DE60300571T2 - [3,4-a:3,4-c]Carbazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue [3,4-a:3,4-c]Carbazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
- Die Anforderungen der Antikrebs-Therapie erfordern die ständige Entwicklung von neuen antiproliferativen Mitteln mit dem Ziel, gleichzeitig wirksamere und besser verträgliche Arzneimittel zur Verfügung zu stellen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen insbesondere antitumorale Wirkungen, welche sie nützlich machen bei der Behandlung von Krebs. Unter den Krebs-Typen, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, kann man in nicht einschränkender Weise die Adenokarzinome und Karzinome, Sarkome, Gliome und Leukämie nennen. Aufgrund ihrer Wirksamkeit können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Vorteil auf die Gesamtkeit der derzeit benutzten cytotoxischen Behandlungen angewandt werden, jedoch auch auch mit der Strahlentherapie, da sie nicht deren Toxizität erhöhen, als auch mit Hormontherapien, die zur Krebsbehandlung eingesetzt werden (Brust und Prostata).
- Die Patentanmeldungen WO 95/07910 und WO 96/04906 beschreiben Indol-Derivate und beanspruchen einerseits ihre antivirale Wirkung und andererseits ihre Wirkung zur Behandlung und Vorbeugung der Restenose. Die Patentanmeldungen WO 00/47583, WO 97/21677 und WO 96/11933 offenbaren Cyclopenta[g]pyrrolo[3,4-e]indol-Derivate, die über den Indolrest und den Cyclopentenrest der Derivate mit einem nichtaromatischen cyclischen System kondensiert sind und gegebenenfalls Heteroatome enthalten. Diese Verbindungen besitzen pharmakologische Wirkungen, die sie besonders nützlich machen für die Behandlung von Krebs. Die Patentanmeldung WO 01/85686 beschreibt Pyrrolo[3,4-c]carbazol-Derivate, die nützlich sind bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, Entzündungszuständen, Ischämie und Krebs. Die Patentanmeldung WO 02/24699 beschreibt Tetrahydrocarbazol-Derivate, die einerseits bei der antimikrobiellen Behandlung nützlich sind und andererseits als desodorierendes und desinfizierendes Mittel für die Haut.
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):in der
- • A einen Ring bedeutet, der gesättigt, teilweise oder vollständig ungesättigt ist und dem Ring gegebenenfalls einen aromatischen Charakter verleiht,
- • W1 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, eine Phenylgruppe oder eine Pyridinylgruppe bedeutet,
- • Z eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen der Formel U-V bedeutet, worin:
- – U eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette, eine geradkettige oder verzweigte (C2-C6)-Alkenylkette, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Halogen und Hydroxy substituiert ist und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Unsättigungen aufweist, bedeutet,
- – V eine Gruppe bedeutet, ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, Azido-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkyl-, -Aryl-, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkyl-, Hydroxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxy-, Aryloxy-, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkoxy-, Formyl-, Carboxy-, Aminocarbonylgruppen oder Gruppen der Formeln NR3R4, -C(O)-T1, -C(O)-NR3-T1, -NR3-C(O)-T1, -O-C(O)-T1, -C(O)-O-T1, -NR3-T2-NR3R4, -NR3-T2-OR3, -NR3-T2-CO2R3, -O-T'2-NR3R4, -O-T'2-OR3, -O-T'2-CO2R3 und -S(O)t-R3, in denen:
- – R3 und R4, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils eine Gruppe bedeuten ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkyl-, Aryl- und geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkylgruppen, oder R3 + R4 gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom eine monocyclischen oder bicyclischen gesättigten Heterocyclus mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden, welcher gegebenenfalls in dem cyclischen System ein zweites Heteroatom aufweist, ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff, und welcher gegebenenfalls durch eine Gruppe substituiert ist ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, Aryl, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C1-C6)-alkyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Monoalkylamino und geradkettigem oder verzweigtem Di-(C1-C6)-alkylamino,
- – T1 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert ist durch eine Gruppe ausgewählt aus -OR3, -NR3R4, -CO2R3, -C(O)R3 und -C(O)NR3R4, in denen R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Aryl, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C1-C6)-alkyl, oder T1 eine geradkettige oder verzweigte (C2-C6)-Alkenylkette bedeutet, welche gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus -OR3, -NR3R4, -CO2R3, -C(O)R3 und -C(O)NR3R4 substituiert ist, in denen R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- – T2 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette bedeutet,
- – T'2 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette bedeutet, welche gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert ist,
- – t eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 0 und 2 einschließlich bedeutet, oder Z eine Methylendioxygruppe oder eine Ethylendioxygruppe darstellt,
- • Q1 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Sauerstoffatom oder einer Gruppe NR2, in der R2 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkyl-, Aryl-, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkyl-, Cycloalkyl-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Cycloalkylalkyl-, -OR3, -NR3R4, -O-T2-NR3R4, -NR3T2-NR3R4, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Hydroxyalkylamino-, geradkettigen oder verzweigten Di-(C1-C6)-(hydroxyalkyl)-amino-gruppen, -C(O)-R3, -NH-C(O)-R3, oder einer geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylenkette, welche durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, -OR3, -NR3R4, -CO2R3, -C(O)R3, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Hydroxyalkylamino-, geradkettigen oder verzweigten Di-((C1-C6)-hydroxyalkyl)-amino-gruppen und -C(O)-NHR3, wobei die Gruppen R3, R4 und T2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- • Q2 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Sauerstoffatom oder einer Gruppe NR'2, in der R'2 eine Gruppe bedeutet, ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkyl-, Aryl-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Arylalkyl-, Cycloalkyl-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Cycloalkylalkyl-, -OR3, -NR3R4, -O-T2-NR3R4, -NR3-T2-NR3R4, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Hydroxyalkylamino-, geradkettigen oder verzweigten Di-(C1-C6)-(hydroxyalkyl)-amino-gruppen, -C(O)-R3, -NH-C(O)-R3, oder einer geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylenkette, die durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, -OR3, -NR3R4, -CO2R3 -C(O)R3, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Hydroxyalkylamino-, geradkettigen oder verzweigten Di-(C1-C6)-(hydroxyalkyl)-amino-gruppen und -C(O)-NHR3, wobei die Gruppen R3, R4 und T2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- • X1 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, Hydroxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxy-, Mercapto- und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylthio-gruppen,
- • Y1 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder
- • X1 und Y1 gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe bilden,
- • X2 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, Hydroxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxy-, Mercapto- und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylthiogruppen,
- • Y2 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder
- • X2 und Y2 gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe bilden,
- • X'1 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, Hydroxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxy-, Mercapto- und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylthiogruppen,
- • Y'1 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder
- • X'1 und Y'1 gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe bilden,
- • X'2 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, Hydroxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxy-, Mercapto- und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylthiogruppen,
- • Y'2 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder
- • X'2 und Y'2 gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe bilden,
- • R1 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus
dem Wasserstoffatom, geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls
durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierten (C1-C6)-Alkyl-, geradkettigen
oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxy-, geradkettigen
oder verzweigten (C1-C6)-Hydroxyalkoxy-gruppen,
Gruppen NR3R4, worin
die Gruppen R3 und R4 die
oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder R1 eine
Gruppe der Formel (a) bedeutet: in der:
- – Ra, Rb, Rc und Rd, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander jeweils eine Bindung oder eine Gruppe bedeuten ausgewählt aus Wasserstoff- oder Halogenatomen, Hydroxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxy-, Aryloxy-, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkoxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkyl-, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkyl-, Aryl-, -NR3R4, in der R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Azido-, -N=NR3 (worin R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) und -O-C(O)-R5, in der R5 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkyl- (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylamino und geradkettigem oder verzweigtem Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert ist), Aryl-, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C1-C6)-alkyl-, Cycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-gruppe darstellt,
- – Re eine Methylengruppe (H2C=) oder eine Gruppe der Formel -U1-Ra bedeutet, in der U1 eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe darstellt und Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
- – n den Wert 0 oder 1 aufweist, mit der Maßgabe, daß die Gruppe der Formel (a) über Ra, Rb, Rc, Rd oder Re an das Stickstoffatom gebunden ist,
- – 3b,6a,6b,7-Tetrahydro-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,3aH,5H)-tetron;
- – 5-Ethyl-3b,6a,6b,7-tetrahydro-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4c]carbazol-1,3,4,6-(2H,3aH,5H)-tetron;
- – 3b,6a,7,11c-Tetrahydro-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,3aH,5H)-tetron;
- – 3b,6a,6b,7-Tetrahydrofuro[3,4-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,3aH,5H)-tetron;
- Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, etc...
- Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin, etc...
- Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind jene, bei denen X1 und Y1 zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe bilden, X2 und Y2 gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe bilden, X'1 und Y'1 gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe bilden und X'2 und Y'2 gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe bilden.
- In vorteilhafter Weise ist die erfindungsgemäß bevorzugte Gruppe Q1 die Gruppe -NR2, in der R2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt.
- Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform ist die erfindungsgemäß bevorzugte Gruppe Q2 die Gruppe -NR'2, worin R'2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt.
- Gemäß einer vorteilhaften Variante sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die Verbindungen der Formel (I), die insbesondere der Formel (IA) entsprechen:in der R1, R2, R'2, W1 und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Gemäß einer zweiten vorteilhaften Ausführungsform sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die Verbindungen der Formel (I), wie sie insbesondere der Formel (IB) entsprechen:in der R1, R2, R'2 und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Gemäß einer dritten vorteilhaften Ausführungsform sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die Verbindungen der Formel (I), die insbesondere der Formel (IC) entsprechen:in der R1, R2, R'2 und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Gemäß einer vierten vorteilhaften Ausführungsform sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die Verbindungen der Formel (I), die insbesondere der Formel (ID) entsprechen:in der R2, R'2, W1, Z, Rb, Rc, Rd und Re die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Gemäß einer vierten vorteilhaften Ausführungsform sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die Verbindungen der Formel (I), die insbesondere der Formel (IE) entsprechen:in der R2, R'2, Z, Rb, Rc, Rd und Re die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Gemäß einer sechsten vorteilhaften Ausführungsform sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die Verbindungen der Formel (I), die insbesondere der Formel (IF) entsprechen:in der R2, R'2, Z, Rb, Rc, Rd und Re die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
- In bevorzugter Weise ist der erfindungsgemäß bevorzugte Substituent Z die Gruppe der Formel U-V, in der U eine Einfachbindung bedeutet und V eine Gruppe darstellt ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, Halogenatomen, Nitro-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxygruppen, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkoxygruppen und Gruppen NR3R4, worin R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
- In noch weiter bevorzugter Form ist der erfindungsgemäß bevorzugte Substituent Z die Gruppe der Formel U-V, in der U eine Einfachbindung darstellt und V eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, Halogenatomen, Hydroxy- und geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkoxy-gruppen.
- In interessanter Weise ist die erfindungsgemäß bevorzugte Gruppe R1 das Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder die Gruppe der Formel (a):welche über Ra an das Stickstoffatom gebunden ist,
in der: - • Rb, Rc und Rd eine Hydroxy-, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C1-C6)-alkoxy-gruppe oder eine Gruppe der Formel -O-C(O)-R5, in der R5 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt, bedeuten,
- • Re eine Gruppe der Formel U1-Ra darstellt, in der U1 eine Methylengruppe bedeutet und Ra die gleichen Bedeutungen besitzt wie Rb, Rc und Rd, und worin n den Wert 0 besitzt.
- In noch interessanter Weise ist die erfindungsgemäß bevorzugte Gruppe R1 das Wasserstoffatom.
- Gemäß einer interessanten Variante ist die erfindungsgemäß bevorzugte Gruppe R2 das Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe, OR3, NR3R4 und eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette, die durch eine Gruppe OR3 oder NR3R4 substituiert ist, in denen R3 und R4 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Gemäß einer noch interessanteren Variante ist die bevorzugte Gruppe R2 das Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe und eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette, die durch eine Gruppe NR3R4 substituiert ist, in der R3 und R4 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
- In interessanter Weise sind die erfindungsgemäß bevorzugten Gruppen R'2 das Wasserstoffatom, die geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe und eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette, die durch eine Gruppe NR3R4 substituiert ist, in der R3 und R4 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Gemäß einer interessanten Variante ist die erfindungsgemäß bevorzugte Gruppe der Formel (a) die Glucopyranosylgruppe der Formel:
-
- Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind:
- • 1H-Dipyrrolo[3,4-a:3,4c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron,
- • 2-Methyl-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron,
- • 2,5-Dimethyl-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron,
- • 2-]2-(Diethylamino)-ethyl]-5-methyl-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4c]carbazol-1,3,4,6-(2H,5H,7H)-tetron,
- • 10-Hydroxy-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron.
- Die Enantiomeren, Diastereoisomeren sowie die Additionssalze der bevorzugten Verbindungen der Erfindung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base sind integraler Bestandteil der Erfindung.
- Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:in der R2a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und R1, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
in der R1, R2a, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindung der Formel (III): - – entweder
mit wäßriger Natriumhydroxidlösung behandelt
und dann mit Chlorwasserstoffsäure
versetzt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (IV): in der R1, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) behandelt wird:
in der R'2, X1, Y1, X2 und Y2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung der Verbindung der Formeln (I/a) und (I/b), einem Sonderfällen der Verbindungen der Formel (I):
in denen R1, R'2, X1, Y1, X2, Y2, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/a) und/oder (I/b) gegebenenfalls der Einwirkung von Trifluoressigsäure unterworfen werden zur Bildung der Verbindung der Formel (Ic), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R1, R'2, X1, Y1, X2, Y2, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b) und (I/c) die Verbindungen der Formel (I/d) bildet:
in der A, R1, R'2, X1, Y1, X2, Y2, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/d) gegebenenfalls der Einwirkung einer Verbindung der Formel (VII) unterworfen wird:
in der A, R1, R'2, R2b, X1, Y1, X2, Y2, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- – oder
nacheinander den gleichen Reaktionsbedingungen unterworfen wird
wie die Verbindungen der Formel (IV), (I/a) und (I/b) zur Bildung
der Verbindung der Formel (I/f), einem Sonderfall der Verbindungen
der Formel (I): in der A, R1, R'2, R2a, X1, Y1, X2, Y2, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen (I/D), (I/e) und (I/f) die Verbindungen der Formel (I/g) bildet:
in der A, R1, R'2, Q1, X1, Y1, X2, Y2, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/g) gegebenenfalls dann, wenn R'2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, nacheinander den gleichen Reaktionsbedingungen unterworfen wird wie die Verbindung der Formel (III) zur Bildung der Verbindung der Formel (I/i), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der A, R1, Q1, X1, Y1, X2, Y2, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/i) gegebenenfalls der Einwirkung einer Verbindung (VIII) unterworfen wird:
in der A, R1, R'2b, Q1, X1, Y1, X2, Y2, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/a) bis (I/j), welche die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, man gegebenenfalls mit Hilfe klassischer Reinigungsmethoden reinigt, welche gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre verschiedenen Isomeren aufgetrennt werden können und bei denen man die Substituenten Ra, Rb, Rc, Rd und Re mit Hilfe klassischer Methoden der organischen Chemie auf dem Gebiet der Zuckerchemie moduliert und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt. Die Verbindungen der Formel (II) können in vorteilhafter Weise erhalten werden ausgehend von einer Verbindung der Formel (A):
in der W1 und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man:
- – entweder
mit einer Verbindung der Formel (B): in der R2a, X'1, Y'1, X'2 und Y'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (C):
in der R2a, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (C) gegebenenfalls der Einwirkung einer Verbindung der Formel (IX) unterworfen wird:
in der R1a, R2a, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (C) und (D) die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (II) bilden,
- – oder
mit einer Verbindung der Formel (E) in Gegenwart eines Alkylmagnesiumhalogenids
umsetzt: in der R2a, X'1, Y'1, X'2 und Y'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung der Verbindung der Formel (F):
in der R1a, R2a, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (F) gegebenenfalls den gleichen Reaktionsbedingungen unterworfen wird wie die Verbindung der Formel (C), zur Bildung der Verbindung der Formel (G):
in der R1a, R2a, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (G) unter Anwendung klassischer Methoden der organischen Synthese hydriert wird zur Bildung der Verbindung der Formel (II).
- Die Verbindungen der Formeln (V), (VII), (VIII), (IX), (A), (B) und (E) sind entweder Handelsprodukte oder sind mit Hilfe von dem Fachmann gut bekannten klassischen Methoden der organischen Synthese zugänglich.
- Die Verbindungen der Formel (I) besitzen besonders interessante Antitu mor-Wirkungen. Die charakteristischen Eigenschaften dieser Verbindungen ermöglichen ihre Anwendung in der Therapie als Antitumor-Mittel.
- Die Verbindungen der Erfindung können auch in therapeutischer Assoziation mit einem anderen Antikrebs-Mittel eingesetzt werden, wie beispielsweise Paclitaxel, Tamoxifen und seinen Derivaten, Cisplatinen und analogen Verbindungen dazu, Irinotecan und seinen Stoffwechselprodukten, den verschiedenen Alkylierungsmitteln, deren wichtigstes Cyclophosphoramid ist, Etoposide, Vincaalkaloide, Doxorubicin und andere Anthracycline und Nitrosoharnstoffe.
- Die vorliegende Erfindung betrifft demzufolge auch pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I), ihre optischen Isomeren oder ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen enthalten.
- Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem, intramuskulären der subkutanem), per- oder transkutanem, nasalem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege verabreicht werden können und insbesondere einfache und dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Kapseln, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare oder trinkbare Präparate, Aerosole, Augentropfen, Nasentropfen, etc...
- Aufgrund ihrer charakteristischen pharmakologischen Wirkungen sind die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutische Zubereitungen, welche die genannten Verbindungen der Formel (I) als Wirkstoffe enthalten, besonders nützlich für die Behandlung von Krebsen unterschiedlicher Art.
- Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art und der Schwere der Erkrankung und eventuellen begleitenden Behandlungen und erstreckt sich von 1 mg bis 500 mg bei einer oder mehreren Gaben täglich.
- Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. Die verwendeten Ausgangsprodukte sind entweder bekannte Produkte oder mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen erhältlich.
- Die Strukturen der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektrophotometrischen Techniken bestimmt (Infrarotspektrum, kernmagnetisches Resonanzspektrum, Massenspektrum, ...).
- HERSTELLUNGSBEISPIEL A:
- 3b,6a,6b,7-Tetrahydro-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,3aH,5H)-tetron
- Stufe A: 3-(1H-Indol-3-yl)-2,5-pyrrolidindion
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem von J. Bergman et coll. (Tetrahedron, 55 (1999), S. 2363–2370) beschriebenen Verfahren.
- Stufe B: 3-(1H)-Indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem von J. Bergman et coll. (Tetrahedron, 55 (1999), S. 2363–2370) beschriebenen Verfahren.
- Stufe C: 3b,6a,6b,7-Tetrahydro-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,3aH,5H)-tetron
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem von J. Bergman et coll. (J. Chem. Soc., Perkin Trans. I (2000), S. 2615–2621) beschriebenen Verfahren.
- HERSTELLUNGSBEISPIEL B:
- 3-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion
- Stufe A: 3-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-2,5-pyrrolidindion
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem von J. Bergman et coll. (Tetrahedron, 55 (1999), S. 2363–2370) beschriebenen Verfahren.
- Stade B: 3-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem von J. Bergman et coll. (Tetrahedron, 55 (1999), S. 2363–2370) beschriebenen Verfahren.
- HERSTELLUNGSBEISPIEL C:
- 3-[5-(Benzyloxy)-1H-indol-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion
- Stufe A: 3-[5-(Benzyloxy)-1H-indol-3-yl]-1-methyl-2,5-pyrrolidindion
- Man erhitzt eine Mischung aus 5-Benzyloxy-indol (8 mMol) und N-Methylmaleinimid (8 mMol) in 8 ml Essigsäure während 48 Stunden zum Sieden am Rückfluß, wobei die Essigsäure verdampft. Durch chromatographische Reinigung über Kieselgel (Ethylacetat/Cyclohexan: 2/8 bis 7/3) isoliert man das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: 49–53°C
IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1690, 1700 cm–1; νNH = 3300–3500 cm–1
Massenspektrum (FAB): 335,14 [M + H+] - Stufe B: 3-[5-(Benzyloxy)-1H-indol-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion
- Man gibt eine Lösung von 2,3-Dichlar-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (2 mMol) in 20 ml Dioxan langsam zu einer Lösung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung (2 mMol) in 20 ml Dioxan. Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert, verdampft das Dioxan und nimmt die Reaktionsmischung mit Isopropanol auf, um das Produkt umzukristallisieren. Man erhält das erwartete Produkt durch Filtration und wäscht den gebilde ten Niederschlag mit Isopropanol.
Schmelzpunkt: 176–182°C
IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1690, 1700 cm–1; νNH = 3300–3440 cm–1
Massenspektrum (FAB): 333,12 [M + H+] - HERSTELLUNGSBEISPIEL D:
- 3-(1H-Indol-3-yl)-2,5-furandion
- Man erhitzt eine Mischung aus der Verbindung des Herstellungsbeispiels B (0,884 mMol) und Natriumhydroxidplätzchen (12,5 mMol) in 100 ml destilliertem Wasser während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung gibt man tropfenweise konzentrierte Chlorwasserstoffsäure bis zum Auftreten eines Niederschlags zu. Das erwartete Produkt wird durch Abfiltrieren des Niederschlags isoliert.
Schmelzpunkt: 210–214°C
IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1740, 1800 cm–1; νNH = 3320 cm–1 - HERSTELLUNGSBEISPIEL E:
- 3-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Stufe A: 3-Brom-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Man bereitet eine Lösung von Ethylmagnesiumbromid ausgehend von in Bromethan (12,7 mMol) und trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) suspendiertem Magnesium (12,7 mMol). Man rührt die Lösung während 1 Stunde bei Raumtemperatur und gibt dann tropfenweise 7-Azaindol (12,7 mMol) in Lösung in 40 ml wasserfreiem Toluol zu. Nach dem Rühren während 1 Stunde 30 Minuten bei Raumtemperatur gibt man tropfenweise eine Lösung von 2,3-Dibrommaleinimid (3,53 mMol) in 40 ml wasserfreiem Toluol zu. Nach 20 Minuten gibt man 60 ml trockenes Dichlormethan zu und rührt die Reaktionsmischung dann während 75 Stunden bei 40°C, wonach man mit einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Man extrahiert das organische Produkt mit Ethylacetat, vereingt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat und filtriert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und dem Reinigen des Rückstands durch Chromatographie über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat: 3/2) isoliert man das erwartete Produkt.
- Stufe B: 3-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2,5-pyrrolidindion
- Man hydriert eine Mischung aus der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung (0,327 mMol) und einer katalytischen Menge 10% Palladium-auf-Kohlenstoff in Methanol (40 ml) während 24 Stunden bei einer Atmosphäre. Man filtriert die Mischung über Celit und erhält das erwartete Produkt nach der chromatographischen Reinigung des Rückstands über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel.
- Stufe C: 3-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Herstellungsbeispiels C beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung der vorhergehenden Stufe.
- HERSTELLUNGSBEISPIEL F:
- 1-Methyl-3-[1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Stufe A: 3-Brom-1-methyl-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Herstellungsbeispiels E beschriebenen Verfahren unter Verwendung von N-Methyl-2,3-dibrommaleinimid als Substrat.
Schmelzpunkt: 158°C - Stufe B: 3-Brom-1-methyl-4-[1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Man gibt zu einer Lösung der Verbindung der vorhergehenden Stufe (0,927 mMol) in Lösung in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise 2,3,4,6-Tetra-O-acetylglucopyranose (1,95 mMol) und Triphenylphosphin (1,95 mMol). Die Temperatur steigt langsam bis auf Raumtemperatur an, wonach man die Reaktionsmischung während weiterer 15 Stunden rührt. Nach der Hydrolyse extrahiert man das organische Produkt mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält das erwartete Produkt nach der chromatographischen Reinigung über Kieselgel.
- Stufe C: 1-Methyl-3-[1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2,5-pyrrolidindion
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Herstellungsbeispiels E beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung der vorhergehenden Stufe.
- Stufe D: 1-Methyl-3-[1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Herstellungsbeispiels C beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung der vorhergehenden Stufe.
- HERSTELLUNGSBEISPIEL G:
- 1-Methyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Stufe A: 1-Methyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2,5-pyrrolidindion
- Man hydriert eine Mischung der in der Stufe A des Herstellungsbeispiels Ferhaltenen Verbindung (0,65 mMol) und 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (20 mg) in Methanol (40 ml) während 3,5 Stunden bei 1 Atmosphäre. Man filtriert die Mischung über Celit, dampft das Filtrat ein und erhält das erwartete Produkt nach der flash-chromatographischen Reinigung über Kieselgel (AcOEt und dann AcOEt/MeOH 9 : 1).
Schmelzpunkt: 199–202°C
IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1690, 1770 cm–1; νNH = 3250–3500 cm–1 - Stufe B: 1-Methyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Herstellungsbeispiels C beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung der vorhergehenden Stufe.
Schmelzpunkt: > 250°C
IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1700, 1760 cm–1; νNH = 3300–3600 cm–1 - HERSTELLUNGSBEISPIEL H:
- 3-[5-(Benzyloxy)-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Stufe A: 3-[5-(Benzyloxy)-1H-indol-3-yl]-2,5-pyrrolidindion
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Herstellungsbeispiels C beschriebenen Verfahren unter Ersatz des N-Methylmaleinimids durch Maleinimid.
Schmelzpunkt: 175°C
IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1690, 1780 cm–1; νNH = 3210–3320 cm–1 - Stufe B: 3-[5-(Benzyloxy)-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Herstellungsbeispiels C beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung der vorhergehenden Stufe.
Schmelzpunkt: 211°C
IR-Spektrum (KBr): νC=C = 1600 cm–1; νC=O = 1705, 1755 cm–1; νNH = 3150–3450 cm–1 - HERSTELLUNGSBEISPIEL I:
- 3-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Stufe A: 3-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-2,5-pyrrolidindion
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Herstellungsbeispiels C beschriebenen Verfahren unter Ersatz des N-Methylmaleinimids durch Maleinimid und des 5-Benzyloxy-indols durch 5-Brom-indol.
Schmelzpunkt: 208–215°C
IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1700, 1755 cm–1; νNH = 3450 cm–1 - Stufe B: 3-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Herstellungsbeispiels C beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung der vorhergehenden Stufe.
Schmelzpunkt: 268°C
IR-Spektrum (KBr): νC=C = 1595 cm–1; νC=O = 1705, 1750 cm–1; νNH = 3200, 3340 cm–1 - HERSTELLUNGSBEISPIEL J:
- 3-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Stufe A: 3-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-2,5-pyrrolidindion
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Herstellungsbeispiels I beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 5-Bromindols durch 5-Chlorindol.
IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1700, 1780 cm–1; νNH = 3200–3500 cm–1 - Stufe B: 3-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Herstellungsbeispiels C beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung der vorhergehenden Stufe.
Schmelzpunkt: 254–264°C
IR-Spektrum (KBr): νC=C = 1605 cm–1; νC=O: = 1710, 1750 cm–1; νNH = 3100–3350 cm–1 - HERSTELLUNGSBEISPIEL K:
- 3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Stufe A: 3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-2,5-pyrrolidindion
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Herstellungsbeispiels I beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 5-Bromindols durch 5-Fluorindol.
Schmelzpunkt: 190–195°C
IR-Spektrum (KBr): νC=C = 1690, 1775 cm–1; νNH = 3360 cm–1 - Stufe B: 3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Herstellungsbeispiels C beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung der vorhergehenden Stufe.
Schmelzpunkt: 255–265°C
IR-Spektrum (KBr): νC=C = 1605 cm–1; νC=O = 1720, 1750 cm–1; νNH = 3150–3350 cm–1 - HERSTELLUNGSBEISPIEL L:
- 3-(5-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Stufe A: 3-(5-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-2,5-pyrrolidindion
- Man gibt zu einer Lösung der Verbindung der Stufe A des Herstellungsbeispiels H (450 mg) in trockenem Methanol (90 ml) 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (135 mg). Nachdem man während 20 Minuten im Vakuum gespült hat, bringt man das Reaktionsmedium während 3 Stunden unter eine Wasserstoffatmosphäre (1 atm). Nach der Filtration über Celit und dem Eindampfen des Filtrats erhält man das erwartete Produkt.
IR-Spektrum (Film): νC=C = 1700 cm–1; νNH,OH = 3000–3700 cm–1 - Stufe B: 3-(5-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Herstellungsbeispiels C beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung der vorhergehenden Stufe.
Schmelzpunkt: 292–298°C
IR-Spektrum (KBr): νC=C = 1610 cm–1; νC=O = 1690, 1760 cm–1; νNH,OH = 3260, 3370, 3430 cm–1 - HERSTELLUNGSBEISPIEL M:
- 3-[1-(2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Stufe A: 3-Brom-4-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion
- Man bringt eine Lösung, die 1,445 g Indol in Lösung in 29 ml trockenem Tetrahydrofuran enthält, unter Argon auf eine Temperatur zwischen –20 und –10°C und gibt dann tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten 26 ml LiHMDS (1 M in Hexan) zu. Nach 45 Minuten bei –10°C verdünnt man die Lösung mit 15 ml zusätzlichem Tetrahydrofuran und gibt tropfenweise im Verlaufe von 30 Minuten eine Lösung zu, die 2 g N-Methyl-2,3-dibrommaleinimid in Lösung in 17 ml Tetrahydrofuran enthält. Nach 15 Minuten bei –10°C und 15 Minuten unterbricht man die Reaktion durch Zugabe von 50 ml einer 0,3 N Chlorwasserstofflösung bei 0°C. Man extrahiert die Reaktionsmischung mit Ethylacetat, wäscht die organischen Phasen mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO4, dampft unter vermindertem Druck ein und fällt das gewünschte Produkt mit Methanol aus.
Schmelzpunkt = 167–168°C. - Stufe B: 3-Brom-1-methyl-4-[1-(2,3,4,6-tetra-O-benzyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Man kühlt eine Lösung der Verbindung der vorhergehenden Stufe A, PPh3 (3 Äquiv.) und 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-D-glucopyranosyl (3 Äquiv.) in trockenem THF auf –78°C. Dann gibt man DIAD (3 Äquiv.) tropfenweise zu und rührt das Reaktionsmedium während 4 Stunden, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt. Dann gibt man eine 0,2 M HCl-Lösung zu und extrahiert die Mischung mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase nacheinander mit einer wäßrigen gesättigten NaHCO3-Lösung und dann mit Wasser und trocknet anschließend über MgSO4. Nach der Filtration, dem Verdampfen des Lösungsmittels und der Chromatographie über Kieselgel (Toluol/Ethylacetat: 50/1) erhält man das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: 55°C
IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1640 cm–1; νC=O = 1710, 1770 cm–1; νNH,OH = 3200–3600 cm–1 - Stufe C: 1-Methyl-3-[1-(2,3,4,6-tetra-O-benzyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-indol-3-yl]-2,5-pyrrolidindion
- Man hydriert eine Lösung der Verbindung der vorhergehenden Stufen A in Methanol und trockenem THF während 3 Stunden bei 1 atm in Gegenwart von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff und Pyridin (0,5 Äquiv.). Nach der Filtration über Celit, dem Eindampfen des Filtrats und der Chromatographie über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat) erhält man das erwartete Produkt.
- Stufe D: 1-Methyl-3-[1-(2,3,4,6-tetra-O-benzyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Herstellungsbeispiels C beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung der vorhergehenden Stufe.
- Stufe E: 3-[1-(2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Man erhitzt eine Mischung der Verbindung der vorhergehenden Stufe D und NaOH in destilliertem Wasser während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gibt man tropfenweise konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu bis zur Bildung eines gelben Niederschlags. Man filtriert den gelben Feststoff über eine Fritte ab, wäscht mit Wasser und erhält das gewünschte Anhydrid. Dieses wird anschließend mit einer Lösung von Ammoniak in THF behandelt zur Bildung der erwarteten Verbindung.
- HERSTELLUNGSBEISPIEL N:
- 3-{[1-(2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-β-D-glucopyranosyl)]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-1H-pyrrol-2,5-dion
- Stufe A: 3-Brom-1-methyl-4-[1-(2,3,4,6-tetra-O-benzyl-1-D-glucopyranosyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Man gibt zu einer Lösung der Verbindung der Stufe A des Herstellungsbeispiels G (50 mg) in 4 ml trockenem THF 2,3,4,6-O-Benzylglucopyranosyl (264 mg) und Triphenylphosphin (128 mg). Man kühlt die Reaktionsmischung auf –78°C ab und gibt dann DIAD (97 μl) tropfenweise zu. Die Temperatur steigt langsam bis auf Raumtemperatur, worauf man die Mischung während weiterer 15 Stunden rührt. Nach der Hydrolyse (40 ml Wasser) extrahiert man das organische Produkt mit Ethylacetat (3 × 150 ml). Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel. Durch chromatographische Reinigung über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat: 8/2 bis 7/3) isoliert man das erwartete Produkt.
IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1710, 1740, 1760 cm–1 - Stufe B: 1-Methyl-3-[1-(2,3,4,6-tetra-O-benzyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2,5-pyrrolidindion
- Man gibt zu einer Suspension der Verbindung der vorhergehenden Stufe A (65 mg) in 10 ml Ethylacetat NaHCO3 (66 mg) und 10% Pd/C (65 mg). Man bringt die Mischung während 24 Stunden bei Raumtemperatur unter eine Wasserstoffatmosphäre (1 bar). Durch Filtration über Celit entfernt man den Katalysator, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein und isoliert das erwartete Produkt durch flash-chromatographische Reinigung über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat: 8/2 bis 7/3).
IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1710–1750 cm–1 - Stufe C: 1-Methyl-3-{[1-(2,3,4,6-tetra-O-benzyl-β-D-glucopyranosyl)]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-1H-pyrrol-2,5-dion
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Herstellungsbeispiels C beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung der vorhergehenden Stufe.
- Stufe D: 3-{[1-(2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-β-D-glucopyranosyl)]-1H-pyrrolo[2,3-pyridin-3-yl}-2,5-furandion
- Man gibt zu einer Suspension der Verbindung der obigen Stufe C (1 mMol) in Wasser NaOH-Plätzchen (14 mMol) und THF. Man rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur und säuert dann durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 an. Nach dem Rühren während 30 Minuten extrahiert man das organische Produkt mit Ethylacetat (3 × 150 ml), vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtiert und verdampft das Lösungsmittel. Durch chromatographische Reinigung über Kieselgel isoliert man das erwartete Produkt.
- Stufe E: 3-{[1-(2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-β-D-glucopyranosyl)]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-1H-pyrrol-2,5-dion
- Man beschickt ein geschlossenes Rohr mit einer Lösung der Verbindung der obigen Stufe D in THF und einer gesättigten Lösung von NH3 in THF. Man rührt die Reaktionsmischung während 18 Stunden bei 80°C. Nach dem Abkühlen gießt man die Mischung in Wasser und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel. Durch chromatographische Reinigung über Kieselgel isoliert man das erwartete Produkt.
- Man erhält die Verbindungen der Herstellungsbeispiele O bis AP unter Anwendung der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels C ausgehend von den entsprechenden Indolen und unter Ersatz des N-Methylmaleinimids durch Maleinimid.
- HERSTELLUNGSBEISPIEL O:
- 3-(5-Amino-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL P:
- 3-(4-Amino-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL Q:
- 3-(5,6-Dimethoxy-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL R:
- 3-(4-Nitro-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL S:
- 3-(4-Fluor-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL T:
- 3-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL U:
- 3-(4-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL V:
- 3-(5-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL W:
- 3-(4-Methoxy-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL X:
- 3-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL Y:
- 3-(6-Methoxy-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL Z:
- 3-(7-Methoxy-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL AA:
- 3-(4-Methyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL AB:
- 3-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL AC:
- 3-(6-Methyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL AD:
- 3-(7-Methyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL AE:
- 3-(4-Chlor-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL AF:
- 3-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL AG:
- 3-(6-Chlor-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL AH:
- 3-(7-Chlor-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL AI:
- 3-(4-Brom-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL AJ:
- 3-(6-Brom-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL AK:
- 3-(7-Brom-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL AL:
- 3-(5-Methoxy-4-methyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL AM:
- 3-[(7-(Benzyloxy)-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL AN:
- 3-[6-(Benzyloxy)-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL AO:
- 3-[5-(Benzyloxy)-6-methoxy-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- HERSTELLUNGSBEISPIEL AP:
- 3-(1-Methyl-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion.
- BEISPIEL 1: 1H-Dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- Man erhitzt die Verbindung des Herstellungsbeispiels A (0,388 mMol in Gegenwart von Trifluoressigsäure (400 μl) während 24 Stunden in 24 ml Dioxan zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man die Kristalle mit Ethylacetat auf, wäscht mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung. Man erhält das erwartete Produkt durch Filtrieren der Kristalle über eine Fritte.
Schmelzpunkt: > 300°C
IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1690, 1730, 1745, 1780 cm–1; νNH = 3280–3380 cm–1
Massenspektrum (FAB): 306,05 [M + H+] - BEISPIEL 2: 2,5-Dimethyl-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- Man erhitzt eine Mischung der Verbindung des Herstellungsbeispiels B (1 mMol) und N-Methylmaleinimid (1,10 mMol) in 17 ml p-Xylol während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man den gelben Niederschlag ab und wäscht ihn mit p-Xylol. Durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid (Ethylacetat/Cyclohexan: 1/1; Ethylacetat; Ethylacetat/Methanol: 98/2) isoliert man eine Mischung der Isomeren, welche in 25 ml Dioxan in Gegenwart von Trifluoressigsäure während 84 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt wird. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man die Kristalle mit Ethylacetat auf, wäscht mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und ei ner gesättigten Natriumchloridlösung und erhält das erwartete Produkt durch Abfiltrieren der Kristalle über einer Fritte.
Schmelzpunkt: > 300°C
IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1695, 1720 cm–1; νNH = 3410 cm–1
Massenspektrum (FAB): 334,08 [M + H+] - BEISPIEL 3: 2-Methyl-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H-5H-7H)-tetron
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels B und von Maleinimid.
Schmelzpunkt: > 300°C
IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1710, 1720, 1760, 1780 cm–1; νNH = 3260–3395 cm–1
Massenspektrum (FAB): 320,06 [M + H+] - BEISPIEL 4: 10-(Benzyloxy)-2,5-dimethyl-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels C und von N-Methylmaleinimid.
Schmelzpunkt: > 300°C
IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1700, 1720, 1775 cm–1; νNH = 3480 cm–1
Massenspektrum (FAB): 440,12 [M + H+] - BEISPIEL 5: 5-Methylfuro[3,4-c]pyrrolo[3,4-a]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels D und von N-Methylmaleinimid.
Schmelzpunkt: 294°C (Zersetzung)
IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1775, 1840 cm–1; νNH = 3370 cm–1
Massenspektrum (FAB): 321,05 [M + H+] - BEISPIEL 6: 2-[2-(Diethylamino)-ethyl]-5-methyl-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron-Hydrochlorid
- Man gibt zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 5 (0,088 mMol) gelöst in 5,2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise N,N-Diethylethylendiamin (0,132 mMol). Man erhitzt die Mischung während 4 Tagen unter Lichtabschluß auf 65°C, kühlt ab und nimmt mit einer Mischung aus einer wäßrigen 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung (40 ml) und Ethylacetat auf. Man extrahiert das organische Produkt mit Ethylacetat, nimmt die wäßrige Phase mit Ethylacetat auf und stellt den pH-Wert durch Zugabe einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf 12 ein. Man extrahiert das organische Produkt mit Ethylacetat, ver einigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel in der Kälte. Man gibt zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung des in dieser Weise erhaltenen Amins in 400 μl Methanol tropfenweise eine wäßrige 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung (190 μl). Man rührt die Mischung während 30 Minuten, verdampft das Lösungsmittel und isoliert das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: 184°C (Zersetzung)
IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1710, 1720, 1765, 1775 cm–1; νNH = 3300–3600 cm–1
Massenspektrum (FAB): 419,17 [M + H+] - BEISPIEL 7: 1H-Pyrido[2,3-b]dipyrrolo[3,4-e:3,4-g]indol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels E und von Maleinimid.
- BEISPIEL 8: 2-Methyl-7-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-pyrido[2,3-b]dipyrrolo[3,4-e:3,4-g]indol-1,3,4,6(2H,5H,7Η)-tetron
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels F und von Maleinimid.
- BEISPIEL 9: 2-Methyl-1H-pyrido[2,3-b]dipyrrolo[3,4-e:3,4-g]indol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- Man erhitzt eine Mischung aus der Verbindung des Herstellungsbeispiels G (55,0 mg) und Maleinimid (25,9 mg) in Xylol (5 ml) während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man die Mischung und wäscht mit Xylol. Man erhitzt den erhaltenen Feststoff (70,8 mg) während 3 Tagen in Gegenwart von 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (115,5 mg) in Dioxan (5 ml) zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand mit Wasser auf, filtriert den erhaltenen Feststoff ab, wäscht ihn mit Wasser und Ethylacetat und gewinnt das erwartete Produkt
Schmelzpunkt: > 300°C
IR-Spektrum (KBr): νC=C = 1600 cm–1; νC=O = 1710, 1730, 1770, 1780 cm–1; νNH = 3200 cm–1 - BEISPIEL 10: 2-Methylfuro[3,4-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,7H)-tetron
- Man erhitzt eine Mischung aus der Verbindung des Herstellungsbeispiels B (315 mg) und Maleinsäureanhydrid (164 mg) in p-Xylol (24 ml) während 40 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert man die Mischung und wäscht die Kristalle mit p-Xylol und trocknet sie dann. Man erhitzt den erhaltenen Feststoff (357 mg) in Dioxan (8 ml) während 3 Tagen in Gegenwart von 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (540 mg) zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man Wasser und Ethylacetat zu, filtriert den an der Grenzfläche auftretenden Feststoff über eine Fritte ab, wäscht ihn mit Wasser und Ethylacetat und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: > 300°C
IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1705, 1760, 1835 cm–1; νNH = 3770 cm–1 - BEISPIEL 11: 5-[2-(Diethylamino)-ethyl]-2-methyl-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron-Hydrochlorid
- Man gibt zu einer Lösung der Verbindung des Beispiels 10 in trockenem Tetrahydrofuran (5,5 ml) tropfenweise N,N-Diethylethylendiamin (20 μl). Man erhitzt die Mischung während 4 Tagen unter Lichtabschluβ auf 65°C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur dampft man das Medium zur Trockne ein, nimmt mit 1 ml Essigsäureanhydrid in Gegenwart von AcONa (75 mg) auf und erhitzt während 4 Stunden auf 90°C. Man kühlt die rohe Reaktionsmischung ab und nimmt sie mit einer Mischung aus einer wäßrigen 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung (40 ml) in Ethylacetat auf. Dann nimmt man die wäßrige Phase mit Ethylacetat auf und behandelt mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbontlösung. Man extrahiert dann das organische Produkt mit Ethylacetat (3 × 50 ml), vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel in der Kälte. Das in dieser Weise erhaltene freie Amin (32,8 mg) wird mit Methanol (1 ml) aufgenommen und dann auf 0°C abgekühlt. Dann gibt man tropfenweise eine wäßrige 1 N Chlorwassertoffsäurelösung zu (172 μl). Man rührt die Mischung während 30 Minuten, verdampft das Lösungsmittel und erhält das erwartete Produkt.
Schmelzpunkt: = 278–280°C
IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1710, 1770 cm–1; νNH = 3200, 3600 cm–1 - BEISPIEL 12: 5-Methyl-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels A und unter Ersatz des Maleinimids durch N-Methylmaleinimid.
Schmelzpunkt: > 300°C
IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1695, 1725, 1765, 1775 cm–1; νNH = 3220, 3330 cm–1 - BEISPIEL 13: Furo[3,4-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,7H)-tetron
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels A.
Schmelzpunkt: > 300°C
IR-Spektrum (KBr): νC=C = 1610 cm–1; νC=O = 1700–1850 cm–1; νNH = 3240, 3380 cm–1 - BEISPIEL 14: 10-(Benzyloxy)-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels H.
Schmelzpunkt: > 300°C
IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1725, 1755, 1780 cm–1; νNH = 3150–3500 cm–1 - BEISPIEL 15: 10-Brom-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels I.
Schmelzpunkt: > 300°C
IR-Spektrum (KBr): νC=C = 1600 cm–1; νC=O = 1710, 1720, 1760 cm–1; νNH = 3150–3350 cm–1 - BEISPIEL 16: 10-Chlor-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels J.
Schmelzpunkt: > 300°C
IR-Spektrum (KBr): νC=C = 1600 cm–1; νC=O = 1710, 1720, 1760 cm–1; νNH = 3120–3380 cm–1 - BEISPIEL 17: 10-Fluor-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels K.
Schmelzpunkt: > 300°C
IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1710, 1780 cm–1; νNH = 3100–3350 cm–1 - BEISPIEL 18: 10-Hydroxy-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels L.
Schmelzpunkt: > 300°C
IR-Spektrum (KBr): νC=O = 1725, 1770 cm–1; νNH = 3100–3650 cm–1 - BEISPIEL 19: 7-[1-(2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-β-D-glucopyranosyl)]-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels M und von Maleinimid.
- BEISPIEL 20: 7-(β-D-Glucopyranosyl)-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- Durch Debenzylieren der Verbindung des Beispiels 19 in Dichlormethan mit BBr3 erhält man die erwartete Verbindung.
- BEISPIEL 21: 7-[1-(2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-β-D-glucopyranosyl)]-1H-pyrido[2,3-b]dipyrrolo[3,4-e:3,4-g]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Herstellungsbeispiels N.
- BEISPIEL 22: 7-(β-D-Glucopyranosyl)]-1H-pyrido[2,3-b]dipyrrolo[3,4-e:3,4-g]indol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- Man gibt zu einer Lösung der Verbindung des Beispiels 21 in Dichlormethan bei –78°C eine 1 M Lösung von BBr3 in CH2Cl2 (8 Äq.). Nach 10-minütigem Rühren bei –78°C hydrolysiert man die Reaktionsmischung und bringt sie auf Raumtemperatur, wonach man mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, engt unter vermindertem Druck ein und isoliert das erwartete Produkt durch Chromatographie über Kieselgel.
- Man erhält die Produkte der Beispiele 23 bis 50 unter Anwendung des in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens ausgehend von den Verbindungen der Herstellungsbeispiele O bis AP.
- BEISPIEL 23: 10-Amino-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 24: 11-Amino-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 25: 9,10-Dimethoxy-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 26: 11-Nitro-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 27: 11-Fluor-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 28: 9-Fluor-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 29: 11-Hydroxy-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 30: 10-Hydroxy-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 31: 11-Methoxy-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 32: 10-Methoxy-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 33: 9-Methoxy-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 34: 8-Methoxy-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 35: 11-Methyl-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 36: 10-Methyl-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 37: 9-Methyl-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 38: 8-Methyl-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 39: 11-Chlor-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 40: 10-Chlor-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 41: 9-Chlor-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 42: 8-Chlor-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 43: 11-Brom-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 44: 9-Brom-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 45: 8-Brom-1H-dipyrrolo[3,4-a:-3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 46: 10-Methoxy-11-methyl-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6-(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 47: 8-(Benzyloxy)-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 48: 9-(Benzyloxy)-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 49: 10-(Benzyloxy)-9-methoxy-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 50: 7-Methyl-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- BEISPIEL 51: 2-Hydroxy-5-methyl-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des N,N-Diethylethylendiamins durch Hydroxylamin.
- BEISPIEL 52: 2-Amino-5-methyl-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des N,N-Diethylethylendiamins durch Hydrazin.
- BEISPIEL 53: 2-(Dimethylamino)-5-methyl-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Vefahren unter Ersatz des N,N-Diethylethylendiamins durch 1,1-Dimethylhydrazin.
- BEISPIEL 54: 2-(3-Hydroxypropyl)-5-methyl-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des N,N-Diethylethylendiamins durch 3-Amino-1-propanol.
- BEISPIEL 55: 2-(3-Methoxypropyl)-5-methyl-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazole-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron
- Man erhält das erwartete Produkt nach in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des N,N-Diethylethylendiamins durch 3-Methoxypropylamin.
- PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
- BEISPIEL 56: in vitro-Aktivität
- Es werden drei Zelllinien verwendet:
- • Murinleukämie L1210
- • menschliches Lungenkarzinom ohne kleine Zellen A549
- • Prostatakarzinom DU 145
- Man verwendet Murinleukämie L1210 in vitro. Die Zellen werden in dem vollständigen RPMI 1640-Kulturmedium gezüchtet, welches 10% Kalbsfötenserum, 2 mM Glutamin, 50 U/ml Penicillin, 50 μg/ml Streptomycin und 10 mM Hepes enthält und einen pH-Wert von 7,4 aufweist. Die Zellen werden in Mikronäpfchenplatten verteilt und während 4 Verdoppelungszeiten, d. h. 48 Stunden, den cytotoxischen Verbindungen ausgesetzt. Anschließend bestimmt man die Zahl der lebensfähigen Zellen durch kolorimetrische Untersuchung mit Hilfe des Microculture Tetrazolium Assays (J. Carmichael et al., Cancer Res. n 47 (1987), 936–942). Die Ergebnisse sind als IC50-Werte angegeben, das heißt die encytotoxische Konzentration, welche die Vermehrung der behandelten Zellen um 50% inhibiert. Beispielsweise zeigt die Verbindung des Beispiels 2 die folgenden IC50-Werte: 6,8 μM bei L1210, 4,7 μM bei A549 und 5,4 μM bei DU 145. BEISPIEL 57: Pharmazeutische Zubereitung: injizierbare Lösung
Verbindung von Beispiel 1 10 mg Destilliertes Wasser für Injektionszwecke 25 ml
wobei es sich versteht, daß die Verbindungen der Formel (I) verschieden sind von den folgenden Verbindungen:
Claims (21)
- Verbindungen der Formel (I):in der • A einen Ring bedeutet, der gesättigt, teilweise oder vollständig ungesättigt ist und dem Ring gegebenenfalls einen aromatischen Charakter verleiht, • W1 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, eine Phenylgruppe oder eine Pyridinylgruppe bedeutet, • Z eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen der Formel U-V bedeutet, worin: – U eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette, eine geradkettige oder verzweigte (C2-C6)-Alkenylkette, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Halogen und Hydroxy substituiert ist und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Unsättigungen aufweist, bedeutet, – V eine Gruppe bedeutet, ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, Azido-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkyl-, -Aryl-, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkyl-, Hydroxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxy-, Aryloxy-, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkoxy-, Formyl-, Carboxy-, Aminocarbonylgruppen oder Gruppen der Formeln NR3R4, -C(O)-T1, -C(O)-NR3-T1, -NR3-C(O)-T1, -O-C(O)-T1, -C(O)-O-T1, -NR3-T2-NR3R4, -NR3-T2-OR3, -NR3-T2-CO2R3, -O-T'2-NR3R4, -O-T'2-OR3, -O-T'2-CO2R3 und -S(O)t-R3, in denen: – R3 und R4, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils eine Gruppe bedeuten ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkyl-, Aryl- und geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkylgruppen, oder R3 + R4 gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom eine monocyclischen oder bicyclischen gesättigten Heterocyclus mit 5 bis 10 Kohlenstoff atomen bilden, welcher gegebenenfalls in dem cyclischen System ein zweites Heteroatom aufweist, ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff, und welcher gegebenenfalls durch eine Gruppe substituiert ist ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, Aryl, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C1-C6)-alkyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Monoalkylamino und geradkettigem oder verzweigtem Di-(C1-C6)-alkylamino, – T1 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert ist durch eine Gruppe ausgewählt aus -OR3, -NR3R4, -CO2R3, -C(O)R3 und -C(O)NR3R4, in denen R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Aryl, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C1-C6)-alkyl, oder T1 eine geradkettige oder verzweigte (C2-C6)-Alkenylkette bedeutet, welche gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus -OR3, -NR3R4, -CO2R3, -C(O)R3 und -C(O)NR3R4 substituiert ist, in denen R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – T2 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette bedeutet, – T'2 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette bedeutet, welche gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert ist, – t eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 0 und 2 einschließlich bedeutet, oder Z eine Methylendioxygruppe oder eine Ethylendioxygruppe darstellt, • Q1 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Sauerstoffatom oder einer Gruppe NR2, in der R2 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkyl-, Aryl-, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkyl-, Cycloalkyl-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Cycloalkylalkyl-, -OR3, -NR3R4, -O-T2-NR3R4, -NR3T2-NR3R4, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Hydroxyalkylamino-, geradkettigen oder verzweigten Di-(C1-C6)-(hydroxyalkyl)-amino-gruppen, -C(O)-R3, -NH-C(O)-R3, oder einer geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylenkette, welche durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, -OR3, -NR3R4, -CO2R3, -C(O)R3, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Hydroxyalkylamino-, geradkettigen oder verzweigten Di-((C1-C6)-hydroxyalkyl)-amino-gruppen und -C(O)-NHR3, wobei die Gruppen R3, R4 und T2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, • Q2 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Sauerstoffatom oder einer Gruppe NR'2, in der R'2 eine Gruppe bedeutet, ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkyl-, Aryl-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Arylalkyl-, Cycloalkyl-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Cycloalkylalkyl-, -OR3, -NR3R4, -O-T2-NR3R4, -NR3-T2-NR3R4, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Hydroxyalkylamino-, geradkettigen oder verzweigten Di-(C1-C6)-(hydroxyalkyl)-amino-gruppen, -C(O)-R3, -NH-C(O)-R3, oder einer geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylenkette, die durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, -OR3, -NR3R4, -CO2R3 -C(O)R3, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Hydroxyalkylamino-, geradkettigen oder verzweigten Di-(C1-C6)-(hydroxyalkyl)-amino-gruppen und -C(O)-NHR3, wobei die Gruppen R3, R4 und T2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, • X1 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, Hydroxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxy-, Mercapto- und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylthio-gruppen, • Y1 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder • X1 und Y1 gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe bilden, • X2 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, Hydroxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxy-, Mercapto- und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylthiogruppen, • Y2 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder • X2 und Y2 gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe bilden, • R'1 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, Hydroxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxy-, Mercapto- und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylthiogruppen, • Y'1 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder • R'1 und Y'1 gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe bilden, • R'2 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, Hydroxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxy-, Mercapto- und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylthiogruppen, • Y'2 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder • R'2 und Y'2 gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe bilden, • R1 eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Wasserstoffatom, geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierten (C1-C6)-Alkyl-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Hydroxyalkoxy-gruppen, Grup pen NR3R4, worin die Gruppen R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder R1 eine Gruppe der Formel (a) bedeutet:
in der: – Ra, Rb, Rc und Rd, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander jeweils eine Bindung oder eine Gruppe bedeuten ausgewählt aus Wasserstoff- oder Halogenatomen, Hydroxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxy-, Aryloxy-, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkoxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkyl-, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkyl-, Aryl-, -NR3R4, in der R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Azido-, -N=NR3 (worin R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) und -O-C(O)-R5, in der R5 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkyl- (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylamino und geradkettigem oder verzweigtem Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert ist), Aryl-, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C1-C6)-alkyl-, Cycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-gruppe darstellt, – Re eine Methylengruppe (H2C=) oder eine Gruppe der Formel -U1-Ra bedeutet, in der U1 eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe darstellt und Ra die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, – n den Wert 0 oder 1 aufweist, mit der Maßgabe, daß die Gruppe der Formel (a) über Ra, Rb, Rc, Rd oder Re an das Stickstoffatom gebunden ist, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, wobei es sich versteht, daß die Verbindungen der Formel (I) verschieden sind von den folgenden Verbindungen: – 3b,6a,6b,7-Tetrahydro-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,3aH,5H)-tetron; – 5-Ethyl-3b,6a,6b,7-tetrahydro-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4c]carbazol-1,3,4,6(2H,3aH,5H)-tetron; – 3b,6a,7,11c-Tetrahydro-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,3aH,5H)-tetron; – 3b,6a,6b,7-Tetrahydrofuro[3,4-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-1,3,4,6(2H,3aH,5H)-tetron; mit der Maßgabe, daß man unter Aryl eine Phenyl-, Naphthyl-, Dihydronaphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Indenyl- oder Indanyl-gruppe versteht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert ist ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Trihalogenalkyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy und NR3R4, worin R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X1 und Y1 gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe bilden, X2 und Y2 gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe bilden, X'1 und Y'1 gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe bilden und X'2 und Y'2 gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe bilden, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß Q1 eine Gruppe -NR2 darstellt, in der R2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Q2 eine Gruppe -NR'2 bedeutet, in der R'2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindungen der Formel (IA) sind:in der R1, R2, R'2, W1 und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindungen der Formel (IB) sind:in der R1, R2, R'2 und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindungen der Formel (IC) sind:in der R1, R2, R'2 und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindungen der Formel (ID) sind:in der R2, R'2, W1, Z, Rb, Rc, Rd und Re die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindungen der Formel (IE) sind:in der R2, R'2, Z, Rb, Rc, Rd und Re die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindungen der Formel (IF) sind:in der R2, R'2, Z, Rb, Rc, Rd und Re die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß Z die Gruppe der Formel U-V bedeutet, in der U eine Einfachbindung darstellt und V eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus dem Wasserstoff atom, Halogenatomen, Nitro-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkyl-, Hydroxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxy-, geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkoxygruppen und Gruppen NR3R4, in der R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeuten, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß Z die Gruppe der Formel U-V bedeutet, in der U eine Einfachbindung darstellt und V eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, Hydroxy- und geradkettigen oder verzweigten Aryl-(C1-C6)-alkoxygruppen, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel (a) bedeutet:welche über Ra an das Stickstoffatom gebunden ist, in der: • Rb, Rc und Rd eine Hydroxy-, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C1-C6)-alkoxy-gruppe oder eine Gruppe der Formel -O-C(O)-R5, in der R5 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt, bedeuten, • Re eine Gruppe der Formel U1-Ra darstellt, in der U1 eine Methylengruppe bedeutet und Ra die gleichen Bedeutungen besitzt wie Rb, Rc und Rd und worin n den Wert 0 besitzt, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe, OR3, NR3R4 oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette, die durch eine Gruppe OR3 oder NR3R4 substituiert ist, in denen R3 und R4 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette, die durch eine Gruppe NR3R4 substituiert ist, in der R3 und R4 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, bedeutet, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß R'2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette, die durch eine Gruppe NR3R4 substituiert ist, in der R3 und R4 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellt, deren Enantiomere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich: • 1H-Dipyrrolo[3,4-a:3,4c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron, • 2-Methyl-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron, • 2,5-Dimethyl-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron, • 2-]2-(Diethylamino)-ethyl]-5-methyl-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron, • 10-Hydroxy-1H-dipyrrolo[3,4-a:3,4c]carbazol-1,3,4,6(2H,5H,7H)-tetron.
- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:in der R2a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und R1, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
in der R1, R2a, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (III): – entweder mit wäßriger Natriumhydroxidlösung behandelt und dann mit Chlorwasserstoffsäure versetzt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
in der R1, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (In mit einer Verbindung der Formel (V) behandelt wird:
in der R'2, X1, Y1, X2 und Y2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung der Verbindung der Formeln (I/a) und (I/b), einem Sonderfällen der Verbindungen der Formel (I):
in denen R1, R'2, X1, Y1, X2, Y2, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/a) und/oder (I/b) gegebenenfalls der Einwirkung von Trifluoressigsäure unterworfen werden zur Bildung der Verbindung der Formel (Ic), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R1, R'2, X1, Y1, X2, Y2, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b) und (I/c) die Verbindungen der Formel (I/d) bildet:
in der A, R1, R'2, X1, Y1, X2, Y2, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/d) gegebenenfalls der Einwirkung einer Verbindung der Formel (VII) unterworfen wird:
in der A, R1, R'2, R2b, X1, Y1, X2, Y2, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder nacheinander den gleichen Reaktionsbedingungen unterworfen wird wie die Verbindungen der Formel (IV), (I/a) und (I/b) zur Bildung der Verbindung der Formel (I/f), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der A, R1, R'2, R2a, X1, Y1, X2, Y2, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen (I/D), (I/e) und (I/f) die Verbindungen der Formel (I/g) bildet:
in der A, R1, R'2, Q1, X1, Y1, X2, Y2, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/g) gegebenenfalls dann, wenn R'2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, nacheinander den gleichen Reaktionsbedingungen unterworfen wird wie die Verbindung der Formel (III) zur Bildung der Ver bindung der Formel (I/i), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der A, R1, Q1, X1, Y1, X2, Y2, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/i) gegebenenfalls der Einwirkung einer Verbindung (VIII) unterworfen wird:
in der A, R1, R'2b, Q1, X1, Y1, X2, Y2, X'1, Y'1, X'2, Y'2, W1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/a) bis (I/j), welche die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, man gegebenenfalls mit Hilfe klassischer Reinigungsmethoden reinigt, welche gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre verschiedenen Isomeren aufgetrennt werden können und bei denen man die Substituenten Ra, Rb, Rc, Rd und Re mit Hilfe klassischer Methoden der organischen Chemie auf dem Gebiet der Zuckerchemie moduliert und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.
- Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 18 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehm baren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
- Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 20, nützlich als Arzneimittel bei der Behandlung von Krebs.
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