CN110869369B - 五元并六元氮杂芳环类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 - Google Patents

五元并六元氮杂芳环类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，五元并六元氮杂芳环类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用。具体地，涉及一类具有通过特异性地增强Ras蛋白泛素化降解的化合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内与Ras活性相关的疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的用途。
Figure DDA0002278202600000011

Description

五元并六元氮杂芳环类化合物、其制备方法、药用组合物及其 应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一类具有通过特异性地增强Ras蛋白泛素化降解的化合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内与Ras活性相关的疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的用途。
背景技术
Ras蛋白作为细胞内的分子开关，在细胞内众多的生理生化调节过程中起着关键作用，包括基因表达、细胞的生长与分化、细胞周期、细胞骨架和细胞迁移、膜泡运输、细胞核与细胞质之间的运输等方面的调控。同时，Ras蛋白(包括H-Ras、K-Ras以及N-Ras)也是人类中最常见的原癌蛋白，与肿瘤生长与转化活性密切相关。人类全部肿瘤的20％-30％中发现有RAS基因突变，其中90％的胰腺癌、50％的结肠癌、30％的肺癌、50％的甲状腺癌和30％骨髓性白血病等都有RAS基因的点突变(Nat Rev Cancer 2003,3,459-465；Nat RevCancer 2011,11,761-774)。因此，关于Ras家族蛋白的研究一直受到了研究者们极大的关注(Nat Rev Cancer 2003,3,11-22；Nature reviews.Drug discovery 2014,13,928-942)。
蛋白质分子的泛素化是细胞内蛋白质翻译后的一种重要的共价修饰，它调控包括蛋白质分子的降解、DNA修复、基因转录、细胞周期、细胞内吞等许多重要的生物学功能(1)。泛素化修饰介导的蛋白质降解在维持细胞的正常的生物学功能上具有极其重要的作用，非正常的蛋白质降解会引发包括癌症在内的许多疾病(Biochim Biophys Acta 2004,1695,3-17)。近年来的一些研究结果表明，通过抑制蛋白酶复合体的活性对于一些疾病如癌症、自身免疫性疾病、炎症以及心血管疾病等都具有一定的疗效。目前Bortezomib等蛋白酶体抑制剂已被美国FDA批准应用于临床肿瘤的治疗，用于治疗多发性骨髓瘤等恶性肿瘤(Chemistry&biology 2012,19,99-115)。然而，由于蛋白酶复合体抑制剂非特异性地影响了几乎所有的蛋白质的降解，不可避免地造成了较强的毒副作用，使得其应用受到了很大的限制(Cancer Biol Ther 2003,2,623-629)。因此，针对在癌症发生发展中起着重要作用的蛋白质的特异性泛素化调控成为目前生物医学领域的一个研究重点。
我们最近研究发现E3泛素连接酶Nedd4-1能够泛素化降解H-Ras、K-Ras和N-Ras三种主要类型的Ras蛋白来维持细胞中Ras信号的稳态，这一调控机制的失调会促进肿瘤的发生发展(Cell Rep 2014,7,871-882)。在这一研究中，我们发现当由于突变或上游信号的刺激导致Ras持续激活的时候，会抵抗Nedd4-1对其进行的泛素化调控，从而维持较高的Ras活性和水平，进而促进肿瘤的发生发展。
因此，发展能促进Ras泛素化降解的小分子化合物，将可用于由于Ras过度激活导致的癌症及其他疾病的预防与治疗中，具有较高的经济和社会价值。
发明内容
本发明中发明人为了寻找能够促进Nedd4-1对活性形式的Ras泛素化降解的化合物，经过广泛大规模筛选得到一系列五元并六元氮杂芳环类化合物，并对其进行深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖、安全性高、能够促进Nedd4-1对活性Ras泛素化降解的衍生物，并且研究了这一类新型衍生物的抗肿瘤活性。
因此，本发明提供了以下通式化合物：
Figure BDA0002278202580000021
或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
更具体地说，本发明提供了以下通式的化合物：
Figure BDA0002278202580000022
或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
其中取代基和符号的定义下面详细说明。
本发明的一个目的是提供一类具有抑制Ras活性的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
本发明的另一个目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供包含上述化合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供上述化合物及包含上述化合物的药物组合物在制备用于由于Ras过度激活导致的癌症及其他疾病的预防与治疗的药物中的用途。
附图说明
图1.化合物I-a-1能有效降低细胞中的K-RAS蛋白水平。
a)293T细胞过表达K-RAS-G12V蛋白，化合物I-a-1能有效促进其外源过表达RAS蛋白的降解，且具有良好的浓度依赖性；b)在SW620细胞中，化合物I-a-1能有效促进内源K-RAS-G12V蛋白的降解，且具有良好的浓度依赖性。
图2.代表性化合物能有效抑制RAS阳性肿瘤细胞在软琼脂上的集落形成。
a)在K-RAS-WT遗传背景的MCF-7细胞中，化合物I-a-1能有效抑制其集落形成；b)在K-RAS-G12V遗传背景的SW620细胞中，化合物III-a-1能有效抑制其集落形成；c)在RAF突变遗传背景的HT-29细胞中，化合物I-a-1不抑制其集落形成。
图3.代表性化合物I-a-1在RAS阳性肿瘤细胞(SW620)的异种转移模型中能有效抑制肿瘤的生长。在构建的SW620异种转移小鼠模型中，按每天40mg/kg、80mg/kg的剂量，经尾静脉给药。a)给药组能有效抑制肿瘤体积增长，且呈良好的剂量依赖性；b)给药组最后的肿瘤重量明显小于对照组，且呈良好的剂量依赖性。
发明详述
本文描述了各种具体实施方案、方式和实施例，包括为了理解所要求保护的本发明而采用的示例性实施方式和定义。尽管以下详细描述给出了具体的优选实施方案，但是本领域技术人员将理解，这些实施方式仅是示例性的，并且本发明可以以其他方式实践。为了确定侵权的目的，本发明的范围将涉及所附权利要求中的任何一个或多个，包括其等同物，以及等同于所述的那些的要素或限制。
本发明是通过下面的技术方案实现的。
一方面，本方案提供了下面通式表示的化合物：
Figure BDA0002278202580000031
其中，
X1，X2，X3，X4，X5，X6可包含以下几种组合：
Figure BDA0002278202580000032
X选自O，S，NH；
优选X选自O，S；
Y选自C，S，P；优选Y选自C，S；
m＝1或2；
R1选自H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；
优选R1选自H，C1-C6烷基；
R2选自；
1)
Figure BDA0002278202580000041
其中Z选自S，O，NH；
2)
Figure BDA0002278202580000042
优选R2选自：
1)
Figure BDA0002278202580000043
其中Z选自S，O，NH；
Figure BDA0002278202580000044
其中Z为S,NH；
2)
Figure BDA0002278202580000045
R3选自：
1)氨基，环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-羟基乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-硫代吗啉基乙基氨基，2-(4-N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-羟基丙基氨基，3-吗啡啉基丙基氨基，3-硫代吗啉基丙基氨基，3-(4-N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，N-乙酰基哌啶-4-氨基；
2)芳氨基或杂芳氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
3)苯基甲氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
4)苯基乙氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
5)包含选自N、O和S的一个或多个杂原子的五元或六元杂环，所述五元或六元杂环任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基、氰基、任选被取代的杂环基取代，
包括但不限于：哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-(N-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氢吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基四氢吡咯基)哌啶基；
N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-叔丁氧甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；
吗啡啉基，3,5-二甲基吗啡啉基，硫代吗啉基，四氢吡咯基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基；
6)苄基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
7)羟基，2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二异丙基氨基乙氧基，2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-吗啡啉基乙氧基，2-硫代吗啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二异丙基氨基丙氧基，3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-吗啡啉基丙氧基，3-硫代吗啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，单卤素取代苯基甲氧基，偕二卤素取代苯基甲氧基，杂二卤素取代苯基甲氧基；
优选R3选自以下：
1)
Figure BDA0002278202580000051
其中，n＝0或1，
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任一个选自卤素、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧羰基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任意两个各自独立地选自卤素、C1-C3含氟烷基、任选取代的杂环基，所述杂环基选自吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、吗啡啉基、四氢吡咯基、硫吗啉基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任意两个各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3含氟烷基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任一个选自卤素、C1-C3含氟烷基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
2)C3-C6环烷基氨基；
3)HN-杂芳基，其中所述杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基；
4)杂环基，其中所述杂环基选自吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、吗啡啉基、四氢吡咯基、硫吗啉基；
5)-NH-C2H4-R6，其中R6选自羟基、苯基、卤素取代的苯基；
R4选自H，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基；
优选R4选自H，卤素，氨基，羟基。
优选，药学上可接受的盐为：无机酸盐，选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐；或有机酸盐，选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。
但是，所述通式化合物排除以下化合物：
Figure BDA0002278202580000061
Figure BDA0002278202580000071
一方面，按照本发明的一种具体技术方案，所述的化合物、其立体异构体、其前药、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有以下结构：
Figure BDA0002278202580000072
其中，
X1，X2，X3，X4，X5，X6可包含以下几种组合：
Figure BDA0002278202580000073
对于其中的一些通式的母核进行编号，以便于表述R4的最优选基团的位置；
R1选自H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；
R2选自；
1)
Figure BDA0002278202580000074
其中Z选自S，O，NH；
2)
Figure BDA0002278202580000081
Y选自C，S，P；
m＝1或2；
R3选自：
1)氨基，环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-羟基乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-硫代吗啉基乙基氨基，2-(4-N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-羟基丙基氨基，3-吗啡啉基丙基氨基，3-硫代吗啉基丙基氨基，3-(4-N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，N-乙酰基哌啶-4-氨基；
2)芳氨基或杂芳氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
3)苯基甲氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
4)苯基乙氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
5)包含选自N、O和S的一个或多个杂原子的五元或六元杂环，所述五元或六元杂环任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基、氰基、任选被取代的杂环基取代，
包括但不限于：哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-(N-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氢吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基四氢吡咯基)哌啶基；
N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-叔丁氧甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；
吗啡啉基，3,5-二甲基吗啡啉基，硫代吗啉基，四氢吡咯基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基；
6)苄基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
7)羟基，2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二异丙基氨基乙氧基，2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-吗啡啉基乙氧基，2-硫代吗啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二异丙基氨基丙氧基，3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-吗啡啉基丙氧基，3-硫代吗啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，单卤素取代苯基甲氧基，偕二卤素取代苯基甲氧基，杂二卤素取代苯基甲氧基；
R4选自H，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基。
优选，药学上可接受的盐为：无机酸盐，选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐；或有机酸盐，选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。
第一方面，按照本发明的一种具体技术方案，所述的化合物、其立体异构体、其前药、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有以下结构：
Figure BDA0002278202580000091
其中，
R1选自H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；
优选R1选自H，C1-C6烷基；
最优选R1选自H、甲基；
R2选自；
1)
Figure BDA0002278202580000092
其中Z选自S，O，NH；
2)
Figure BDA0002278202580000093
优选R2选自：
1)
Figure BDA0002278202580000094
其中Z选自S，O，NH；
Figure BDA0002278202580000101
其中Z为S,NH；
2)
Figure BDA0002278202580000102
Y选自C，S，P；优选Y为C；
m＝1或2；优选m＝1；
R3选自：
1)氨基，环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-羟基乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-硫代吗啉基乙基氨基，2-(4-N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-羟基丙基氨基，3-吗啡啉基丙基氨基，3-硫代吗啉基丙基氨基，3-(4-N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，N-乙酰基哌啶-4-氨基；
2)芳氨基或杂芳氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
3)苯基甲氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
4)苯基乙氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
5)包含选自N、O和S的一个或多个杂原子的五元或六元杂环，所述五元或六元杂环任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基、氰基、任选被取代的杂环基取代，
包括但不限于：哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-(N-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氢吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基四氢吡咯基)哌啶基；
N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-叔丁氧甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；
吗啡啉基，3,5-二甲基吗啡啉基，硫代吗啉基，四氢吡咯基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基；
6)苄基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
7)羟基，2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二异丙基氨基乙氧基，2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-吗啡啉基乙氧基，2-硫代吗啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二异丙基氨基丙氧基，3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-吗啡啉基丙氧基，3-硫代吗啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，单卤素取代苯基甲氧基，偕二卤素取代苯基甲氧基，杂二卤素取代苯基甲氧基；
优选R3选自以下：
1)
Figure BDA0002278202580000111
其中，n＝0或1，
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任一个选自卤素、C1-C3含氟烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、二(C1-C6烷基)氨基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任意两个各自独立地选自卤素、C1-C3含氟烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任一个选自卤素、C1-C3含氟烷基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
2)C3-C6环烷基氨基；
3)HN-杂芳基，其中所述杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基；
4)杂环基，其中所述杂环基选自吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、吗啡啉基、四氢吡咯基、硫吗啉基；
5)-NH-C2H4-R6，其中R6选自苯基、卤素取代的苯基；
更优选R3选自以下：
1)
Figure BDA0002278202580000112
其中，n＝0或1，
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自卤素、C1-C3含氟烷基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、二(C1-C6烷基)氨基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自卤素，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2，Z3各自独立地选自卤素，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z3各自独立地选自C1-C6烷氧基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z4各自独立地选自卤素、C1-C3含氟烷基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自卤素、C1-C3含氟烷基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3选自卤素，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自C1-C3含氟烷基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
2)C3-C6环烷基氨基；
3)HN-杂芳基，其中所述杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基；
4)杂环基，其中所述杂环基选自吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、吗啡啉基、四氢吡咯基、硫吗啉基；
5)-NH-C2H4-R6，其中R6选自苯基、卤素取代的苯基；
最优选R3选自以下：
1)
Figure BDA0002278202580000121
其中，n＝0或1，
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自氟、氯、三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3选自甲基、甲氧基、异丙氧基、氟、二甲氨基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2，Z3各自独立地选自氯，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z3各自独立地选自甲氧基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z4各自独立地选自氟、三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3选自氯、氟，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
2)
Figure BDA0002278202580000122
或-NH-环丙基；
3)HN-杂芳基，其中所述杂芳基选自2-甲基-吡啶-5-基、吡啶-3-基；
4)杂环基，其中所述杂环基选自4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基；
5)-NH-C2H4-R6，其中R6选自苯基、4-氟苯基；R4选自H，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基；
更优选R4选自H，氟，氯，溴，氨基；
最优选R4选自H，4-氯，6-氨基。
优选，药学上可接受的盐为：无机酸盐，选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐；或有机酸盐，选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。
第二方面，按照本发明的一种具体技术方案，所述的化合物、其立体异构体、其前药、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有以下结构：
Figure BDA0002278202580000131
其中，
R1选自H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；
优选R1选自H，C1-C3烷基；
最优选R1选自H；
R2选自；
1)
Figure BDA0002278202580000132
其中Z选自S，O，NH；
2)
Figure BDA0002278202580000133
优选R2选自：
1)
Figure BDA0002278202580000134
其中Z选自S，O；
Figure BDA0002278202580000135
其中Z为S,NH；
2)
Figure BDA0002278202580000136
Y选自C，S，P；优选Y选自C；
m＝1或2；优选m＝1；
R3选自：
1)氨基，环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-羟基乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-硫代吗啉基乙基氨基，2-(4-N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-羟基丙基氨基，3-吗啡啉基丙基氨基，3-硫代吗啉基丙基氨基，3-(4-N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，N-乙酰基哌啶-4-氨基；
2)芳氨基或杂芳氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
3)苯基甲氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
4)苯基乙氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
5)包含选自N、O和S的一个或多个杂原子的五元或六元杂环，所述五元或六元杂环任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基、氰基、任选被取代的杂环基取代，
包括但不限于：哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-(N-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氢吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基四氢吡咯基)哌啶基；
N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-叔丁氧甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；
吗啡啉基，3,5-二甲基吗啡啉基，硫代吗啉基，四氢吡咯基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基；
6)苄基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
7)羟基，2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二异丙基氨基乙氧基，2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-吗啡啉基乙氧基，2-硫代吗啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二异丙基氨基丙氧基，3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-吗啡啉基丙氧基，3-硫代吗啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，单卤素取代苯基甲氧基，偕二卤素取代苯基甲氧基，杂二卤素取代苯基甲氧基；
优选R3选自：
Figure BDA0002278202580000151
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任意两个各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任一个选自C1-C3含氟烷基，其余为氢；
更优选R3选自：
Figure BDA0002278202580000152
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自卤素，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自C1-C3含氟烷基，其余为氢；
最优选R3选自：
Figure BDA0002278202580000153
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自三氟甲基，其余为氢；
R4选自H，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基；
优选R4选自H，C1-C3烷基，氨基，羟基；
最优选R4为H。
优选，药学上可接受的盐为：无机酸盐，选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐；或有机酸盐，选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。
第三方面，按照本发明的一种具体技术方案，所述的化合物、其立体异构体、其前药、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有以下结构：
Figure BDA0002278202580000161
其中，
R1选自H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；
优选R1选自H，C1-C3烷基；
最优选R1选自H；
R2选自；
1)
Figure BDA0002278202580000162
其中Z选自S，O，NH；
2)
Figure BDA0002278202580000163
优选R2选自：
1)
Figure BDA0002278202580000164
其中Z选自S，O，NH；
Figure BDA0002278202580000165
其中Z为S,NH；
2)
Figure BDA0002278202580000166
Y选自C，S，P；优选Y选自C，S；
m＝1或2；
其中，当Y为C时，m＝1；
当Y为S时，m＝2；
R3选自：
1)氨基，环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-羟基乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-硫代吗啉基乙基氨基，2-(4-N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-羟基丙基氨基，3-吗啡啉基丙基氨基，3-硫代吗啉基丙基氨基，3-(4-N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，N-乙酰基哌啶-4-氨基；
2)芳氨基或杂芳氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
3)苯基甲氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
4)苯基乙氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
5)包含选自N、O和S的一个或多个杂原子的五元或六元杂环，所述五元或六元杂环任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基、氰基、任选被取代的杂环基取代，
包括但不限于：哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-(N-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氢吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基四氢吡咯基)哌啶基；
N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-叔丁氧甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；
吗啡啉基，3,5-二甲基吗啡啉基，硫代吗啉基，四氢吡咯基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基；
6)苄基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
7)羟基，2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二异丙基氨基乙氧基，2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-吗啡啉基乙氧基，2-硫代吗啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二异丙基氨基丙氧基，3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-吗啡啉基丙氧基，3-硫代吗啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，单卤素取代苯基甲氧基，偕二卤素取代苯基甲氧基，杂二卤素取代苯基甲氧基；
优选R3选自以下：
1)
Figure BDA0002278202580000171
其中，n＝0或1
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任意两个各自独立地选自卤素、C1-C3含氟烷基、任选取代的杂环基，所述杂环基选自吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、吗啡啉基、四氢吡咯基、硫吗啉基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任一个选自卤素、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任意两个各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3含氟烷基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任一个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3含氟烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基，其余为氢；或者，
Z1－Z5都为氢；
2)C3-C6环烷基氨基；
3)HN-杂芳基，其中所述杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基；
4)杂环基，其中所述杂环基选自吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、吗啡啉基、四氢吡咯基、硫吗啉基；
5)-NH-C2H4-R6，其中R6选自羟基、卤素取代的苯基；
更优选R3选自以下：
1)
Figure BDA0002278202580000181
其中，n＝0或1
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自卤素，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自卤素、C1-C3含氟烷基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2，Z3各自独立地选自C1-C3含氟烷基、任选取代的杂环基，所述杂环基选自吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、吗啡啉基、四氢吡咯基、硫吗啉基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C3含氟烷氧基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自卤素，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z3各自独立地选自C1-C6烷氧基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2，Z3各自独立地选自卤素、C1-C3含氟烷基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3，Z4各自独立地选自卤素，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z4各自独立地选自卤素、C1-C3含氟烷基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2，Z4各自独立地选自卤素、C1-C3含氟烷基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z2各自独立地选自卤素、C1-C3含氟烷基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1选自卤素、C1-C6烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3含氟烷氧基、羟基，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3选自氰基、C1-C6烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3含氟烷氧基、羟基、卤素，其余为氢；或者
Z1－Z5都为氢；
2)C3-C6环烷基氨基；
3)HN-杂芳基，其中所述杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基；
4)杂环基，其中所述杂环基选自吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、吗啡啉基、四氢吡咯基、硫吗啉基；
5)-NH-C2H4-R6，其中R6选自羟基、卤素取代的苯基；
最优选R3选自以下：
1)
Figure BDA0002278202580000191
其中，n＝0或1
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自氟、氯、三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2，Z3各自独立地选自三氟甲基、4-甲基哌嗪-1-基-甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3选自甲基、甲氧基、异丙氧基、氟、三氟甲氧基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z3各自独立地选自甲氧基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2，Z3各自独立地选自氯、氟、三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3，Z4各自独立地选自氟，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z4各自独立地选自氟、三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2，Z4各自独立地选自氟、三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z2各自独立地选自氟、三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、羟基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氟、氯、溴、氨基、硝基、甲基、甲氧基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3选自氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、羟基、溴，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1－Z5都为氢；
2)
Figure BDA0002278202580000201
3)HN-杂芳基，其中所述杂芳基选自2-甲基-吡啶-5-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基；
4)杂环基，其中所述杂环基选自4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基；
5)-NH-C2H4-R6，其中R6选自4-氯苯基、4-氟苯基；
R4选自H，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基；
优选R4选自H，氟，氯，溴，氨基；
最优选R4选自H，6-氯。
优选，药学上可接受的盐为：无机酸盐，选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐；或有机酸盐，选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。
第四方面，按照本发明的一种具体技术方案，所述的化合物、其立体异构体、其前药、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有以下结构：
Figure BDA0002278202580000202
其中，
R1为H；
R2选自：
1)
Figure BDA0002278202580000203
其中Z选自S，O，NH；
2)
Figure BDA0002278202580000204
优选R2选自：
1)
Figure BDA0002278202580000205
其中Z选自S，O，NH；
Figure BDA0002278202580000206
其中Z为S,NH；
2)
Figure BDA0002278202580000211
Y选自C，S，P；
优选Y为C；
m＝1或2；
优选m＝1；
R3选自：
1)氨基，环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-羟基乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-硫代吗啉基乙基氨基，2-(4-N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-羟基丙基氨基，3-吗啡啉基丙基氨基，3-硫代吗啉基丙基氨基，3-(4-N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，N-乙酰基哌啶-4-氨基；
2)芳氨基或杂芳氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
3)苯基甲氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
4)苯基乙氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
5)包含选自N、O和S的一个或多个杂原子的五元或六元杂环，所述五元或六元杂环任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基、氰基、任选被取代的杂环基取代，
包括但不限于：哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-(N-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氢吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基四氢吡咯基)哌啶基；
N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-叔丁氧甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；
吗啡啉基，3,5-二甲基吗啡啉基，硫代吗啉基，四氢吡咯基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基；
6)苄基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
7)羟基，2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二异丙基氨基乙氧基，2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-吗啡啉基乙氧基，2-硫代吗啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二异丙基氨基丙氧基，3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-吗啡啉基丙氧基，3-硫代吗啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，单卤素取代苯基甲氧基，偕二卤素取代苯基甲氧基，杂二卤素取代苯基甲氧基；
优选R3选自：
1)
Figure BDA0002278202580000221
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任意两个各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其余为氢；
2)C3-C6环烷基氨基；
更优选R3选自：
1)
Figure BDA0002278202580000222
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自卤素，其余为氢；
2)C3-C6环烷基氨基；
最优选R3选自：
1)
Figure BDA0002278202580000231
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢；
2)
Figure BDA0002278202580000232
R4选自H，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基；
优选R4选自H，C1-C3烷基，氨基，羟基；
最优选R4为H。
优选，药学上可接受的盐为：无机酸盐，选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐；或有机酸盐，选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。
第五方面，按照本发明的一种具体技术方案，所述的化合物、其立体异构体、其前药、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有以下结构：
Figure BDA0002278202580000233
其中，
其中，R1选自H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；
优选R1选自H，叔丁基；
R2选自：
1)
Figure BDA0002278202580000234
其中Z选自S，O，NH；
2)
Figure BDA0002278202580000235
优选R2选自：
1)
Figure BDA0002278202580000241
其中Z选自S，O，NH；
Figure BDA0002278202580000242
其中Z为S,NH；
2)
Figure BDA0002278202580000243
Y选自C，S，P；
优选Y为C；
m＝1或2；
优选m＝1；
R3选自：
1)氨基，环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-羟基乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-硫代吗啉基乙基氨基，2-(4-N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-羟基丙基氨基，3-吗啡啉基丙基氨基，3-硫代吗啉基丙基氨基，3-(4-N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，N-乙酰基哌啶-4-氨基；
2)芳氨基或杂芳氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
3)苯基甲氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
4)苯基乙氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
5)包含选自N、O和S的一个或多个杂原子的五元或六元杂环，所述五元或六元杂环任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基、氰基、任选被取代的杂环基取代，
包括但不限于：哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-(N-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氢吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基四氢吡咯基)哌啶基；
N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-叔丁氧甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；
吗啡啉基，3,5-二甲基吗啡啉基，硫代吗啉基，四氢吡咯基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基；
6)苄基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
7)羟基，2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二异丙基氨基乙氧基，2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-吗啡啉基乙氧基，2-硫代吗啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二异丙基氨基丙氧基，3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-吗啡啉基丙氧基，3-硫代吗啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，单卤素取代苯基甲氧基，偕二卤素取代苯基甲氧基，杂二卤素取代苯基甲氧基；
优选R3选自：1)
Figure BDA0002278202580000251
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任意两个各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其余为氢；
2)C3-C6环烷基氨基；
更优选R3选自：1)
Figure BDA0002278202580000252
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自卤素，其余为氢；
2)C3-C6环烷基氨基；
最优选R3选自：
1)
Figure BDA0002278202580000261
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢；
2)
Figure BDA0002278202580000262
R4选自H，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基；
优选R4选自H，C1-C3烷基，氨基，羟基；
最优选R4选自H，4-氨基。
优选，药学上可接受的盐为：无机酸盐，选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐；或有机酸盐，选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。
第六方面，按照本发明的一种具体技术方案，所述的化合物、其立体异构体、其前药、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有以下结构：
Figure BDA0002278202580000263
其中，
R2选自：
1)
Figure BDA0002278202580000264
其中Z选自S，O，NH；
2)
Figure BDA0002278202580000265
优选R2选自：
1)
Figure BDA0002278202580000266
其中Z选自S，O，NH；
Figure BDA0002278202580000267
其中Z为S,NH；
2)
Figure BDA0002278202580000271
Y选自C，S，P；
优选Y为C；
m＝1或2；
优选m＝1；
R3选自：
1)氨基，环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-羟基乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-硫代吗啉基乙基氨基，2-(4-N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-羟基丙基氨基，3-吗啡啉基丙基氨基，3-硫代吗啉基丙基氨基，3-(4-N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，N-乙酰基哌啶-4-氨基；
2)芳氨基或杂芳氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
3)苯基甲氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6酰基取代；
4)苯基乙氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6酰基取代；
5)包含选自N、O和S的一个或多个杂原子的五元或六元杂环，所述五元或六元杂环任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C1-C6酰基、氰基、任选被取代的杂环基取代，
包括但不限于：哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-(N-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氢吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基四氢吡咯基)哌啶基；
N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-叔丁氧甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；
吗啡啉基，3,5-二甲基吗啡啉基，硫代吗啉基，四氢吡咯基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基；
6)苄基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6酰基取代；
7)羟基，2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二异丙基氨基乙氧基，2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-吗啡啉基乙氧基，2-硫代吗啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二异丙基氨基丙氧基，3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-吗啡啉基丙氧基，3-硫代吗啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，单卤素取代苯基甲氧基，偕二卤素取代苯基甲氧基，杂二卤素取代苯基甲氧基；
优选R3选自：
1)
Figure BDA0002278202580000281
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任意两个各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任一个选自C1-C3含氟烷基，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任两个选自卤素、C1-C3含氟烷基，其余为氢；
2)C3-C6环烷基氨基；
更优选R3选自：
1)
Figure BDA0002278202580000282
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自卤素，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自C1-C3含氟烷基，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3，Z4选自卤素、C1-C3含氟烷基，其余为氢；
2)C3-C6环烷基氨基；
最优选R3选自：
1)
Figure BDA0002278202580000291
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自三氟甲基，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3，Z4选自氟、三氟甲基，其余为氢；
2)
Figure BDA0002278202580000292
R4选自H，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基；
优选R4选自H，C1-C3烷基，氨基，羟基；
最优选R4为H。
优选，药学上可接受的盐为：无机酸盐，选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐；或有机酸盐，选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。
第七方面，按照本发明的一种具体技术方案，所述的化合物、其立体异构体、其前药、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有以下结构：
Figure BDA0002278202580000293
其中，R2选自：
1)
Figure BDA0002278202580000294
其中Z选自S，O，NH；
2)
Figure BDA0002278202580000295
优选R2选自：
1)
Figure BDA0002278202580000301
其中Z选自S，O，NH；
Figure BDA0002278202580000302
其中Z为S,NH；
2)
Figure BDA0002278202580000303
Y选自C，S，P；
优选Y为C；
m＝1或2；
优选m＝1；
R3选自：
1)氨基，环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-羟基乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-硫代吗啉基乙基氨基，2-(4-N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-羟基丙基氨基，3-吗啡啉基丙基氨基，3-硫代吗啉基丙基氨基，3-(4-N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，N-乙酰基哌啶-4-氨基；
2)芳氨基或杂芳氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
3)苯基甲氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
4)苯基乙氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
5)包含选自N、O和S的一个或多个杂原子的五元或六元杂环，所述五元或六元杂环任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基、氰基、任选被取代的杂环基取代，
包括但不限于：哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-(N-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氢吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基四氢吡咯基)哌啶基；
N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-叔丁氧甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；
吗啡啉基，3,5-二甲基吗啡啉基，硫代吗啉基，四氢吡咯基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基；
6)苄基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
7)羟基，2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二异丙基氨基乙氧基，2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-吗啡啉基乙氧基，2-硫代吗啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二异丙基氨基丙氧基，3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-吗啡啉基丙氧基，3-硫代吗啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，单卤素取代苯基甲氧基，偕二卤素取代苯基甲氧基，杂二卤素取代苯基甲氧基；
优选R3选自：
1)
Figure BDA0002278202580000311
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任意两个各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任一个选自C1-C3含氟烷基，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任两个选自卤素、C1-C3含氟烷基，其余为氢；
2)C3-C6环烷基氨基；
更优选R3选自：
1)
Figure BDA0002278202580000312
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自卤素，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自C1-C3含氟烷基，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3，Z4选自卤素、C1-C3含氟烷基，其余为氢；
2)C3-C6环烷基氨基；
最优选R3选自：
1)
Figure BDA0002278202580000321
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自三氟甲基，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3，Z4选自氟、三氟甲基，其余为氢；
2)
Figure BDA0002278202580000322
R4选自H，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基；
优选R4选自H，C1-C3烷基，氨基，羟基；
最优选R4为H。
优选，药学上可接受的盐为：无机酸盐，选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐；或有机酸盐，选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。
第八方面，按照本发明的一种具体技术方案，所述的化合物、其立体异构体、其前药、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有以下结构：
Figure BDA0002278202580000323
其中，R2选自：
1)
Figure BDA0002278202580000324
其中Z选自S，O，NH；
2)
Figure BDA0002278202580000325
优选R2选自：
1)
Figure BDA0002278202580000331
其中Z选自S，O，NH；
Figure BDA0002278202580000332
其中Z为S,NH；
2)
Figure BDA0002278202580000333
Y选自C，S，P；
优选Y为C；
m＝1或2；
优选m＝1；
R3选自：
1)氨基，环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-羟基乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-硫代吗啉基乙基氨基，2-(4-N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-羟基丙基氨基，3-吗啡啉基丙基氨基，3-硫代吗啉基丙基氨基，3-(4-N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，N-乙酰基哌啶-4-氨基；
2)芳氨基或杂芳氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
3)苯基甲氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
4)苯基乙氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
5)包含选自N、O和S的一个或多个杂原子的五元或六元杂环，所述五元或六元杂环任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基、氰基、任选被取代的杂环基取代，
包括但不限于：哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-(N-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氢吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基四氢吡咯基)哌啶基；
N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-叔丁氧甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；
吗啡啉基，3,5-二甲基吗啡啉基，硫代吗啉基，四氢吡咯基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基；
6)苄基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
7)羟基，2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二异丙基氨基乙氧基，2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-吗啡啉基乙氧基，2-硫代吗啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二异丙基氨基丙氧基，3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-吗啡啉基丙氧基，3-硫代吗啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，单卤素取代苯基甲氧基，偕二卤素取代苯基甲氧基，杂二卤素取代苯基甲氧基；
优选R3选自：
Figure BDA0002278202580000341
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任意两个各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其余为氢；
更优选R3选自：
Figure BDA0002278202580000342
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自卤素，其余为氢；
最优选R3选自：
Figure BDA0002278202580000343
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢；
R4选自H，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基；
优选R4选自H，C1-C3烷基，氨基，羟基；
最优选R4为H。
优选，药学上可接受的盐为：无机酸盐，选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐；或有机酸盐，选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。
第九方面，按照本发明的一种具体技术方案，所述的化合物、其立体异构体、其前药、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有以下结构：
Figure BDA0002278202580000351
其中，R2选自：
1)
Figure BDA0002278202580000352
其中Z选自S，O，NH；
2)
Figure BDA0002278202580000353
优选R2选自：
1)
Figure BDA0002278202580000354
其中Z选自S，O，NH；
Figure BDA0002278202580000355
其中Z为S,NH；
2)
Figure BDA0002278202580000356
Y选自C，S，P；
优选Y为C；
m＝1或2；
优选m＝1；
R3选自：
1)氨基，环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-羟基乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-硫代吗啉基乙基氨基，2-(4-N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-羟基丙基氨基，3-吗啡啉基丙基氨基，3-硫代吗啉基丙基氨基，3-(4-N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，N-乙酰基哌啶-4-氨基；
2)芳氨基或杂芳氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
3)苯基甲氨基，其其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
4)苯基乙氨基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
5)包含选自N、O和S的一个或多个杂原子的五元或六元杂环，所述五元或六元杂环任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基、氰基、任选被取代的杂环基取代，
包括但不限于：哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-(N-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氢吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基四氢吡咯基)哌啶基；
N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-叔丁氧甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；
吗啡啉基，3,5-二甲基吗啡啉基，硫代吗啉基，四氢吡咯基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基；
6)苄基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
7)羟基，2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二异丙基氨基乙氧基，2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-吗啡啉基乙氧基，2-硫代吗啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二异丙基氨基丙氧基，3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-吗啡啉基丙氧基，3-硫代吗啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，单卤素取代苯基甲氧基，偕二卤素取代苯基甲氧基，杂二卤素取代苯基甲氧基；
优选R3选自：
Figure BDA0002278202580000371
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任意两个各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其余为氢；
更优选R3选自：
Figure BDA0002278202580000372
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自卤素，其余为氢；
最优选R3选自：
Figure BDA0002278202580000373
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢；
R4选自H，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基；
优选R4选自H，C1-C3烷基，氨基，羟基；
最优选R4为H。
优选，药学上可接受的盐为：无机酸盐，选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐；或有机酸盐，选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。
除非特殊说明，上述基团和取代基具有药物化学领域的普通含义。
需要说明的是，C1-C6含氧烷基是指是指C1-C6烷基骨架被一个或多个C1-C6烷氧基取代所成的基团，例如，甲氧基乙基，甲氧基乙氧基甲基等。
术语"芳基"是指C6-10的单-、二-或多-碳环烃，其具有任选地进一步通过单键彼此稠合或连接的1至2个环系统，其中所述碳环中至少一个是“芳族的”，其中术语“芳族的”是指完全共轭的π-电子键系统。芳基环可以任选地进一步稠合或连接于芳族的和非芳族的碳环和杂环的环。所述芳基的非限制性的实例是苯基、α-或β-萘基。
术语"杂芳基"是指芳族的杂环，通常为具有1至3个选自N、O或S的杂原子的5-至8-元的杂环；杂芳基环可以任选地进一步稠合或连接于芳族和非芳族的碳环和杂环。所述杂芳基的非限制性的实例为例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻噁唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3-三唑基、1-苯基-1,2,3-三唑基、2,3-二氢吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、苯并吡喃基、2,3-二氢苯并噁嗪基、2,3-二氢喹喔啉基等。
术语“杂环基”(也称作“杂环烷基”)指的是3-、4-、5-、6-和7-元饱和或部分不饱和碳环，其中一个或多个碳原子被杂原子例如氮、氧和硫替代。杂环基的非限制性实例是，例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、吗啡啉基、四氢吡咯基、硫吗啉基等。
术语“任选被取代的杂环基”指的是上述“杂环基”被一个或多个“C1-C6烷基”、“C1-C3烷基”、“C3-C6环烷基”等取代。
术语“C1-C6烷基”指的是任意的含有1－6个碳原子的直链或支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、正己基等。
术语“C1-C3烷基”指的是任意的含有1－3个碳原子的直链或支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
除非另有提供，术语“C3-C6环烷基”指的是3-至6-元全-碳单环，其可以包含一个或多个双键，但不具有完全共轭的π-电子系统。环烷基的实例是、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基。
术语“C1-C3含氟烷基”是指C1-C3烷基骨架被一个或多个氟基取代所成的基团，例如，单氟甲基，二氟乙基，三氟甲基等。
术语“C1-C6酰基”指的是-C(＝O)-H和-C(＝O)-C1-C5烷基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
术语“烷氧基”、“环基氧基”及其衍生物指的是任意上述烷基(例如C1-C24烷基、C1-C6烷基、C1-C3烷基等)、环烷基(例如C3-C6环烷基)，其通过氧原子(-O-)连接到分子的其余部分。
从所有上述描述中，对本领域技术人员显而易见的是，其名称是复合名称的任意基团，例如“含氟含氧烷基”，应该指的是常规地从其衍生的部分例如从被氟基取代的含氧烷基来构建，其中烷基如上文所定义。又例如，“芳基氨基”，应该指的是常规地从其衍生的部分例如从被芳基取代的氨基来构建，其中芳基如上文所定义。类似地，可以理解“杂芳氨基”的含义。
同样，任意术语例如烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、环烷基氧基羰基等包括基团，其中烷基、烷氧基、芳基、C3-C7环烷基和杂环基部分如上文所定义。
根据本发明和除非另有提供，任意上述基团可以任选地在其任意自由位置上被一个或多个基团取代，例如被1-6个基团取代，该基团独立地选自:卤素原子、硝基、氧代(＝O)、氰基、C1-C6烷基、多氟化烷基、多氟化烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、羟基烷基氨基、羟基杂环基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基、杂环基-烷基、C3-C7环烷基、环烷基-烷基、烷基-芳基、烷基-杂芳基、烷基-杂环基、烷基-环烷基、烷基-芳基-烷基、烷基-杂芳基-烷基、烷基-杂环基-烷基、烷基-环烷基-烷基、烷基-杂环基-杂环基、杂环基-杂环基、杂环基-烷基-杂环基、杂环基-烷基氨基、烷基-杂环基-烷基-氨基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷基-杂环基氧基、亚甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、环烯基氧基、杂环基羰基氧基、亚烷基氨基氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、环烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基、脲基、烷基氨基、氨基-烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基-杂环基、二烷基氨基-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、烷基-杂环基氨基、烷基-杂环基羰基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、烷基-杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基-烷基氨基、烷氧基羰基杂环基-烷基氨基、烷氧基-芳基-烷基、羟基氨基-羰基、烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、膦酸酯基和烷基膦酸酯基。
进而，如果适合，上述取代基各自可以进一步被一个或多个上述举出的基团取代。
在这方面，术语“卤原子”指的是氟、氯、溴或碘原子。
术语“氰基”指的是-CN残基。
术语“硝基”指的是-NO2基团。
如本文所使用，除非另外说明，术语“前药”是指可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或进行其他反应以提供本发明的化合物的衍生物。前药仅在生物学条件下经过该反应成为活性化合物，或者它们在它们不反应的形式中具有活性。通常可以使用公知的方法制备前药，例如1Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff编,第5版)中描述的那些方法。
如本文所使用，术语“式(I)化合物的药学上可以接受的盐”的例子是由形成药学上可以接受的阴离子的有机酸形成的有机酸加合盐，包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。也可形成合适的无机盐，包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐等。
药学上可以接受的盐可使用本领域熟知的标准程序获得，例如，通过将足量的碱性化合物和提供药学上可以接受的阴离子的合适的酸反应。
本文使用的术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状，可以是预防性的；和/或根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)预防易感染疾病或症状但还没诊断出患病的患者所发生的疾病或症状；(b)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(c)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
按照本发明的一种具体技术方案，所述化合物、其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其中所述化合物为下面实施例中所述化合物之一。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含上述任一技术方案所述的化合物、其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
制备各种含有一定量的活性成分的药物组合物的方法是已知的，或根据本发明的公开内容对于本领域技术人员是显而易见的。如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES,Martin,E.W.,ed.,Mack Publishing Company,19th ed.(1995)所述，制备所述药物组合物的方法包括掺入适当的药学赋形剂、载体、稀释剂等。
以已知的方法制造本发明的药物制剂，包括常规的混合、溶解或冻干方法。本发明的化合物可以制成药物组合物，并向患者以适于选定的施用方式的各种途径施用，例如，口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。
因此，本发明的化合物结合药学上可以接受的载体(如惰性稀释剂或可同化的可食用的载体)可以全身施用，例如，口服。它们可以封闭在硬或软壳的明胶胶囊中，可以压为片剂。对于口服治疗施用，活性化合物可以结合一种或多种赋形剂，并以可吞咽的片剂、颊含片剂、含片、胶囊剂、酏剂、悬浮剂、糖浆、圆片等的形式使用。这种组合物和制剂应该包含至少0.1％的活性化合物。这种组合物和制剂的比例当然可以变化，可以占给定的单位剂型重量的大约1％至大约99％。在这种治疗有用的组合物中，活性化合物的量使得能够获得有效剂量水平。
片剂、含片、丸剂、胶囊剂等也可以包含：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸氢二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；和甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦；或调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃香味。当单位剂型是胶囊时，除了上面类型的材料，它还可以包含液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其他材料可以存在，作为包衣，或以其他方式改变固体单位剂型的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以用明胶、蜡、虫胶或糖等包衣。糖浆或酏剂可以包含活性化合物，蔗糖或果糖作为甜味剂，对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料和调味剂(如樱桃香料或桔子香料)。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应该是药学上可以接受的且以应用的量基本上无毒。此外，活性化合物可以掺入缓释制剂和缓释装置中。
活性化合物也可以通过输注或注射来静脉内或腹膜内施用。可以制备活性化合物或其盐的水溶液，任选地混和无毒的表面活性剂。也可以制备在甘油、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物以及油中的分散剂。在普通的储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物生长。
适于注射或输注的药物剂型可以包括包含适于无菌的可注射或可输注的溶液或分散剂的即时制剂的活性成分(任选封装在脂质体中)的无菌水溶液或分散剂或无菌粉末。在所有情况下，最终的剂型在生产和储存条件下必须是无菌的、液体的和稳定的。液体载体可以是溶剂或液体分散介质，包括，例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯及其合适的混合物。可以维持合适的流动性，例如，通过脂质体的形成，通过在分散剂的情况下维持所需的粒子大小，或通过表面活性剂的使用。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)产生预防微生物的作用。在许多情况下，优选包括等渗剂，如糖、缓冲剂或氯化钠。通过使用延缓吸收剂的组合物(例如，单硬脂酸铝和明胶)可以产生可注射的组合物的延长吸收。
通过将合适的溶剂中的需要量的活性化合物与需要的上面列举的各种其他成分结合，然后进行过滤灭菌，制备无菌可注射溶液。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这会产生活性成分加上任何另外需要的以前无菌过滤溶液中存在的成分的粉末。
有用的固体载体包括粉碎的固体(如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等)。有用的液体载体包括水、乙醇或乙二醇或水-乙醇/乙二醇混合物，本发明的化合物可以任选在无毒的表面活性剂的帮助下以有效含量溶解或分散在其中。可以加入佐剂(如香味)和另外的抗微生物剂来优化对于给定用途的性质。
增稠剂(如合成的聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性无机材料)也可和液体载体用于形成可涂覆的糊剂、凝胶、软膏、肥皂等，直接用于使用者的皮肤上。
化合物或其活性盐或衍生物的治疗需要量，不仅取决于选择的特定的盐，而且取决于施药方式、待治疗的疾病的本质和患者的年龄和状态，最终取决于在场医师或临床医生的决定。
上述制剂可以以单位剂型存在，该单位剂型是含有单位剂量的物理分散单元，适于向人体和其它哺乳动物体给药。单位剂型可以是胶囊或片剂，或是很多胶囊或片剂。根据所涉及的具体治疗，活性成分的单位剂量的量可以在大约0.1到大约1000毫克或更多之间进行变化或调整。
此外，还包括各种药物新剂型如乳脂质体、微球和纳米球的应用，如使用微粒分散体系包括聚合物胶束(polymeric micelles)、纳米乳(nanoemulsion)、亚微乳(submicroemuls微囊(microcapsule)、微球(microsphere)、脂质体(liposomes)和类脂囊泡(niosomes)(又称非离子表面活性剂囊泡)等制备的药剂。
另一方面，本发明还提供了上述任一技术方案所述化合物(I，II，III-a～III-f,IV，VI，VII，VIII，IX，X)的制备方法，包括下面步骤：
Figure BDA0002278202580000411
反应条件：(a)金属钯催化的碳碳键形成的偶联反应；(b)碱性条件下(LiOH，或NaOH等)酯水解；(c)碱性条件(HOBT或HATU；三乙胺或二异丙基乙基胺等)酰胺缩合反应。
化合物(III-g)的制备方法，包括下面步骤：
Figure BDA0002278202580000412
化合物(III-h)的制备方法，包括下面步骤：
Figure BDA0002278202580000421
另一方面，本发明还提供了上述任一技术方案所述化合物、其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物及包含该化合物的药物组合物在制备用于由于Ras过度激活导致的癌症及其他疾病的预防与治疗的药物的用途。
实验部分
就如下涉及的实施例而言，使用本文所述的方法或本领域众所周知的其他方法合成本发明的化合物。
通用纯化和分析方法
在硅胶GF254预涂覆板(青岛海洋化工厂)上进行薄层色谱。在中压下经硅胶(300-400目，烟台芝黄务硅胶开发试剂厂)进行柱色谱分离或通过使用ISCO Combiflash Rf200快速纯化系统用预装的硅胶筒(ISCO或Welch)进行柱色谱分离。成分通过UV光(λ:254nm)和通过碘蒸气显影。当必要时，将化合物通过制备型HPLC制备经Waters Symmetry C18(19x50mm,5μm)柱或经Waters X Terra RP 18(30x150mm,5μm)柱纯化，使用装配有996WatersPDA检测器的Waters制备型HPLC 600和Micromass mod.ZMD单四级质谱(电喷雾离子化，阳离子模式)。方法1：相A:0.1％TFA/MeOH 95/5；相B:MeOH/H2O 95/5。梯度：10至90％B进行8min，保持90％B2min；流速20mL/min。方法2：相A:0.05％NH4OH/MeOH 95/5；相B:MeOH/H2O95/5。梯度：10至100％B进行8min，保持100％B 2min。流速20mL/min。
将1H-NMR谱在600MHz操作的Bruker Avance 600谱仪(对于1H而言)进行记录。将四甲基硅烷信号用作参比(δ＝0ppm)。化学位移(δ)以百万分率(ppm)进行报道且偶合常数(J)以Hz计。以下缩写用于峰裂分:s＝单；br.s.＝宽信号；d＝双；t＝三；m＝多重；dd＝双双。
电喷雾(ESI)质谱经Finnigan LCQ离子阱获得。
除非另外说明，所有最终化合物均是均质的(纯度不低于95％)，由高效液相色谱(HPLC)所确定。用于评价化合物纯度的HPLC-UV-MS分析通过组合离子阱MS设备与HPLC系统SSP4000(Thermo Separation Products)来进行，所述HPLC系统装配有自动进样器LC Pal(CTC Analytics)和UV6000LP二极管阵列检测器(UV检测215-400nm)。用Xcalibur 1.2软件(Finnigan)进行设备控制、数据采集和处理。HPLC色谱法在室温和1mL/min流速下进行，其使用Waters X Terra RP 18柱(4.6x 50mm；3.5μm)。流动相A是乙酸铵5mM缓冲液(采用乙酸得到pH 5.5):乙腈90:10，流动相B乙酸铵5mM缓冲液(采用乙酸得到pH 5.5):乙腈10:90；梯度为0至100％B进行7分钟，然后在再平衡前保持100％B达2分钟。
试剂纯化参考Purification of Laboratory Chemicals(Perrin,D.D.,Armarego,W.L.F.and Perrins Eds,D.R.；Pergamon Press:Oxford,1980)一书进行。石油醚是60-90℃馏分、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷均为分析纯。
下文中的缩写具有以下含义：
HPLC：高效液相色谱法
TFA：三氟乙酸
DIEA:N,N-二异丙基乙胺
EDCI·HCl:1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐
HOBt:1-羟基苯并三唑
rt：室温
DMSO：二甲基亚砜
具体实施方式
下面通过具体实施例详细描述本发明的实施方式，但是无论如何它们不能解释为对本发明的限制。
Figure BDA0002278202580000431
上述通式化合物分类合成制备。
化合物I的通式
Figure BDA0002278202580000432
其中，
化合物I-a的合成通式：
Figure BDA0002278202580000433
其中，“Dioxane”表示“二噁烷”。
化合物3a的制备：
将化合物1a(1mmol)、化合物2(1.5mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(20％m％)、K2CO3(4mmol)加入10mL 1,4-二氧六环和3.3mL H2O中，体系抽换氮气，并置于预热至110℃的油浴中加热搅拌，过夜。过滤除去固体，浓缩。硅胶柱层析得化合物3a。(白色固体，83mg，30.5％)。MS(ESI)m/z 273[M+H]+.
化合物4a的制备：
将化合物3a(0.3mmol)溶于MeOH(0.3mL)/THF(0.3mL)中，再加入0.3mL的1N NaOH水溶液，加热至52℃，搅拌过夜。减压条件下除去有机溶剂，用稀盐酸调节pH＝6，析出固体，水洗固体、干燥得化合物4a。(米黄色固体，72mg，96.7％)。MS(ESI)m/z 245[M+H]+.
化合物I-a的制备
方法A：
将化合物4a(0.14mmol)溶于二甲基亚砜中，再加入HOBt(0.35mmol)、EDCI·HCl(0.35mmol)、DIEA(0.56mmol)。室温下搅拌15分钟后再加入芳胺(0.14mmol)。室温反应5小时。水/乙酸乙酯萃取(3x 15mL)，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)得化合物I-a。
方法B：
将化合物4a(0.14mmol)溶于二甲基亚砜中，再加入HOBt(0.35mmol)、EDCI·HCl(0.35mmol)、DIEA(0.56mmol)。室温下搅拌15分钟后再加入芳胺(0.14mmol)。室温反应5小时。水/乙酸乙酯萃取(3x 15mL)，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩，经反相制备型HPLC纯化(以含0.35％三氟乙酸的水溶液和甲醇为流动相)，经真空浓缩得化合物I-a。
化合物I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g均可使用类似方法合成。
下表列出具体化合物及结构鉴定数据。
下面具体描述实施例化合物的合成。
R3-NH2:
Figure BDA0002278202580000441
(CAS:68220-26-8，毕得，上海)
Figure BDA0002278202580000442
(CAS:6575-27-5，安耐吉，上海)
Figure BDA0002278202580000443
(CAS:69385-30-4，安耐吉，上海)
Figure BDA0002278202580000444
(CAS:102-49-8，安耐吉，上海)
Figure BDA0002278202580000445
(CAS:20781-20-8，安耐吉，上海)
Figure BDA0002278202580000446
(CAS:104-86-9，安耐吉，上海)
Figure BDA0002278202580000447
(CAS:140-75-0，安耐吉，上海)
Figure BDA0002278202580000448
(CAS:2740-83-2，安耐吉，上海)
Figure BDA0002278202580000449
(CAS:199296-61-2，苏州艾康)
Figure BDA00022782025800004410
(CAS:100-46-9，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004411
(CAS:62-53-3，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004412
(CAS:372-19-0，安耐吉，上海)
Figure BDA0002278202580000451
(CAS:108-42-9，安耐吉，上海)
Figure BDA0002278202580000452
(CAS:98-16-8，安耐吉，上海)
Figure BDA0002278202580000453
(CAS:106-49-0，安耐吉，上海)
Figure BDA0002278202580000454
(CAS:104-94-9，安耐吉，上海)
Figure BDA0002278202580000455
(CAS:7664-66-6，安耐吉，上海)
Figure BDA0002278202580000456
(CAS:371-40-4，安耐吉，上海)
Figure BDA0002278202580000457
(CAS:99-98-9，安耐吉，上海)
Figure BDA0002278202580000458
(CAS:3430-14-6，安耐吉，上海)
Figure BDA0002278202580000459
(CAS:462-08-8，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004510
(CAS:108-91-8，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004511
(CAS:109-01-3，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004512
(CAS:110-91-8，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004513
(CAS:765-30-0，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004514
(CAS:64-04-0，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004515
(CAS:1583-88-6，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004516
(CAS:461-82-5，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004517
(CAS:694499-26-8，桑迪亚，上海)
Figure BDA00022782025800004518
(CAS:156-41-2，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004519
(CAS:10406-25-4，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004520
(CAS:10406-24-3，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004521
(CAS:3048-01-9，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004522
(CAS:3300-51-4，安耐吉，上海)
Figure BDA0002278202580000461
(CAS:932-30-9，安耐吉，上海)
Figure BDA0002278202580000462
(CAS:696-60-6，安耐吉，上海)
Figure BDA0002278202580000463
(CAS:3731-51-9，安耐吉，上海)
Figure BDA0002278202580000464
(CAS:93071-75-1，安耐吉，上海)
Figure BDA0002278202580000465
(CAS:175205-64-8，安耐吉，上海)
Figure BDA0002278202580000466
(CAS:93919-56-3，安耐吉，上海)
Figure BDA0002278202580000467
(CAS:10269-01-9，安耐吉，上海)
Figure BDA0002278202580000468
(CAS:3959-05-5，安耐吉，上海)
Figure BDA0002278202580000469
(CAS:3959-07-7，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004610
(CAS:100-82-3，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004611
(CAS:89-99-6，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004612
(CAS:4152-90-3，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004613
(CAS:89-97-4，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004614
(CAS:7409-18-9，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004615
(CAS:100-81-2，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004616
(CAS:89-93-0，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004617
(CAS:104-84-7，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004618
(CAS:5071-96-5，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004619
(CAS:6850-57-3，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004620
(CAS:2393-23-9，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004621
(CAS:85118-06-5，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004622
(CAS:67515-74-6，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004623
(CAS:150517-77-4，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004624
(CAS:85068-29-7，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004710
(CAS:239135-49-0，安耐吉，上海)
Figure BDA00022782025800004711
(CAS:62039-92-3，安耐吉，上海)
1.化合物I-a-1：
中间体的合成：
Figure BDA0002278202580000471
将化合物
Figure BDA0002278202580000472
(1mmol，197.0mg)(CAS:40598-94-5，毕得，上海)、化合物
Figure BDA0002278202580000473
(1.5mmol，282.16mg)(CAS:960116-27-2，一飞，上海)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(20％m％，39.4mg)(CAS:95464-05-4，安耐吉，上海)、K2CO3(4mmol，552.08mg)加入10mL 1,4-二氧六环(Dioxane)和3.3mL H2O中，体系抽换氮气，并置于预热至110℃的油浴中加热搅拌，过夜。过滤除去固体，浓缩。硅胶柱层析得化合物83mg 5-(1H-吲唑-3-基)噻吩-3-甲酸乙酯(ethyl 5-(1H-indazol-3-yl)thiophene-3-carboxylate)。
将5-(1H-吲唑-3-基)噻吩-3-甲酸乙酯(0.3mmol，83mg)溶于MeOH(0.3mL)/THF(0.3mL)中，再加入0.3mL的1N NaOH水溶液，加热至52℃，搅拌过夜。减压条件下除去有机溶剂，用稀盐酸调节pH＝6，析出固体，水洗固体、干燥得72mg 5-(1H-吲唑-3-基)噻吩-3-甲酸(5-(1H-indazol-3-yl)thiophene-3-carboxylic acid)。
将上述中间体
Figure BDA0002278202580000474
(0.14mmol，35mg)溶于二甲基亚砜(DMSO)中，再加入HOBt(0.35mmol，49.43mg)、EDCI·HCl(0.35mmol，68.42mg)、DIEA(0.56mmol，73.79mg)。室温下搅拌15分钟后再加入
Figure BDA0002278202580000475
(0.14mmol，22.82mg)(CAS:68220-26-8，毕得，上海)。室温反应5小时。水/乙酸乙酯萃取(3x 15mL)，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩，经反相制备型HPLC纯化(以含0.35％三氟乙酸的水溶液和甲醇为流动相)，经真空浓缩得化合物I-a-1(12.1mg，22％)。
2.以化合物
Figure BDA0002278202580000476
化合物
Figure BDA0002278202580000477
和相应的R3-NH2为原料，参照化合物I-a-1的方法来获得化合物I-a-2～I-a-27。
3.以化合物
Figure BDA0002278202580000478
(CAS:326474-67-3，毕得，上海)、化合物
Figure BDA0002278202580000479
和相应的R3-NH2为原料，通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)方法来获得化合物I-a-28。
4.以化合物
Figure BDA0002278202580000481
(CAS:885521-40-4，毕得医药，上海)、化合物
Figure BDA0002278202580000482
和相应的R3-NH2为原料，参照化合物I-a-1的方法来获得化合物I-a-29。
5.化合物I-a-30：
中间体的合成：
Figure BDA0002278202580000483
以化合物
Figure BDA0002278202580000484
(CAS:70315-68-3，毕得医药，上海)、化合物
Figure BDA0002278202580000485
和相应的R3-NH2为原料，参照化合物I-a-1的方法来获得化合物
Figure BDA0002278202580000486
将化合物
Figure BDA0002278202580000487
(0.1mmol，43mg)、Fe粉(5mmol，28mg)溶于1mL的EtOH，再滴加0.2mL NH4Cl(0.4mmol,21.3mg)水溶液。加热至50℃，过夜。反应体系用硅胶过滤后，加水/乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥。浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)得化合物I-a-30(21mg，52.5％)。
6.以化合物
Figure BDA0002278202580000488
化合物
Figure BDA0002278202580000489
(CAS:1268619-58-4，一飞，上海)和相应的R3-NH2为原料，参照化合物I-a-1的方法来获得化合物I-b-1～I-b-2。
7.以化合物
Figure BDA00022782025800004810
化合物
Figure BDA00022782025800004811
(CAS:1111096-29-7，一飞，上海)和相应的R3-NH2为原料，参照化合物I-a-1的方法来获得化合物I-c-1～I-c-2。
8.以化合物
Figure BDA00022782025800004812
化合物
Figure BDA00022782025800004813
(CAS:4334-87-6，安耐吉，上海)和相应的R3-NH2为原料，参照化合物I-a-28的方法来获得化合物I-d-1～I-d-2。
9.以化合物
Figure BDA00022782025800004814
化合物
Figure BDA00022782025800004815
(CAS:4334-88-7，安耐吉，上海)和相应的R3-NH2为原料，参照化合物I-a-1的方法来获得化合物I-e-1～I-e-2。
10.以化合物
Figure BDA0002278202580000491
化合物
Figure BDA0002278202580000492
(CAS:916138-13-1，一飞，上海)和相应的R3-NH2为原料，参照化合物I-a-28的方法来获得化合物I-f-1～I-f-3。
11.化合物I-g-1：
中间体的合成：
Figure BDA0002278202580000493
将化合物5-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(0.5mmol，102mg)(CAS：934-07-6，韶远科技，上海)、联硼酸频那醇酯(0.55mmol，139.6mg)(CAS：73183-34-3，安耐吉，上海)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(10.2mg)(CAS：72287-26-4，安耐吉，上海)和醋酸钾(1mmol，98.1mg)溶于3mL无水1,4-二氧六环中。体系抽换氮气，并置于预热至105℃的油浴中加热搅拌，过夜。过滤除去固体，浓缩得5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯粗品。
以化合物
Figure BDA0002278202580000494
中间体
Figure BDA0002278202580000495
和相应的R3-NH2为原料，参照化合物I-a-1的方法来获得化合物I-g-1。
表1.化合物I结构及表征
Figure BDA0002278202580000496
Figure BDA0002278202580000501
Figure BDA0002278202580000511
Figure BDA0002278202580000521
Figure BDA0002278202580000531
Figure BDA0002278202580000541
Figure BDA0002278202580000551
Figure BDA0002278202580000561
化合物II的通式
Figure BDA0002278202580000562
化合物II的合成类似于化合物I。
下面具体描述实施例化合物的合成。
以化合物
Figure BDA0002278202580000571
(CAS:74420-15-8，南京药石)、上述硼酸或硼酸酯和相应的R3-NH2为原料，参照化合物I-a-1或I-a-28的方法来获得化合物II-a-1～II-e-2。
下表列出具体化合物及结构鉴定数据。
表2.化合物II结构及表征
Figure BDA0002278202580000572
Figure BDA0002278202580000581
化合物III的通式
Figure BDA0002278202580000591
其中，
化合物III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-i的合成类似于化合物I。
化合物III-f的合成通式：
方法一：类似于化合物I。
方法二：
Figure BDA0002278202580000592
其中，“toluene”表示“甲苯”，“overnight”表示“过夜”，“hydrazine hydrate”表示“水合肼”。
化合物7的制备：
将化合物5(20mmol)的甲苯(30mL)溶液在0℃下缓慢滴加到化合物6(30mmol)和四氯化锡(20mmol)的甲苯(20mL)混合液中，恢复至室温后反应1h。水/乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚)得化合物7。
化合物8的制备：
将化合物7(8mmol)溶解在乙醇(25mL)中，再加入水合肼(7.76mL)。于80℃下反应24h。减压条件下除去有机溶剂，加水析出固体，水洗沉淀、干燥得化合物8。
化合物9的制备：
将化合物8(6mmol)溶于MeOH(6mL)/THF(6mL)中，再加入6mL的1N NaOH水溶液，加热至52℃，搅拌过夜。减压条件下除去有机溶剂，用稀盐酸调节pH＝6，析出固体，水洗固体、干燥得化合物9。
化合物III-f的制备：
合成方法同化合物I-a的制备。
化合物III-g的合成通式：
Figure BDA0002278202580000601
其中，“toluene”表示“甲苯”，“overnight”表示“过夜”，“reflux”表示“回流”，“hydrazine hydrate”表示“水合肼”。
化合物11的制备:
合成方法同化合物7。
化合物13的制备:
化合物12(6.6mL,100mmol)于0℃下缓慢滴加到化合物11(2.06g,10mmol)中，0℃反应24h。倒入冰水中，析出固体。水洗沉淀，干燥得到化合物13。(棕色固体，2.67g，93.4％)。MS(ESI)m/z 287[M+H]+.
化合物14的制备:
氯化亚砜(0.871mL,12mmol)于0℃下缓慢滴加到化合物13(2,29g,8mmol)中，恢复至室温。回流30min后于减压条件下去除未反应的氯化亚砜得到化合物14。(白色固体,1.95g，79.8％)。MS(ESI)m/z 306[M+H]+.
化合物15的制备:
将芳胺(0.35mmol)、三乙胺(1.4mmol)溶解在二氯甲烷(1.5mL)，在0℃下缓慢滴加化合物14(0.35mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液至上述混合液中。恢复至室温反应4h，水/二氯甲烷萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩，硅胶柱层析(氨甲醇/二氯甲烷)得化合物15。
化合物III-g的制备:
将化合物15(0.12mmol)溶解在乙醇(2.5mL)中，再加入水合肼(0.073mL),于80℃下反应24h。浓缩，经反相制备型HPLC纯化(以含0.035％三氟乙酸的水溶液和甲醇为流动相)，经真空浓缩得化合物III-g。
化合物III-h的合成通式：
Figure BDA0002278202580000611
其中，“overnight”表示“过夜”，“Acetone”表示“丙酮”，“hydrazine hydrate”表示“水合肼”,“reflux”表示“回流”。
化合物16的制备:
化合物13(0.2mmol)、Na2SO3(0.4mmol)、NaHPO4(0.2mmol)混合在1mL水中。加热至60℃反应16h，反应体系由混浊变为澄清，再变得混浊。再将芳基苄基溴化物(0.15mmol)的丙酮(1mL)溶液缓慢滴加到上述体系中，60℃反应4h。冷却至室温，减压条件下除去有机溶剂，用甲醇和水的混合溶液洗涤沉淀。收集沉淀、干燥得到化合物16。
化合物III-h的制备:
合成方法同化合物III-g。
下面具体描述实施例化合物的合成。
1.以化合物
Figure BDA0002278202580000612
(CAS:68618-36-0，南京药石)、上述硼酸或硼酸酯和相应的R3-NH2为原料，参照化合物I-a-1或I-a-28的方法来获得化合物III-a-1～III-e-2。
2.化合物III-f-1：
中间体的合成：
Figure BDA0002278202580000613
将化合物2-氯烟酰氯(20mmol,3.52g)(CAS:49609-84-9，南京药石)的甲苯(30mL)溶液在0℃下缓慢滴加化合物1H-吡咯-3-羧酸甲酯(30mmol,3.75g)(CAS:2703-17-5，南京药石)和四氯化锡(20mmol,2.34mL)(CAS:7646-78-8，毕得医药，上海)的甲苯(20mL)混合液中，恢复至室温后反应1h。水/乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚)得2.11g 5-(2-氯烟酰基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯。
将5-(2-氯烟酰基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(7.97mmol,2.11g)溶解在乙醇(25mL)中，再加入水合肼(7.76mL)。于80℃下反应24h。减压条件下除去有机溶剂，加水析出固体，水洗沉淀、干燥得1.8g 5-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯。
将5-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(6mmol,1.45g)溶于MeOH(6mL)/THF(6mL)中，再加入6mL的1N NaOH水溶液，加热至52℃，搅拌过夜。减压条件下除去有机溶剂，用稀盐酸调节pH＝6，析出固体，水洗固体、干燥得1.1g 5-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-甲酸。
将
Figure BDA0002278202580000621
(0.14mmol，31.9mg)溶于1mL二甲基亚砜(DMSO)中，再加入HOBt(0.35mmol，49.43mg)、EDCI·HCl(0.35mmol，68.42mg)、DIEA(0.56mmol，73.79mg)。室温下搅拌15分钟后再加入
Figure BDA0002278202580000622
(0.14mmol，22.82mg)。室温反应5小时。水/乙酸乙酯萃取(3x15mL)，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩，经反相制备型HPLC纯化(以含0.35％三氟乙酸的水溶液和甲醇为流动相)，经真空浓缩得化合物III-f-1(15.3mg，29.6％)。
3.以中间体
Figure BDA0002278202580000623
和相应的R3-NH2为原料，参照化合物III-f-1的方法来获得化合物III-f-2～III-f-62、III-i-1。
4.化合物III-g-1：
中间体的合成
Figure BDA0002278202580000624
将化合物2-氯烟酰氯(20mmol,3.52g)(CAS:49609-84-9，南京药石)的甲苯(30mL)溶液在0℃下缓慢滴加化合物吡咯(20mmol,1.34g)(CAS:109-97-7，麦克林)和四氯化锡(20mmol,2.34mL)(CAS:7646-78-8，毕得医药，上海)的甲苯(20mL)混合液中，恢复至室温后反应1h。水/乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚)得2.06g(2-氯吡啶-3-基)(1H-吡咯-2-基)甲酮。
将氯磺酸(6.6mL,100mmol)(CAS:7790-94-5，安耐吉，上海)于0℃下缓慢滴加到(2-氯吡啶-3-基)(1H-吡咯-2-基)甲酮(10mmol,2.06g)中，0℃反应24h。倒入冰水中，析出固体。水洗沉淀，干燥得2.67g
Figure BDA0002278202580000625
将氯化亚砜(0.871mL,12mmol)(CAS:7719-09-7，阿拉丁)于0℃下缓慢滴加到化合物
Figure BDA0002278202580000626
(2,29g,8mmol)中，恢复至室温。回流30min后于减压条件下去除未反应的氯化亚砜得到1.95g
Figure BDA0002278202580000627
将
Figure BDA0002278202580000628
(0.35mmol，32.6mg)、三乙胺(1.4mmol，141.4mg)溶解在二氯甲烷(1.5mL)，在0℃下缓慢滴加
Figure BDA0002278202580000631
(0.35mmol，106.8mg)的二氯甲烷(1.5mL)溶液至上述混合液中。恢复至室温反应4h，水/二氯甲烷萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩，硅胶柱层析(氨甲醇/二氯甲烷)得44.4mg 5-(2-氯烟酰基)-N-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺。
将化合物5-(2-氯烟酰基)-N-苯基-1H-吡咯-3-磺酰胺(0.12mmol，43.4mg)溶解在乙醇(2.5mL)中，再加入水合肼(0.073mL),于80℃下反应24h。浓缩，经反相制备型HPLC纯化(以含0.35％三氟乙酸的水溶液和甲醇为流动相)，经真空浓缩得化合物III-g-1(20.2mg，49.6％)。
5.以中间体
Figure BDA0002278202580000632
相应的R3-NH2和水合肼为原料，参照化合物III-g-1的方法来获得III-g-2～III-g-4。
6.化合物III-h-1：
将中间体
Figure BDA0002278202580000633
(0.2mmol，57.2mg)、Na2SO3(0.4mmol)、NaHPO4(0.2mmol)混合在1mL水中。加热至60℃反应16h，反应体系由混浊变为澄清，再变得混浊。再将
Figure BDA0002278202580000634
(0.15mmol，25.65mg)(CAS:100-39-0，Admas)的丙酮(1mL)溶液缓慢滴加到上述体系中，60℃反应4h。冷却至室温，减压条件下除去有机溶剂，用甲醇和水的混合溶液洗涤沉淀。收集沉淀、干燥得到30.4mg(4-(苄基磺酰基)-1H-吡咯-2-基)(2-氯吡啶-3-基)甲酮。
将化合物(4-(苄基磺酰基)-1H-吡咯-2-基)(2-氯吡啶-3-基)甲酮(0.08mmol，30.4mg)溶解在乙醇(2mL)中，再加入水合肼(0.073mL),于80℃下反应24h。浓缩，经反相制备型HPLC纯化(以含0.35％三氟乙酸的水溶液和甲醇为流动相)，经真空浓缩得化合物III-h-1(25.2mg，93％)。
7.以中间体
Figure BDA0002278202580000635
(CAS:85118-00-9，安耐吉，上海)和水合肼为原料，参照化合物III-h-1的方法来获得化合物III-h-2。
8.以中间体
Figure BDA0002278202580000636
(CAS:20443-98-5，安耐吉，上海)和水合肼为原料，参照化合物III-h-1的方法来获得化合物III-h-3。
9.以中间体
Figure BDA0002278202580000637
(CAS:68220-26-8，安耐吉，上海)和水合肼为原料，参照化合物III-h-1的方法来获得化合物III-h-4。
10.以中间体
Figure BDA0002278202580000638
(CAS:622-95-7，安耐吉，上海)和水合肼为原料，参照化合物III-h-1的方法来获得化合物III-h-5。
下表列出具体化合物及结构鉴定数据。
表3.化合物III的结构及表征
Figure BDA0002278202580000641
Figure BDA0002278202580000651
Figure BDA0002278202580000661
Figure BDA0002278202580000671
Figure BDA0002278202580000681
Figure BDA0002278202580000691
Figure BDA0002278202580000701
Figure BDA0002278202580000711
Figure BDA0002278202580000721
Figure BDA0002278202580000731
Figure BDA0002278202580000741
Figure BDA0002278202580000751
Figure BDA0002278202580000761
Figure BDA0002278202580000771
化合物IV的通式
Figure BDA0002278202580000772
化合物IV的合成类似于化合物I。
下面具体描述实施例化合物的合成。
中间体的合成：
Figure BDA0002278202580000773
将1H-吲哚(5mmol，585.75mg)(CAS:120-72-9，毕得，上海)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入氢氧化钾(12.5mmol，1725mg)室温下搅拌30min；
将I2(5mmol，1269mg)溶于2.5mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，再将其滴加到1H-吲哚的DMF溶液中，室温反应1h。将反应体系倒入100mL冰水中，析出固体。离心、水洗固体，收集沉淀得到840mg3-碘-1H-吲哚。
以中间体
Figure BDA0002278202580000781
硼酸或硼酸酯和相应的R3-NH2为原料，参照化合物I-a-1的方法来获得化合物IV-a-1～IV-g-1。
下表列出具体化合物及结构鉴定数据。
表4.化合物IV结构及表征
Figure BDA0002278202580000782
Figure BDA0002278202580000791
Figure BDA0002278202580000801
Figure BDA0002278202580000811
化合物VI的通式
Figure BDA0002278202580000812
化合物VI的合成类似于化合物I。
下面具体描述实施例化合物的合成。中间体的合成：
Figure BDA0002278202580000821
将3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(5mmol，1.35g)(CAS:83255-86-1，安耐吉，上海))溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中。冰浴下滴加碘代异丙烷(5mmol，920.1mg)，恢复至室温过夜。用水/乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥。浓缩，得1.05g 3-溴-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
以中间体
Figure BDA0002278202580000822
硼酸或硼酸酯和相应的R3-NH2为原料，参照化合物I-a-1的方法来获得化合物VI-a-1～VI-f-2。
下表列出具体化合物及结构鉴定数据。
表5.化合物VI结构及表征
Figure BDA0002278202580000823
Figure BDA0002278202580000831
Figure BDA0002278202580000841
化合物VII的通式
Figure BDA0002278202580000842
化合物VII的合成类似于化合物I。
下面具体描述实施例化合物的合成。
以化合物
Figure BDA0002278202580000843
(CAS:57948-41-1，毕得，上海)、硼酸或硼酸酯和相应的R3-NH2为原料，参照化合物I-a-1的方法来获得化合物VII-a-1～VII-g-1。
下表列出具体化合物及结构鉴定数据。
表6.化合物VII结构及表征
Figure BDA0002278202580000844
Figure BDA0002278202580000851
Figure BDA0002278202580000861
Figure BDA0002278202580000871
Figure BDA0002278202580000881
化合物VIII的通式
Figure BDA0002278202580000882
化合物VIII的合成类似于化合物I。
下面具体描述实施例化合物的合成。
以化合物
Figure BDA0002278202580000883
(CAS:18087-73-5，书亚，上海)、硼酸或硼酸酯和相应的R3-NH2为原料，参照化合物I-a-1的方法来获得化合物VIII-a-1～VIII-g-1。
下表列出具体化合物及结构鉴定数据。
表7.化合物VIII结构及表征
Figure BDA0002278202580000884
Figure BDA0002278202580000891
Figure BDA0002278202580000901
Figure BDA0002278202580000911
化合物IX的通式
Figure BDA0002278202580000921
化合物IX的合成类似于化合物I。
下面具体描述实施例化合物的合成。
以化合物
Figure BDA0002278202580000922
(CAS:4926-47-0，毕得，上海)、硼酸或硼酸酯和相应的R3-NH2为原料，参照化合物I-a-1的方法来获得化合物IX-a-1～IX-g-1。
下表列出具体化合物及结构鉴定数据。
表8.化合物IX结构及表征
Figure BDA0002278202580000923
Figure BDA0002278202580000931
Figure BDA0002278202580000941
化合物X的通式
Figure BDA0002278202580000951
化合物X的合成类似于化合物I。
下面具体描述实施例化合物的合成。
以化合物物
Figure BDA0002278202580000952
(CAS:4922-68-3，桑迪亚，上海)、硼酸或硼酸酯和相应的R3-NH2为原料，参照化合物I-a-1的方法来获得化合物X-a-1～X-g-1。
下表列出具体化合物及结构鉴定数据。
表9.化合物X结构及表征
Figure BDA0002278202580000953
Figure BDA0002278202580000961
Figure BDA0002278202580000971
试验例
生物活性测试：
一、化合物对K-RAS的抑制活性
化合物对K-RAS的抑制是通过蛋白水平给药组相对对照组的降解率进行评价(Cell Rep2014,7,871-882)。具体我们采用蛋白质印迹法(western blot)的方法进行活性测试，其活性数据如表6所示，代表性化合物结果如图1所示。
具体方法如下：
1、细胞铺板:将对数生长期的SW-620细胞以2×104/孔接种于24孔板，在37℃、5％CO2培养箱中培养。
2、细胞给药：培养24h后，用含10％FBS的RPM1640培养基稀释各种药物储备液，得到终浓度为10mM的药液；24孔板弃去原液，再加入配置好的药物溶液，以DMSO组为空白对照；加药完毕后移入37℃CO2培养箱继续培养。
3、检测K-Ras蛋白水平：给药培养24h后，弃去孔内液体，常规收集细胞，1X PBS漂洗细胞2次，加入细胞裂解液提取细胞总蛋白质，用BCA法测定蛋白浓度，取30μg蛋白质样品进行SDS-聚丙烯酰氨凝胶电泳转膜，对膜依次进行封闭，分别用K-Ras抗体(1:1000)及内参抗体β-肌动蛋白(actin)(1:2000)4℃孵育过夜，TBST漂洗5min X 3次后，加入相应辣根过氧化酶标记的二抗(1:5000)孵育1-2h，TBST洗膜5min X 3次，使用Image Lab软件进行化学发光影像采集。
4、单点K-Ras蛋白降解率计算：利用Image-Lab软件对K-Ras和β-actin进行定量和校准分析，然后按下列公式计算细胞内K-Ras降解率：单点K-Ras蛋白的降解率(％)＝(对照组-用药组)/对照组×100％，选择降解率≥20％的药物进行软琼脂实验。
所用试剂配方如下：
RPM1640培养基：
称取10.4g RPM1640粉末和2.0g NaHCO3于1L的溶剂瓶中，加入适量的超纯水，用磁力搅拌器搅拌至完全溶解，再用1mol/L HCl调节pH值至7.2-7.4，最后用超纯水定容至1L。然后用0.22μm孔径的滤膜过滤除菌，保存于4℃冰箱中。用前加入10％胎牛血清。
1X PBS：
称取8gNaCl，0.2g KCl，1.44g Na2HPO4和0.24g KH2PO4于1L的溶剂瓶中，加入适量的超纯水，用磁力搅拌器搅拌至完全溶解，再用1mol/L HCl调节pH值至7.2，最后用超纯水定容至1L。高压灭菌，室温保存。
1X Trypsin：
用磷酸缓冲液配制含0.25％胰蛋白酶(Trypsin)的0.02％乙二胺四乙酸(EDTA)的消化液溶液，用0.22μm孔径的滤膜过滤除菌，保存于4℃冰箱中。
细胞裂解液：
吸取50mL的1mol/L Tris-HCl(pH 7.4),37.5mL4mol/L NaCl，2mL 0.5mol/L EDTA和5mLTritonX-100于1L溶剂瓶中，用超纯水补齐到1L。使用前取出所需buffer量加入1mmol/L PMSF。
4X负载缓冲液(loading buffer)：
称取4g SDS，0.04g溴酚蓝，6.16g DTT，吸取20mL 1mol/L Tris-HCl(pH 6.8)，20mL glycerol于100mL管中，用超纯水补齐到100mL。分装到小管后保存于-20℃。
4X分离缓冲液(seperating buffer)：
称取84.5g Tris和1.25g SDS于500mL溶剂瓶中，加入适量超纯水充分溶解后调节pH值至8.8，最后定容到500mL，保存于4℃。
4X浓缩缓冲液(stacking buffer)：
称取6.06g Tris，吸取4mL 10％SDS于100mL溶剂瓶中，加入适量超纯水充分溶解后调节pH值至6.8，最后定容到100mL，保存于4℃。
10X running buffer:
称取30.3g Tris，10g SDS和144g glycine于1L溶剂瓶中，加入超纯水定容到1L。
10X转移缓冲液(transfer buffer):
称取30.3g Tris和144g glycine于1L溶剂瓶中，加入超纯水定容到1L。
10X TBST:
称取24.2g Tris，80g NaCl，量取10mL Tween-20于1L溶剂瓶中，加入适量超纯水充分溶解后调节pH值至7.6，最后定容到1L。
封闭液：
称取50g BSA，吸取10mL 1％NaN3于1L溶剂瓶中，加入TBST定容到1L，保存于4℃。
二、代表性化合物在软琼脂集落形成实验中能有效抑制RAS阳性遗传背景的癌细胞生长而对RAS的下游RAF突变遗传背景的癌细胞生长没有明显影响(图2)
具体方法如下：
1.底层琼脂
1)配制1％琼脂,高压灭菌，使用前将1％琼脂于沸水浴中加热熔化，然后在40℃水浴锅中冷却(至少放置30分钟,让琼脂温度冷却至40℃)；同时温浴上2×DMEM/FBS；
2)将1％琼脂与2×DMEM/FBS于无菌管里以1:1的体积比混合制备0.5％琼脂的底层琼脂。将混合液快速加到6孔板里，每孔1.5ml，轻轻晃匀，置于室温待凝固(凝固后置于4℃可保存1周。使用前置于室温至少30分钟，使之恢复室温)。
2.上层琼脂
1)用温度为40℃的1％琼脂，2×DMEM/FBS和无菌水在无菌管里配制终浓度为0.3％琼脂+1×DMEM/FBS混合液。配好的混合液置于40℃水浴锅待用；
2)胰酶消化细胞并细胞计数。根据实验需要，调整细胞密度；
3)从40℃水浴锅中拿出配好的0.3％琼脂+1×DMEM/FBS混合液，加入相应细胞数目，用枪轻轻吹匀，加在已经凝固的底层琼脂上，每孔1.5ml；
4)将细胞孔板置于37℃，5％CO2的细胞培养箱中培养10-30天，每隔3-6天，补加新鲜培养基，每孔200μl。
所用试剂配方如下：
1％琼脂:
1g琼脂粉末溶解于100ml无菌水中，灭菌备用。
2×DMEM:
称取13.4g DMEM粉末和3.7g NaHCO3于500ml的溶剂瓶中，加入适量的超纯水，用磁力搅拌器搅拌至完全溶解，再用1mol/L HCl调节pH值至7.2-7.4，最后用超纯水定容至500ml。然后用0.22μm孔径的滤膜过滤除菌，保存于4℃冰箱中。用前加入20％胎牛血清。
磷酸盐缓冲溶液(PBS)：
称取8gNaCl，0.2g KCl，1.44g Na2HPO4和0.24g KH2PO4于1L的溶剂瓶中，加入适量的超纯水，用磁力搅拌器搅拌至完全溶解，再用1mol/L HCl调节pH值至7.2，最后用超纯水定容至1L。高压灭菌，室温保存。
胰蛋白酶消化溶液(Trypsin)：
用磷酸缓冲液配制含0.25％胰蛋白酶(Trypsin)的0.02％乙二胺四乙酸(EDTA)的消化液溶液，用0.22μm孔径的滤膜过滤除菌，保存于4℃冰箱中。
三、化合物I-a-1在裸鼠异种移植瘤实验中，可以有效抑制RAS阳性遗传背景的癌细胞在裸鼠体内的生长，且具有良好的剂量依赖性(图3，N＝10/组)。
具体方法如下：
1、4-5周龄的裸鼠皮下注射细胞数控制在5X 106左右的SW620细胞悬液；
2、两至三天后观察荷瘤情况，待肿瘤体积到150mm3左右时准备给药；
3、测量记录肿瘤初始体积，随机分成三组：对照组、40mg/kg一天给药一次组、40mg/kg一天给药两次组，保证初始瘤体积没有太大出入；
4、每天定点通过静脉注射给药或者对照溶剂，并且测量记录每天的瘤体积；
5、持续给药10天，观察记录给药组与对照组肿瘤体积的变化情况；
6、10天后，对所有老鼠进行眼球取血保留血液样品以供后续检测，处死老鼠后完整剥下皮下生长的肿瘤，记录肿瘤的重量，液氮保存以供后续实验检测。
表10化合物对Ras蛋白的降解率
Figure BDA0002278202580001001
Figure BDA0002278202580001011
Figure BDA0002278202580001021
Figure BDA0002278202580001031

Claims (35)

1.以下通式的化合物：
Figure FDA0003584051990000011
或该化合物的药学上可接受的盐，
其中，上述通式选自以下：
Figure FDA0003584051990000012
对于
Figure FDA0003584051990000021
其中，R1选自H，C1-C6烷基；
R2选自：
1)
Figure FDA0003584051990000022
其中Z选自S，O，NH；
Figure FDA0003584051990000023
其中Z为S,NH；
2)
Figure FDA0003584051990000024
Y为C；
m＝1；
R3选自以下：
1)
Figure FDA0003584051990000025
其中，n＝0或1，
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自氯、三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3选自甲基、甲氧基、异丙氧基、氟、二甲氨基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2，Z3各自独立地选自氯，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z3各自独立地选自甲氧基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z4各自独立地选自氟、三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3选自氯、氟，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
2)
Figure FDA0003584051990000031
或-NH-环丙基；
3)HN-杂芳基，其中所述杂芳基选自2-甲基-吡啶-5-基、吡啶-3-基；
4)杂环基，其中所述杂环基选自4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基；
5)-NH-C2H4-R6，其中R6选自苯基、4-氟苯基；
R4选自H，C1-C3烷基，卤素，氨基，羟基；
对于
Figure FDA0003584051990000032
其中，
R1选自H，C1-C3烷基；
R2选自：
1)
Figure FDA0003584051990000033
其中Z选自S，O；
2)
Figure FDA0003584051990000034
Y选自C；
m＝1；
R3选自：
Figure FDA0003584051990000035
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自三氟甲基，其余为氢；
R4为H；
对于
Figure FDA0003584051990000041
其中，
R1选自H，C1-C3烷基；
R2选自：
1)
Figure FDA0003584051990000042
其中Z选自S，O，NH；
Figure FDA0003584051990000043
其中Z为S,NH；
2)
Figure FDA0003584051990000044
Y选自C，S；
m＝1或2；
其中，当Y为C时，m＝1；
当Y为S时，m＝2；
R3选自以下：
1)
Figure FDA0003584051990000045
其中，n＝0或1
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自氯、三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2，Z3各自独立地选自三氟甲基、4-甲基哌嗪-1-基-甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3选自甲基、甲氧基、异丙氧基、氟、三氟甲氧基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z3各自独立地选自甲氧基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2，Z3各自独立地选自氯、氟、三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3，Z4各自独立地选自氟，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z4各自独立地选自氟、三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2，Z4各自独立地选自氟、三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z2各自独立地选自氟、三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、羟基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、溴、氨基、硝基、甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3选自氰基、甲基、三氟甲氧基、羟基、溴，其余为氢；或者，
2)
Figure FDA0003584051990000051
3)HN-杂芳基，其中所述杂芳基选自2-甲基-吡啶-5-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基；
4)杂环基，其中所述杂环基选自4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基；
5)-NH-C2H4-R6，其中R6选自4-氯苯基、4-氟苯基；
R4选自H，6-氯；
对于
Figure FDA0003584051990000052
其中，
R1为H；
R2选自：
1)
Figure FDA0003584051990000053
其中Z选自S，O，NH；
Figure FDA0003584051990000054
其中Z为S,NH；
2)
Figure FDA0003584051990000055
Y为C；
m＝1；
R3选自：
1)
Figure FDA0003584051990000056
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢；
2)
Figure FDA0003584051990000061
R4选自H，C1-C3烷基，氨基，羟基；
对于
Figure FDA0003584051990000062
其中，R1选自H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；
R2选自：
1)
Figure FDA0003584051990000063
其中Z选自S，O，NH；
Figure FDA0003584051990000064
其中Z为S；
2)
Figure FDA0003584051990000065
Y为C；
m＝1；
R3选自：1)
Figure FDA0003584051990000066
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自卤素，其余为氢；
2)C3-C6环烷基氨基；
R4选自H，C1-C3烷基，氨基，羟基；
对于
Figure FDA0003584051990000071
其中，
R2选自：
1)
Figure FDA0003584051990000072
其中Z选自S，O，NH；
Figure FDA0003584051990000073
其中Z为S,NH；
2)
Figure FDA0003584051990000074
Y为C；
m＝1；
R3选自：
1)
Figure FDA0003584051990000075
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自卤素，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自C1-C3含氟烷基，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3，Z4选自卤素、C1-C3含氟烷基，其余为氢；
2)C3-C6环烷基氨基；
R4选自H，C1-C3烷基，氨基，羟基；
对于
Figure FDA0003584051990000076
其中，
R2选自：
1)
Figure FDA0003584051990000081
其中Z选自S，O，NH；
Figure FDA0003584051990000082
其中Z为S,NH；
2)
Figure FDA0003584051990000083
Y为C；
m＝1；
R3选自：
1)
Figure FDA0003584051990000084
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自三氟甲基，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3，Z4选自氟、三氟甲基，其余为氢；
2)
Figure FDA0003584051990000085
R4选自H，C1-C3烷基，氨基，羟基；
对于
Figure FDA0003584051990000086
其中，
R2选自：
1)
Figure FDA0003584051990000087
其中Z选自S，O，NH；
Figure FDA0003584051990000088
其中Z为S,NH；
2)
Figure FDA0003584051990000091
Y为C；
m＝1；
R3选自：
Figure FDA0003584051990000092
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任意两个各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其余为氢；
R4选自H，C1-C3烷基，氨基，羟基；
对于
Figure FDA0003584051990000093
其中，
R2选自：
1)
Figure FDA0003584051990000094
其中Z选自S，O，NH；
Figure FDA0003584051990000095
其中Z为S,NH；
2)
Figure FDA0003584051990000096
Y为C；
m＝1；
R3选自：
Figure FDA0003584051990000101
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任意两个各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其余为氢；
R4选自H，C1-C3烷基，氨基，羟基；
但是，所述通式化合物排除以下化合物：
Figure FDA0003584051990000102
2.根据权利要求1的化合物，其中，药学上可接受的盐为：无机酸盐，选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐；或有机酸盐，选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；其中，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
3.根据权利要求1或2的化合物，其为以下：
Figure FDA0003584051990000111
其中，R1选自H，C1-C6烷基；
R2选自：
1)
Figure FDA0003584051990000112
其中Z选自S，O，NH；
Figure FDA0003584051990000114
其中Z为S,NH；
2)
Figure FDA0003584051990000115
Y为C；
m＝1；
R3选自以下：
1)
Figure FDA0003584051990000113
其中，n＝0或1，
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自氯、三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3选自甲基、甲氧基、异丙氧基、氟、二甲氨基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2，Z3各自独立地选自氯，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z3各自独立地选自甲氧基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z4各自独立地选自氟、三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3选自氯、氟，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
2)
Figure FDA0003584051990000121
或-NH-环丙基；
3)HN-杂芳基，其中所述杂芳基选自2-甲基-吡啶-5-基、吡啶-3-基；
4)杂环基，其中所述杂环基选自4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基；
5)-NH-C2H4-R6，其中R6选自苯基、4-氟苯基；
R4选自H，C1-C3烷基，卤素，氨基，羟基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1选自H、甲基。
5.根据权利要求3的化合物，其中R4选自H，氟，氯，溴，氨基。
6.根据权利要求3的化合物，其中R4选自H，4-氯，6-氨基。
7.根据权利要求1或2的化合物，其为以下：
Figure FDA0003584051990000122
其中，
R1选自H，C1-C3烷基；
R2选自：
1)
Figure FDA0003584051990000123
其中Z选自S，O；
2)
Figure FDA0003584051990000124
Y选自C；
m＝1；
R3选自：
Figure FDA0003584051990000125
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自三氟甲基，其余为氢；
R4为H。
8.根据权利要求7的化合物，其中R1选自H。
9.根据权利要求1或2的化合物，其为以下：
Figure FDA0003584051990000131
其中，
R1选自H，C1-C3烷基；
R2选自：
1)
Figure FDA0003584051990000132
其中Z选自S，O，NH；
Figure FDA0003584051990000133
其中Z为S,NH；
2)
Figure FDA0003584051990000134
Y选自C，S；
m＝1或2；
其中，当Y为C时，m＝1；
当Y为S时，m＝2；
R3选自以下：
1)
Figure FDA0003584051990000135
其中，n＝0或1
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自氯、三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2，Z3各自独立地选自三氟甲基、4-甲基哌嗪-1-基-甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3选自甲基、甲氧基、异丙氧基、氟、三氟甲氧基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z3各自独立地选自甲氧基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2，Z3各自独立地选自氯、氟、三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3，Z4各自独立地选自氟，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z4各自独立地选自氟、三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2，Z4各自独立地选自氟、三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z2各自独立地选自氟、三氟甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、羟基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、溴、氨基、硝基、甲基，其余为氢；或者，
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3选自氰基、甲基、三氟甲氧基、羟基、溴，其余为氢；或者，
2)
Figure FDA0003584051990000141
3)HN-杂芳基，其中所述杂芳基选自2-甲基-吡啶-5-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基；
4)杂环基，其中所述杂环基选自4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基；
5)-NH-C2H4-R6，其中R6选自4-氯苯基、4-氟苯基；
R4选自H，6-氯。
10.根据权利要求9的化合物，其中R1选自H。
11.根据权利要求1或2的化合物，其为以下：
Figure FDA0003584051990000142
其中，
R1为H；
R2选自：
1)
Figure FDA0003584051990000143
其中Z选自S，O，NH；
Figure FDA0003584051990000144
其中Z为S,NH；
2)
Figure FDA0003584051990000145
Y为C；
m＝1；
R3选自：
1)
Figure FDA0003584051990000151
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢；
2)
Figure FDA0003584051990000152
R4选自H，C1-C3烷基，氨基，羟基。
12.根据权利要求11的化合物，其中R4为H。
13.根据权利要求1或2的化合物，其为以下，
Figure FDA0003584051990000153
其中，
其中，R1选自H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；
R2选自：
1)
Figure FDA0003584051990000154
其中Z选自S，O，NH；
Figure FDA0003584051990000155
其中Z为S；
2)
Figure FDA0003584051990000156
Y为C；
m＝1；
R3选自：1)
Figure FDA0003584051990000157
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自卤素，其余为氢；
2)C3-C6环烷基氨基；
R4选自H，C1-C3烷基，氨基，羟基。
14.根据权利要求13的化合物，其中R1选自H，叔丁基。
15.根据权利要求13的化合物，其中R3选自：
1)
Figure FDA0003584051990000161
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢；
2)
Figure FDA0003584051990000162
16.根据权利要求13的化合物，其中R4选自H，4-氨基。
17.根据权利要求1或2的化合物，其为以下，
Figure FDA0003584051990000163
其中，
R2选自：
1)
Figure FDA0003584051990000164
其中Z选自S，O，NH；
Figure FDA0003584051990000165
其中Z为S,NH；
2)
Figure FDA0003584051990000166
Y为C；
m＝1；
R4选自H，C1-C3烷基，氨基，羟基。
18.根据权利要求17的化合物，其中R3选自：
1)
Figure FDA0003584051990000171
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自卤素，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自C1-C3含氟烷基，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3，Z4选自卤素、C1-C3含氟烷基，其余为氢；
2)C3-C6环烷基氨基。
19.根据权利要求17的化合物，其中R3选自：
1)
Figure FDA0003584051990000172
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自三氟甲基，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3，Z4选自氟、三氟甲基，其余为氢；
2)
Figure FDA0003584051990000173
20.根据权利要求17的化合物，其中R4为H。
21.根据权利要求1或2的化合物，其为以下，
Figure FDA0003584051990000174
其中，
R2选自：
1)
Figure FDA0003584051990000187
其中Z选自S，O，NH；
Figure FDA0003584051990000188
其中Z为S,NH；
2)
Figure FDA0003584051990000181
Y为C；
m＝1；
R3选自：
1)
Figure FDA0003584051990000182
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z2选自三氟甲基，其余为氢；或者
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z3，Z4选自氟、三氟甲基，其余为氢；
2)
Figure FDA0003584051990000183
R4选自H，C1-C3烷基，氨基，羟基。
22.根据权利要求21的化合物，其中R4为H。
23.根据权利要求1或2的化合物，其为以下，
Figure FDA0003584051990000184
其中，
R2选自：
1)
Figure FDA0003584051990000185
其中Z选自S，O，NH；
Figure FDA0003584051990000186
其中Z为S,NH；
2)
Figure FDA0003584051990000191
Y为C；
m＝1；
R3选自：
Figure FDA0003584051990000192
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任意两个各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其余为氢；
R4选自H，C1-C3烷基，氨基，羟基。
24.根据权利要求23的化合物，其中R3选自：
Figure FDA0003584051990000193
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自卤素，其余为氢。
25.根据权利要求23的化合物，其中R3选自：
Figure FDA0003584051990000194
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢。
26.根据权利要求23的化合物，其中R4为H。
27.根据权利要求1或2的化合物，其为以下，
Figure FDA0003584051990000201
其中，
R2选自：
1)
Figure FDA0003584051990000202
其中Z选自S，O，NH；
Figure FDA0003584051990000203
其中Z为S,NH；
2)
Figure FDA0003584051990000204
Y为C；
m＝1；
R3选自：
Figure FDA0003584051990000205
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任意两个各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其余为氢；
R4选自H，C1-C3烷基，氨基，羟基。
28.根据权利要求27的化合物，其中R3选自：
Figure FDA0003584051990000206
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自卤素，其余为氢。
29.根据权利要求27的化合物，其中R3选自：
Figure FDA0003584051990000211
其中，n＝0或1；
当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；
当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的Z1，Z5各自独立地选自氟、氯，其余为氢。
30.根据权利要求27的化合物，其中R4为H。
31.化合物，选自以下：
Figure FDA0003584051990000212
Figure FDA0003584051990000221
Figure FDA0003584051990000231
Figure FDA0003584051990000241
Figure FDA0003584051990000251
Figure FDA0003584051990000261
Figure FDA0003584051990000271
Figure FDA0003584051990000281
Figure FDA0003584051990000291
Figure FDA0003584051990000301
Figure FDA0003584051990000311
Figure FDA0003584051990000321
Figure FDA0003584051990000331
Figure FDA0003584051990000341
或上述化合物的药学上可接受的盐。
32.制备权利要求1－31任一项所述的化合物的方法，包括下面步骤：
Figure FDA0003584051990000342
其中，
Figure FDA0003584051990000343
选自以下：
Figure FDA0003584051990000351
反应条件：(a)金属钯催化的碳碳键形成的偶联反应；(b)选自LiOH或NaOH的碱性条件下酯水解；(c)碱性条件：HOBT或HATU；三乙胺或二异丙基乙基胺，酰胺缩合反应；
化合物(III-g)的制备方法，包括下面步骤：
Figure FDA0003584051990000361
化合物(III-h)的制备方法，包括下面步骤：
Figure FDA0003584051990000362
以上所述的式III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f、III-g、III-h对应于式III中的R2分别为
Figure FDA0003584051990000363
Figure FDA0003584051990000364
的情况。
33.药物组合物，其包含权利要求1-31中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及任选的药学上可以接受的赋形剂。
34.权利要求1-31中任一项的化合物以及另外的以下具体化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求33所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与生物体内与Ras活性相关的疾病的药物中的用途：
Figure FDA0003584051990000365
Figure FDA0003584051990000371
35.权利要求1-31中任一项的化合物以及另外的以下具体化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求33所述的药物组合物在制备用于预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的用途：
Figure FDA0003584051990000372
Figure FDA0003584051990000381
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112055754A (zh) * 2018-04-27 2020-12-08 厦门大学 调节Ras泛素化的方法

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108948002A (zh) * 2017-05-19 2018-12-07 厦门大学 五元并六元氮杂芳环类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
EP3740490A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as ret kinase inhibitors
SG11202104404XA (en) * 2018-11-16 2021-05-28 California Inst Of Techn Erk inhibitors and uses thereof
JP7323218B2 (ja) * 2019-02-18 2023-08-08 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 置換された縮合芳香環誘導体、その組成物、およびそれらの使用
CN111662232B (zh) * 2019-03-06 2022-08-02 中国科学院上海药物研究所 具有2h-吲唑结构的小分子化合物及其合成和应用
CA3144226A1 (en) * 2019-06-25 2020-12-30 Sinopsee Therapeutics Compounds for treatment of cancer
MX2024010099A (es) * 2022-02-18 2024-08-28 Xizang Haisco Pharmaceutical Co Ltd Derivado de pirazolopiridina y aplicacion del mismo en medicina.
US20240132464A1 (en) * 2022-09-28 2024-04-25 Accutar Biotechnology Inc. Heterocyclic compounds as e3 ligase inhibitors
TW202446392A (zh) * 2023-04-27 2024-12-01 大陸商西藏海思科製藥有限公司 吡啶並吡唑衍生物的藥物組合物及其在醫藥上的應用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014368A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-19 Sugen, Inc. 3-pyrrolyl-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors
WO2006058120A1 (en) * 2004-11-22 2006-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic inhibitors or rho kinase
CN101014597A (zh) * 2004-04-02 2007-08-08 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作rock和其他蛋白激酶抑制剂的吖吲哚
WO2010126002A1 (ja) * 2009-04-28 2010-11-04 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環スルホンアミド化合物を含有する医薬
EP2818471A1 (en) * 2013-06-27 2014-12-31 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Nitrogen bicyclic compounds as inhibitors for Scyl1 and Grk5
WO2017025868A1 (en) * 2015-08-10 2017-02-16 Pfizer Inc. 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19744026A1 (de) * 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
JP2009521504A (ja) 2005-12-22 2009-06-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ａｋｔ活性阻害剤
WO2007103308A2 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Array Biopharma Inc. Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
JP2010111624A (ja) 2008-11-06 2010-05-20 Shionogi & Co Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するインダゾール誘導体
WO2011123937A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
WO2016026078A1 (en) 2014-08-19 2016-02-25 Changzhou Jiekai Pharmatech Co., Ltd. Heterocyclic compounds as erk inhibitors
EP3269714A1 (en) * 2016-07-13 2018-01-17 Netherlands Translational Research Center B.V. Inhibitors of tryptophan 2,3-dioxygenase
CN108948002A (zh) 2017-05-19 2018-12-07 厦门大学 五元并六元氮杂芳环类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
CN108546731A (zh) 2018-04-27 2018-09-18 厦门大学 调节Ras泛素化的方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014368A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-19 Sugen, Inc. 3-pyrrolyl-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors
CN101014597A (zh) * 2004-04-02 2007-08-08 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作rock和其他蛋白激酶抑制剂的吖吲哚
WO2006058120A1 (en) * 2004-11-22 2006-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic inhibitors or rho kinase
WO2010126002A1 (ja) * 2009-04-28 2010-11-04 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環スルホンアミド化合物を含有する医薬
EP2818471A1 (en) * 2013-06-27 2014-12-31 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Nitrogen bicyclic compounds as inhibitors for Scyl1 and Grk5
WO2017025868A1 (en) * 2015-08-10 2017-02-16 Pfizer Inc. 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《1-(4-(Pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phenyl)ethanone in heterocyclic synthesis:》;Bashandy, Mahmoud Sayed等;《International Journal of Organic Chemistry》;20150908;第5卷(第3期);参见第170页化合物14 *
《1H-Pyrrole-2-sulfonamide, N-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-5-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)- (CA INDEX NAME)》;STN;《REGISTRY数据库（STN）》;20111204;全文 *
《1H-Pyrrole-2-sulfonamide, N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)- (CA INDEX NAME)》;STN;《REGISTRY数据库（STN）》;20111205;全文 *
《Benzamide, N-(phenylmethyl)-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)- (CA INDEX NAME)》;STN;《REGISTRY数据库（STN）》;20070126;全文 *
《Methanone, [5-(1H-indol-3-yl)-2-furanyl]-4-morpholinyl- (CA INDEX NAME)》;STN;《REGISTRY数据库（STN）》;20090323;全文 *
《Methanone, 1-pyrrolidinyl[4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)phenyl]- (CA INDEX NAME)》;STN;《REGISTRY数据库（STN）》;20070126;全文 *
《Methanone,1-piperidinyl[4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)phenyl]- (CA INDEX NAME)》;STN;《REGISTRY数据库（STN）》;20070126;全文 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112055754A (zh) * 2018-04-27 2020-12-08 厦门大学 调节Ras泛素化的方法
CN112055754B (zh) * 2018-04-27 2024-07-09 厦门大学 调节Ras泛素化的方法

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