NO314085B1 - Kondenserte heksacykliske forbindelser og fremgangsmåter for fremstilling derav, samt farmasöytiske preparater inneholdende dem - Google Patents
Kondenserte heksacykliske forbindelser og fremgangsmåter for fremstilling derav, samt farmasöytiske preparater inneholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- NO314085B1 NO314085B1 NO19961405A NO961405A NO314085B1 NO 314085 B1 NO314085 B1 NO 314085B1 NO 19961405 A NO19961405 A NO 19961405A NO 961405 A NO961405 A NO 961405A NO 314085 B1 NO314085 B1 NO 314085B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- methanesulfonate
- methanesulfonic acid
- preparation
- represented
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IGKWOGMVAOYVSJ-ZDUSSCGKSA-N (4s)-4-ethyl-4-hydroxy-7,8-dihydro-1h-pyrano[3,4-f]indolizine-3,6,10-trione Chemical compound C1=C2C(=O)CCN2C(=O)C2=C1[C@](CC)(O)C(=O)OC2 IGKWOGMVAOYVSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- SRCUCWPOTBGIQM-IHZSNKTASA-N (9s)-1-acetylamino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1h,12h-benzo[de]pyrano[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinoline-10,13(9h,15h)-dione Chemical compound C1CC(NC(C)=O)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 SRCUCWPOTBGIQM-IHZSNKTASA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- SEFPQWAVZCZXTK-UHFFFAOYSA-N n-(8-amino-6-fluoro-5-methyl-1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-2-yl)acetamide Chemical compound FC1=CC(N)=C2C(=O)C(NC(=O)C)CCC2=C1C SEFPQWAVZCZXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CS(O)(=O)=O UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse vedrører et campto.thecin-derivat med antitumor-aktivitet og en industrielt fordelaktig fremgangsmåte for fremstilling av det, og et farmasøytisk preparat som inneholder det.
Forbindelsen representert ved den følgende formel (4) :
dvs. [(IS,9S)-l-amino-9-etyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroksy-4-metyl-lH,12H-benzo[de]pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]-kinolin-10,13(9H,15H)-dion], eller et salt derav, er et camptothecin-derivat som oppviser utmerket antitumor-aktivitet (japansk publ. nr. 87746/1994).
Det konvensjonelle hydroklorid, sulfat, hydrobromid,
nitrat eller lignende av ovennevnte forbindelse følges imidlertid av en eller flere ulemper så som høy hygroskopisitet,
lav filtrerbarhet og/eller liten løselighet, noe som fører til vanskelige behandlingsegenskaper ved industriell fremstilling.
Videre, for å omdanne en hvilken som helst av disse uorganiske saltene til et farmakologisk anvendbart syreaddisjonssalt så som tartratet, malonatet eller malatet, kreves det omdannelse av det uorganiske saltet til den vanskelig løse-lige, frie forbindelse, før dannelsen av det ønskede saltet. Slike konvensjonelle salter krever således det ekstra trinnet, og i tillegg hadde den frie forbindelse liten løselighet og kan ikke lett håndteres. Disse konvensjonelle saltene er derfor ufordelaktige ut fra et industrielt synspunkt.
Ved fremstilling av forbindelse {4) i henhold til den konvensjonelle fremgangsmåte, dannes en unødvendig stereoisomer sammen med den ønskede stereoisomeren teoretisk i like mengder, noe som senker utbyttet av den ønskede forbindelse. Videre, for å oppnå den ønskede stereoisomeren bør HPLC benyttes. Således kan den ønskede stereoisomer ikke fremstilles fordelaktig innen industrien ved den konvensjonelle fremgangsmåten for fremstilling.
Det er derfor et formål for foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et nytt syreaddisjonssalt av et camptothecin-derivat, idet saltet er fritt for hygroskopisitet, med utmerket filtrerbarhet og løselighet og som er farmakologisk nyttig, og også en industrielt fordelaktig fremgangsmåte for fremstilling av det.
Med det ovenstående for øye har foreliggende oppfinnere drevet med omfattende forskning. Som et resultat er det blitt funnet at behandling av forbindelsen representert ved den nedenfor angitte formel (2) med metansulfonsyre muliggjør at isomerisering etter fjerning av den amino-beskyttende gruppe forløper slik at den ønskede isomer kan oppnås med forbedret utbytte, at gjentagelse av ovennevnte omsetning gjør det mulig å omdanne en unødvendig isomer som har blitt igjen etter fraskillelsen av den nødvendige isomer, til den ønskede isomer, at det ønskede produkt kan oppsamles selektivt ved omkrystallisering, idet det gjøres bruk av forskjellen i løselighet mellom den unødvendige isomer og den ønskede isomer, og at metansulfonatet som det ønskede produkt er nyttig som et farmasøytisk preparat på grunn av mangelen på hygroskopisitet og god filtrerbarhet og løselighet, noe som fører til den foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor metansulfonatet av et camptothecin-derivat, idet metansulfonatet er representert ved følgende formel (1):
eller et hydrat derav, og også en fremgangsmåte for fremstilling av det.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et farmasøy-tisk preparat som omfatter forbindelsen (1), eller et far-masøytisk akseptabelt salt derav.
Fig. 1 illustrerer skjematisk vektendringer av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen og et kontrollprodukt på grunn av fuktighetsabsorpsjon.
Metansulfonatet, representert ved formel (1) eller et hydrat derav, foreligger i form av krystaller som ikke er hygroskopiske, med utmerket filtrerbarhet og løselighet, og kan lett bearbeides eller håndteres. Som hydratet foretrekkes dihydratet av metansulfonatet.
Metansulfonatet (1) i henhold til foreliggende oppfinnelse kan fremstilles f.eks. i overensstemmelse med følgende rea ksj onss kj erna:
hvor X representerer en beskyttende gruppe som kan fjernes med metansulfonsyre. Spesifikt beskrevet kan metansulfonatet av camptothecin-derivatet, idet metansulfonatet er representert ved formel (1), eller et hydrat derav, oppnås ved å omsette forbindelse (5) med forbindelse (6) ved en kjent fremgangsmåte (japansk publ. nr. 87746/1994) for å få forbindelse (2), behandle forbindelse (2) med metansulfonsyre og deretter utsette den resulterende forbindelse for omkrystallisering.
Metansulfonatet (1), eller dets hydrat i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan også oppnås ved å beskytte aminogruppen i forbindelsen representert ved formel (3), med en beskyttende gruppe som kan fjernes med metansulfonsyre, fortrinnsvis med en acetylgruppe, behandle forbindelsen med metansulfonsyre og deretter utsette den resulterende forbindelse for omkrystallisering. Selv om forbindelse (3) oppnådd ovenfor stammer fra den unødvendige isomer som har blitt igjen etter fraskillelse av forbindelse (1), kan den omdannes til forbindelse (1), slik at den allikevel er nyttig.
Fremstillingsmåter for disse forbindelsene vil heretter bli beskrevet spesifikt.
Forbindelse (2) kan oppnås ved å omsette forbindelse (5) med forbindelse (6) ved en kjent fremgangsmåte (fremgangsmåten beskrevet i japansk publ. nr. 87746/1994 eller lignende). I forbindelse (2) er karbonatomet som den beskyttede aminogruppe er bundet til, et asymmetrisk karbonatom. Forbindelse (2) oppnås generelt som en blanding av to isomerer, idet en har S-form og den andre en R-form i konfigurasjonen til den beskyttede aminogruppe på det asymmetriske karbonatom.
Metansulfonatet (1) eller dets hydrat i henhold til foreliggende oppfinnelse kan oppnås ved å behandle forbindelse (2) med metansulfonsyre og deretter å utsette den resulterende forbindelse for omkrystallisering.
Når det gjelder den aminobeskyttende gruppe i forbindelse (2), er det foretrukket å benytte en gruppe som kan fjernes ved den påfølgende behandling med metansulfonsyre. Eksempler på en slik beskyttende gruppe innbefatter acylgrupper så som alkanoyl- og benzoylgrupper som kan substitueres med ett eller flere halogenatomer, f.eks. acetyl, kloracetyl, trikloracetyl og trifluoracetyl, alkoksykarbonylgrupper så som tert.butyl-oksykarbonyl, alkanoyloksymetylgrupper så som pivaroyloksy-metyl, en tetrahydropyranylgruppe, og en formylgruppe. Blant disse er acylgruppene foretrukket, idet C2_g-alkanoylgruppene, som kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, er mer foretrukket. En acetylgruppe er spesielt foretrukket med tanke på kostnader og lettvint håndtering.
Behandlingen med metansulfonsyre utføres ikke bare for avbeskyttelse av forbindelse (2), men også for dannelsen av et salt som er fritt for hygroskopisitet, med utmerket filtrerbarhet og løselighet, og som er stabilt og derfor lett hånd-terbart, og for omdannelse til den ønskede isomer.
Ved avbeskyttelse og saltdannelsesomsetning er det foretrukket å benytte metansulfonsyre i en mengde i området fra 5 til 30 ganger, basert på vekten av forbindelse (2} [volum/- vekt: forholdet vil betegnes som 1 gang når metansulfonsyre benyttes i en mengde på 1 ml i forhold til 1 g av forbindelse (2)]-, idet ca. 15 ganger er spesielt foretrukket (når metansulfonsyre benyttes på vektbasis, kan mengden som skal benyttes beregnes ved å multiplisere dets volum med dets spesifikke vekt, dvs. ca. 1,5).
Ved behandling med metansulfonsyre er det hensiktsmessig å benytte syren i form av en vandig løsning. Den vandige løs-ningen av metansulfonsyre har fortrinnsvis en konsentrasjon i området 10-60%, mer foretrukket ca. 30%.
Behandlingen med metansulfonsyre kan utføres med bare en vandig metansulfonsyreløsning, eller i nærvær av et organisk løsningsmiddel. Eksempler på et slikt løsningsmiddel innbefatter aromatiske løsningsmidler så som toluen og xylen, alkoholiske løsningsmidler så som metanol, etanol og isopropanol, og eterløsningsmidler så som dioksan og tetrahydro-furan. Når et organisk løsningsmiddel anvendes, er det foretrukket å benytte løsningsmidlet i en mengde opptil to ganger så mye som volumet av den vandige metansulfonsyreløsning.
Behandlingen kan utføres i en temperatur i området fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen til det løsningsmid-let som anvendes. En temperatur i området 100-120°C foretrekkes .
For behandlingen kan det kan være nødvendig med én time til flere dager. Generelt er behandling i 7 timer eller lignende under røring nok for den fullstendige avbeskyttelse.
Når den ovenfor beskrevne behandling utføres ved å benytte metansulfonsyre, gir det en stereoisomerblanding som inneholder stereoisomeren i henhold til foreliggende oppfinnelse, som har den ønskede steriske konfigurasjon, og den unødvendige stereoisomer, i et forhold på ca. 1:1. Hver av de avbeskyttede forbindelsene er i form av metansulfonatet, og oppløses i det vandige sjiktet. En faststoffblanding kan derfor oppnås ved å fjerne vann fra det vandige sjikt.
Faststoffisomerblandingen oppnådd på denne måte omkrys-talliseres deretter fra en vann/alkoholblanding, f.eks. et blandet løsningsmiddel av vann og et alkoholisk løsningsmiddel så som metanol, etanol eller isopropanol. Dette resulterer overraskende i den selektive fremstilling av forbindelse (1), dvs. metansulfonatet av forbindelse (4) som har S-konfiguras-joner ved 1-aminogruppen og 9-posisjonen, idet forbindelse (4) er den forbindelse som har den ønskede steriske konfigurasjon fra forbindelse (3). Metansulfonatet av isomeren med den ønskede konfigurasjon kan oppnås som krystaller, fordi dets løselighet er mindre enn den unødvendige isomers. Således kan den ønskede forbindelse lett oppsamles selektivt. Stereoisomeren med den unødvendige konfigurasjon kan følgelig oppnås i
form av en løsning i omkrystalliserings-moderluten.
Av og til, for å oppnå den ønskede isomer i en renere form, kan omkrystallisering gjentas flere ganger.
Den unødvendige stereoisomeren i forbindelse (3), som blir igjen i omkrystalliserings-moderluten, kan omdannes til forbindelse (1) av den ønskede konfigurasjon i henhold til følgende fremgangsmåte. Spesifikt beskrevet innføres en beskyttende gruppe i 1-aminogruppen i den unødvendige stereoisomer, f.eks. forbindelsen med en R-konfigurasjon rundt 1-aminogruppen og en S-konfigurasjon ved 9-posisjonen, fulgt av avbeskyttelsesomsetning, hvorved isomerisering fortsetter på karbonatomet som aminogruppen er bundet til, samtidig med avbeskyttelse. Innføringen av den beskyttende gruppe og avbeskyttelsesomsetning derav, utføres under lignende betingelser som dem beskrevet ovenfor. Ved å gjenta denne serie av omsetninger, kan flesteparten av forbindelse (3)' og forbindelse (2) omdannes til forbindelse (1).
Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse kan også benyttes som en fremgangsmåte for å oppnå forbindelser
(A) og (C), slik som vist i følgende reaksjonsskjema.
1 o
hvor R og R hver, uavhengig, representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe eller en C^_g-alkylgruppe,
R representerer en C-^g-alkylgruppe, Y representerer en beskyttende gruppe som kan fjernes med en syre, og n står for et helt tall på 1-3.
Forbindelse (A) kan oppnås ved å omsette forbindelse (D) med forbindelse (E) på kjent måte (japansk publ. nr. 87746/1994) for å oppnå forbindelse (B), behandle den resulterende forbindelse (B) i nærvær av en syre, og deretter utsette den således behandlede forbindelse for omkrystallisering. Forbindelse (A) kan også oppnås ved å beskytte aminogruppen i forbindelse (C) med en substituent som kan fjernes med en syre, behandle den beskyttede forbindelse med en syre, og deretter utsette den resulterende forbindelse for omkrystallisering .
Denne fremgangsmåte kan selvfølgelig benyttes som en fremgangsmåte for selektivt å fremstille en isomer av forbindelse (A) som har en S-konfigurasjon ved posisjonen til sub-stituenten "-NHY", eller et salt derav, ved å behandle en isomerblanding av forbindelse (B) som inneholder i overskudd en isomer med en R-konfigurasjon rundt "-NHY"-posisjonen, i nærvær av en syre, og deretter å utsette den resulterende blanding for omkrystallisasjon.
Metansulfonatet (1) av camptothecin-derivatet, eller hydratet derav, i henhold til foreliggende oppfinnelse, er fri for hygroskopisitet, har utmerket filtrerbarhet og løselighet og er fordelaktig å håndtere, slik at det er nyttig som et farmasøytisk preparat, spesielt som et antitumormiddel.. Når dette metansulfonatet (1) av camptothecin-derivatet, eller hydratet derav, benyttes som et farmasøytisk preparat, er det ønskelig å benytte det i form av et farmasøytisk preparat sammensatt av forbindelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Fremstillingsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse er industrielt fordelaktig, fordi den ønskede forbindelse lett kan oppsamles selektivt ved å omdanne en unødvendig isomer til den ønskede isomer ved metansulfonsyrebehandling, og deretter å utsettte den således oppnådde isomer for omkrystallisering.
Foreliggende oppfinnelse vil heretter bli beskrevet mer spesifikt ved hjelp av eksempler. Imidlertid er foreliggende oppfinnelse ikke begrenset til, eller av, de følgende eksempler.
MpI 1 OTnprnHnk-tpk.ciPTnppI L_
(4S)-4-etyl-7,8-dihydro-4-hydroksy-lH-pyrano[3, 4-f]-indolizin-3,6,10(4H)-trion.
Til 90 ml 90% trifluoreddiksyre ble 3,5 g (4S)-4-etyl-6, 6- (etylendioksy) -7, 8-dihydro-4-hydroksy-lH-pyrano'[3, 4-f] - indolizin-3,10(4H)-dion tilsatt,ved romtemperatur og i løpet av 5 min, fulgt av omrøring ved samme temperatur i 30 min. Etter avsluttet omsetning ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, fulgt av omhyggelig fjerning av løsningsmidlet med en vakuumpumpe. Til resten, oppnådd på denne måte, ble det tilsatt 20 ml etylacetat. De utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering, hvorved 2,4 g av tittelforbindelsen ble oppnådd.
(9S)-l-acetylamino-9-etyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroksy-4-metyl-lH,12H-benzo[de]pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]-kinolin-10,13(9H,15H)-dion.
Til 150 mg 2-acetylamino-8-amino-6-fluor-5-metyl-l-tetralon og 158 mg (4S)-4-etyl-7,8-dihydro-4-hydroksy-lH-pyrano[3,4-f]indolizin-3,6,10(4H)-trion ble 30 ml toluen og deretter 150 mg pyridinium-p-toluensulfonat tilsatt, fulgt av oppvarming ved en ekstern temperatur på 120°C under tilbakeløp i 28 timer. Etter fullført omsetning ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Aceton ble tilsatt til resten, og de således utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, hvorved 169 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd. Smeltepunkt: 225-235°C (spaltning).
<1>H-NMR (CDC13)<&>:
1,05 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,88 (2H, q, J=7,4 Hz),
2,15 (3H, s), 2,19-2,43 (2H, m), 2,44 <3H, s), 3,12-3,17 (2H, m), 3,72 (1H, s), 5,15-5,33 (3H, m) , 5,58-5, 72 (2H, m), 5,98 (1H, br-s), 7,57 (1H, s), 7,67 (1H, d, J=10,9 Hz).
MpI 1 nmprndnVl- pk. qpmppI 3_.
(9S)-l-acetylamion-9-etyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroksy-4-metyl-lH,12H-benzo[de]pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]-kinolin-10,13(9H,15H)-dion.
Til 2,00 g 2-acetylamino-8-amino-6-fluor-5-metyl-l-tetralon og 2,10 g (4S)-etyl-7,8-dihydro-4-hydroksy-lH-pyrano-[3,4-f]indolizin-3,6,10(4H)-trion ble 250 ml toluen og deretter 0,1 g pyridinium-p-toluensulfonat tilsatt, fulgt av oppvarming under tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble tilsatt 0,1 g pyridinium-p-toluensulfonat, fulgt av oppvarming ved tilbakeløp i 2,5 timer. Blandingen ble deretter tilsatt 0,1 g pyridinium-p-toluensulfonat, fulgt av oppvarming ved tilbake-løp i 38 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt. Løsnings-midlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Til en krystallinsk rest ble aceton tilsatt, og krystallene som ble utfelt på denne måten ble oppsamlet ved filtrering, hvorved 3,48 g av tittelforbindelsen ble oppnådd.
Smeltepunkt 225-235°C (spaltning).
■"•H-NMR (CDC13)<6>:
1,05 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,88 {2H, q, J=7,4 Hz),
2,15 {3H, s), 2,19-2,43 (2H, m), 2,44 (3H, s), 3,12-3,17 (2H, m), 3,72 (1H, s), 5,15-5,33 (2H, m) , 5,58-5,72 (2H, m),
5,98 (1H, br-s), 7,57 (1H, s), 7,67 {10H, d, J=10,9 Hz).
{IS,9S)-l-amino-9-etyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroksy-4-metyl-lH,12H-benzo[de]pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]-kinolin-10,13(9H,15H)-dion.metansulfonat.dihydrat.
Til 5,0 g (9S)-l-acetylamino-9-etyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroksy-4-metyl-lH,12H-benzo[de]pyrano[3',4':6,7]indoli-zino [1, 2-b] kinolin-10, 13 (9H, 15H) -dion ble 150 ml vann tilsatt.
Til den resulterende blanding ble 75 ml metansulfonsyre og deretter 150 ml toluen tilsatt, fulgt av oppvarming under tilbakeløp i 6,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og det vandige sjikt oppsamlet ved hjelp av en skilletrakt. Det vandige sjikt oppsamlet på denne måte ble filtrert gjennom et glassfilter. Løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet. Til resten som ble oppnådd på denne måten, ble 300 ml metanol og deretter 200 ml etanol tilsatt. Den resulterende blanding ble deretter avkjølt. Krystallene utfelt på denne måten ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etanol, hvorved 2,6 g av de rå krystallene ble oppnådd sammen med moderluten.
De rå krystallene oppnådd på denne måten ble omrørt i en oppslemming i metanol for å få 2,2 g av de rå krystallene. Til de resulterende, rå krystallene ble 140 ml vann tilsatt, fulgt av filtrering gjennom et membranfilter. Etter tilsetning av etanol til krystallene ble løsningsmidlet fjernet. Et blandet løsningsmiddel av etanol og vann, 4:1, (165 ml), ble tilsatt til den således oppnådde rest, fulgt av oppvarming for å oppløse resten i løsningsmidlet. Den resulterende løsning fikk stå over natten ved romtemperatur. De utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering, fulgt av vasking med etanol, hvorved 1,6 g av tittelforbindelsen ble oppnådd. Smeltepunkt: 245-255°C (spaltning).
<1>H-NMR (D20)§:
0,73 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,75 (2H, q, J=7,3 Hz),
2,13 (3H, s), 2,50-2,62 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,83-3,00 (1H, m), 3,18-3,30(1H, m), 5,16-5,45 (5H, m), 7,06 (1H, s),
7,10 (1H, d, J=10,6 Hz).
Elementær analyse for C24H22F<N>3<0>4.CH3S03H.2H20:
Beregnet: C: 52,90, H: 5,33, N: 7,40 (%)
Funnet: C: 52,74, H: 5,15, N: 7,35 (%)
IR(KBr)cm-<1>:
3409, 2936, 1747, 1658, 1589, 1503, 1420, 1252, 1165, 1112, 1044, 884, 773, 554.
Moderluten oppnådd i eksempel 1 ble inndampet under redusert trykk. 200 ml metanol ble tilsatt til resten, fulgt av dråpevis tilsetning av 162 ml trietylamin under is-avkjøling. Etter å ha fått bekreftet at blandingen ikke var sur, ble 9,9 ml eddikanhydrid tilsatt ved romtemperatur, fulgt av omrøring ved samme temperatur .i én time. Etter avsluttet omsetning ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen. De utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og etanol og deretter tørket under redusert trykk, hvorved 1,9 g (9S)-l-acetylamino-9-etyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroksy-4-metyl-lH,12H-benzo[de]pyrano[3',4':6,7]indolizino-[1,2-b]kinolin-10,13(9H,15H)-dion ble oppnådd. Produktet oppnådd på denne måten ble avbeskyttet som i eksempel 1, hvorved (IS,9S)-l-amino-9-etyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroksy-4-metyl-lH,12H-benzo[de]pyrano[3',4<1>:6,7]indolizino[1,2-b]-kinolin-10,13(9H,15H)-dion.metansulfonat ble oppnådd.
Test 1
En hygroskopisitetstest ble utført på (IS,9S)-l-amino-9-etyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroksy-4-metyl-lH,12H-benzo[de]-pyrano[3', 41:6, 7]indolizino[1,2-b]kinolin-10,13(9H,15H)-dion.-metansulfonat.dihydrat i henhold til foreliggende oppfinnelse og (IS,9S)-l-amino-9-etyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroksy-4-metyl-lH,12H-benzo[de]pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]-kinolin-10,13(9H,15H)-dion.hydroklorid (kontrollprodukt).
Spesifikt beskrevet ble hvert salt utsatt for høyfuk-tighetsbetingelser på 83% og 93% ved 25°C. I løpet av en periode på 5 dager ble dets vektendringer undersøkt. Resul-
tåtene er vist på fig. 1.
Som det kan ses av resultatene viste kontrollproduktet høy hygroskopisitet og en rask vektendring på grunn av hygroskopisitet, mens metansulfonatet i henhold til foreliggende oppfinnelse viser en gradvis og liten endring, selv om det er litt hygroskopisk.
En farveendring (gulbrun - brun, opprinnelig: gul) ble tilfeldigvis observert på en prøve av kontrollproduktet da prøven hadde vært lagret ved en høy relativ fuktighet, og antyder derved muligheten for nedbrytning ved fuktighetsabsorpsjon. Graden av farveendring ble derfor undersøkt ved hjelp av en farveendringsmåler. Kontrollproduktet ble lagret ved en relativ fuktighet på 93%, og graden av farveendring ble målt. Resultatene er vist i tabell 1. I tabellen representerer Lab kromatisitet (klarhet) og aE(H) antyder graden av farveendring. ae(H) på 3, 4 eller høyere, antyder at far-veendringen er merkbar selv for det blotte øye. Prøver av kontrollproduktet viste en ae(h) på 7-8 etter lagring i én måned ved 25°C og 95% relativ fuktighet på 93%, og en ae(H) P& 15-19 etter lagring i 2 mndr. under de samme betingelser. Det er således blitt konkludert med at kontrollproduktet nedbrytes ved fuktighetsabsorpsjon.
På den annen side ble ingen farveendring observert på metansulfonatet i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Claims (7)
1. Et metansulfonat av et camptothecin-derivat, karakterisert ved at metansulfonatet er representert ved følgende formel (1):
eller et hydrat derav.
2. Et farmasøytisk preparat som omfatter metansulfonatet av et camptothecin-derivat, karakterisert ved at metansulfonatet er representert ved følgende formel (2):
eller et hydrat derav, og et farmasøytisk akseptabelt salt.
3. Preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at det er et farmasøytisk preparat med antitumor-aktivitet .
4. Fremgangsmåte for fremstilling av metansulfonatet av et camptothecin-derivat, karakterisert ved at metansulfonatet er representert ved følgende formel (1):
som omfatter å behandle, med metansulfonsyre, en forbindelse representert ved følgende formel (2):
hvor X representerer en beskyttende gruppe som kan fjernes med metansulfonsyre, og deretter å omkrystalisere den således behandlede forbindelse.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av metansulfonatet av et camptothecin-derivat, karakterisert ved at metansulfonatet er representert ved følgende formel (1):
som omfatter å beskytte aminogruppen av en forbindelse representert ved følgende formel (3),
med en beskyttende gruppe som kan fjernes med en metansulfonsyre, behandle med metansulfonsyre og deretter omkrystallisere den således behandlede forbindelse.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 eller 5, karakterisert ved at den beskyttende gruppe som kan fjernes med metansulfonsyre er en acetylgruppe.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 4, 5 og 6, karakterisert ved at løsningsmidlet som benyttes til omkrystallisering er en blanding av vann og en alkohol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8371795 | 1995-04-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO961405D0 NO961405D0 (no) | 1996-04-09 |
| NO961405L NO961405L (no) | 1996-10-11 |
| NO314085B1 true NO314085B1 (no) | 2003-01-27 |
Family
ID=13810270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19961405A NO314085B1 (no) | 1995-04-10 | 1996-04-09 | Kondenserte heksacykliske forbindelser og fremgangsmåter for fremstilling derav, samt farmasöytiske preparater inneholdende dem |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6504029B1 (no) |
| EP (1) | EP0737686B1 (no) |
| KR (1) | KR100400941B1 (no) |
| CN (1) | CN1050131C (no) |
| AT (1) | ATE181919T1 (no) |
| CA (1) | CA2173671A1 (no) |
| DE (1) | DE69603117T2 (no) |
| DK (1) | DK0737686T3 (no) |
| EA (1) | EA000036B1 (no) |
| ES (1) | ES2136338T3 (no) |
| GR (1) | GR3031400T3 (no) |
| NO (1) | NO314085B1 (no) |
| TW (1) | TW382630B (no) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298259B6 (cs) | 2000-02-28 | 2007-08-08 | Aventis Pharma S. A. | Farmaceutická kombinace k lécení rakoviny obsahující CPT-11 a capecitabin |
| US6545010B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-04-08 | Aventis Pharma S.A. | Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer |
| US6548488B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-04-15 | Aventis Pharma S.A. | Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and an alkylating agent for the treatment of cancer |
| AR030207A1 (es) * | 2000-04-07 | 2003-08-13 | Daiichi Seiyaku Co | Composicion farmaceutica que contiene un derivado de camptotecina y procedimiento de preparacion de la misma |
| US6486320B2 (en) | 2000-09-15 | 2002-11-26 | Aventis Pharma S.A. | Preparation of camptothecin and of its derivatives |
| JP2004517821A (ja) | 2000-10-27 | 2004-06-17 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | 癌治療のためのカンプトセシン及びスチルベン誘導体からなる組合せ |
| US20090104254A1 (en) | 2004-12-22 | 2009-04-23 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Controlled Release Hydrogels |
| WO2012050591A1 (en) | 2010-10-15 | 2012-04-19 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Hydrogel formulation for dermal and ocular delivery |
| AU2007232206B2 (en) | 2006-03-30 | 2013-04-04 | Drais Pharmaceuticals, Inc. | Camptothecin-cell penetrating peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| NZ593648A (en) | 2008-12-23 | 2013-09-27 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| EA201100851A1 (ru) | 2008-12-23 | 2012-04-30 | Фармассет, Инк. | Аналоги нуклеозидов |
| CL2009002206A1 (es) | 2008-12-23 | 2011-08-26 | Gilead Pharmasset Llc | Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales. |
| BR112012024884A2 (pt) | 2010-03-31 | 2016-10-18 | Gilead Pharmasset Llc | síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo |
| KR102584005B1 (ko) | 2012-10-11 | 2023-09-27 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 글리신아미드 화합물의 제조 방법 |
| JP6272230B2 (ja) | 2012-10-19 | 2018-01-31 | 第一三共株式会社 | 親水性構造を含むリンカーで結合させた抗体−薬物コンジュゲート |
| RU2743077C2 (ru) | 2013-12-25 | 2021-02-15 | Дайити Санкио Компани, Лимитед | Конъюгат анти-trop2 антитело-лекарственное средство |
| CN105829346B (zh) | 2014-01-31 | 2019-08-23 | 第一三共株式会社 | 抗her2抗体－药物偶联物 |
| ES2859648T3 (es) | 2014-04-10 | 2021-10-04 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Conjugado anticuerpo-fármaco anti-HER3 |
| WO2015155976A1 (ja) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | 第一三共株式会社 | 抗ｈｅｒ２抗体－薬物コンジュゲート |
| ES2938186T3 (es) | 2015-06-29 | 2023-04-05 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Procedimiento de fabricación selectiva de un conjugado anticuerpo-fármaco |
| CA3046293A1 (en) | 2016-12-12 | 2018-06-21 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and immune checkpoint inhibitor |
| EP3572428A4 (en) | 2017-01-17 | 2020-12-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | ANTI-GPR20 ANTIBODY AND ANTI-GPR20 ANTIBODY MEDICINAL CONJUGATE |
| TW202330036A (zh) | 2017-05-15 | 2023-08-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 抗體-藥物結合物之製造方法 |
| WO2019044947A1 (ja) | 2017-08-31 | 2019-03-07 | 第一三共株式会社 | 抗体－薬物コンジュゲートの改良製造方法 |
| CN117838881A (zh) * | 2017-08-31 | 2024-04-09 | 第一三共株式会社 | 制备抗体-药物缀合物的新方法 |
| EP4257611A3 (en) | 2018-05-18 | 2024-03-06 | Glycotope GmbH | Anti-muc1 antibody |
| CN112512591A (zh) | 2018-09-26 | 2021-03-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 依喜替康类似物的配体-药物偶联物及其制备方法和应用 |
| JP7408646B2 (ja) | 2018-09-30 | 2024-01-05 | ジエンス ハンソー ファーマスーティカル グループ カンパニー リミテッド | 抗－ｂ７ｈ３抗体－エキサテカンアナログコンジュゲート及びその医薬用途 |
| PT3946464T (pt) | 2019-03-29 | 2022-11-16 | Medimmune Ltd | Compostos e seus conjugados |
| KR20220052918A (ko) | 2019-07-10 | 2022-04-28 | 싸이브렉사 2, 인크. | 치료제로서의 사이토톡신의 펩티드 접합체 |
| JP2022541747A (ja) | 2019-07-10 | 2022-09-27 | サイブレクサ ３，インコーポレイテッド | 治療薬としての微小管標的化剤のペプチドコンジュゲート |
| WO2021115426A1 (zh) | 2019-12-12 | 2021-06-17 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 抗密蛋白抗体药物偶联物及其医药用途 |
| EP4095148A4 (en) | 2020-01-22 | 2023-07-26 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | ANTI-TROP-2 ANTIBODY EXATECAN ANALOGUE CONJUGATE AND MEDICAL USE THEREOF |
| TW202144016A (zh) | 2020-03-25 | 2021-12-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 抗ｐｓｍａ抗體－依喜替康類似物偶聯物及其醫藥用途 |
| JP2023518583A (ja) | 2020-03-25 | 2023-05-02 | 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 | 抗体薬物複合体を含む医薬組成物及びその使用 本願は、２０２０年３月２５日に提出された中国特許出願（出願番号ｃｎ ２０２０１０２１９６０１．７）及び２０２１年３月１７日に提出された中国特許出願（出願番号ｃｎ ２０２１１０２８７０１２．７）の優先権を主張する。 |
| MX2022011769A (es) | 2020-03-25 | 2022-10-18 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd | Metodo de preparacion de medicamento de conjugado de anticuerpo. |
| WO2023030364A1 (zh) * | 2021-09-01 | 2023-03-09 | 上海弼领生物技术有限公司 | 一种喜树碱类化合物、其制备方法和用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6087746A (ja) * | 1983-10-17 | 1985-05-17 | Hakubakumai Kk | 即席麺ないしは焼そば用蒸し麺の製造方法 |
| US4939255A (en) * | 1987-06-24 | 1990-07-03 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Hexa-cyclic camptothecin derivatives |
| US4943579A (en) * | 1987-10-06 | 1990-07-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Water soluble prodrugs of camptothecin |
| US5004758A (en) * | 1987-12-01 | 1991-04-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells |
| JP3008226B2 (ja) * | 1991-01-16 | 2000-02-14 | 第一製薬株式会社 | 六環性化合物 |
| US5637770A (en) * | 1991-01-16 | 1997-06-10 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Hexa-cyclic compound |
| JP3359955B2 (ja) * | 1992-07-16 | 2002-12-24 | 第一製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
| IS4152A (is) * | 1993-04-29 | 1994-10-30 | Glaxo Inc. | Vatnsuppleysanlegar Camptothecin afleiður og aðferð til framleiðslu þeirra |
| GB9319944D0 (en) * | 1993-09-28 | 1993-11-17 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of 9-amino camptothecin |
-
1995
- 1995-07-13 US US08/501,933 patent/US6504029B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 CN CN95116111A patent/CN1050131C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-04 KR KR1019960010291A patent/KR100400941B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-09 NO NO19961405A patent/NO314085B1/no unknown
- 1996-04-09 TW TW085104156A patent/TW382630B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-04-09 EA EA199600018A patent/EA000036B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-09 CA CA002173671A patent/CA2173671A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-10 DK DK96105661T patent/DK0737686T3/da active
- 1996-04-10 DE DE69603117T patent/DE69603117T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 EP EP96105661A patent/EP0737686B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-10 ES ES96105661T patent/ES2136338T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-10 AT AT96105661T patent/ATE181919T1/de not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-30 GR GR990402491T patent/GR3031400T3/el unknown
-
2001
- 2001-06-11 US US09/876,945 patent/US6552197B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA199600018A3 (ru) | 1997-03-31 |
| EP0737686A1 (en) | 1996-10-16 |
| CN1050131C (zh) | 2000-03-08 |
| KR960037682A (ko) | 1996-11-19 |
| NO961405D0 (no) | 1996-04-09 |
| ATE181919T1 (de) | 1999-07-15 |
| EP0737686B1 (en) | 1999-07-07 |
| US6504029B1 (en) | 2003-01-07 |
| CA2173671A1 (en) | 1996-10-11 |
| DE69603117D1 (de) | 1999-08-12 |
| AU5056696A (en) | 1996-10-24 |
| GR3031400T3 (en) | 2000-01-31 |
| DK0737686T3 (da) | 1999-11-22 |
| DE69603117T2 (de) | 1999-10-28 |
| TW382630B (en) | 2000-02-21 |
| AU692078B2 (en) | 1998-05-28 |
| EA199600018A2 (ru) | 1996-10-01 |
| EA000036B1 (ru) | 1998-02-26 |
| KR100400941B1 (ko) | 2003-12-24 |
| US6552197B2 (en) | 2003-04-22 |
| NO961405L (no) | 1996-10-11 |
| US20010034446A1 (en) | 2001-10-25 |
| ES2136338T3 (es) | 1999-11-16 |
| CN1133290A (zh) | 1996-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO314085B1 (no) | Kondenserte heksacykliske forbindelser og fremgangsmåter for fremstilling derav, samt farmasöytiske preparater inneholdende dem | |
| DE69211023T2 (de) | Hexacyclische Verbindungen | |
| DE69332945T2 (de) | Indol-derivat, verfahren zu dessen herstellung und dessen medizinische anwendung | |
| HUT70024A (en) | Process for preparing water soluble camptothecin analogs | |
| NO341812B1 (no) | Camptotecinderivater med antitumoraktivitet | |
| RU2387656C2 (ru) | Способ получения гидробромида галантамина | |
| AU2014219754B2 (en) | Method for producing tricyclic compound, and tricyclic compound capable of being produced by said production method | |
| JP5097770B2 (ja) | ドルゾラミドの調製方法 | |
| WO2009065872A2 (en) | Improved processes for the synthesis of varenicline l-tartrate | |
| KR0161982B1 (ko) | 에토포시드 동족체 | |
| NO128533B (no) | ||
| NO342506B1 (no) | Camptotecinderivater med antitumoraktivitet | |
| EP2189461B1 (en) | Crystalline irinotecan hydrochloride and methods for the preparation thereof | |
| WO2004073601A2 (en) | Process for the preparation of hexacyclic camptothecin derivatives | |
| JP5664870B2 (ja) | ３環性ベンゾピラン化合物の新規な結晶形態及びその製造方法 | |
| US6407115B1 (en) | Hexa-cyclic compound | |
| CN102603759B (zh) | 喜树碱e环类似物及其作为药物的用途 | |
| JPS62195384A (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体 | |
| AU594686B2 (en) | Process for the preparation of 2-halonicergoline derivatives and their acid addition salts and new 2-halonicergolines | |
| KR20020093090A (ko) | (5Ｒ)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4Ｈ-이미다조[4,5,1-ｉｊ]퀴놀린-2(1Ｈ)-티온 | |
| CN117069716A (zh) | 选择性parp1抑制剂 | |
| JP2022074008A (ja) | トレプロスチニル一水和物結晶およびその製造方法 | |
| WO2024015861A1 (en) | Methods of preparation of heterocyclic compounds | |
| GB2156348A (en) | 4,7-dihydropyrazolo (3,4-b) pyridine derivatives | |
| CH660009A5 (it) | Procedimento per preparare azino rifamicine. |