe C erhaltenen Verbindung in 1 ml Chinolin in Gegenwart einer katalytischen Menge Kupferpulver während 3 Stunden auf 220°C. Nach dem Abkühlen nimmt man den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht mit einer wäßrigen 1M Chlorwasserstoffsäurelösung, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert und engt ein. Man reinigt durch Flashchromatographie über Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat: 9/1) und erhält in dieser Weise das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 96–98°C
    IR-Spektrum (KBR): νC=C = 1665 cm–1; νC-O = 1296 cm–1.
  • Stufe E: Naphtho[2,3-b][1,4]dioxin-2-yl(tributyl)-stannan
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe C des Herstellungsbeispiels A beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung der vorhergehenden Stufe D und von Tributylzinnchlorid.
    IR-Spektrum (Film NaCl): νC-O = 1166, 1247 cm–1.
    Massenspektrum: 473 [M + 1]+.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL C: 3-[(Diphenoxyphosphoryl)-oxy]-4H-1,4-benzoxazin-4-carbonsäurephenylester
  • Stufe A: 2,3-Dihydro-4H-1,4-benzoxazin-3-on-4-carbonsäurephenylester
  • Man kühlt eine Lösung von 10 mMol 2H-1,4-Benzoxazin-3-on in 50 ml Tetrahydrofuran in einer wasserfreien Atmosphäre auf –78 °C ab und gibt dann bei dieser Temperatur tropfenweise 11 mMol einer 1,6M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu. Nach einer Kontaktdauer von 30 Minuten bei –78 °C gibt man tropfenweise 11 mMol Chlorameisensäurephenylester zu und setzt das Rühren während 2 weiterer Stunden fort. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur hydrolysiert man die Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ein. Nach der chromatographischen Reinigung über Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat: 8/2) isoliert man das erwartete Produkt.
    IR-Spektrum (Film NaCl): νC=O = 1739, 1796 cm–1.
    Massenspektrum: 270 (M + 1).
  • Stufe B: 3-[(Diphenoxyphosphoryl)-oxy]-4H-1,4-benzoxazin-4-carbonsäurephenylester
  • Man kühlt eine Lösung von 10 mMol des in der vorhergehenden Stufe A erhaltenen Produkts in 50 ml wasserfreiem THF unter einer wasserfreien Atmosphäre auf –78 °C. Bei dieser Temperatur gibt man tropfenweise 12 mMol 2M LDA (in einer Heptan/THF-Lösung) zu. Nach dem Rühren während 2 Stunden gibt man 12 mMol Chlorphosphorsäurediphenylester tropfenweise zu der Reaktionsmischung, welche man während weiterer 2 Stunden bei –78 °C hält.
  • Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur hydrolysiert man die Lösung und extrahiert sie mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert und engt ein. Nach der Reinigung des Rückstands durch Chromatographie über Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat: 9/1) isoliert man das erwartete Produkt.
    IR-Spektrum (Film NaCl): νC=O = 1748 cm–1; νP=O = 1315 cm-1.
    Massenspektrum: 502 (M + 1).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL D: 3-[(Diphenoxyphosphoryl)-oxy]-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-4-carbonsäurephenylester
  • Stufe A: 1,3-Dihydro-4H-pyrido[3,1-b][1,4]oxazin-4-carbonsäurephenylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Herstellungsbeispiels C beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Chlorameisensäurephenylester als Substrat.
    Schmelzpunkt: 97°C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1717 cm–1; 1803 cm–1.
    Massenspektrum: m/z 271 (M + 1).
  • Stufe B: 3-[(Diphenoxyphosphoryl)-oxy]-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-4-carbonsäurephenylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Herstellungsbeispiels C beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung der vorhergehenden Stufe.
    Schmelzpunkt: 82°C
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1749 cm–1; νP=O = 1294 cm–1.
    Massenspektrum: m/z 503 (M + 1).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL E: 3-Brom-4-(1H-1-carbonsäure-tert.-butylesterindol-3-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Stufe A: 3-Brom-4-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Man löst 11,16 mMol Indol unter einer inerten Atmosphäre in 29 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Dann erniedrigt man die Temperatur des Reaktionsmediums auf –15 °C und gibt tropfenweise eine 1M Lösung von Bis(trimethylsilyl)-lithium in Hexan zu. Nach dem Rühren während 1 Stunde 10 Minuten bei –15 °C gibt man 7,44 mMol 2,3-Dibrom-N-methylmaleinimid in Lösung in 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu dem Reaktionsmedium, welches während 20 Minuten bei –15 °C und dann während 15 Minuten von –15 °C bis Raumtemperatur gerührt wird. Man hydrolysiert die Reaktionsmischung mit einigen ml einer 0,3N wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung bis zu einem pH-Wert von etwa 7. Man gibt einige ml Ethylacetat zu und extrahiert die wäßrige Phase viermal mit Ethylacetat. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und dampft dann ein. Man wäscht den Rückstand, filtriert, spült mit Methanol und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 167 °C (Zersetzung).
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1715, 1767 cm–1; νNH = 3304 cm–1.
    Massenspektrum: 305 [M + 1]+.
  • Stufe B: 3-Brom-4-(1H-1-carbonsäure-tert.-butylester-indol-3-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Man löst 8,19 mMol der in der vorhergehenden Stufe A erhaltenen Verbindung in Gegenwart von 28,68 mMol Di-tert.-butylcarbonat und 614,5 μMol 4-Dimethylaminopyridin bei 0 °C in 37,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Man bringt das Reaktionsmedium auf Raumtemperatur und rührt während 2 Stunden 30 Minuten. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man den erhaltenen Rückstand mit Methanol auf, filtriert, spült mit Methanol, trocknet im Vakuum und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 142 °C
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1762 cm–1.
    Massenspektrum: 405 [M + 1]+.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL F: 3-Brom-4-(1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Man löst 15,69 mMol Indol unter inerter Atmosphäre in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Dann gibt man 15,69 mMol einer 3M Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Diethylether zu und erhitzt die Reaktionsmischung während 1 Stunde 30 Minuten auf 60°C. Nach dem Abkühlen versetzt man diese Mischung tropfenweise mit einer Lösung von 3,92 mMol 2,3-Dibrommaleinimid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt das Reaktionsmedium dann während einer Stunde bei Raumtemperatur. Man hydrolysiert die Reaktionsmischung mit 20 ml einer wäßrigen 0,3N Chlorwasserstoffsäurelösung bis zu einem pH-Wert von 8,6 und gibt einige ml Ethylacetat zu. Man extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man wäscht den Rückstand, filtriert, spült mit Methanol und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: > 300 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1772 cm–1 ; νNH = 3343, 3699 cm–1.
    Massenspektrum: 291 [M + 1]+.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL G: 3-Brom-4-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Herstellungsbeispiels E beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5-Fluorindol.
    Schmelzpunkt: > 300 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1705 cm–1; νNH = 3358 cm–1.
    Massenspektrum: 323 [M + 1]+.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL H: 3-Brom-4-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Herstel lungsbeispiels E beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 6-Fluorindol.
    Schmelzpunkt: 201 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1701, 1767 cm–1; νNH = 3312 cm–1.
    Massenspektrum: 323 [M + 1]+.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL I: 3-Brom-4-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel F beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5-Fluorindol.
    Schmelzpunkt: 219 °C (Zersetzung).
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1723, 1769 cm–1; νNH = 3358 cm–1.
    Massenspektrum: 309,5 [M + 1]+.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL J: 3-Brom-4-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel F beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 6-Fluorindol.
    Schmelzpunkt: 199 °C (Zersetzung).
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1723, 1778 cm–1; νNH = 3329 cm–1.
    Massenspektrum: 309 [M + 1]+.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL K: 5-(Benzyloxy)-3-(4-brom-1-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-1H-indol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Stufe A: 3-[5-(Benzyloxy)-1H-indol-3-yl]-4-brom-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Herstellungsbeispiels E beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5-Benzyloxyindol.
    Schmelzpunkt: 150 °C (Zersetzung).
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1698 cm–1; νNH = 3315 cm–1.
    Massenspektrum: 411 [M + 1]+.
  • Stufe B: 5-(Benzyloxy)-3-(4-brom-1-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-1H-indol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Herstellungsbeispiels E beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung der vorhergehenden Stufe A.
    Schmelzpunkt: 155 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1709, 1738, 1773 cm–1.
    Massenspektrum: 511 [M + 1]+.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL L: 6-(Benzyloxy)-3-(4-brom-1-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-1H-indol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Stufe A: 3-[6-(Benzyloxy)-1N-indol-3-yl]-4-brom-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Herstellungsbeispiels E beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 6-Benzyloxyindol.
    Schmelzpunkt: 138 °C (Zersetzung).
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1705, 1762 cm–1; νNH = 3314 cm–1.
    Massenspektrum: 411 [M + 1]+.
  • Stufe B: 6-(Benzyloxy)-3-(4-brom-1-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-1H-indol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Herstellungsbeispiels E beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung der vorhergehenden Stufe A.
    Schmelzpunkt: 158 °C (Zersetzung).
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1715, 1737, 1745 cm–1.
    Massenspektrum: 511 [M + 1]+.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL M: 5-(Benzyloxy)-3-[4-brom-1-(tert.-butoxycarbonyl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1H-indol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Stufe A: 3-(5-(Benzyloxy)-1H-indol-3-yl]-4-brom-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel F beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5-Benzyloxyindol.
    Schmelzpunkt: 154 °C (Zersetzung).
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1697 cm–1; νNH = 3333 cm–1.
    Massenspektrum: 397 [M + 1]+.
  • Stufe B: 5-(Benzyloxy)-3-(4-brom-1-(tert.-butoxycarbonyl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1H-indol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Herstellungsbeispiels E beschriebenen Verfahren asgehend von der Verbindung der obigen Stufe A.
    Schmelzpunkt: 134 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1743, 1768, 1801 cm–1.
    Massenspektrum: 495 [M – Boc]+.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL N: 6-(Benzyloxy)-3-[4-brom-1-(tert.-butoxycarbonyl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1H-indol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Stufe A: 3-(6-(Benzyloxy)-1H-indol-3-yl]-4-brom-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel F beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 6-Benzyloxyindol.
    Schmelzpunkt: 166 °C (Zersetzung).
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1697, 1762 cm–1; νNH = 3353 cm–1.
    Massenspektrum: 397 [M + 1]+.
  • Stufe B: 6-(Benzyloxy)-3-[4-brom]-(tert.-butoxycarbonyl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1H-indol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Herstellungsbeispiels E beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung der vorhergehenden Stufe a.
    Schmelzpunkt: 120 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1719, 1744, 1764, 1807 cm–1.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL O: 7-(Benzhydryloxy)-3-(4-brom-1-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-1H-indol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Stufe A: 1-(Benzhydryloxy)-2-nitrobenzol
  • Man gibt zu einer Lösung von trockenem o-Nitrophenol (79 mMol) in 200 ml Aceton 127 mMol Kaliumcarbonat und 79 mMol Diphenylmethanbromid. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß, erniedrigt dann die Temperatur auf Raumtemperatur und rührt über Nacht. Man filtriert das Reaktionsmedium und spült mit Aceton. Man dampft das Filtrat ein, nimmt es mit Diethylether auf und hydrolysiert. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Diethylether, trocknet die organische Phase dann über Magnesiumsulfat, filtriert und engt ein. Man nimmt den in dieser Weise erhaltenen Rückstand mit Petrolether auf, filtriert, spült mit Petrolether, trocknet im Vakuum und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 98 °C.
    Massenspektrum: 323 [M + NH4 +]+.
  • Stufe B: 7-(Benzhydryloxy)-1H-indol
  • Man löst 11,95 mMol der in der vorhergehenden Stufe A erhaltenen Verbindung unter inerter Atmosphäre in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Dann erniedrigt man die Temperatur des Reaktionsmediums auf –40 °C und gibt dann tropfenweise 41,84 mMol einer 1 M Lösung von Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran zu der Lösung zu, welche anschließend während 2 Stunden und 50 Minuten bei –40 °C bis 0 °C gerührt wird. Man hydrolysiert die Reaktionsmischung bei 0 °C mit 100 ml einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung und extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Ethylacetat. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ein. Man reinigt durch Flashchromatographie über Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat: 9/1) und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 114 °C (Zersetzung).
    IR-Spektrum (KBr): νNH = 3425 cm–1.
    Massenspektrum: 300 [M + 1]+.
  • Stufe C: 3-[7-(Benzhydryloxy)-1H-indol-3-yl]-4-brom-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Herstellungsbeispiels E beschriebenen Verfahren unter Verwendung der Verbindungen der vorhergehenden Stufe B.
    Schmelzpunkt: 205 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1699, 1763 cm–1; νNH = 3345 cm–1.
    Massenspektrum: 487 [M + 1]+.
  • Stufe D: 7-(Benzylhydryloxy)-3-(4-brom-1-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-1H-indol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Herstellungsbeispiels E beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung der vorhergehenden Stufe C.
    Schmelzpunkt: 148 °C (Zersetzung).
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1709, 1759 cm–1.
    Massenspektrum : 587 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 1: 7-Methyl-6,8-dioxo-7,8-dihydro[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]phenoxazin-15(6H)-carbonsäurephenylester
  • Stufe A: 3-(1,4-Benzodioxin-2-yl)-4H-1,4-benzoxazin-4-carbonsäurephenylester
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1 mMol der Verbindung des Herstellungsbeispiels C, 2 mMol der Verbindng des Herstellungsbeispiels A, 3 mMol Lithiumchlorid und 5 % Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) in 5 ml Tetrahydrofuran unter einer inerten Atmosphäre zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen und dem Einengen nimmt man den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert und engt ein. Man reinigt durch Chromatographie über Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat: 6/4) und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 75 °C (Harz).
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1739 cm–1.
    Massenspektrum: 386 [M + 1]+.
  • Stufe B: 7-Methyl-6,8-dioxo-5b,6,7,8,8a,8b-hexahydro[1,4]benzodioxino[2,3-a]-pyrrolo[3,4-c]phenoxazin-15(5aH)-carbonsäurephenylester
  • In einem geschlossenen System rührt man 1 mMol der in der vorhergehenden Stufe A erhaltenen Verbindung und 3 mMol N-Methylmaleinimid in Gegenwart von einigen Tropfen Toluol während 2 Stunden bei 95 °C. Durch Chromatographie über Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat: 3/7) isoliert man das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: > 250 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1709, 1769 cm–1. Massenspektrum: 497 [M + 1]+.
  • Stufe C: 7-Methyl-6,8-dioxo-7,8-dihydro[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]-phenoxazin-15(6H)-carbonsäurephenlester
  • Man erhitzt 1 mMol der in der vorhergehenden Stufe B erhaltenen Verbindung und 3 mMol umkristallisiertes N-Bromsuccinimid in destilliertem Tetrachlorkohlenstoff unter einer inerten Atmosphäre während 7 Minuten mit Hilfe einer Lampe (60 W) in Gegenwart einer katalytischen Menge Benzoylperoxid zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man die Lösung und engt sie ein. Durch chromatographische Reinigung über Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat: 1/1) isoliert man das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 130 °C (Harz).
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1714, 1745 cm–1.
    Massenspektrum: 493 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 2: 7-[2-(Dimethylamino)-ethyl][1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]-phenoxazin-6,8(7H,15H)-dion
  • Man erhitzt 0,1 mMol der Verbindung des Beispiels 1 in 2 ml N,N-Dimethylethylendiamin unter einer inerten Atmosphäre während 6 Stunden auf 100 °C. Nach dem Abkühlen engt man die Lösung ein, reinigt chromatographisch über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol: 8/2) und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 150 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1701, 1751 cm–1; νNH = 3423 cm–1.
    Massenspektrum: 430 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 3: 7-Methyl-6,8-dioxo-7,8-dihydro[1,4]benzodioxino[2,3-e]pyrido[2',3':5,6][1,4]oxazino[3,2-g]isoindol-15(6H)-carbonsäurephenylester
  • Stufe A: 3-(1,4-Benzodioxin-2-yl)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-4-carbonsäurephenylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels D.
    Schmelzpunkt: 142 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1741 cm–1.
    Massenspektrum: 387 [M + 1]+.
  • Stufe B: 7-Methyl-6,8-dioxo-5b,6,7,8,8a,8b-hexahydro[1,4]benzodioxino[2,3-e]-pyrido[2',3':5,6][1,4]oxazino[3,2-g]isoindol-15(5aH)-carbonsäurephenylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung der vorherigen Stufe A.
    Schmelzpunkt: 245 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1709, 1769 cm–1.
    Massenspektrum: 498 [M + 1]+.
  • Stufe C: 7-Methyl-6,8-dioxo-7,8-dihydro[1,4]benzodioxino[2,3-e]pyrido[2',3':5,6][1,4]oxazino[3,2-g]isoindol-15(6H)-carbonsäurephenylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe C des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe B erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: > 250 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1711, 1760 cm–1.
    Massenspektrum: 494 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 4: 7-(2-(Dimethylamino)-ethyl][1,4]benzodioxino[2,3-e]pyrido[2',3':5,6][1,4]oxazino[3,2-g]isoindol-6,8(7H,15H)dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Beispiels 3.
    Schmelzpunkt: 150 °C (Zersetzung).
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1703, 1759 cm–1; νNH = 3433 cm–1.
    Massenspektrum: 431 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 5: 7-Methyl-6,8-dioxo-7,8-dihydro[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-13(6H)-carbonsäure-tert.-butylester
  • Stufe A: 3-[4-(1,4-Benzodioxin-2-yl)-1-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1H-indol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 592,23 μMol der Verbindung des Herstellungsbeispiels A in 10 ml 1,4-Dioxan 493,52 μMol der Verbindung des Herstellungsbeispiels E, 49,35 μMol Kupferiodid und 49,35 μMol Tetrakistriphenylphosphinpalladium. Man erhitzt das Reaktionsmedium unter inerter Atmosphäre während 3 Stunden 35 Minuten auf 100 °C. Anschließend filtriert man die Lösung zur Entfernung der Palladiumreste und dampft das Filtrat ein. Man reinigt flashchromatographisch über Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat/Triethylamin: 8/1,9/0,1) und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 140 °C.
    IR-Spektrum KBr: νC=O = 1704, 1740 cm–1.
    Massenspektrum: 459 [M + 1]+.
  • Stufe B: 7-Methyl-6,8-dioxo-7,8-dihydro[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]-carbazol-13(6H)-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man löst 218,1 μMol der in der obigen Stufe A erhaltenen Verbindung und 5,91 mMol doppelt sublimiertes Iod in 500 ml Toluol im Inneren des Behälters einer Bestrahlungsvorrichtung. Nach dem Bestrahlen während 30 Minuten unter Rühren kühlt man das Reaktionsmedium ab, verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit 80 ml einer wäßrigen 20 %-igen Natriumthiosulfatlösung bis zur Entfärbung der organischen Phase und extrahiert dann die wäßrige Phase dreimal mit Ethylacetat, wonach man die organischen Phasen vereinigt und direkt im Vakuum einengt. Man erhält einen öligen halbfesten kastanienfarbenen Rückstand. In gleicher Weise und unter Anwendung der gleichen Mengen wiederholt man das Verfahren fünf weitere Male. Man vereinigt die rohen Reaktionsprodukte der sechs Versuche, wäscht die sechs rohen Reaktionsprodukte mit Ethylacetat und filtriert. Man dampft das Filtrat ein, nimmt es mit Methanol auf, filtriert, spült mit Methanol, trocknet im Vakuum und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 189 °C (Zersetzung).
    Massenspektrum: 457 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 6: 7-Methyl[1,4]benzodioxino[2,3a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8-(7H,13H)-dion
  • Stufe A: 3-(1,4-Benzodioxin-2-yl)-4-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Man löst 331,54 μMol der Verbindung der Stufe A des Beispiels 5 in 9 ml Ameisensäure. Man rührt die Reaktionsmischung unter inerter Atmosphäre während 3 Stunden 30 Minuten bei Raumtemperatur. Dann entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wäscht den Rückstand, filtriert, spült ihn mit Methanol, trocknet im Vakuum und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 219 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1697 cm–1.
    Massenspektrum: 359,5 [M + 1]+.
  • Stufe B: 7-Methyl[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8(7H,13H)-dion
  • Man löst in einem Bestrahlungsgefäß 418,5 μMol der in der obigen Stufe A erhaltenen Verbindung in 50 ml Toluol und gibt dann 5,91 mMol zweifach sublimiertes Iod zu dem Reaktionsmedium. Man bestrahlt während 1 Stunde und 10 Minuten mit 500 W, wonach man die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und dann mit 80 ml einer wäßrigen 20 %-igen Thiosulfatlösung bis zur Entfärbung der organischen Phase wäscht. Man extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen und engt sie direkt ein. Man wäscht den erhaltenen festen Rückstand in einer ersten Stufe mit Diethylether und filtriert. In einer zweiten Stufe wäscht man ihn mit Eethylacetat und dann mit Tetrahydrofuran und filtriert. Die Reinigung durch Flashchromatographie über Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat: 6/4) ergibt das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: > 355 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1692, 1703 cm–1; νNH = 3343 cm–1.
    Massenspektrum: 357 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 7: 7-[2-(Dimethylamino)-ethyl][1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]-carbazol-6,8(7H,13H)-dion
  • Man löst 238,5 μMol der Verbindung des Beispiels 6 in 4 ml N,N-Dimethylethylendiamin. Man erhitzt dann das Reaktionsmedium während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und engt ein. Man wäscht den erhaltenen Rückstand, filtriert und spült ihn mit Methanol, bevor man ihn im Vakuum trocknet und in dieser Weise das erwartete Produkt isoliert.
    Schmelzpunkt: 298 °C (Zersetzung).
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1703, 1753 cm–1; νNH = 3441 cm–1.
    Massenspektrum: 414 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 8: 7,13-Dimethyl[1,4]benzodioxino[2,3a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8(7H,13H)-dion
  • Stufe A: 3-(1,4-Benzodioxin-2-yl)-1-methyl-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Man löst 69,76 μMol der in der Stufe A des Beispiels 6 erhaltenen Verbindung, 111,62 μMol Natriumhydroxid, 7,6 μMol Benzyltriethylammoniumchlorid und 418,58 mMol Methyliodid in 0,5 ml Dichlormethan. Man rührt das Reaktionsmedium während 1 Stunde und 45 Minuten bei Raumtemperatur, wonach man das Lösungsmittel im Vakuum abzieht. Die Reinigung durch Flashchromatographie über Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat: 7/3 bis Ethylacetat) ergibt das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 204 °C (Zersetzung).
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1697 cm–1.
    Massenspektrum: 373 [M + 1]+.
  • Stufe B: 7,13-Dimethyl[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazoi-6,8-(7H,13)-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 5 beschriebenen Verfahren ausgehend von den in der vorhergehenden Stufe A erhaltenen Verbindungen.
  • BEISPIEL 9: 13-Ethyl-3-methyl[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8(7H,13H)-dion
  • Stufe A: 3-(1,4-Benzodioxin-2-yl)-4-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 8 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 6 erhaltenen Verbindung und unter Ersatz des Methyliodids durch Ethyliodid.
  • Stufe B: 13-Ethyl-7-methyl[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]cabazol-6,8-(7H,13H)-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 6 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe A erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 10: Naphtho[2',3':5,6][1,4]dioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7(6H16H)-dion
  • Stufe A: 3-(1H-Indol-3-yl)-4-naphtho[2,3-b][1,4]dioxin-2-yl-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 5 beschriebenen Verfahren ausgehend von den Verbindungen der Herstellungsbeispiele B und F.
    Schmelzpunkt: 261 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1759 cm–1; νNH = 3171, 3398 cm–1.
    Massenspektrum: 395 [M + 1]+.
  • Stufe B: Naphtho[2',3':5,6][1,4]dioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5,7(6H,16H)-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 6 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 11: 10-Fluor-7-methyl[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8(7H,13H)-dion
  • Stufe A: 3-(1,4-Benzodioxin-2-yl)-4-(5 fluor-1H-indol-3-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 5 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels G.
    Schmelzpunkt: 229 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1698 cm–1; νNH = 3380 cm–1.
    Massenspektrum: 377 [M + 1]+.
  • Stufe B: 10-Fluor-7-methyl[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]cabazol-6,8(7H,13H)-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 6 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe A erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: > 355 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1699, 1753 cm–1; νNH = 3339 cm–1.
    Massenspektrum: 375 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 12: 7-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-10-fluor[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8(7H,13H)-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Beispiels 11.
    Schmelzpunkt: 337 °C (Zersetzung).
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1701, 1755 cm–1; νNH = 3447 cm–1.
    Massenspektrum: 432 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 13: 11-Fluor-7-methyl[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-e]carbazol-6,8(7H,13H)-dion
  • Stufe A: 3-(1,4-Benzodioxin-2-yl)-4-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 5 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels H.
    Schmelzpunkt: 214 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1693 cm–1; νNH = 3322 cm–1.
    Massenspektrum: 377 [M + 1]+.
  • Stufe B: 11-Fluor-7-methyl[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8(7H,13H)-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 6 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe A erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: > 360 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1697, 1752 cm–1; νNH = 3349 cm–1.
    Massenspektrum: 375 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 14: 7-(2-(Dimethylamino)-ethyl]-11-fluor[1,4]benzodioxino[2,3-a]-pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8(7H,13H)-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Beispiels 13.
    Schmelzpunkt: 301 °C (Zersetzung).
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1703, 1752 cm–1; νNH = 3439 cm–1.
    Massenspektrum: 432 (M + 1]+.
  • BEISPIEL 15: 10-Fluor[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8(7H,13H)-dion
  • Stufe A: 3-(1,4-Benzodioxin-2-yl)-4-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 5 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels I.
    Schmelzpunkt: 241 °C (Zersetzung).
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1693 cm–1; νNH = 3177, 3335 cm–1.
    Massenspektrum: 363 [M + 1]+.
  • Stufe B: 10-Fluor[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8(7H,13H)-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 6 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe A erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: > 360 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1707 cm–1; νNH = 3258, 3379 cm–1.
    Massenspektrum: 361 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 16: 11-Fluor[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8(7H,13H)-dion
  • Stufe A: 3-(1,4-Benzodioxin-2-yl)-4-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 5 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels J.
    Schmelzpunkt: 203 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1697, 1762 cm–1; νNH = 3179, 3344 cm–1.
    Massenspektrum: 363 [M + 1]+.
  • Stufe B: 11-Fluor[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8(7H,13H)-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 6 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe A erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: > 360 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1710 cm–1; νNH = 3190, 3455 cm–1.
    Massenspektrum: 361 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 17: 10-(Benzyloxy)-7-methyl-6,8-dioxo-7,8-dihydro[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-13(6H)-carbonsäure-tert.-butylester
  • Stufe A: 3-(4-(1,4-Benzodioxin-2-yl)-1-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-5-(benzyloxy)-1H-indol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 5 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels K.
    Schmelzpunkt: 93 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1703, 1706, 1737, 1741 cm–1.
    Massenspektrum: 565,5 [M + 1]+.
  • Stufe B: 10-(Benzyloxy)-7-methyl-6,8-dioxo-7,8-dihydro[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-13(6H)-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man löst im Inneren eines Behälters einer Bestrahlungsvorrichtung 177,1 μMol der in der vorhergehenden Stufe A erhaltenen Verbindung und 5,91 mMol doppelt sublimiertes Iod in 500 ml Toluol. Nach dem Bestrahlen mit 500 W während 40 Minuten unter Rühren kühlt man das Reaktionsmedium ab und verdünnt dann mit Ethylacetat. Man wäscht mit 80 ml einer wäßrigen 20 %-igen Natriumthiosulfatlösung bis zur Entfärbung der organischen Phase, extrahiert die wäßrige Phase dann dreimal mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen und engt sie direkt im Vakuum ein. In gleicher Weise und unter Anwendung der gleichen Mengen wiederholt man das Verfahren zwei weitere Male. Man vereinigt die rohen Produkte der drei Verfahren, wäscht den erhaltenen kastanienfarbenen Feststoff, filtriert und spült ihn mit Methanol, bevor man im Vakuum trocknet und in dieser Weise das erwartete Produkt isoliert.
    Schmelzpunkt: 302 °C (Zersetzung).
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1705, 1731, 1760 cm–1.
    Massenspektrum: 463 [M-Boc + 1]+.
  • BEISPIEL 18: 10-Hydroxy-7-methyl[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8(7H,13H)-dion
  • Man löst 44,4 μMol der Verbindung des Beispiels 17 unter einer inerten Atmosphäre in 3,5 ml wasserfreiem Dichlormethan. Dann gibt man zu der auf 0 °C abgekühlten Lösung tropfenweise und unter heftigem Rühren eine 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (89 μMol). Anschließend rührt man das Reaktionsmedium während 15 Minuten bei 0 °C und dann während 1 Stunde und 15 Minuten, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt. Nach der Hydrolyse mit destilliertem Wasser verdünnt man das Reaktionsmedium mit Ethylacetat und extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Ethylacetat. Man vereinigt die organischen Phasen, dampft sie zur Trockne ein, wäscht den erhaltenen Rückstand, filtriert und spült mit Methanol, trocknet im Vakuum und erhält das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: > 350 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1691, 1749 cm–1; νOH,NH = 3345 cm–1.
    Massenspektrum: 373 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 19: 10-(Benzyloxy)-7-[2-(dimethylamino)-ethyl][1,4]benzdioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8(7H,13H)-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel z beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Beispiels 17.
    Schmelzpunkt: 254 °C (Zersetzung).
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1701, 1751 cm–1; νNH = 3433 cm–1.
    Massenspektrum: 520,5 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 20: 7-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-10-hydroxy[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8(7H,13H)-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Beispiels 19.
    Schmelzpunkt: > 360 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1697 cm–1; νNH = 3447 cm–1.
    Massenspektrum: 430 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 21: 11-(Benzyloxy)-7-methyl-6,8-dioxo-7,8-dihydro[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-13(6H)-carbonsäure-tert.-butylester
  • Stufe A: 3-(4-(1,4-Benzodioxin-2-yl)-1-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-6-(benzyloxy)-1H-indol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 5 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels L.
    Schmelzpunkt: 88 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1703, 1737 cm–1.
    Massenspektrum: 565 [M + 1]+.
  • Stufe B: 11-(Benzyloxy)-7-methyl-6,8-dioxo-7,8-dihydro[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-13(6H)-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 17 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe A erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 204 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1703, 1747 cm–1.
    Massenspektrum: 463 [M-Boc + 1]+.
  • BEISPIEL 22: 11-Hydroxy-7-methyl[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8(7H,13H)-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 18 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Beispiels 21.
    Schmelzpunkt: 360 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1684, 1696, 1737 cm–1; νOH,NH = 3317, 3442 cm–1.
    Massenspektrum: 373 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 23: 11-(Benzyloxy)-7-[2-(dimethylamino)-ethyl][1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8(7H,13H)-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Beispiels 21.
    Schmelzpunkt: 262 °C (Zersetzung).
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1701, 1750 cm–1; νOH,NH = 3432 cm–1.
    Massenspektrum: 520,5 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 24: 7-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-11-hydroxy[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]cabazol-6,8(7H,13H)-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Beispiels 23.
    Schmelzpunkt: > 360 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1686 cm–1; νOH,NH = 3405 cm–1.
    Massenspektrum: 430 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 25: 10-(Benzyloxy)-6,8-dioxo-7,8-dihydro[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-13(6H)-carbonsäure-tert.-butylester
  • Stufe A: 3-[4-(1,4-Benzodioxin-2-yl)-1-(tert.-butoxycarbonyl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-5-(benzyloxy)-1H-indol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 5 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels M.
    Schmelzpunkt: 76 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1741, 1763, 1797 cm–1.
    Massenspektrum: 551,5 [M-Boc + 1]+.
  • Stufe B: 10-(Benzyloxy)-6,8-dioxo-7,8-dihydro[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-13(6H)-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 6 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe A erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: > 304 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1719, 1731 cm–1; νNH = 3198 cm–1.
    Massenspektrum: 549,5 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 26: 10-Hydroxy[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8(7H,13H)-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Beispiels 25.
    Schmelzpunkt: > 360 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1712, 1750 cm–1; νNH,OH = 3061, 3218, 3442 cm–1.
    Massenspektrum: 359 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 27: 11-(Benzyloxy)-6,8-dioxo-7,8-dihydro[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-13(6H)-carbonsäure-tert.-butylester
  • Stufe A: 3-[4-(1,4-Benzodioxin-2-yl)-1-(tert.-butoxycarbonyl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-6-(benzyloxy)-1H-indol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 5 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels N.
    Schmelzpunkt: 81 °C.
    IR-Spektrum (KBr]: νC=O = 1716, 1739, 1762 cm–1.
    Massenspektrum: 551,5 [M-Boc + 1]+.
  • Stufe B: 11-(Benzyloxy)-6,8-dioxo-7,8-dihydro[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-13(6H)-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 6 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe A erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 199 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1731, 1761 cm–1; νNH = 3384 cm–1.
    Massenspektrum: 549,5 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 28: 11-Hydroxy[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8(7H,13H)-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Beispiels 27.
    Schmelzpunkt: > 340 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1711, 1745 cm–1; νOH,NH = 3054, 3197, 3427 cm–1.
    Massenspektrum: 359 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 29: 6-Methyl-5,7-dioxo-6,7-dihydronaphtho[2',3':5,6][1,4]dioxino[2,3a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-16(5H)-carbonsäure-tert.-butylester
  • Stufe A: 3-(1-Methyl-4-naphtho[2,3-b][1,4]dioxin-2-yl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-1H-indol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 5 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels B.
    Schmelzpunkt: 158 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1702, 1736 cm–1.
    Massenspektrum: 409 [M-Boc + 1]+.
  • Stufe B: 6-Methyl-5,7-dioxo-6,7-dihydronaphtho[2',3':5,6][1,4]dioxino[2,3-a]-pyrrolo[3,4-c]carbazol-16(5H)-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 5 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe A erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 30: 8-(Benzyloxy)-4-(2-hydroxyphenoxy)-1,3-dioxo-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]carbazol-6(1H)-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt bei der Reinigung der Verbindung der Stufe B des Beispiels 27.
    Schmelzpunkt: 198 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1725, 1757 cm–1; νOH,NH = 3277 cm–1.
    Massenspektrum: 551,5 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 31: 9-(Benzyloxy)-4-(2-hydroxyphenoxy)-2-methyl-1,3-dioxo-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]carbazol-6(1H)-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man löst in einem Bestrahlungsreaktionsgefäß 177,1 μMol der in der Stufe A des Beispiels 17 erhaltenen Verbindung in 500 ml Toluol und gibt dann 5,91 mMol doppelt sublimiertes Iod zu dem Reaktionsmedium. Man bewirkt die Bestrahlung bei 500 W während 40 Minuten. Anschließend verdünnt man die Reaktionsmischung mit Ethylacetat, wäscht mit 80 ml einer wäßrigen 20 %-igen Natriumthiosulfatlösung bis zur Entfärbung der organische Phase. Man extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen und engt sie direkt im Vakuum zur Trockne ein. In gleicher Weise und unter Anwendung der gleichen Mengen führt man die Reaktion weitere drei Mal durch. Man vereinigt die rohen Reaktionsprodukte der vier Verfahrensweisen, wäscht den erhaltenen Rückstand, filtriert und spült ihn mit Methanol und dampft ein. Man reinigt flashchromatographisch über Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat: 4/6) und erhält das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 170 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1700, 1727, 1759 cm–1; νOH = 3425 cm–1.
    Massenspektrum: 565,0 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 32: 9-Hydroxy-4-(2-hydroxyphenoxy)-2-methylpyrrolo[3,4-c]carbazol-1,3(2H,6H)-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 18 ausgehend von der Verbindung des Beispiels 31.
    Schmelzpunkt: 277 °C (Zersetzung).
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1698, 1757 cm–1; νOH,NH = 3366 cm–1.
    Massenspektrum: 375 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 33: 4-(2-Hydroxyphenoxy)-2-methyl-1,3-dioxo-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]carbazol-6(1H)-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 740,2 μMol der Verbindung des Herstellungsbeispiels A in 12,5 ml 1,4-Dioxan 616,9 μMol der Verbindung des Herstellungsbeispiels E, 61,7 μMol Kupferiodid und 61,7 μMol Tetrakis-triphenylphosphinpalladium. Man erhitzt das Reaktionsmedium unter einer inerten Atmosphäre während 21 Stunden auf 100 °C. Anschließend filtriert man die Lösung zur Entfernung der Palladiumreste und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Man reinigt flashchromatographisch über Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat: 7/3) und erhält in dieser Weise das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 182 °C (Zersetzung).
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1697, 1730, 1757 cm–1; νOH = 3432 cm–1.
    Massenspektrum: 459 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 34: 4-(2-Methoxyphenoxy)-2-methyl-1,3-dioxo-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]carbazol-6(1H)-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 152,68 μMol der Verbindung des Beispiels 33 in 5 ml Aceton 458,05 μMol trockenes Kaliumcarbonat und 763,41 μMol Methyliodid. Man erhitzt das Reaktionsmedium zum Sieden am Rückfluß und rührt während 2 Stunden und 25 Minuten. Anschließend entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum, wäscht den erhaltenen Rückstand, filtriert und spült mit Methanol, bevor man im Vakuum trocknet und in dieser Weise das erwartete Produkt isoliert.
    Schmelzpunkt: > 333 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1705, 1724 cm–1.
    Massenspektrum: 473,5 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 35: 4-(2-Methoxyphenoxy)-2-methylpyrrolo[3,4-c]cabazol-1,3(2H,6H)-dion
  • Man löst 84,6 μMol der Verbindung des Beispiels 34 in 2 ml Trifluoressigsäure, wonach man die Reaktionsmischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Man entfernt die Säure im Vakuum, wäscht den Rückstand, filtriert, spült mit Methanol, trocknet im Vakuum und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 228 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1698, 1753 cm–1; νNH = 3341, 3643 cm–1.
    Massenspektrum: 373 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 36: 4-(2-Hydroxyphenoxy)-2-methylpyrrolo[3,4-c]carbazol-1,3(2H,6H)-dion
  • Man löst 261,7 μMol der Verbindung des Beispiels 33 in 7 ml Ameisensäure, wonach man die Reaktionsmischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Man entfernt die Säure im Vakuum, wäscht den Rückstand, filtriert, spült mit Methanol, trocknet im Vakuum und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 258 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1695, 1757 cm–1; νOH,NH = 3243, 3525 cm–1.
    Massenspektrum: 359 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 37: 2-Methyl-1,3-dioxo-4-(2-{[(trifluormethyl)-sulfonyl]-oxy}-phenoxy)-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]carbazol-6(1H)-carbonsäuretert.-butylester
  • Man löst 124,3 μMol der Verbindung des Beispiels 33 unter einer wasserfreien Atmosphäre in 1 ml trockenem Dichlormethan. Man erniedrigt die Temperatur auf 0 °C und gibt nacheinander tropfenweise 161,5 μMol Triethylamin und 161,5 μMol Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu dem Reaktionsmedium, welches dann während 1 Stunde und 20 Minuten bei 0 °C bis zur Raumtemperatur gerührt wird. Nach der Hydrolyse mit destilliertem Wasser verdünnt man die Reaktionsmischung mit Dichlormethan und extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit dem gleichen Lösungsmittel. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und engt ein. Man reinigt chromatographisch über Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat: 7/3) und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 182 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1710, 1737, 1766 cm–1.
    Massenspektrum: 591 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 38: 1-(2-Methyl-1,3-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]carbazol-4-yl)-oxy]-phenyl-trifluormethansulfonat-2
  • Man löst 67,7 μMol der Verbindung des Beispiels 37 unter einer inerten Atmosphäre und in Gegenwart von 6,8 μMol Bistriphenylphosphin-palladiumchlorid, 203,1 μMol trockenem Lithiumchlorid und 81,2 μMol 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en in 1 ml Dimethylformamid. Nach dem Rühren während 4 Stunden und 20 Minuten bei 140 °C kühlt man das Reaktionsmedium ab und entfernt das Dimethylformamid. Durch chromatographische Reinigung über Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat: 6/4) isoliert man das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 214 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1700-1708, 1757 cm–1; νNH = 3430 cm–1.
    Massenspektrum: 491 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 39: 8-(Benzyloxy)-4-(2-hydroxyphenoxy)-2-methyl-1,3-dioxo-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]carbazol-6(1H)-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt bei der Reinigung der Verbindung der Stufe B des Beispiels 21.
    Schmelzpunkt: 191 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1701, 1734 cm–1; νOH = 3425 cm–1.
    Massenspektrum: 565 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 40: 8-(Benzyloxy)-2-methyl-l,3-dioxo-4-(2-{[(trifluormethyl)-sulfonyl]-oxy}-phenoxy)-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]carbazol-6(1H)-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 37 ausgehend von der Verbindung des Beispiels 39.
    Schmelzpunkt: 186 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1703, 1714, 1724 cm–1.
    Massenspektrum: 697 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 41: 8-Hydroxy-4-(2-hydroxyphenoxy)-2-methylpyrrolo[3,4-c]carbazol-1,3(2H,6H)-dion
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 18 ausgehend von der Verbindung des Beispiels 39.
    Schmelzpunkt: 200 °C.
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1691 cm–1; νOH,NH = 3399 cm–1.
    Massenspektrum: 375 [M + 1]+.
  • BEISPIEL 42: 12-(Benzhydryloxy)-7-methyl-6,8-dioxo-7,8-dihydro[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-13(6H)-carbonsäure-tert.-butylester
  • Stufe A: 7-(Benzhydryloxy)-3-[4-(1,4-benzodioxin-2-yl)-1-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrolo-3-yl]-1H-indol-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 5 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels 0.
    Schmelzpunkt: 138 °C (Zersetzung).
    IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1707, 1753 cm–1.
    Massenspektrum: 641,5 [M + 1]+.
  • Stufe B: 12-(Benzhydryloxy)-7-methyl-6,8-dioxo-7,8-dihydro[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-13(6H)-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 17 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung der vorhergehenden Stufe A.
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
  • BEISPIEL 43: Wirkung in vitro
  • - Murineleukämie L 1210
  • Man verwendet die Murineleukämie L1210 in vitro. Man züchtet die Zellen in dem vollständigen Kulturmedium RPMI 1640, welches 10 % Kalbsfötenserum, 2 mM Glutamin, 50 E/ml Penicillin, 50 μl/ml Streptomycin und 10 mM Hepes enthält und einen pH-Wert von 7,4 aufweist. Man verteilt die Zellen in Mikronäpfchenplatten und behandelt sie während 4 Verdoppelungszeiten, d. h. während 48 Stunden mit den cytotoxischen Verbindungen. Anschließend bestimmt man die Mengen der lebensfähigen Zellen quantitativ mit Hilfe einer kolorimetrischen Methode, die Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cancer Res.: 47 (1987), 936-942). Die Ergebnisse sind in IC50 angegeben, d. h. der cytotoxischen Konzentration, wel che die Vermehrung der behandelten Zellen um 50 % inhibiert. Sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei dieser Zelllinie eine gute Cytotoxizität. Beispielsweise zeigt die Verbindung des Beispiels 20 einen IC50-Wert an der Zelllinie L1210 von 0,074 μM.
  • - Menschliche Zelllinie
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auch an menschlichen Zelllinien untersucht, die aus festen Tumoren gewonnen worden sind unter Anwendung der experimentellen Methode, die im Hinblick auf die Murineleukämiezellen L 1210 beschrieben worden ist unter Anwendung einer Inkubationsdauer von 4 Tagen anstelle von 2 Tagen. Beispielsweise zeigt die Verbindung des Beispiels 20 einen IC50-Wert an dem Prostatakarzinom DU 145 von 190 nM und einen IC50-Wert im Bereich von 10 bis 200 nM an Zelllinien, die aus dem Lungenkarzinom ohne kleine Zellen A549 gewonnen worden sind, dem Darmkarzinom HT-29 und dem epidermoiden Karzinom KB-3-1 gewonnen worden sind.
  • BEISPIEL 44: Wirkung auf den Zellzyklus
  • Man inkubiert L1210-Zellen während 21 Stunden bei 37 °C in Gegenwart von unterschiedlichen Konzentrationen der zu untersuchenden Produkte. Anschließend fixiert man die Zellen mit 70 %-igem Ethanol (V/V), wäscht dreimal in PBS und inkubiert während 30 Minuten bei 20 °C in PBS, welches 100 μg/ml RNAse und 50 μg/ml Propidiumchlorid enthält. Die Ergebnisse sind angegeben als Prozentsatz der in die Phase G2+M nach 21 Stunden im Vergleich zur Kontrolle akkumulierten Zellen (Kontrolle: 20 %). Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders interessant. Sie induzieren in dieser Weise eine Akkumulation der Zellen in die Phase G2 + M von mindestens 70 % nach 21 Stunden bei einer Konzentration von weniger als 2,5 μM.
  • BEISPIEL 45: Wirkung in vivo
  • Antitumor-Wirkung auf die Leukämie P 388
  • Die Zelllinie P388 (Murineleukämie) wurde von dem National Cancer Institute (Frederick, USA) geliefert. Die Tumorzellen (106 Zellen) wurden am Tag 0 in den Bauchraum von weiblichen Mäusen B6D2F1 (Iffa Credo, Frankreich) inokuliert. Es wurden pro experimentelle Gruppe sechs Mäuse mit einem Gewicht von 18 bis 20 g verwendet. Die Produkte wurden am Tag 1 auf intraperitonealem Wege verabreicht.
  • Figure 00440001
  • Die erhaltenen Ergebnisse zeigen eine gute in vivo-Wirkung an dem Leukämiemodell P 388 mit einem T/C-Wert von 210 % bei einer Dosis von 50 mg/kg sowie eine geringe Toxizität der Kontrollverbindungen und damit einem ausgezeichneten thera peutischen Index. BEISPIEL 46: Pharmazeutische Zubereitung: injizierbare Lösung
    Verbindung von Beispiel 20 10 mg
    Destilliertes Wasser für Injektionszwecke 25 ml

Claims (19)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00460001
    in der: – A zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, eine Gruppe der Formel (a) oder (b) bedeutet:
    Figure 00460002
    in denen: - W1 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, eine Phenylgruppe oder eine Pyridinylgruppe darstellt, -- Z eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxygruppen, Arylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkylgruppen, Aryloxygruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkoxygruppen und Gruppen NR5R6, worin R5 und R6, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander jeweils eine Gruppe bedeuten ausgewählt aus dem Wasserstoffatom und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, - R4 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, Arylgruppen, geradkettigen oder ver zweigten Aryl-(C1-C6)-alkylgruppen oder Gruppen -C(O)-OR'5, worin R'5 eine Gruppe darstellt ausgewählt aus geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, Arylgruppen oder geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkylgruppen, – Y eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Sauerstoffatom oder der Methylengruppe, – R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei in diesem Fall: R3 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkylgruppen oder SO2CF3, – oder R2 und R3 gemeinsam eine Bindung bilden, – R1 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, Arylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkylgruppen oder geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylenketten, die durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus -OR''5, -NR''5R''6, worin R''5 und R''6 die gleichen Bedeutungen besitzen, wie sie oben für R5 und R6 definiert worden sind, – Z1 und ZZ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder Z1 und Z2 gemeinsam mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen eine Phenylgruppe bilden, mit der Maßgabe, daß, wenn Z ein Wasserstoffatom darstellt, R1 von dem Wasserstoffatom verschieden ist, deren Enantiomere, Diastereoisomere und N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, wobei man unter einer Arylgruppe eine Phenyl-, Naphthyl-, Dihydronaphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Indenyl- oder Indanyl-gruppe versteht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert ist ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Trihalogenalkyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy und gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiertem Amino.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel (IA) entsprechen:
    Figure 00480001
    in der R1, R4, W1, Z, Z1 und Z2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Enantiomere, Diastereoisomere und N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel (IB) entsprechen:
    Figure 00480002
    in der R1, R4, Z, Z1 und Z2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Enantiomere, Diastereoisomere, N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  4. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel (IC) entsprechen:
    Figure 00490001
    in der R1, R4, Z, Z1 und Z2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Enantiomere, Diastereoisomere, N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel (ID) entsprechen:
    Figure 00490002
    in der R1, R3, R4, W1, Z, Z1 und Z2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Enantiomere, Diastereoisomere, N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  6. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel (IE) entsprechen:
    Figure 00500001
    in der R1, R3, R4, Z, Z1 und Z2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Enantiomere, Diastereoisomere, N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  7. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel (IF) entsprechen:
    Figure 00500002
    in der R1, R3, R4, Z, Z1 und Z2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Enantiomere, Diastereoisomere, N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  8. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel (IG) entsprechen:
    Figure 00510001
    in der R1, R4, W1, Z1 und Z2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Enantiomere, Diastereoisomere, N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  9. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel (IH) entsprechen:
    Figure 00510002
    in der R1, R4, Z, Z1 und Z2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Enantiomere, Diastereoisomere, N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  10. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel (IJ) entsprechen:
    Figure 00520001
    in der R1, R4, Z, Z1 und Z2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Enantiomere, Diastereoisomere, N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  11. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere, N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  12. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß A zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, Gruppen der Formeln bedeutet:
    Figure 00520002
    deren Enantiomere, Diastereoisomere, N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  13. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß R3 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere, N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  14. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette, die durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus -NR5R6, worin R5 und R6 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Enantiomere, Diastereoisomere, N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  15. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß Z1 und Z2 Wasserstoffatome bedeuten, deren Enantiomere, Diastereoisomere, N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  16. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich: – 7-Methyl[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8-dion, – 10-Fluor-7-methyl[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8-dion, – 11-Fluor-7-methyl[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8-dion, – 7-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-10-fluor[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8-dion, – 10-Hydroxy[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8-dion, – 11-Hydroxy[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8-dion, – 7-[2-(Dimethylamino)-ethyl[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8-dion, – 7-(2-(Dimethylamino)-ethyl]-10-hydroxy[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8-dion, – 7-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-11hydroxy[1,4]benzodioxino[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-6,8-dion, – 7-[2-(Dimethylamino)-ethyl][1,4]benzodioxino[2,3-e]pyrido[2',3':5,6][1,4]oxazino[3,2-g]isoindol-6,8-dion, deren Enantiomere, Diastereoisomere, N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
    Figure 00530001
    in der Z1 und Z2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (II) man mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Benzoylperoxid umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
    Figure 00540001
    in der Z1 und Z2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (III) mit Natriumiodid umgesetzt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00540002
    in der Z1 und Z2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (IV) mit n-Butyllithium und dann Trimethylzinnchlorid umgesetzt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00540003
    in der Z1 und Z2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (V): – entweder in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) mit einer Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00540004
    in der PG eine in der organischen Synthese gut bekannte Schutzgruppe für Amine darstellt und W1 und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt wird, zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00550001
    in der PG, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (VIII) behandelt wird:
    Figure 00550002
    in der R1a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, zur Bildung der Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00550003
    in der PG, R1a, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (IX) in Gegenwart von N-Bromsuccinimid und Benzoylperoxid umgesetzt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00560001
    in der PG, R1a, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/a) gegebenenfalls mit einer Verbindung der Formel (X): R1b–NH2 (X)in der R1b von Wasserstoff und der Methylgruppe verschieden ist und die gleichen Bedeutungen besitzt wie R1 bezüglich der Formel (I), behandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00560002
    in der R1b, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/a) und (I/b), die die Verbindungen der Formel (I/c) bilden:
    Figure 00570001
    in der R'4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe PG bedeutet und R1, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder in Gegenwart von Bistriphenylphosphinpalladium(II)-chlorid mit einer Verbindung der Formel (XI):
    Figure 00570002
    in der Boc eine tert.-Butoxycarbonylgruppe darstellt und R1a, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XII):
    Figure 00570003
    in der Boc, R1a, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (XII): – entweder mit einer UV-Lampe in Gegenwart von Iod in einem apolaren und aprotischen Lösungsmittel bestrahlt wird zur Bildung der Verbindungen der Formeln (I/d) und (I/e), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00580001
    worin Boc, R1a, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von welchen Verbindungen der Formel (I/d) man: - gegebenenfalls die Schutzgruppe der Aminfunktion mit Hilfe klassischer Methoden der organischen Synthese abspaltet zur Bildung der Verbindung der Formel (I/f), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00580002
    in der R1a, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, - oder gegebenenfalls der Einwirkung einer Verbindung der Formel (XIII): R3a–G (XIII)in der R3a, welches von einem Wasserstoffatom verschieden ist, die gleichen Bedeutungen besitzt wie R3 bezüglich der Formel (I) und G die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (I/g), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00590001
    in der Boc, R1a, R3a, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/d), (I/e) und (I/g) die Verbindungen der Formel (I/h) bilden:
    Figure 00590002
    in der Boc, R1a, R3, Z1, Z2 und W2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I/h) gegebenenfalls den gleichen Reaktionsbedingungen wie die Verbindungen der Formel (I/a) unterworfen werden zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/i), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00590003
    in der R1b, R3, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder der Einwirkung von Chlorwasserstoffsäure unterzogen werden zur Bil dung der Verbindungen der Formel (XIV):
    Figure 00600001
    in der R1a, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (XIV) der Einwirkung einer Verbindung der Formel (XV): R4a–G (XV)in der G eine austretende Gruppe darstellt und R4a, welches von einem Wasserstoffatom verschieden ist, die gleichen Bedeutungen besitzt wie R4 bezüglich der Formel (I), unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XVI):
    Figure 00600002
    in der R1a, R4a, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (XVI) den gleichen Reaktionsbedingungen unterworfen wird wie die Verbindung der Formel (XII) zur Bildung der Verbindungen der Formeln (I/j) und (I/k), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00610001
    in denen R1a, R4a, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/k) gegebenenfalls der Einwirkung einer Verbindung der Formel (XIII), wie sie oben definiert worden ist, unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/l):
    Figure 00610002
    in der R1a, R3a, R4a, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/j), (I/k) und (I/l) die Verbindungen der Formel (I/m) bilden:
    Figure 00610003
    in der R1a, R3, R4a, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/m) gegebenenfalls den gleichen Reaktionsbedingungen unterworfen wird wie die Verbindung der Formel (I/h) zur Bildung der Verbindung der Formel (I/n):
    Figure 00620001
    in der R1b, R3, R4a, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/e), (I/h), (I/i), (I/m) und (I/n) die Verbindungen der Formel (I/o) bilden:
    Figure 00620002
    in der R1, R3, R4, Z, Z1, Z2 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/a) bis (I/o), welche die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, man gegebenenfalls mit Hilfe klassischer Reinigungsmethoden reinigt, gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre verschiedenen Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls in ihre N-Oxide umwandelt und gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.
  18. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen.
  19. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 18, nützlich als Arzneimittel bei der Behandlung von Krebs.
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