EA000036B1 - Метансульфонат производного камптотецина, способы его получения и фармацевтическая композиция на его основе - Google Patents

Метансульфонат производного камптотецина, способы его получения и фармацевтическая композиция на его основе Download PDF

Info

Publication number
EA000036B1
EA000036B1 EA199600018A EA199600018A EA000036B1 EA 000036 B1 EA000036 B1 EA 000036B1 EA 199600018 A EA199600018 A EA 199600018A EA 199600018 A EA199600018 A EA 199600018A EA 000036 B1 EA000036 B1 EA 000036B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
methanesulfonate
methanesulfonic acid
derivative
camptothecin
Prior art date
Application number
EA199600018A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199600018A3 (ru
EA199600018A2 (ru
Inventor
Синдзи Камихара
Казуаки Канаи
Сигеру Ногути
Хирофуми Терасава
Хироаки Китаока
Original Assignee
Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд.
Кабусики Кайся Якулт Хонса
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд., Кабусики Кайся Якулт Хонса filed Critical Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA199600018A2 publication Critical patent/EA199600018A2/ru
Publication of EA199600018A3 publication Critical patent/EA199600018A3/ru
Publication of EA000036B1 publication Critical patent/EA000036B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Данное изобретение относится к производному камптотецина, обладающему противоопухолевой активностью, способу его получения и фармацевтической композиции на его основе.
Соединение, представленное формулой (4)
т. е. [(1S ,98)-1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро9-гидрокси-4-метил-1Н, 12Н-бензо [бе] пирано[3’,4’:6,7] -индолизино [ 1,2-Ь] -хинолин-10,13(9Н, 15Н)-дион, или его соль представляет собой производное камптотецина, которое обладает прекрасной противоопухолевой активностью (выложенная японская заявка № 87746/ 1994).
Однако традиционные соли: гидрохлорид, сульфат, гидробромид, нитрат и др., указанного выше соединения обладают одним или более недостатками, такими как высокая гигроскопичность, низкая фильтруемость и/или низкая растворимость, приводящими при промышленном получении их к непривлекательным свойствам, с точки зрения обращения с ними.
Кроме того, для того, чтобы превратить любую из этих неорганических солей в полезную с фармакологической точки зрения кислотно-аддитивную соль, такую как тартрат, малонат или соль яблочной кислоты, до получения желаемой соли требуется превращение неорганической соли в умеренно растворимое свободное соединение. Таким образом, такие общепринятые соли требуют дополнительной стадии, и в дополнение к этому свободное соединение обладает низкой растворимостью и не может быть легким в обращении. Следовательно, эти обычные соли являются неблагоприятными с промышленной точки зрения.
При получении соединения (4) в соответствии с общепринятой методикой вместе с целевым стереоизомером теоретически в таком же количестве образуется побочный стереоизомер, что приводит к снижению выхода целевого соединения. Далее, для получения целевого стереоизомера необходимо применение высокоэффективной жидкостной хроматографии. Поэтому с помощью общепринятой процедуры в промышленности невозможно получить целевой стереоизомер благоприятным образом.
Следовательно, объектом данного изобретения является представление новой кислотно-аддитивной соли производного камптотецина, причем указанная соль негигроскопична, обладает прекрасной фильтруемостью и растворимостью и полезна с фармацевтической точки зрения, а также преимущественного с промышленной точки зрения способа ее получения.
Ввиду изложенного, авторы данного изобретения провели обширные исследования. В результате было найдено, что обработка соединения, представленного приведенной ниже формулой (2), метансульфоновой кислотой дает возможность изомеризации после удаления группы, защищающей аминогруппу, таким образом, что целевой изомер может быть получен с улучшенным выходом; что повторение вышеуказанной реакции делает превращение побочного изомера, который остался после выделения нужного изомера, в целевой изомер возможным; что целевой продукт может селективно получаться с помощью перекристаллизации с использованием разницы в растворимости побочного изомера и целевого изомера; и, наконец, что метансульфонат как целевой продукт полезен с фармацевтической точки зрения вследствие низкой гигроскопичности и хорошей фильтруемости и растворимости, что привело к созданию настоящего изобретения.
Настоящее изобретение, следовательно, предусматривает метансульфонат производного камптотецина, представленного следующей формулой (1)
или его гидрат, а также способ его получения.
Настоящее изобретение предоставляет также фармацевтическую композицию, включающую соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль.
На чертеже в графическом виде показано изменение веса соединения данного изобретения и контрольного продукта вследствие абсорбции влаги.
Метансульфонат, представленный формулой (1), или его гидрат представлен в форме кристаллов, которые негигроскопичны, обладают прекрасной фильтруемостью и растворимостью и их можно перерабатывать или обращаться с ними. В качестве гидрата предпочтителен дигидрат метансульфоната.
Метансульфонат (1) данного изобретения может быть получен, например, в соответствии со следующей реакционной схемой
где X представляет собой защитную группу, удаляемую метансульфоновой кислотой.
Описанный метансульфонат производного камптотецина, представленный формулой (1), или его гидрат может получаться с помощью реакции соединения (5) с соединением (6) по известной методике (японская выложенная заявка № 87746/1994), давая соединение (2), последующей обработки соединения (2) метансульфоновой кислотой и перекристаллизации получающегося в результате соединения.
Метансульфонат (1) данного соединения или его гидрат может также получаться путем защиты аминогруппы соединения (3) защитной группой, удаляемой метансульфоновой кислотой, предпочтительно ацетильной группой, обработки метансульфоновой кислотой и перекристаллизации получающегося соединения. Даже если соединение (3), полученное выше, получают из побочного изомера, который остается после отделения соединения (1), оно может превращаться в соединение (1), поэтому также является полезным.
Способы получения этих соединений далее подробно описаны.
Соединение (2) может быть получено с помощью взаимодействия соединения (5) с соединением (6) по известной методике (способ описан в выложенной японской заявке № 87746/1994 или аналогичным образом). В соединении (2) атом углерода, к которому присоединена защищенная аминогруппа, является асимметрическим. Соединение (2) обычно получается в виде смеси двух изомеров, причем один представляет собой S-форму, а другой - R-форму в соответствии с расположением защищенной аминогруппы у асимметрического атома углерода.
Метансульфонат (1) данного изобретения или его гидрат может быть получен обработкой соединения (2) метансульфоновой кислотой с последующей перекристаллизацией образующегося соединения.
В качестве защитной группы для аминогруппы соединения (2) предпочтительно применение группы, которая может удаляться последующей обработкой метансульфоновой кислотой. Примеры таких защитных групп включают ацильные группы, такие как алканоильная и бензоильная группы, которые могут быть замещены одним или более атомами галогена, например ацетил, хлорацетил, трихлорацетил и трифторацетил; алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутилоксикарбонил; алканоилоксиметильные группы, такие как пивалоилоксиметил, тетрагидропиранил и формил. Среди них предпочтительными являются ацильные группы, причем более предпочтительны С2 T алканоильные группы, которые могут быть замещены одним или более атомами галогена. Ацетильная группа особенно предпочтительна с точки зрения стоимости и простоты в обращении.
Обработку метансульфоновой кислотой проводят не только для удаления защитной группы в соединении (2), но также для образования соли, которая является негигроскопичной, обладает прекрасной фильтруемостью и растворимостью, стабильна и поэтому удобна в обращении и применении, и для превращения в целевой изомер. При удалении защитной группы (деблокировании) и реакции образования соли предпочтительно применение метансульфоновой кислоты в количестве от 5 до 30-кратного в расчете на вес соединения (2) [объем/вес: соотношение будет обозначаться как 1 -кратное в том случае, когда метансульфоновую кислоту используют в количестве 1 мл на грамм соединения (2)] , особенно предпочтительно примерно 15-кратное. (Когда метансульфоновую кислоту применяют в расчете на вес, используемое количество может быть вычислено умножением ее объема на удельный вес, т.е. приблизительно на 1,5).
При обработке метансульфоновой кислотой удобно использовать кислоту в виде водного раствора. Предпочтительно, чтобы водный раствор метансульфоновой кислоты имел концентрацию в интервале от 10 до 60%, более предпочтительно приблизительно 30%.
Обработка метансульфоновой кислотой может проводиться только водным раствором метансульфоновой кислоты или в присутствии органического растворителя. Примеры такого растворителя включают ароматические растворители, такие как толуол и ксилол, спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и изопропанол, и простые эфирные растворители, такие как диоксан и тетрагидрофуран. Когда применяется органический растворитель, предпочтительно использовать растворитель в количестве, не превышающем примерно двух объемов водного раствора метансульфоновой кислоты.
Обработку можно выполнять в интервале температур от комнатной до температуры кипения применяемого растворителя. Температурная область от 100 до 120°С является предпочтительной.
Для обработки может быть необходим период от одного часа до нескольких дней. Обычно для полного удаления защитной группы достаточной является обработка в течение 7 ч или около этого при перемешивании.
Описанная выше обработка, проведенная с использованием метансульфоновой кислоты, дает смесь стереоизомеров, которая содержит стереоизомер настоящего изобретения нужной стерической конфигурации и побочный стереоизомер в соотношении приблизительно 1:1. Каждое из деблокированных соединений представляет собой метансульфонат и растворено в водном слое. Твердая смесь, следовательно, может быть получена удалением воды из водного слоя.
Смесь твердых изомеров, полученная таким образом, затем перекристаллизуется из водно-спиртовой смеси, например из смеси воды и спиртового растворителя, такого как метанол, этанол или изопропанол. Это неожиданно приводит в результате к селективному получению соединения (1), т.е. метансульфонату соединения (4), имеющего S-конфигурацию по 1-аминогруппе и положению 9, причем указанное соединение (4) является соединением, имеющим нужную стерическую конфигурацию от соединения (3). Метансульфонат изомера, имеющего нужную конфигурацию, может быть получен в виде кристаллов вследствие меньшей по сравнению с побочным изомером растворимостью. Таким образом, целевое соединение может быть легко выделено, а стереоизомер другой конфигурации может быть получен в виде раствора в маточной жидкости, полученной после перекристаллизации.
Иногда для получения более чистого целевого изомера можно повторить перекристаллизацию несколько раз.
Побочный изомер соединения (3), который остается в маточной жидкости от перекристаллизации, может превращаться в соединение (1) нужной конфигурации в соответствии со следующей методикой. Защитную группу вводят в 1-аминогруппу побочного стереоизомера, например соединения с S-конфигурацией 1-аминогруппы и R-конфигурацией в 9 положении, с последующей реакцией удаления защитной группы, в результате которой одновременно с удалением защитной группы протекает изомеризация у атома углерода, к которому присоединена аминогруппа. Введение защитной группы и ее удаление проводят в условиях, аналогичных описанным выше. С помощью повторения этих реакций большая часть соединения (3) и соединения (2) может быть превращена в соединение (1).
Способ, согласно данному изобретению, может также применяться в качестве способа получения соединений (А) и (С), как показано на следующей схеме.
где R1 и R2 каждый независимо представляет водород, атом галогена, гидроксильную группу или С1T алкильную группу,
R3- представляет собой С1T алкильную группу,
Y представляет защитную группу, удаляемую кислотой, и η означает целое число от 1 до 3.
Соединение (А) может получаться с помощью взаимодействия соединения (D) с соединением (Е) по известной методике (выложенная заявка Японии № 87746/1994) с получением соединения (В), обработки полученного соединения (В) в присутствии кислоты и последующей перекристаллизации обработанного таким образом соединения. Соединение (А) может быть получено также путем защиты аминогруппы соединения (С) заместителем, удаляемым кислотой, и последующей перекристаллизации полученного соединения.
Данный способ может, конечно, применяться как способ избирательного получения изомера соединения (А), имеющего S-конфигурацию в положении заместителя «-ΝΗΥ», или его соли с помощью обработки смеси изомеров соединения (В), содержащей в основном изомер, имеющий R-конфигурацию в положении «-ΝΗΥ» заместителя, в присутствии кислоты и последующей перекристаллизации полученной смеси.
Метансульфонат (1) производного камптотецина или его гидрат в соответствии с данным изобретением негигроскопичен, обладает прекрасной фильтруемостью и растворимостью и имеет преимущества в обращении с ним и поэтому полезен в качестве фармацевтического средства, особенно в качестве противоопухолевого агента. При использовании метансульфоната (1) производного камптотецина или его гидрата в качестве фармацевтического средства, желатель9 но использовать его в форме фармацевтической композиции, состоящей из соединения и фармацевтически приемлемого носителя.
Способ получения в соответствии с данным изобретением является преимущественным с промышленной точки зрения, так как целевое соединение может быть селективно и легко получено с помощью превращения побочного изомера в целевой изомер с помощью обработки метансульфоновой кислотой и последующей перекристаллизации полученного таким образом изомера.
Данное изобретение ниже будет описано более подробно с помощью примеров. Однако, следует иметь в виду, что изобретение не ограничивается приведенными примерами.
Ссылочный пример 1. (4,S) -4-Этил-7,8-дигидро4-гидрокси-1Н-пирано [3,4-0индолизин-3,6,10(4Н)-трион.
К 90 мл 90%-ной трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в течение 5 мин добавляют 3,5 г ^)-4-этил-6,6-(этилендиокси)-7,8-дигидро-4-гидрокси-1Н-пирано [3,4-f] индолизин-3,10 (4Н)-диона с последующим перемешиванием в течение 30 мин при этой же температуре. После завершения реакции растворитель удаляют при пониженном давлении с последующим тщательным удалением растворителя с помощью вакуумного насоса. К полученному таким образом остатку добавляют 20 мл этилацетата. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, в результате чего получают 2,4 г соединения, указанного в заголовке .
Ссылочный пример 2. (9S )-1-Ацетиламино-9этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1Н, 12Нбензо [йе] пирано[3’,4’ :6,7] индолизино [1,2-Ь] хинолин- 10,13 (9Н, 15Н)-дион.
К 150 мг 2-ацетиламино-8-амино-6-фтор-5-метил1-тетралона и 158 мг ^)-4-этил-7,8-дигидро-4-гидрокси-1Н-пирано-[3,4-0 индолизин-6,10 (4Н)-триона добавляют 30 мл толуола, а затем 150 мг пиридин-п-толуолсульфоната с последующим нагреванием при температуре снаружи 120°С в условиях дефлегмации в течение 28 ч. После завершения реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют ацетон и осажденные кристаллы собирают фильтрованием, в результате чего получают 169 мг указанного в заголовке соединения.
Т.пл. 225-235°С (разложение).
Ή-ЯМР (CDC13)35:1,05 (3Н, т, >7,4 Гц), 1,88 (2Н, кв, >7,4 Гц), 2,15 (3Н, с.), 2,19-2,43 (2Н, м.), 2,44 (3Н, с.), 3,12-3,17 (2Н, м.), 3,72 (1Н, с.), 5,15-5,33 (3Н, м.), 5,585,72 (2Н, м.), 5,98 (1Н, уш. с.), 7,57 (1Н, с.), 7,67 (1Н, д, >10,9 Гц).
Ссылочный пример 3. (9S)-1-Ацетиламино-9этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1Н, 12Нбензо[йе] пирано [3’,4’:6,7] индолизино [1,2-Ь] хинолин- 10,13 (9Н, 15Н)-дион.
К 2,00 г 2-ацетиламино-8-амино-6-фтор-5-метил1 -тетралона и 2,10 г ^)-4-этил-7,8-дигидро-4-гидрокси1Н-пирано|3.4Т’| индолизин-3,6,10(4Н)-триона добавляют 250 мл толуола, а затем 0,1 г пиридиний-п-толуолсульфоната с последующим нагреванием в условиях дефлегмации в течение 3 ч. К смеси добавляют 0,1 г пиридиний-п-толуолсульфоната, затем нагревают в условиях дефлегмации в течение 2,5 ч. Затем к смеси добавляют 0,1 г п-толуолсульфоната пиридиния с последующим нагреванием в условиях дефлегмации в течение 38 ч. Реакционную смесь охлаждают. Растворитель затем удаляют при пониженном давлении. К кристаллическому остатку добавляют ацетон и осажденные кристаллы собирают фильтрованием, в результате чего получают 3,48 г указанного в заголовке соединения.
Т. пл. 225-235°С (разложение).
Ή-ЯМР (CDCl3)4δ: 1,05 (3Н, т, >7,4 Гц), 1,88 (2Н, кв, J= 7,4 Гц), 2,15 (3Н, с.), 2,19-2,43 (2Н, м.), 2,44 (3Н, с.), 3,12-3,17 (2Н, м.), 3,72 (1Н, с.), 5,15-5,33 (2Н, м.), 5,585,72 (2Н, м.), 5,98 (1Н, уш. с.), 7,57 (1Н, с.), 7,67 (1Н, д, J= 10,9 Гц).
Пример 1. Дигидрат метансульфоната (1 S, 9S )1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо [de] пирано-[3’,4’:6,7] индолизино [ 1,2-Ь] хинолин-10,13 (9Н, 15Н)-диона.
К 5 г ^)-1-ацетиламино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1Н, 12Н-бензо [de] пирано [3’,4’: 6,7] индолизино [1,2-Ь] хинолин-10,13 (9Н, 15Н) диона добавляют 150 мл воды. К полученной смеси добавляют 75 мл метансульфоновой кислоты, а затем 150 мл толуола с последующим нагреванием в условиях дефлегмации в течение 6,5 ч. Смесь охлаждают и водный слой собирают с помощью делительной воронки. Собранный водный слой фильтруют через стеклянный фильтр. Растворитель удаляют из фильтрата. К полученному таким образом остатку добавляют 300 мл метанола, а затем 200 мл этанола. После этого смесь охлаждают. Охлажденные кристаллы собирают фильтрованием и промывают этанолом, в результате чего получают 2,6 г технических кристаллов вместе с маточной жидкостью.
Полученные таким образом технические или сырые кристаллы смешивают с метанолом с получением суспензии, получая 2,2 г сырых кристаллов. К полученным кристаллам добавляют 140 мл воды с последующим фильтрованием через мембранный фильтр. После добавления к кристаллам этанола растворитель удаляют. К полученному остатку добавляют смесь этанола и воды (165 мл) в соотношении 4:1 и затем нагревают до полного растворения остатка в растворителе. Полученный раствор оставляют на ночь при комнатной температуре. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием, промывают этанолом, в результате чего получают 1,6 г указанного в заголовке соединения.
Т пл. 245-255°С (разложение).
Ή-ЯМР (CDC13)55: 0,73 (3Н ,т, J= 7,3 Гц), 1,75 (2Н, кв, >7,3 Гц), 2,13 (3Н, с.), 2,50-2,62 (2Н, м.), 2,65 (3Н, с.), 2,83-3,00 (1Н, м.), 3,18-3,30 (1Н, м.), 5,16-5,45 (5Н, м.), 7,06 (1Н, с.), 7,10 (1Н, д, >10,6 Гц).
Элементный анализ для c24h22fn3o4«ch3so3h«2h2o.
Вычислено: С 52,90; Н 5,33; N 7,40 (%)
Найдено: С 52,74, Н 5,15, N 7,35 (%)
ИК (КВг)'1: 3409, 2936, 1747, 1658, 1589, 1503, 1420, 1252, 1165, 1112, 1044, 884, 773, 554.
Пример 2.Маточную жидкость, полученную в примере 1, концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 200 мл метанола с последующим добавлением по каплям 162 мл триэтиламина при охлаждении льдом. После того, как подтвердилось, что смесь не является кислой, при комнатной температуре добавляют 9,9 мл ангидрида уксусной кислоты и перемешивают смесь при той же температуре в течение 1 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и этанолом и сушат при пониженном давлении, в результате чего получают 1,9 r(9S )-1-ацетиламино-9-этил-5фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1Н, 12Н-бензо [de] пирано [3’,4’ : 6,7] индолизино [1,2-Ь] -хинолин10,13 (9Н,15Н)диона. Полученный таким образом продукт деблокируют, удаляют, как описано в примере 1, в результате чего получают метансульфонат (1S ,9S )1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1Н, 12Н-бензо [de] пирано [3’,4’: 6,7] индолизино [ 1,2-Ь] хинолин-10,13 (9Н, 15Н) диона.
Опыт 1 .Испытывают на гигроскопичность дигидрат метансульфоната (1S,9S)-1 -амино-9-этил-5-фтор2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1Н, 12Н-бензо [de] пирано [3’,4’: 6,7] индолизино [1,2-Ь] хинолин-10, 13 (9Н,15Н)диона, согласно настоящему изобретению, и гидрохлорид (Щ^)-1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо [de] пирано [3’,4’:6,7] индолизино[1,2-Ь] хинолин-10, 13 (9Н,15Н)диона (контрольный продукт).
Каждую соль подвергают воздействию условий высокой влажности 83% и 93% при температуре 25°С. Изменения веса образцов исследуют на протяжении 5 дней. Результаты показаны на чертеже. Как можно видеть из этих данных, контрольный продукт проявляет высокую гигроскопичность и, благодаря гигроскопичности, быстрое изменение веса, в то время как метансульфонат, согласно изобретению, показывает постепенное и незначительное изменение веса, хотя обладает лишь небольшой гигроскопичностью.
У образца контрольного продукта наблюдалось изменение окраски (желтовато-коричневый - коричневый, первоначально - желтый) при хранении при высокой относительной влажности (Г<.Н.). что подтверждает возможность его разложения в результате поглощения влаги. Степень изменения окраски изучали с помощью измерителя разницы в цвете. Контрольный продукт хранился при относительной влажности 93%, и измеряли степень изменения цвета. Результаты приведены в таблице, где в графе Lab показана хроматичность (яркость), а величина АЕ(Н) показывает разницу в цвете. АЕ(Н) 3,4 или выше показывает, что разница в цвете заметна даже невооруженным глазом. Образцы контрольного продукта продемонстрировали АЕ(Н), равную 7-8 при хранении в течение одного месяца при температуре 25°С и относительной влажности 93%, и величину АЕ(Н), равную 15-17 при хранении в течение двух месяцев в таких же условиях. Следовательно, контрольный продукт разлагается в результате абсорбции влаги.
С другой стороны, на метансульфонатных образцах, в соответствии с данным изобретением, не наблюдалось никакого изменения окраски.
Период хранения (в месяцах) Цвет Lab АЕ(Н)
0 желтый 81,68-81,69 -
2 коричнево-желтый 74,96-75,23 7,16-7,38
коричнево-желтый 62,65-67,43 14,53-19,24

Claims (6)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Метансульфонат производного камптотецина формулы ( 1 ) или его гидрат.
2. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, включающая производное камптотецина, отличающаяся тем, что в качестве указанного производного она включает метансульфонат производного камптотецина формулы (1) где X представляет собой защитную группу, удаляемую метансульфоновой кислотой, и последующую перекристаллизацию обработанного таким образом соединения.
3. Способ получения метансульфоната производного камптотецина формулы ( 1 ) характеризующийся тем, что он включает обработку метансульфоновой кислотой соединения формулы ( 2 ) защитной группой, удаляемой метансульфоновой кислотой, обработку метансульфоновой кислотой и затем перекристаллизацию обработанного таким образом соединения.
4. Способ получения метансульфоната производного камптотецина формулы ( 1 ) характеризующийся тем, что он включает защиту аминогруппы соединения формулы ( 3 ) или его гидрат, или фармацевтически приемлемую соль.
5. Способ по пп. 4 или 5, характеризующийся тем, что защитной группой, удаляемой метансульфоновой кислотой, является ацетильная группа.
6. Способ по любому из пп. 4, 5 или 6, характеризующийся тем, что растворителем, используемым для перекристаллизации, является смесь воды и спирта.
EA199600018A 1995-04-10 1996-04-09 Метансульфонат производного камптотецина, способы его получения и фармацевтическая композиция на его основе EA000036B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8371795 1995-04-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA199600018A2 EA199600018A2 (ru) 1996-10-01
EA199600018A3 EA199600018A3 (ru) 1997-03-31
EA000036B1 true EA000036B1 (ru) 1998-02-26

Family

ID=13810270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199600018A EA000036B1 (ru) 1995-04-10 1996-04-09 Метансульфонат производного камптотецина, способы его получения и фармацевтическая композиция на его основе

Country Status (13)

Country Link
US (2) US6504029B1 (ru)
EP (1) EP0737686B1 (ru)
KR (1) KR100400941B1 (ru)
CN (1) CN1050131C (ru)
AT (1) ATE181919T1 (ru)
CA (1) CA2173671A1 (ru)
DE (1) DE69603117T2 (ru)
DK (1) DK0737686T3 (ru)
EA (1) EA000036B1 (ru)
ES (1) ES2136338T3 (ru)
GR (1) GR3031400T3 (ru)
NO (1) NO314085B1 (ru)
TW (1) TW382630B (ru)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL363110A1 (en) 2000-02-28 2004-11-15 Aventis Pharma S.A. A composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer
US6545010B2 (en) 2000-03-17 2003-04-08 Aventis Pharma S.A. Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer
US6548488B2 (en) 2000-03-17 2003-04-15 Aventis Pharma S.A. Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and an alkylating agent for the treatment of cancer
AR030207A1 (es) * 2000-04-07 2003-08-13 Daiichi Seiyaku Co Composicion farmaceutica que contiene un derivado de camptotecina y procedimiento de preparacion de la misma
US6486320B2 (en) 2000-09-15 2002-11-26 Aventis Pharma S.A. Preparation of camptothecin and of its derivatives
CN1200712C (zh) 2000-10-27 2005-05-11 阿文蒂斯药物股份有限公司 用于治疗癌症的含喜树碱和1,2－二苯乙烯衍生物的组合物
US20090104254A1 (en) 2004-12-22 2009-04-23 Rutgers, The State University Of New Jersey Controlled Release Hydrogels
CA2658015A1 (en) 2006-03-30 2007-10-11 Diatos S.A. Camptothecin-peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010075549A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
US8551973B2 (en) 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
CN102325783A (zh) 2008-12-23 2012-01-18 法莫赛特股份有限公司 嘌呤核苷的合成
SI3290428T1 (sl) 2010-03-31 2022-01-31 Gilead Pharmasset Llc Tableta, ki obsega kristalinični (S)-izopropil 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R) -5-(2,4-diokso-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroksi-4- metiltetrahidrofuran-2-il)metoksi)(fenoksi)fosforil)amino)propanoat
US20140086975A1 (en) 2010-10-15 2014-03-27 Rutgers, The State University Of New Jersey Hydrogel formulation for dermal and ocular delivery
LT2907824T (lt) 2012-10-11 2018-06-11 Daiichi Sankyo Company, Limited Antikūno-vaisto konjugatas
ES2782248T3 (es) 2012-10-19 2020-09-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Conjugado de anticuerpo y fármaco producido por la unión a través de un enlazador que tiene estructura hidrófila
HUE042512T2 (hu) 2013-12-25 2019-07-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Anti-trop2 antitest-gyógyszer konjugátum
HRP20211848T1 (hr) 2014-01-31 2022-03-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-her2 antitijelo-lijek konjugat
EP3130608B1 (en) 2014-04-10 2019-09-04 Daiichi Sankyo Co., Ltd. (anti-her2 antibody)-drug conjugate
KR102239413B1 (ko) 2014-04-10 2021-04-12 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항her3 항체-약물 콘주게이트
CN116059395A (zh) 2015-06-29 2023-05-05 第一三共株式会社 用于选择性制造抗体-药物缀合物的方法
TW201828993A (zh) 2016-12-12 2018-08-16 日商第一三共股份有限公司 抗體－藥物結合物與免疫檢查點抑制劑之組合
KR102537651B1 (ko) 2017-01-17 2023-05-26 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항 gpr20 항체 및 항 gpr20 항체-약물 콘쥬게이트
TW202330036A (zh) 2017-05-15 2023-08-01 日商第一三共股份有限公司 抗體-藥物結合物之製造方法
AU2018327171B2 (en) 2017-08-31 2023-03-09 Daiichi Sankyo Company, Limited Improved method for producing antibody-drug conjugate
JP7248578B2 (ja) 2017-08-31 2023-03-29 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートの新規製造方法
KR20210013107A (ko) 2018-05-18 2021-02-03 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항-muc1 항체-약물 접합체
KR20210066833A (ko) 2018-09-26 2021-06-07 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 엑사테칸 유사체의 리간드-약물 접합체, 이를 위한 제조 방법, 및 이의 적용
MX2021003446A (es) 2018-09-30 2021-06-15 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd Conjugado analogo del anticuerpo anti-bth3 y exatecan, y uso medicinal del mismo.
PT3946464T (pt) 2019-03-29 2022-11-16 Medimmune Ltd Compostos e seus conjugados
CA3146385A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Cybrexa 3, Inc. Peptide conjugates of microtubule-targeting agents as therapeutics
MX2022000449A (es) 2019-07-10 2022-04-25 Cybrexa 2 Inc Conjugados peptídicos de citotoxinas como terapéuticos.
BR112022011032A2 (pt) 2019-12-12 2022-08-16 Jiangsu Hengrui Medicine Co Conjugado de anticorpo-fármaco anti-claudina e uso farmacêutico do mesmo
JP2023510905A (ja) 2020-01-22 2023-03-15 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 抗ｔｒｏｐ－２抗体－エキサテカン類似体複合体及びその医薬用途
US20230241242A1 (en) 2020-03-25 2023-08-03 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation method for antibody medicament conjugate
CN115298186A (zh) 2020-03-25 2022-11-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 抗psma抗体-依喜替康类似物偶联物及其医药用途
KR20220157998A (ko) 2020-03-25 2022-11-29 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 항체 약물 접합체를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 용도
CN117940432A (zh) * 2021-09-01 2024-04-26 上海弼领生物技术有限公司 一种喜树碱类化合物、其制备方法和用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0296597A2 (en) * 1987-06-24 1988-12-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hexa-cyclic compound
EP0321122A2 (en) * 1987-12-01 1989-06-21 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs
US4943579A (en) * 1987-10-06 1990-07-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Water soluble prodrugs of camptothecin
EP0495432A1 (en) * 1991-01-16 1992-07-22 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hexa-cyclic compound
WO1994025466A1 (en) * 1993-04-29 1994-11-10 Glaxo Wellcome Inc. Water soluble derivatives of camptothecin and their use as antitumor agents
WO1995009169A1 (en) * 1993-09-28 1995-04-06 Pharmacia S.P.A. Process for the preparation of 9-amino camptothecin

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6087746A (ja) * 1983-10-17 1985-05-17 Hakubakumai Kk 即席麺ないしは焼そば用蒸し麺の製造方法
US5658920A (en) * 1991-01-16 1997-08-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted 1H,12H-benz-[DE]pyrano[3',4':6,7] indolizino[1,2-B]quinoline-10,13(9H,15H)-dione compound
JP3359955B2 (ja) * 1992-07-16 2002-12-24 第一製薬株式会社 抗腫瘍剤

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0296597A2 (en) * 1987-06-24 1988-12-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hexa-cyclic compound
US4943579A (en) * 1987-10-06 1990-07-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Water soluble prodrugs of camptothecin
EP0321122A2 (en) * 1987-12-01 1989-06-21 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs
US5004758A (en) * 1987-12-01 1991-04-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells
EP0495432A1 (en) * 1991-01-16 1992-07-22 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hexa-cyclic compound
WO1994025466A1 (en) * 1993-04-29 1994-11-10 Glaxo Wellcome Inc. Water soluble derivatives of camptothecin and their use as antitumor agents
WO1995009169A1 (en) * 1993-09-28 1995-04-06 Pharmacia S.P.A. Process for the preparation of 9-amino camptothecin

Also Published As

Publication number Publication date
CN1050131C (zh) 2000-03-08
ES2136338T3 (es) 1999-11-16
DK0737686T3 (da) 1999-11-22
KR960037682A (ko) 1996-11-19
EP0737686B1 (en) 1999-07-07
EA199600018A3 (ru) 1997-03-31
GR3031400T3 (en) 2000-01-31
NO314085B1 (no) 2003-01-27
KR100400941B1 (ko) 2003-12-24
AU692078B2 (en) 1998-05-28
AU5056696A (en) 1996-10-24
US6552197B2 (en) 2003-04-22
NO961405D0 (no) 1996-04-09
DE69603117T2 (de) 1999-10-28
TW382630B (en) 2000-02-21
US6504029B1 (en) 2003-01-07
DE69603117D1 (de) 1999-08-12
US20010034446A1 (en) 2001-10-25
EA199600018A2 (ru) 1996-10-01
ATE181919T1 (de) 1999-07-15
CA2173671A1 (en) 1996-10-11
NO961405L (no) 1996-10-11
CN1133290A (zh) 1996-10-16
EP0737686A1 (en) 1996-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000036B1 (ru) Метансульфонат производного камптотецина, способы его получения и фармацевтическая композиция на его основе
KR101412157B1 (ko) 항종양 활성을 갖는 캄프토테신 유도체
HUT70024A (en) Process for preparing water soluble camptothecin analogs
US6087369A (en) Indole derivatives, process for producing the same and medicinal uses of the same
EP1791539B1 (en) Process to prepare camptothecin derivatives
CN113527299B (zh) 一类含氮稠环类化合物、制备方法和用途
RU2387656C2 (ru) Способ получения гидробромида галантамина
JPH08337584A (ja) 縮合六環式アミノ化合物、これを含有する医薬及びその製法
EP0434057A2 (de) Indolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
JPS6332797B2 (ru)
DE2155578C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 8,9-Didehydro- 10-alkoxy-ergolenderivaten
AU2019212668B2 (en) Crystalline forms of mesaconine and preparation method therefor
KR880001284B1 (ko) 아지노 리파마이신 화합물의 제조방법
RU2169149C2 (ru) Соединения со структурой камптотецина, способы их получения, фармацевтические композиции
KR101355121B1 (ko) 캄토테신의 입체선택적 방법 및 결정성 형태
US5852030A (en) Indole derivatives, process for producing the same and medicinal uses of the same
EP1097934B1 (en) Lk6-a derivatives
EP1561753A2 (fr) Dérivés de benzo[b]chroménonapthyridin-7-one et de pyrano[2&#39;,3&#39;:7,8]quino[2,3-b]quinoxalin-7-one, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leurs propriétés antitumorales pour le traitement du cancer
SU1085204A1 (ru) 4,9-БИС-АМИНОПРОИЗВОДНЫЕ ДИПИРИМИДО-5Н-(4,5-в)-(4&#39;,5 &#39;-е)-(1,4) ТИАЗИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ЦИТОСТАТИЧЕСКИМ, ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМ И АНТИРЕДУКТАЗНЫМ ДЕЙСТВИЕМ
HU193772B (en) Process for producing new nitro-bis-indole derivatives
CA2358865A1 (en) Process to prepare (5r)-(methylamino)-5,6-dihydro-4h-imidazo[4,5,1-ij]-quinolin-2(1h)-one
DE3403067A1 (de) Ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CH638814A5 (fr) 4-desacetoxy-4alpha-hydroxyindole-dihydroindols et leur preparation.
FI72319B (fi) Foerfarande foer framstaellning av hydroxiaminoeburnanderivat
CN116410206A (zh) 三并环化合物及其药物组合物和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU