TW382630B

TW382630B - Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor

Info

Publication number: TW382630B
Application number: TW085104156A
Authority: TW
Inventors: Shinji Kamihara; Kazaki Kanai; Shigeru Noguchi; Hirofumi Terasawa; Hiroaki Kitaoka
Original assignee: Daiichi Seiyaku Co
Priority date: 1995-04-10
Filing date: 1996-04-09
Publication date: 2000-02-21
Also published as: NO314085B1; ES2136338T3; US6504029B1; US20010034446A1; EP0737686A1; DE69603117D1; AU5056696A; CA2173671A1; AU692078B2; GR3031400T3; ATE181919T1; EA000036B1; NO961405L; DK0737686T3; KR960037682A; KR100400941B1; DE69603117T2; US6552197B2; EA199600018A2; CN1050131C

Description

五、發明説明（ A7 B7 技術領域本發明係關於具有抗腫瘤活性之肯普特沙辛 (camptothecin)衍生物及彼等工業上有利之製法。背景技藝該化合物如下列式（4)所示：

(4) [(1S，9S)小胺基冬乙基_5_氟·2,3二氫_9_幾基_4 (請先閱讀背面之注意事項再嗔#本頁) -裝· 經濟部中央標準局員工消f合作衽印製 5 一乳_7_于玄丞甲基-1H，12H-苯並[去]，比喃[3，，4, : 6,7]-命朵啉哮& b]喹啉-1〇，13(9;«，1511)_二酮或其鹽類為肯普特沙 (camptothecin)之衍生物，其表現極佳之抗腫瘤活性（本專利公告第87746/ 1 994號）。然而’習用之鹽酸，硫酸.，氫溴酸，石肖酸或上述化合物 (類的併有-或多種缺點（如：高吸濕性、低可滤性和低可溶性）而會導致工業製備上難以處理之特性。此外，為了將這些有機鹽類任—種轉變成醫藥上可用酸添加鹽類（如：酒石酸鹽、丙二酸鹽或蘋果酸鹽），在成所需鹽類前，必須將該無機鹽轉變成微溶之自由化物。因此，這種習用之鹽類需要额外之步驟，此外，該自由化合物具有低可溶性且不容易處理H就工業㈣ 2- 辛曰 /或之合

;1T -4 國家標準（CNS ) A4規格（210x7^57 -In 1^1 五經濟部中央標準局員工消費合作社印裝濾 '發明説明（來看’這些習用之鹽類是不便的。根據傳統製法製備之化合物物會與該標的立體異構物一起要之異構高效率液體色“ΓΓ 體異構物，應該使用法來有效製備= 業上無法用傳統之製備方尽$成i備孩標的立體異構物。加:此目的係提供肯普特沙辛衍生物之新穎酸添濕性、擁有極佳之可遽性和可溶性且為醫樂上有用的；且彼箬十 j冷！·生丑為且彼铸為工業上有利之製備方法。述硯點來看，本文發明者已引領至—廣泛之研究。 = 燒績酸處理下述式⑺所示之化合物會在二^ ^隻基團時進行異構化，如此標的異構物便可 ^將㈣《產量；重覆上述反應可能會在分離所需異構物 Ϊ 必要異構物轉變成所需異構物；利用不必要地!^所需異構物之可溶性差異時則可藉由再結晶輕易押Πι的產物選擇性地收集起來；而以甲燒續酸鹽為該『、有利於該藥劑，因其缺乏吸濕性且有良好之可性與可溶性’如此便可完成本發明。發明範圍因此本么明係提供肯晋特沙辛衍生物之，甲垸續酸鹽如下列式⑴所示： … 本紙張尺度適财國國家樣準（CNS) Α4規格（2iGx297公五、發明説明（ A7 B7

或其水合物、及彼等之製備方法。本么月亦提供醫藥組合物，其包括化合物（1)或其藥學上可接受之鹽類。附圖之簡單說明田圖1以圖表說明發明化合物和對照產物因吸收濕氣之重 f變化。完成本發明之最佳模式式⑴所示之甲烷磺酸鹽或其水合物係呈結晶形式，並不 :吸濕性’擁有極佳之可滤性和可落性且易於加工或處制=合物而言’則以甲燒續酸鹽之二水合物為佳。如良備本發明之甲烷磺酸鹽可根據下列反應圖表。 (請先閲讀背面之注意事項再槔^本頁) -裝 π 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

CHs F 6) -6- 本紙張尺度適财家標準（CNS )从規格（21QX297公疫五、發明説明（ 4

A7 B7 UHHz · CH3SO3H ,0

.i裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央榡準局員工消費合作社印製其中X代表可被甲烷磺酸鹽移除之保護基圑。特疋τ又，肯普特沙辛衍生物之甲烷磺酸鹽（該甲烷磺吸鹽示於式（1))或其水合物可依熟知之方法（日本專利公告第8 7 7 4 6 /1 9 9 4號）用化合物（6)與化合物（5)反應而得化合物（2) ’再用曱烷磺酸處理化合物（2) ’然後讓所得化合物進行再結晶。本發明之甲烷磺酸鹽（1)或其水合物也可用可被甲境石黃酸 ΦΙ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210XW7公釐） 5 酸移除之保護基團保護式喜用乙醯基固），再用〒化合物之胺基團而得（較化合物進行再結晶。⑼％處理該化合物，然後讓所得下2上述所得之化合物⑺係衍生自分離化合物⑴後剩為有用的。仍了將 <轉變成化合物⑴，所以其仍廷些化合物之製備方法將特別述於下文中。 J合物⑺可依熟知之製法(該方法揭示於曰本專利公主經濟部中央標準局員工消費合作杜印

m叩）中邊保邊胺基圏所鍵結之碳原子為不對稱 :稱得化合物(2)一般為兩種異構物之混合物，在不 $碳原子上保護胺基團之結構—種為s_形而另一種為化ίΓ月之1料酸鹽⑴或其水合物可用甲㈣酸處理 ° (2)而得，然後讓所得化合物進行再結晶。至於化合物⑺中之胺基_保護基團，較喜用在後續之處 2被甲垸績酸移除之基團。這類保護基圏實例包括酿基團（如騷基和苯驢基團，又其可被一或多種齒素原子取代二如：乙醯基’氯乙醯基，三氯乙醯基和三氟乙醯基” 乱基羰基團（如：特-丁垸氧基窥基）；燒醯氧基甲基團 Ο .特戊醒氧基F基）；四氫视喘基團；和T驢基圓。在這些當中，以醯基團為佳，又以C2_6烷氧基團可被一或多種齒素原子取代的更佳。從價格和處理難易觀點來看，以乙醞基團為最佳。用甲烷磺酸來處理不只是為了化合物（2) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A<{規格（2]〇χ297公釐）經濟部中央榡準局員工消費合作社印製五、發明説明（） 6 之去保護作用，也是為了形成不具吸濕性、具有極佳之可 ^和可溶性，且穩定而因此容易處理之鹽類及為了轉變成所需之異構物。在去保護和形成鹽類反應時，則較喜用量範圍為該化合 t⑺重量5倍至30倍之甲㈣酸[相對^克之化合物⑺ 時所使用之！毫升甲燒績酸的體積/重量比值意即】倍]，又以約15倍為最佳（當所用之甲㈣酸以重量計時，則用量可用其比重（即約I·5)乘以體積而得）。用甲燒績酸處理時，使用呈水溶液形式中之酸較為便。甲垸續酸之水溶液之濃度範圍由1〇%至6〇%為佳，以約3 0 %較佳。用甲“酸處料只用R魏水溶液或在有機溶劑中來進行。這類溶劑實例包括芳族溶劑（如：甲苯和二甲苯醇類溶劑(如：甲醇，乙醇和異丙醇），和醚類溶劑(如· 钟和四氫峡喃）。若用有機溶劑時，則所用溶劑以範達甲烷磺酸體積2倍之溶劑為佳。 4處理可在溫度範圍由室溫至該溶劑回流溫度中進溫度範圍由1 〇〇。〇至1 2 〇。(：為佳。該處理可能需W小時至數天。_般說來，在約7天便足以完成去保護。下處用甲燒績酸進行上述處理可得立體異構物混合物.，其括具有所需立體結構之本發明立體異構物和不必要之: 異構物，比例接近丨：丨。每個去保護化合物皆呈甲产= 鹽形式且溶於水層中。因此，固體混合物可自水層= 方又包體酸除 n tn m aian ---------.1 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 9- 木紙張尺度·中國（CNS) A4規格（五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製水而得。中ttr匕所得之固體異構物混合物自水-醇類混合物之混：劑來’:人水^ f n, .. Λ '為奇地是此會造成選擇性製備化合物構型《甲燒績酸鹽在1_胺基團和位置9上為s-構之：人口物(4)則為來自化合物(3)而具有標的立體曰°物。具有該標的結構四構物之甲㈣酸鹽可呈二二’：其溶解度比不必要異構物低。因此，該標的化也可因而/五^ 要結構之立體異構物 :0:在再結晶母液體中呈溶液形式而得。 2思外的是’為了得到較純之標的異構物，可覆再結晶數次。文夏 ⑺中之不必要立體異構物（其仍存於再結 :::二可根據下列製程將之轉變成標的結構之化合： ()°特別提出的是，例如將保護基㈣人不必要立體物之1-胺基團，(該化合物在卜胺基團附近具有R-構二置9^S·結構），接著去保護反應，因此與絲護_起進〜的是該胺基團所键結之碳原子上的異構化作用。引入診仃 f基團及其去保護反應係在如上所述之類似溫度下進疒。藉由重覆這系列的反應、，則可將大部分的化合物 ^ 物（2)轉變成化合物（2)。 s 根據本發明之方法也可應用為得到如下列反應圖之化合物（A)和（C)的方法。結結化示 -10- 本纸乐尺度適用中囤國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐）

• A7 B7 五、發明説明（） 8

Η

---------.'装-- (請先閱讀背面之注意事項再寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中R 1和R2個別代表氫原子，鹵素原子，羥基團或C i _ 6 烷基團，R3代表Ci_6烷基團，Y代表可被酸移除之保護基團而η則表示整數1 - 3。化合物（A)可依得到化合物（Β )熟知之方法（曰本專利公告第87746/ 1 9 94號）使化合物（D)與化合物（E)反應而 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（）在下處理所得化合物然後讓經此處理之化合物雀日3化。物（A)也可藉由用可被酸移除之取代基保 ^ (C)中之胺基團而得，再用酸處理該已保護之化合物三然後讓所得化合物進料結晶。田；’’：此法可應用為選擇性製備在取代基"_ΝΗ γ π位置上 :S-構型之化合物⑷或其鹽類之方法，其係在酸存下藉由處理富含在”_ΝΗγ，，位置附近料構型之異構物的化合物（Β)混合物，然後讓所得混合物進行再結晶。根據本發明（肯晋特沙辛衍生物或其水合物之甲燒績酸鹽Π)不具吸濕性’可濾性和可溶性極佳且有利於處理，、所以其可作為藥劑，特別是抗腫瘤試劑。當此肯普特沙辛衍生物或其水合物之甲燒績酸鹽⑴作為藥劑時，必須使用由該化合物和藥學上可接受之載劑構成之醫藥组合物形式。根據本發明之製備方法在工業上是有利的，因為琴標的化合物可輕易地選擇性收集到，其係透過甲烷磺酸處理法將不必要之異構物轉變成標的異構物，然後再讓由此所得之異構物進行再結晶。經濟部中央標準局員工消費合作杜印製本發明將在下文中更明確由實例說明之。然而，要記住的是本發明並不限於或受限於下列實例。參考實例1 (43)-4-乙基-7,8-二氫-4-羥基-11^-吡喃[3,4-；^4嗓17林嗱-3,6,1〇(4Η)-三酮將3.5克（4S)-4-乙基-6,6-(次乙二氧基）-7,8_二氣_4_ 輕基-1 Η -吡喃[3，4 - f] 4哚啉唓-3，1 0 (4 Η)-二酮於室溫下 -12- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（） 10 在5分鐘内加入90毫升之90 %三氟乙酸中，接著在相同溫度下攪拌30分鐘。完成該反應後，在減壓下移除該溶劑，接著用真空幫浦完全移除該溶劑。該2 0毫升乙酸乙酯加入由此所得之殘留物。該結晶沈澱物係藉由過濾法收集到，由此便可得2.4克之標題化合物。參考實例2 (9S)-1-乙驢基胺基-9-乙基-5 -氟-2,3-二氣-9-經基-4-曱基-lH，12H·苯並[去]吡喃[3，，4|:6,7]-吲哚啉唓[1，2-b ]喹啉-1 〇，1 3 - ( 9 Η，1 5 Η)-二酮將30毫升甲苯加入150毫克2 -乙醯基胺基-8-胺基-6-氟 5 -曱基-1-莕滿酮和158毫克（4S)-4 -乙基-7,8-二氫-4-#呈基-1 Η - ρ比喃[3，4 - f ] 4卜朵琳峰-3,6，1 0 (4 Η )-三酮中，然後再加入1 5 0毫克ρ比鉸對-甲苯績酸鹽，接著在外界溫度1 2 〇 °C時將之於回流下加熱2 8小時。完成該反應後，在蜂壓下移除該溶劑。將丙酮加入殘留物並藉由過濾收集如此沈救之結晶，由是便可得169毫克之標題化合物。熔點：22 5-2 3 5 °C (分解的） 1H-NMR(CDC13) δ ： 1.05(3H，t，J = 7.4 赫茲），1.88(2H，q，J = 7_4 赫茲）， 2.15(3H, s)，2.19-2.43(2H，m)，2.44(3H，s)， 3.12-3.17(2H，m)，3.72(1H，s)，5·15-5·33(3Η，m), 5.5 8- 5.72(2H, m), 5.98(1H, br-s), 7.57(1H, s), 7.67(1H, d,J=10.9 赫茲）。參考實例3 (請先閱讀背面之注意事項再填、寫本頁) i t丨 -釐公 97 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 11 (9S)-1-乙醯基胺基-9-乙基-5-氟-2,3 -二氫-9-羥基_4-曱.基-1 Η，1 2 Η -苯並[去]p比喃[3 ·，4' : 6，7 ]-叫丨嗓琳4 [ 1，2 b ]喳啉-1 0，1 3 - (9 Η，1 5 Η)-二酮將250毫升甲苯加入2.00克2 -乙醯基胺基-8-胺基-6-氟 -5 -甲基-1-苯滿酮和2.1〇克（4S)-4 -乙基-7,8-二氫-4-經基-1H-吡喃[3,4-f]吲哚啉唓_3,6,10(4H)-三酮中，然後再加入0.1克吡錠對-甲苯磺酸鹽，接著在回流下加熱3小時。然後將0 · 1克吡啶對·甲苯磺酸鹽加入混合物中，接著在回流下加熱3 8小時。冷卻該反應混合物。然後在減壓下移除該溶劑。將丙酮加入晶型殘留物中並藉由過濾收集如；此沈澱之結晶，由是便可得3.4 8克之標題化合物。熔點：225-23 5 °C(分解的） 1H-NMR(CDC13) 5 ： 1·05(3Η，t，J = 7.4 赫茲），i.88(2H，q，J = 7.4 赫兹）， 2·15(3Η, s), 2.19-2·43(2Η, m)，2.44(3H, s)， 3.12-3.17(2H, m), 3.72(1H, s), 5 . 1 5 - 5 . 3 3 (2 H, m), 5.5 8-5.72(2H, m), 5.98(1H, br-s), 7.57(1H, s), 7.67(10H，d，J=10.9赫茲）。實例1 (1S，9S)-1-胺基-9 -乙基 _5_氟-2,3-二氫-9-羥基-4_ 甲基-1 Η，1 2 Η -苯並[去风喃[3 |，4' : 6，7 ]-十来啉嗱[1，2 - b ] 喹啉-1 0,1 3-(9H，1 5H)-二酮•甲烷磺酸鹽•二水合物將150毫升水加入5.0克（9S)-1-乙醯基胺基-9 -乙基_5_ 氟-2,3-二氫-9-羥基-4-曱基-111，121^苯並[去]吡喃 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格j 21〇χ297公楚) " —-- ---------裝！ (請先閲讀背面之注意事項再>寫本頁) 訂 -線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ------------B7____-_'_ 五、發明説明（） 12 [3 ’4 · 酉同中。將75毫升甲烷磺酸加入所得混合物中然後再加入 150¾升甲苯’接著在回流下加熱6 5小時。冷卻該反應混合物並用分離漏斗收集水層。透過玻璃濾器過濾如此收集到之水層°自濾液移除該溶劑。將3 0 〇毫升甲醇加入如此所得之殘留物中然後再加入2 0 〇毫升乙醇。之後冷卻所得之混合物。藉由過濾收集如此沈澱之結晶並用乙醇洗滌，由是便可得2.6克粗結晶與母溶液。將如此所得之粗結晶於曱醇中呈漿狀攪拌而得2 · 2克粗結晶。將1 4 0毫升水加入所得粗結晶中，接著透過膜狀濾器將之過濾。將乙醇加入該結晶後，便可移除該溶劑。將乙醇和水之4 : 1混合溶劑（1 6 5毫升）加入如此所得之殘留物中，接著藉由加熱在溶劑中溶解該殘留物。讓所得溶液於室溫靜置過夜。藉由過滤收集沈澱結晶，接著用乙醇洗. 滌，由是便可得1.6克標題化合物。熔點：245-25 5°C (分解的） 1H-NMR(D2〇) δ · 〇.73(3H，t，J = 7.3赫兹），1.75(2H, q，J = 7.3 赫兹）， 2·13(3Η， s)， 2.50-2·62(2Η， m)， 2,65(3H, s)， 2.83 -3,00( 1 H, m), 3 .1 8 - 3.3 0 (1 H, m), 5.16_ 5.45(5H，m)，7.06(1H，s)，7.1〇(lH，d，J=i0.6 赫茲）。 C24H22FN3O4 . CH3SO3H · 2H2〇之元素分析：計算值：C, 52.90; Η，5·33; N, 7.40(%) -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再v寫本頁) 訂 —線 Φ A7 __—____B7 > 五、發明説明（） 13 發現值：C，52·74; H，5.15; N, 7.35(%) IR(KBr)cm·1 : 3409, 2936, 1747, 1658, 1589, 1503, 1420, 1252, 1165,1112,1044,884,773,554。實例2 將貫例1中所得之母溶液於減壓下濃縮。將2〇()毫升甲醇加入該殘留物中’接著在冰冷卻下逐滴加入162毫升三乙基胺。確疋该混合物不是酸性之後，於室溫加人9.9毫升醋酸酐，接著在室溫攪拌一小時。完成該反應後，將水加入該反應混合物中。藉由過濾收集沈澱結晶，用水和乙醇洗滌，然後於減壓下乾燥，由是便可得丨· 9克之（9 s) _丨_乙醯基胺基-9 -乙基-5 -氟-2,3-二氫-9-羥基-4_甲基-ll·l，12H- 苯並[去]吡喃[3l，4，：6,7]^^?丨哚啉唓[l,2-b]喳啉- l0，13(9H，15H)-二酮。如實例1中將所得產物去保護，由是便可得（1S，9S)-1-胺基-9 -乙基-5-氟_2,3 -二氫_9_經基 -4 -甲基.-1 Η，1 2 Η -苯並[去]吡喃[3 |，4，： 6，7 ]吲哚啉唓 [l，2-b]喹啉-1〇，ι3(9Η，15Η)-二酮·甲烷磺酸鹽。測試1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將根據本發明之（1S，9S)-1-胺基-9 -乙基_5_氟_2,3_二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯並[去]吡喃[3,，41 : 6,7]啕 11木琳唓[1，2 - ] 口奎淋_ 1 〇，1 3 (9 Η，1 5 Η )-二酮甲燒續酸鹽. 二水合物和（1S，9S)-1-胺基-9 -乙基-5-氟-2,3-二氫_9_經基-4 -甲基-1 η，1 2 Η -苯並[去]吡喃[3 ’，41 : 6，7 ]啕哚淋唓 [l，2-b]喹啉-ΐ〇，13(9Η，15Η)-二酮.氫氯酸鹽（對照產物） -16- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2丨Qx297公楚） ------- 發明説明（進行吸濕性測試。明確言之，將每種鹽類於25 〇C下美而六曰丄广暴路在珉咼濕度為83〇/〇和93%之情況。經過5天期間後，評估其重量變化。結果示於圖1中。如結果所見，對照產物顯示高吸難及對吸濕性之快速重量變化，而根據本發明之甲烷磺酸鹽雖然具有一些吸濕性但顯示出緩慢且小之變化。令人意外的是當該樣品被儲存於高相對濕度時，在對照產，樣品:觀察到顏色變化（黃棕色_棕色；原本為黃色），於是建議藉由濕氣吸收來分解之可能性。因此顏色變化之程度係由色彩區分儀來分析。將對照產物保存於相對濕度 93%並Μ顏色變化程度。結果示於表i。該表中，^代表^度（冗度）而ΛΕ(Η)表示色彩差異程度。或更问表不即使肉眼也可看出之色彩差異。該對照產物樣品在2 5 C和相對濕度9 3 %儲存一個月時所示之△ E (H)為7 _ 8/』而在相同情況儲存2個月時△£(出為15_19。因此結論疋遠對照產物藉由濕氣吸收而分解了。 ----------.--^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再>^馬本頁) .訂 —線 # 經濟部中央標準局員工消費合作社印製表 1 儲存月數顏色 Lab △E(H) 0 黃色 81.68-81.69 - 1 棕-黃色 74.96-75.23 7.16-7.38 2 棕-黃色 62.65-67.43 14.53-19.24 另一方面，根據本發明之曱烷磺酸鹽則未觀察到顏色變化

I I I -17 本紙張尺賴财 A7 B7 五、發明説明（ 15 DX- 8 5 9 1 f :本發明普特沙辛衍生物之甲烷磺酸鹽之合物 CPT-11:市售之抗腫瘤藥 S K & F : —種抗腫瘤劑。水

DX-895lf (-CH.SO.H·2Κ〇)

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〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 P.X - 8 9 5 1 f抗異體移植人類腫瘤之抗腫瘤活性如表2所示，DX-895 If可抑制異體移植主裸鼠之人類胃腺腫瘤SC-6的生長。當裸鼠以每隔4日之間隔以DX-8951f 靜脈内治療二次後’在廣範圍之投與範圍（3.325 mg/kg〜 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 16 A7 發明説明（ 50 mg/kg總劑量）内，均可觀察到顯著之腫瘤生長抑制活性，且無毒死裸鼠之現象。其抗腫瘤活性係與總投與量有關’在最高投與量5 0 mg/kg時’腫瘤生長抑制率係92 %，而cpT-ii之在最大可容忍投與量（MTD)260 mg/kg下的抑制率只為75 % _。另外，SK&F之腫瘤生長抑制率，在據信接近其MTD之總投與量2 6.6 m g / k g下，只有4 9 %。 ------:_|；---裝1 (請先閱讀背面之注意事項再頊本頁)

訂I：-----線經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4826BQ a? B7 五、發明説明（） 17 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

ΠΙΓ 1 i • > . 赛，设 Ό VO V〇 \〇 VO \〇 V〇 \Q \Q \\\\、、\\、 CD CD O CD O ^D·*·—· ·—* rn «^s CO cd CQW < /*—"N '*-、^—\ ^N /·\ y^-«s ----v VOOOVOCS^OOCAOO ^ ^ V-^ '--- r—t ---' V--^ v_/ ___> .-v—/ OOMDO^OOvooo·^ 门 rn γν νΐ p-* rs cN "cr o iN ·"**·—* fS IRtwb) (%) 、 * ί ί t ί ί ^ 5 nc〇rn〇rs^〇v-i〇\»— 々Or-ONCAMD 卜 X*co X σ3 /-^n S：^ <- N N /N /—*N /—N >--s y-、 cS寸卜卜卜ir·-.寸*^r ·—^ *7^ < ^―* «—< r—* I—· »—· r—» -----^ V-✓ V--* V._✓ N_✓ N._✓ '---- V v、 >. gw 寸 CScNO^OCSCNCAiN Or^〇0^CT\O〇CCOC\· 總量 (mg/kg) 3.325 、 6.25 12.5 25 50 173" 260 26.6 40 ΌΧ-895 1Γ CPT-ll SK&F 。100 ovd**二o.ovdt ?##4誔脔> 噢浼^铼：聲革奪唞^嘰鹤>^衅驷驷墚鹤喵(力。^0忘荽锞镓^苍鹉1|^-^=6>11 ?Fi_f ΙΓ#ΕΓ^^·Ψ_龙：崦；奪^剞雙鹳^蝤>瞭衅髂鹳嘰鹤^犮娈^书Ο ---------_裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

Claims

^8^630 —·~~~—'申請專利範圍 Α8 Β8 C8 D8

—種肯普特沙辛（camptothecin)衍生物之曱烷磺酸鹽’該甲烷磺酸鹽係以下式（1)表示： ^

(1) 2. 或其水备物。根據申請專利範圍第i項之肯普特沙辛衍生物之甲烷碏阪·鹽或其水合物，其中該水合物係二水合物者。 —種抗腫瘤醫藥組合物，其包含肯普特沙辛衍生物之甲燒磺酸鹽，該甲烷磺酸鹽係以下式（丨）表示： (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} 一裝 -5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(1) 或其水合物；及藥學上可接受之鹽類。根據申請專利範圍第3項之抗腫瘤醫藥组合物，其中該肯普特沙辛衍生物之甲烷磺酸鹽之水合物，係二水合物者

纛 38S6B0 i! C8 D8 六、申請專利範圍 5. 一種製備肯普特沙辛衍生物之甲烷磺酸鹽之方法，該甲烷磺酸鹽係以下式（1)表示：

其包括使用甲烷磺酸處理以下式（2)表示之化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中X代表可被甲烷磺酸移除之保護基，然後使經過如此處理之化合物接受再結晶作用。 6 . —種製備肯普特沙辛衍生物之甲烷磺酸鹽之方法，該曱烷磺酸鹽係以下式（1)表示：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8

38^6S0 、、申請專利範圍其包括使用可被甲烷磺酸移除之保護基保護以下式（3) 表示之化合物之胺基： (3) 使用甲燒磺酸處理’然後使經過如此處理之化合物接受再結晶作用。 7 ·根據申請專利範圍第5或ό項之方法，其中可被甲烷磺酸移除之保護基為乙醯基。 8. 根據申請專利範圍第5或6項之方法，其中用來再結晶之溶劑為水和醇類之混合物。 · 9. 根據申1青專利範圍第7喝之方法，其中用來再結晶之溶劑為水和醇類之混合物。 ---:---^--.--^裝------fr, i.------A. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -23-