TW382630B - Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor - Google Patents

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五、發明説明（ A7 B7 技術領域 本發明係關於具有抗腫瘤活性之肯普特沙辛 (camptothecin)衍生物及彼等工業上有利之製法。 背景技藝 該化合物如下列式（4)所示：

(4) [(1S，9S)小胺基冬乙基_5_氟·2,3二氫_9_幾基_4 (請先閱讀背面之注意事項再嗔#本頁) -裝· 經濟部中央標準局員工消f合作衽印製 5 一乳_7_于玄丞 甲基-1H，12H-苯並[去]，比喃[3，，4, : 6,7]-命朵啉哮& b]喹啉-1〇，13(9;«，1511)_二酮或其鹽類為肯普特沙 (camptothecin)之衍生物，其表現極佳之抗腫瘤活性（ 本專利公告第87746/ 1 994號）。 然而’習用之鹽酸，硫酸.，氫溴酸，石肖酸或上述化合物 (類的併有-或多種缺點（如：高吸濕性、低可滤性和 低可溶性）而會導致工業製備上難以處理之特性。 此外，為了將這些有機鹽類任—種轉變成醫藥上可用 酸添加鹽類（如：酒石酸鹽、丙二酸鹽或蘋果酸鹽），在 成所需鹽類前，必須將該無機鹽轉變成微溶之自由化 物。因此，這種習用之鹽類需要额外之步驟，此外，該自 由化合物具有低可溶性且不容易處理H就工業㈣ 2- 辛 曰 /或 之 合

;1T -4 國家標準（CNS ) A4規格（210x7^57 -In 1^1 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 濾 '發明説明（ 來看’這些習用之鹽類是不便的。 根據傳統製法製備之化合物 物會與該標的立體異構物一起 要之異構 高效率液體色“ΓΓ 體異構物，應該使用 法來有效製備= 業上無法用傳統之製備方 尽$成i備孩標的立體異構物。 加:此目的係提供肯普特沙辛衍生物之新穎酸添 濕性、擁有極佳之可遽性和可溶性且為 醫樂上有用的；且彼箬十 j冷！·生丑為 且彼铸為工業上有利之製備方法。 述硯點來看，本文發明者已引領至—廣泛之研究。 = 燒績酸處理下述式⑺所示之化合物會在 二^ ^隻基團時進行異構化，如此標的異構物便可 ^將㈣《產量；重覆上述反應可能會在分離所需異構物 Ϊ 必要異構物轉變成所需異構物；利用不必要 地!^所需異構物之可溶性差異時則可藉由再結晶輕易 押Πι的產物選擇性地收集起來；而以甲燒續酸鹽為該 『、有利於該藥劑，因其缺乏吸濕性且有良好之可 性與可溶性’如此便可完成本發明。 發明範圍 因此本么明係提供肯晋特沙辛衍生物之， 甲垸續酸鹽如下列式⑴所示： … 本紙張尺度適财國國家樣準（CNS) Α4規格（2iGx297公 五、發明説明（ A7 B7

或其水合物、及彼等之製備方法。 本么月亦提供醫藥組合物，其包括化合物（1)或其藥學上 可接受之鹽類。 附圖之簡單說明 田圖1以圖表說明發明化合物和對照產物因吸收濕氣之重 f變化。 完成本發明之最佳模式 式⑴所示之甲烷磺酸鹽或其水合物係呈結晶形式，並不 :吸濕性’擁有極佳之可滤性和可落性且易於加工或處制=合物而言’則以甲燒續酸鹽之二水合物為佳。如 良備本發明之甲烷磺酸鹽可根據下列反應圖表。 (請先閲讀背面之注意事項再槔^本頁) -裝 π 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

CHs F 6) -6- 本紙張尺度適财家標準（CNS )从規格（21QX297公疫 五、發明説明（ 4

A7 B7 UHHz · CH3SO3H ,0

.i裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 其中X代表可被甲烷磺酸鹽移除之保護基圑。 特疋τ又，肯普特沙辛衍生物之甲烷磺酸鹽（該甲烷磺吸 鹽示於式（1))或其水合物可依熟知之方法（日本專利公告 第8 7 7 4 6 /1 9 9 4號）用化合物（6)與化合物（5)反應而得化合 物（2) ’再用曱烷磺酸處理化合物（2) ’然後讓所得化合物 進行再結晶。 本發明之甲烷磺酸鹽（1)或其水合物也可用可被甲境石黃 酸 ΦΙ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210XW7公釐） 5 酸移除之保護基團保護式 喜用乙醯基固），再用〒化合物之胺基團而得（較 化合物進行再結晶。⑼％處理該化合物，然後讓所得 下2上述所得之化合物⑺係衍生自分離化合物⑴後剩 為有用的。 仍了將 <轉變成化合物⑴，所以其仍 廷些化合物之製備方法將特別述於下文中。 J合物⑺可依熟知之製法(該方法揭示於曰本專利公主 經濟部中央標準局員工消費合作杜印

m叩）中邊保邊胺基圏所鍵結之碳原子為不對稱 :稱得化合物(2)一般為兩種異構物之混合物，在不 $碳原子上保護胺基團之結構—種為s_形而另一種為 化ίΓ月之1料酸鹽⑴或其水合物可用甲㈣酸處理 ° (2)而得，然後讓所得化合物進行再結晶。 至於化合物⑺中之胺基_保護基團，較喜用在後續之處 2被甲垸績酸移除之基團。這類保護基圏實例包括酿基 團（如騷基和苯驢基團，又其可被一或多種齒素原子取 代二如：乙醯基’氯乙醯基，三氯乙醯基和三氟乙醯基” 乱基羰基團（如：特-丁垸氧基窥基）；燒醯氧基甲基團 Ο .特戊醒氧基F基）；四氫视喘基團；和T驢基圓。在 這些當中，以醯基團為佳，又以C2_6烷氧基團可被一或多 種齒素原子取代的更佳。從價格和處理難易觀點來看，以 乙醞基團為最佳。用甲烷磺酸來處理不只是為了化合物（2) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A<{規格（2]〇χ297公釐） 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 6 之去保護作用，也是為了形成不具吸濕性、具有極佳之可 ^和可溶性，且穩定而因此容易處理之鹽類及為了轉變 成所需之異構物。 在去保護和形成鹽類反應時，則較喜用量範圍為該化合 t⑺重量5倍至30倍之甲㈣酸[相對^克之化合物⑺ 時所使用之！毫升甲燒績酸的體積/重量比值意即】倍]，又 以約15倍為最佳（當所用之甲㈣酸以重量計時，則用量可 用其比重（即約I·5)乘以體積而得）。 用甲燒績酸處理時，使用呈水溶液形式中之酸較為 便。甲垸續酸之水溶液之濃度範圍由1〇%至6〇%為佳， 以約3 0 %較佳。 用甲“酸處料只用R魏水溶液或在有機溶劑中 來進行。這類溶劑實例包括芳族溶劑（如：甲苯和二甲苯 醇類溶劑(如：甲醇，乙醇和異丙醇），和醚類溶劑(如· 钟和四氫峡喃）。若用有機溶劑時，則所用溶劑以範 達甲烷磺酸體積2倍之溶劑為佳。 4處理可在溫度範圍由室溫至該溶劑回流溫度中進 溫度範圍由1 〇 〇。〇至1 2 〇。(：為佳。 該處理可能需W小時至數天。_般說來，在 約7天便足以完成去保護。 下處 用甲燒績酸進行上述處理可得立體異構物混合物.，其 括具有所需立體結構之本發明立體異構物和不必要之: 異構物，比例接近丨：丨。每個去保護化合物皆呈甲产= 鹽形式且溶於水層中。因此，固體混合物可自水層= 方 又 包 體 酸 除 n tn m aian ---------.1 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 9- 木紙張尺度·中國（CNS) A4規格（ 五 、發明説明（ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 水而得。 中ttr匕所得之固體異構物混合物自水-醇類混合物 之混：劑來’:人水^ f n, .. Λ '為奇地是此會造成選擇性製備化合物 構型《甲燒績酸鹽在1_胺基團和位置9上為s-構之：人口物(4)則為來自化合物(3)而具有標的立體 曰°物。具有該標的結構四構物之甲㈣酸鹽可呈 二二’：其溶解度比不必要異構物低。因此，該標的化 也可因而/五^ 要結構之立體異構物 :0:在再結晶母液體中呈溶液形式而得。 2思外的是’為了得到較純之標的異構物，可 覆再結晶數次。 文夏 ⑺中之不必要立體異構物（其仍存於再結 :::二可根據下列製程將之轉變成標的結構之化合： ()°特別提出的是，例如將保護基㈣人不必要立體 物之1-胺基團，(該化合物在卜胺基團附近具有R-構二 置9^S·結構），接著去保護反應，因此與絲護_起進〜 的是該胺基團所键結之碳原子上的異構化作用。引入診仃 f基團及其去保護反應係在如上所述之類似溫度下進疒。 藉由重覆這系列的反應、，則可將大部分的化合物 ^ 物（2)轉變成化合物（2)。 s 根據本發明之方法也可應用為得到如下列反應圖 之化合物（A)和（C)的方法。 結 結 化 示 -10- 本纸乐尺度適用中囤國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐）

• A7 B7 五、發明説明（） 8

Η

---------.'装-- (請先閱讀背面之注意事項再寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R 1和R2個別代表氫原子，鹵素原子，羥基團或C i _ 6 烷基團，R3代表Ci_6烷基團，Y代表可被酸移除之保護基 團而η則表示整數1 - 3。 化合物（A)可依得到化合物（Β )熟知之方法（曰本專利公 告第87746/ 1 9 94號）使化合物（D)與化合物（E)反應而 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（） 在下處理所得化合物然後讓經此處理之化合物 雀 日3化。物（A)也可藉由用可被酸移除之取代基保 ^ (C)中之胺基團而得，再用酸處理該已保護之化合 物三然後讓所得化合物進料結晶。 田；’’：此法可應用為選擇性製備在取代基"_ΝΗ γ π位置上 :S-構型之化合物⑷或其鹽類之方法，其係在酸存下藉 由處理富含在”_ΝΗγ，，位置附近料構型之異構物的化合 物（Β)混合物，然後讓所得混合物進行再結晶。 根據本發明（肯晋特沙辛衍生物或其水合物之甲燒績酸 鹽Π)不具吸濕性’可濾性和可溶性極佳且有利於處理，、所 以其可作為藥劑，特別是抗腫瘤試劑。當此肯普特沙辛衍 生物或其水合物之甲燒績酸鹽⑴作為藥劑時，必須使用由 該化合物和藥學上可接受之載劑構成之醫藥组合物形式。 根據本發明之製備方法在工業上是有利的，因為琴標的 化合物可輕易地選擇性收集到，其係透過甲烷磺酸處理法 將不必要之異構物轉變成標的異構物，然後再讓由此所得 之異構物進行再結晶。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 本發明將在下文中更明確由實例說明之。然而，要記住 的是本發明並不限於或受限於下列實例。 參考實例1 (43)-4-乙基-7,8-二氫-4-羥基-11^-吡喃[3,4-；^4嗓17林 嗱-3,6,1〇(4Η)-三酮 將3.5克（4S)-4-乙基-6,6-(次乙二氧基）-7,8_二氣_4_ 輕基-1 Η -吡喃[3，4 - f] 4哚啉唓-3，1 0 (4 Η)-二酮於室溫下 -12- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（） 10 在5分鐘内加入90毫升之90 %三氟乙酸中，接著在相同溫 度下攪拌30分鐘。完成該反應後，在減壓下移除該溶劑， 接著用真空幫浦完全移除該溶劑。該2 0毫升乙酸乙酯加入 由此所得之殘留物。該結晶沈澱物係藉由過濾法收集到， 由此便可得2.4克之標題化合物。 參考實例2 (9S)-1-乙驢基胺基-9-乙基-5 -氟-2,3-二氣-9-經基-4-曱基-lH，12H·苯並[去]吡喃[3，，4|:6,7]-吲哚啉唓[1，2-b ]喹啉-1 〇，1 3 - ( 9 Η，1 5 Η)-二酮 將30毫升甲苯加入150毫克2 -乙醯基胺基-8-胺基-6-氟 5 -曱基-1-莕滿酮和158毫克（4S)-4 -乙基-7,8-二氫-4-#呈基-1 Η - ρ比喃[3，4 - f ] 4卜朵琳峰-3,6，1 0 (4 Η )-三酮中，然 後再加入1 5 0毫克ρ比鉸對-甲苯績酸鹽，接著在外界溫度1 2 〇 °C時將之於回流下加熱2 8小時。完成該反應後，在蜂壓下 移除該溶劑。將丙酮加入殘留物並藉由過濾收集如此沈救 之結晶，由是便可得169毫克之標題化合物。 熔點：22 5-2 3 5 °C (分解的） 1H-NMR(CDC13) δ ： 1.05(3H，t，J = 7.4 赫茲），1.88(2H，q，J = 7_4 赫茲）， 2.15(3H, s)，2.19-2.43(2H，m)，2.44(3H，s)， 3.12-3.17(2H，m)，3.72(1H，s)，5·15-5·33(3Η，m), 5.5 8- 5.72(2H, m), 5.98(1H, br-s), 7.57(1H, s), 7.67(1H, d,J=10.9 赫茲）。 參考實例3 (請先閱讀背面之注意事項再填、寫本頁) i t丨 -釐 公 97 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 11 (9S)-1-乙醯基胺基-9-乙基-5-氟-2,3 -二氫-9-羥基_4-曱.基-1 Η，1 2 Η -苯並[去]p比喃[3 ·，4' : 6，7 ]-叫丨嗓琳4 [ 1，2 b ]喳啉-1 0，1 3 - (9 Η，1 5 Η)-二酮 將250毫升甲苯加入2.00克2 -乙醯基胺基-8-胺基-6-氟 -5 -甲基-1-苯滿酮和2.1〇克（4S)-4 -乙基-7,8-二氫-4-經 基-1H-吡喃[3,4-f]吲哚啉唓_3,6,10(4H)-三酮中，然後 再加入0.1克吡錠對-甲苯磺酸鹽，接著在回流下加熱3小 時。然後將0 · 1克吡啶對·甲苯磺酸鹽加入混合物中，接著 在回流下加熱3 8小時。冷卻該反應混合物。然後在減壓下 移除該溶劑。將丙酮加入晶型殘留物中並藉由過濾收集如 ； 此沈澱之結晶，由是便可得3.4 8克之標題化合物。 熔點：225-23 5 °C(分解的） 1H-NMR(CDC13) 5 ： 1·05(3Η，t，J = 7.4 赫茲），i.88(2H，q，J = 7.4 赫兹）， 2·15(3Η, s), 2.19-2·43(2Η, m)，2.44(3H, s)， 3.12-3.17(2H, m), 3.72(1H, s), 5 . 1 5 - 5 . 3 3 (2 H, m), 5.5 8-5.72(2H, m), 5.98(1H, br-s), 7.57(1H, s), 7.67(10H，d，J=10.9赫茲）。 實例1 (1S，9S)-1-胺基-9 -乙基 _5_氟-2,3-二氫-9-羥基-4_ 甲 基-1 Η，1 2 Η -苯並[去风喃[3 |，4' : 6，7 ]-十来啉嗱[1，2 - b ] 喹啉-1 0,1 3-(9H，1 5H)-二酮•甲烷磺酸鹽•二水合物 將150毫升水加入5.0克（9S)-1-乙醯基胺基-9 -乙基_5_ 氟-2,3-二氫-9-羥基-4-曱基-111，121^苯並[去]吡喃 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格j 21〇χ297公楚) " —-- ---------裝！ (請先閲讀背面之注意事項再>寫本頁) 訂 -線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ------------B7____-_'_ 五、發明説明（） 12 [3 ’4 · 酉同中。將75毫升甲烷磺酸加入所得混合物中然後再加入 150¾升甲苯’接著在回流下加熱6 5小時。冷卻該反應混 合物並用分離漏斗收集水層。透過玻璃濾器過濾如此收集 到之水層°自濾液移除該溶劑。將3 0 〇毫升甲醇加入如此 所得之殘留物中然後再加入2 0 〇毫升乙醇。之後冷卻所得 之混合物。藉由過濾收集如此沈澱之結晶並用乙醇洗滌， 由是便可得2.6克粗結晶與母溶液。 將如此所得之粗結晶於曱醇中呈漿狀攪拌而得2 · 2克粗 結晶。將1 4 0毫升水加入所得粗結晶中，接著透過膜狀濾 器將之過濾。將乙醇加入該結晶後，便可移除該溶劑。將 乙醇和水之4 : 1混合溶劑（1 6 5毫升）加入如此所得之殘留 物中，接著藉由加熱在溶劑中溶解該殘留物。讓所得溶液 於室溫靜置過夜。藉由過滤收集沈澱結晶，接著用乙醇洗. 滌，由是便可得1.6克標題化合物。 熔點：245-25 5°C (分解的） 1H-NMR(D2〇) δ · 〇.73(3H，t，J = 7.3赫兹），1.75(2H, q，J = 7.3 赫兹）， 2·13(3Η， s)， 2.50-2·62(2Η， m)， 2,65(3H, s)， 2.83 -3,00( 1 H, m), 3 .1 8 - 3.3 0 (1 H, m), 5.16_ 5.45(5H，m)，7.06(1H，s)，7.1〇(lH，d，J=i0.6 赫 茲）。 C24H22FN3O4 . CH3SO3H · 2H2〇之元素分析： 計算值：C, 52.90; Η，5·33; N, 7.40(%) -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再v寫本頁) 訂 —線 Φ A7 __—____B7 > 五、發明説明（） 13 發現值：C，52·74; H，5.15; N, 7.35(%) IR(KBr)cm·1 : 3409, 2936, 1747, 1658, 1589, 1503, 1420, 1252, 1165,1112,1044,884,773,554。 實例2 將貫例1中所得之母溶液於減壓下濃縮。將2〇()毫升甲醇 加入該殘留物中’接著在冰冷卻下逐滴加入162毫升三乙 基胺。確疋该混合物不是酸性之後，於室溫加人9.9毫升醋 酸酐，接著在室溫攪拌一小時。完成該反應後，將水加入 該反應混合物中。藉由過濾收集沈澱結晶，用水和乙醇洗 滌，然後於減壓下乾燥，由是便可得丨· 9克之（9 s) _丨_乙醯 基胺基-9 -乙基-5 -氟-2,3-二氫-9-羥基-4_甲基-ll·l，12H- 苯並[去]吡喃[3l，4，：6,7]^^?丨哚啉唓[l,2-b]喳啉- l0，13(9H，15H)-二酮。如實例1中將所得產物去保護，由 是便可得（1S，9S)-1-胺基-9 -乙基-5-氟_2,3 -二氫_9_經基 -4 -甲基.-1 Η，1 2 Η -苯並[去]吡喃[3 |，4，： 6，7 ]吲哚啉唓 [l，2-b]喹啉-1〇，ι3(9Η，15Η)-二酮·甲烷磺酸鹽。 測試1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將根據本發明之（1S，9S)-1-胺基-9 -乙基_5_氟_2,3_二 氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯並[去]吡喃[3,，41 : 6,7]啕 11木琳唓[1，2 - ] 口奎淋_ 1 〇，1 3 (9 Η，1 5 Η )-二酮甲燒續酸鹽. 二水合物和（1S，9S)-1-胺基-9 -乙基-5-氟-2,3-二氫_9_經 基-4 -甲基-1 η，1 2 Η -苯並[去]吡喃[3 ’，41 : 6，7 ]啕哚淋唓 [l，2-b]喹啉-ΐ〇，13(9Η，15Η)-二酮.氫氯酸鹽（對照產物） -16- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2丨Qx297公楚） ------- 發明説明（ 進行吸濕性測試。 明確言之，將每種鹽類於25 〇C下美而六曰丄 广暴路在珉咼濕度為83〇/〇 和93%之情況。經過5天期間後，評估其重量變化。結果示 於圖1中。 如結果所見，對照產物顯示高吸難及對吸濕性之快速 重量變化，而根據本發明之甲烷磺酸鹽雖然具有一些吸濕 性但顯示出緩慢且小之變化。 令人意外的是當該樣品被儲存於高相對濕度時，在對照 產，樣品:觀察到顏色變化（黃棕色_棕色；原本為黃色）， 於是建議藉由濕氣吸收來分解之可能性。因此顏色變化之 程度係由色彩區分儀來分析。將對照產物保存於相對濕度 93%並Μ顏色變化程度。結果示於表i。該表中，^代 表^度（冗度）而ΛΕ(Η)表示色彩差異程度。或 更问表不即使肉眼也可看出之色彩差異。該對照產物樣品 在2 5 C和相對濕度9 3 %儲存一個月時所示之△ E (H)為7 _ 8/』而在相同情況儲存2個月時△£(出為15_19。因此結論 疋遠對照產物藉由濕氣吸收而分解了。 ----------.--^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再>^馬本頁) .訂 —線 # 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 1 儲存月數 顏色 Lab △E(H) 0 黃色 81.68-81.69 - 1 棕-黃色 74.96-75.23 7.16-7.38 2 棕-黃色 62.65-67.43 14.53-19.24 另一方面， 根據本發明之曱烷磺酸鹽則未觀察到顏色變 化

I I I -17 本紙張尺賴财 A7 B7 五、發明説明（ 15 DX- 8 5 9 1 f :本發明普特沙辛衍生物之甲烷磺酸鹽之 合物 CPT-11:市售之抗腫瘤藥 S K & F : —種抗腫瘤劑。 水

DX-895lf (-CH.SO.H·2Κ〇)

G

〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 P.X - 8 9 5 1 f抗異體移植人類腫瘤之抗腫瘤活性 如表2所示，DX-895 If可抑制異體移植主裸鼠之人類胃 腺腫瘤SC-6的生長。當裸鼠以每隔4日之間隔以DX-8951f 靜脈内治療二次後’在廣範圍之投與範圍（3.325 mg/kg〜 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 16 A7 發明説明（ 50 mg/kg總劑量）内，均可觀察到顯著之腫瘤生長抑制活 性，且無毒死裸鼠之現象。其抗腫瘤活性係與總投與量有 關’在最高投與量5 0 mg/kg時’腫瘤生長抑制率係92 %， 而cpT-ii之在最大可容忍投與量（MTD)260 mg/kg下的 抑制率只為75 % _。 另外，SK&F之腫瘤生長抑制率，在據信接近其MTD之 總投與量2 6.6 m g / k g下，只有4 9 %。 ------:_|；---裝1 (請先閱讀背面之注意事項再頊本頁)

訂I：-----線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4826BQ a? B7 五、發明説明（） 17 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

ΠΙΓ 1 i • > . 赛 ，设 Ό VO V〇 \〇 VO \〇 V〇 \Q \Q \\\\、、\\、 CD CD O CD O ^D·*·—· ·—* rn «^s CO cd CQW < /*—"N '*-、^—\ ^N /·\ y^-«s ----v VOOOVOCS^OOCAOO ^ ^ V-^ '--- r—t ---' V--^ v_/ ___> .-v—/ OOMDO^OOvooo·^ 门 rn γν νΐ p-* rs cN "cr o iN ·"**·—* fS IRtwb) (%) 、 * ί ί t ί ί ^ 5 nc〇rn〇rs^〇v-i〇\»— 々Or-ONCAMD 卜 X*co X σ3 /-^n S：^ <- N N /N /—*N /—N >--s y-、 cS寸卜卜卜ir·-.寸*^r ·—^ *7^ < ^―* «—< r—* I—· »—· r—» -----^ V-✓ V--* V._✓ N_✓ N._✓ '---- V v、 >. gw 寸 CScNO^OCSCNCAiN Or^〇0^CT\O〇CCOC\· 總量 (mg/kg) 3.325 、 6.25 12.5 25 50 173" 260 26.6 40 ΌΧ-895 1Γ CPT-ll SK&F 。100 ovd**二o.ovdt ?##4誔脔> 噢浼^铼：聲革奪唞^嘰鹤>^衅驷驷墚鹤喵(力 。^0忘荽锞镓^苍鹉1|^-^=6>11 ?Fi_f ΙΓ#ΕΓ^^·Ψ_龙：崦；奪^剞雙鹳^蝤>瞭衅髂鹳嘰鹤^犮娈^书Ο ---------_裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. ^8^630 —·~~~—'申請專利範圍 Α8 Β8 C8 D8

   —種肯普特沙辛（camptothecin)衍生物之曱烷磺酸 鹽’該甲烷磺酸鹽係以下式（1)表示： ^

   (1) 2. 或其水备物。 根據申請專利範圍第i項之肯普特沙辛衍生物之甲烷碏 阪·鹽或其水合物，其中該水合物係二水合物者。 —種抗腫瘤醫藥組合物，其包含肯普特沙辛衍生物之甲 燒磺酸鹽，該甲烷磺酸鹽係以下式（丨）表示： (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} 一裝 -5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

   (1) 或其水合物；及藥學上可接受之鹽類。 根據申請專利範圍第3項之抗腫瘤醫藥组合物，其中該肯 普特沙辛衍生物之甲烷磺酸鹽之水合物，係二水合物 者

   纛 38S6B0 i! C8 D8 六、申請專利範圍 5. 一種製備肯普特沙辛衍生物之甲烷磺酸鹽之方法，該甲 烷磺酸鹽係以下式（1)表示：

   其包括使用甲烷磺酸處理以下式（2)表示之化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中X代表可被甲烷磺酸移除之保護基，然後使經過如 此處理之化合物接受再結晶作用。 6 . —種製備肯普特沙辛衍生物之甲烷磺酸鹽之方法，該曱 烷磺酸鹽係以下式（1)表示：

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8

   38^6S0 、、申請專利範圍 其包括使用可被甲烷磺酸移除之保護基保護以下式（3) 表示之化合物之胺基： (3) 使用甲燒磺酸處理’然後使經過如此處理之化合物接受 再結晶作用。 7 ·根據申請專利範圍第5或ό項之方法，其中可被甲烷磺酸 移除之保護基為乙醯基。 8. 根據申請專利範圍第5或6項之方法，其中用來再結晶之 溶劑為水和醇類之混合物。 · 9. 根據申1青專利範圍第7喝之方法，其中用來再結晶之溶劑 為水和醇類之混合物。 ---:---^--.--^裝------fr, i.------A. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -23-