JP7145873B2 - 5員環および6員環が縮合したアザ環式芳香族系化合物、その製造方法、医薬組成物およびその応用 - Google Patents
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Description
又は、上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
より具体的には、本発明は、下記一般式で表される化合物
又は、上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
式中の置換基および符号の定義について、後文で詳しく説明する。
[式中、X1、X2、X3、X4、X5、及びX6は下記いくつかの組み合わせを含んでもよい:
XはO、S、NHから選ばれるものであり、
好ましくは、XはO、Sから選ばれるものである;
YはC、S、Pから選ばれるものであり、好ましくは、YはC、Sから選ばれるものである;
m=1または2である;
R1はH、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキルから選ばれるものであり、
好ましくは、R1はH、C1~C6アルキルから選ばれるものである;
R2は、
1)
であって、式中、ZはS、O、NHから選ばれるものであり、
2)
から選ばれるものであり、
好ましくは、R2は、
1)
であって、式中、ZはS、O、NHから選ばれるものであり、
であって、式中、ZはS、NHであり、
2)
から選ばれるものである;
R3は、下記1)~7)から選ばれるものであり、
1)アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N,N-ジイソプロピルアミノ、2-N,N-ジメチルアミノエチルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-モルホリノエチルアミノ、2-チオモルホリノエチルアミノ、2-(4-N-メチルピペラジニル)エチルアミノ、3-N,N-ジメチルアミノプロピルアミノ、3-N,N-ジエチルアミノプロピルアミノ、3-N,N-ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、3-ヒドロキシプロピルアミノ、3-モルホリノプロピルアミノ、3-チオモルホリノプロピルアミノ、3-(4-N-メチルピペラジニル)プロピルアミノ、N-メチルピペリジン-4-アミノ、N-エチルピペリジン-4-アミノ、N-イソプロピルピペリジン-4-アミノ、N-アセチルピペリジン-4-アミノ;
2)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいアリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基;
3)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルメチルアミノ;
4)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルエチルアミノ;
5)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、C1~C6アルコキシカルボニル基、C1~C6カルボニル基、シアノ基、及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよい、N、OおよびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5員または6員の複素環、
前記5員または6員の複素環は、
ピぺリジニル、4-N,N-ジメチルアミノピぺリジニル、4-N,N-ジエチルアミノピぺリジニル、4-N,N-ジイソプロピルアミノピぺリジニル、4-ヒドロキシルピぺリジニル、4-(N-メチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-エチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-イソプロピルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-アセチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-tert-ブトキシカルボニルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-メチルスルホニルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-シアノエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-N,N-ジメチルエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-N,N-ジエチルエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-N,N-ジメチルプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-N,N-ジエチルプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(テトラヒドロピロリル)ピぺリジニル、4-(3-N,N-ジメチルテトラヒドロピロリル)ピぺリジニル、
N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニル、N-イソプロピルピペラジニル、N-アセチルピペラジニル、N-tert-ブトキシカルボニルピペラジニル、N-メチルスルホニルピペラジニル、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、N-(2-シアノエチル)ピペラジニル、N-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル、N-(2-N,N-ジメチルエチル)ピペラジニル、N-(2-N,N-ジエチルエチル)ピペラジニル、N-(3-N,N-ジメチルプロピル)ピペラジニル、N-(3-N,N-ジエチルプロピル)ピペラジニル、2-オキソ-ピペラジン-4-イル、N-(N-メチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、N-(N-エチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、N-(N-アセチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、
モルホリノ、3,5-ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、3-N,N-ジメチルテトラヒドロピロリル、3-N,N-ジエチルテトラヒドロピロリル、
を含むが、これらに限定されていない;
6)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいベンジル;
7)ヒドロキシル、2-N,N-ジメチルアミノエトキシ、2-N,N-ジエチルアミノエトキシ、2-N,N-ジイソプロピルアミノエトキシ、2-(N-メチルピペラジニル)エトキシ、2-(N-アセチルピぺラジニル)エトキシ、2-モルホリノエトキシ、2-チオモルホリノエトキシ、2-ピぺリジニルエトキシ、3-N,N-ジメチルアミノプロポキシ、3-N,N-ジエチルアミノプロポキシ、3-N,N-ジイソプロピルアミノプロポキシ、3-(N-メチルピペラジニル)プロポキシ、3-(N-アセチルピペラジニル)プロポキシ、3-モルホリノプロピキシ、3-チオモルホリノプロポキシ、3-ピぺリジニルプロポキシ、2-ピリジルメトキシ、3-ピリジルメトキシ、4-ピリジルメトキシ、フェニルメトキシ、モノハロゲン置換フェニルメトキシ、gem-ジハロゲン置換フェニルメトキシ、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシ;
好ましくは、R3は、
1)
であって、
式中、n=0または1であり、
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれか1つは、ハロゲン、C1~C3フルオロアルキル、C1~C3フルオロアルコキシ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ジ(C1~C6アルキル)アミノ、C1~C6アルコキシカルボニルから選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれかの2つはそれぞれ独立に、ハロゲン、C1~C3フルオロアルキル、置換されていてもよい複素環基から選ばれるものであり、その他は水素であり、前記複素環基は、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリニル、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、モルホリ、テトラヒドロピロリル、及びチオモルホリノから選ばれるものである;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれかの2つはそれぞれ独立に、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C3フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれか1つは、ハロゲン、C1~C3フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
2)C3~C6シクロアルキルアミノ;
3)ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、フェニル‐ピロリル、フリル、フェニル‐フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、及びベンゾチオフェニルから選ばれるHN-ヘテロアリール;
4)ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリニル、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、モルホリノ、テトラヒドロピロリル、及びチオモルホリノから選ばれる複素環基;
5)-NH-C2H4-R6であって、式中、R6は、ヒドロキシル、フェニル、及びハロゲン置換フェニルから選ばれるものである;
から選ばれるものである;
R4は、H、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、C1~C3オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれるものである;
好ましくは、R4は、H、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシル基から選ばれるものである;]
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩;または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、α-グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である;好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩などである。
但し、前記一般式で表される化合物は、以下の化合物以外の化合物である。
[式中、X1、X2、X3、X4、X5、及びX6は下記いくつかの組み合わせを含んでもよい:
R4の最も好ましい基の位置を表すためにその中のいくつかの一般式の母核に番号が付けられている;
R1は、H、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキルから選ばれるものであり、
R2は、
1)
であって、式中、ZはS、O、NHから選ばれるものであり、
2)
から選ばれるものである;
Yは、C、S、Pから選ばれるものである;
m=1または2である;
R3は、下記の1)~7)から選ばれるものであり、
1)アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N,N-ジイソプロピルアミノ、2-N,N-ジメチルアミノエチルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-モルホリノエチルアミノ、2-チオモルホリノエチルアミノ、2-(4-N-メチルピペラジニル)エチルアミノ、3-N,N-ジメチルアミノプロピルアミノ、3-N,N-ジエチルアミノプロピルアミノ、3-N,N-ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、3-ヒドロキシプロピルアミノ、3-モルホリノプロピルアミノ、3-チオモルホリノプロピルアミノ、3-(4-N-メチルピペラジニル)プロピルアミノ、N-メチルピペリジン-4-アミノ、N-エチルピペリジン-4-アミノ、N-イソプロピルピペリジン-4-アミノ、N-アセチルピペリジン-4-アミノ;
2)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいアリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基;
3)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルメチルアミノ;
4)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルエチルアミノ;
5)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、C1~C6アルコキシカルボニル基、C1~C6カルボニル基、シアノ基、及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよい、N、OおよびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5員または6員の複素環、
前記5員または6員の複素環は、
ピぺリジニル、4-N,N-ジメチルアミノピぺリジニル、4-N,N-ジエチルアミノピぺリジニル、4-N,N-ジイソプロピルアミノピぺリジニル、4-ヒドロキシルピぺリジニル、4-(N-メチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-エチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-イソプロピルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-アセチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-tert-ブトキシカルボニルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-メチルスルホニルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-シアノエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-N,N-ジメチルエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-N,N-ジエチルエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-N,N-ジメチルプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-N,N-ジエチルプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(テトラヒドロピロリル)ピぺリジニル、4-(3-N,N-ジメチルテトラヒドロピロリル)ピぺリジニル、
N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニル、N-イソプロピルピペラジニル、N-アセチルピペラジニル、N-tert-ブトキシカルボニルピペラジニル、N-メチルスルホニルピペラジニル、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、N-(2-シアノエチル)ピペラジニル、N-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル、N-(2-N,N-ジメチルエチル)ピペラジニル、N-(2-N,N-ジエチルエチル)ピペラジニル、N-(3-N,N-ジメチルプロピル)ピペラジニル、N-(3-N,N-ジエチルプロピル)ピペラジニル、2-オキソ-ピペラジン-4-イル、N-(N-メチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、N-(N-エチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、N-(N-アセチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、
モルホリノ、3,5-ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、3-N,N-ジメチルテトラヒドロピロリル、3-N,N-ジエチルテトラヒドロピロリル、
を含むが、これらに限定されていない;
6)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいベンジル;
7)ヒドロキシル、2-N,N-ジメチルアミノエトキシ、2-N,N-ジエチルアミノエトキシ、2-N,N-ジイソプロピルアミノエトキシ、2-(N-メチルピペラジニル)エトキシ、2-(N-アセチルピぺラジニル)エトキシ、2-モルホリノエトキシ、2-チオモルホリノエトキシ、2-ピぺリジニルエトキシ、3-N,N-ジメチルアミノプロポキシ、3-N,N-ジエチルアミノプロポキシ、3-N,N-ジイソプロピルアミノプロポキシ、3-(N-メチルピペラジニル)プロポキシ、3-(N-アセチルピペラジニル)プロポキシ、3-モルホリノプロピキシ、3-チオモルホリノプロポキシ、3-ピぺリジニルプロポキシ、2-ピリジルメトキシ、3-ピリジルメトキシ、4-ピリジルメトキシ、フェニルメトキシ、モノハロゲン置換フェニルメトキシ、gem-ジハロゲン置換フェニルメトキシ、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシ;
R4は、H、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、C1~C3オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれるものである;
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩;または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、α-グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である;好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩である。
[式中、R1はH,C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキルからから選ばれるものであり、
好ましくは、R1はH、C1~C6アルキルから選ばれるものであり、
最も好ましくは、R1はH、メチルから選ばれるものである;
R2は、
1)
であって、式中、ZはS、O、NHから選ばれるものであり、
2)
から選ばれるものであり、
好ましくは、R2は、
1)
であって、式中、ZはS、O、NHから選ばれるものであり、
であって、式中、ZはS、NHであり、
2)
から選ばれるものである;
YはC、S、Pから選ばれるものであり、
好ましくは、YはCである;
m=1または2であり、
好ましくは、m=1である;
R3は、下記の1)~7)から選ばれるものであり、
1)アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N,N-ジイソプロピルアミノ、2-N,N-ジメチルアミノエチルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-モルホリノエチルアミノ、2-チオモルホリノエチルアミノ、2-(4-N-メチルピペラジニル)エチルアミノ、3-N,N-ジメチルアミノプロピルアミノ、3-N,N-ジエチルアミノプロピルアミノ、3-N,N-ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、3-ヒドロキシプロピルアミノ、3-モルホリノプロピルアミノ、3-チオモルホリノプロピルアミノ、3-(4-N-メチルピペラジニル)プロピルアミノ、N-メチルピペリジン-4-アミノ、N-エチルピペリジン-4-アミノ、N-イソプロピルピペリジン-4-アミノ、N-アセチルピペリジン-4-アミノ;
2)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいアリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基;
3)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルメチルアミノ;
4)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルエチルアミノ;
5)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、C1~C6アルコキシカルボニル基、C1~C6カルボニル基、シアノ基、及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよい、N、OおよびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5員または6員の複素環、
前記5員または6員の複素環は、
ピぺリジニル、4-N,N-ジメチルアミノピぺリジニル、4-N,N-ジエチルアミノピぺリジニル、4-N,N-ジイソプロピルアミノピぺリジニル、4-ヒドロキシルピぺリジニル、4-(N-メチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-エチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-イソプロピルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-アセチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-tert-ブトキシカルボニルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-メチルスルホニルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-シアノエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-N,N-ジメチルエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-N,N-ジエチルエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-N,N-ジメチルプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-N,N-ジエチルプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(テトラヒドロピロリル)ピぺリジニル、4-(3-N,N-ジメチルテトラヒドロピロリル)ピぺリジニル、
N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニル、N-イソプロピルピペラジニル、N-アセチルピペラジニル、N-tert-ブトキシカルボニルピペラジニル、N-メチルスルホニルピペラジニル、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、N-(2-シアノエチル)ピペラジニル、N-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル、N-(2-N,N-ジメチルエチル)ピペラジニル、N-(2-N,N-ジエチルエチル)ピペラジニル、N-(3-N,N-ジメチルプロピル)ピペラジニル、N-(3-N,N-ジエチルプロピル)ピペラジニル、2-オキソ-ピペラジン-4-イル、N-(N-メチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、N-(N-エチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、N-(N-アセチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、
モルホリノ、3,5-ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、3-N,N-ジメチルテトラヒドロピロリル、3-N,N-ジエチルテトラヒドロピロリル、
を含むが、これらに限定されていない;
6)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいベンジル;
7)ヒドロキシル、2-N,N-ジメチルアミノエトキシ、2-N,N-ジエチルアミノエトキシ、2-N,N-ジイソプロピルアミノエトキシ、2-(N-メチルピペラジニル)エトキシ、2-(N-アセチルピぺラジニル)エトキシ、2-モルホリノエトキシ、2-チオモルホリノエトキシ、2-ピぺリジニルエトキシ、3-N,N-ジメチルアミノプロポキシ、3-N,N-ジエチルアミノプロポキシ、3-N,N-ジイソプロピルアミノプロポキシ、3-(N-メチルピペラジニル)プロポキシ、3-(N-アセチルピペラジニル)プロポキシ、3-モルホリノプロピキシ、3-チオモルホリノプロポキシ、3-ピぺリジニルプロポキシ、2-ピリジルメトキシ、3-ピリジルメトキシ、4-ピリジルメトキシ、フェニルメトキシ、モノハロゲン置換フェニルメトキシ、gem-ジハロゲン置換フェニルメトキシ、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシ;
から選ばれるものであり、
好ましくは、R3は、下記の1)~5)から選ばれるものである;
1)
であって、
式中、n=0または1であり、
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれか1つは、ハロゲン、C1~C3フルオロアルキル、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ジ(C1~C6アルキル)アミノから選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれか2つはそれぞれ独立に、ハロゲン、C1~C3フルオロアルキル、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれか1つは、ハロゲン、C1~C3フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
2)C3~C6シクロアルキルアミノ;
3)ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、フェニル‐ピロリル、フリル、フェニル‐フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、及びベンゾチオフェニルから選ばれるHN-ヘテロアリール;
4)ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリニル、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、モルホリノ、テトラヒドロピロリル、及びチオモルホリノから選ばれる複素環基;
5)-NH-C2H4-R6であって、式中、R6は、フェニル、及びハロゲン置換フェニル
から選ばれるものである;
さらに好ましくは、R3は、下記の1)~5)から選ばれるものである;
1)
であって、
式中、n=0または1であり、
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ2は、ハロゲン、C1~C3フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ3は、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロゲン、ジ(C1~C6アルキル)アミノから選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ5はそれぞれ独立にハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ2とZ3はそれぞれ独立にハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ2とZ3はそれぞれ独立にC1~C6アルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ4はそれぞれ独立にハロゲン、C1~C3フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ5はそれぞれ独立にハロゲン、C1~C3フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ3はハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ2はC1~C3フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
2)C3~C6シクロアルキルアミノ;
3)ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、フェニル‐ピロリル、フリル、フェニル‐フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、及びベンゾチオフェニルから選ばれるHN-ヘテロアリール;
4)ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリニル、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、モルホリノ、テトラヒドロピロリル、及びチオモルホリノから選ばれる複素環基;
5)-NH-C2H4-R6であって、式中、R6は、フェニル、及びハロゲン置換フェニルから選ばれるものである;
から選ばれるものである;
最も好ましくは、R3は、
1)
であって、
式中、n=0または1であり、
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ2は、フッ素、塩素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ3は、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、フッ素、ジメチルアミノから選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ5はそれぞれ独立にフッ素、塩素から選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ2とZ3はそれぞれ独立に塩素から選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ3はそれぞれ独立にメトキシから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ4はそれぞれ独立にフッ素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ5はそれぞれ独立にフッ素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ3は塩素、フッ素から選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ2はトリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
2)
または-NH-シクロプロピル;
3)2-メチル-ピリジン-5-イル、ピリジン-3-イルから選ばれるHN-ヘテロアリール;
4)4-メチルピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イルから選ばれる複素環基;
5)-NH-C2H4-R6であって、式中、R6は、フェニル、4-フルオロフェニルから選ばれるものである;
から選ばれるものである;
R4は、H、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、C1~C3オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれるものである;
より好ましくは、R4は、H、フッ素、塩素、臭素、アミノ基から選ばれるものである;
最も好ましくは、R4は、H、4-クロロ、6-アミノから選ばれるものである;]
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩;または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、α-グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である;好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩などである。
[式中、R1はH,C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキルからから選ばれるものであり、
好ましくは、R1はH、C1~C3アルキルから選ばれるものであり、
最も好ましくは、R1はHから選ばれるものである;
R2は、
1)
であって、式中、ZはS、O、NHから選ばれるものであり、
2)
から選ばれるものであり、
好ましくは、R2は、
1)
であって、式中、ZはS、Oから選ばれるものである;
であって、式中、ZはS、NHであり、
2)
から選ばれるものである;
YはC、S、Pから選ばれるものであり、
好ましくは、YはCである;
m=1または2であり、
好ましくは、m=1である;
R3は、
1)アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N,N-ジイソプロピルアミノ、2-N,N-ジメチルアミノエチルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-モルホリノエチルアミノ、2-チオモルホリノエチルアミノ、2-(4-N-メチルピペラジニル)エチルアミノ、3-N,N-ジメチルアミノプロピルアミノ、3-N,N-ジエチルアミノプロピルアミノ、3-N,N-ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、3-ヒドロキシプロピルアミノ、3-モルホリノプロピルアミノ、3-チオモルホリノプロピルアミノ、3-(4-N-メチルピペラジニル)プロピルアミノ、N-メチルピペリジン-4-アミノ、N-エチルピペリジン-4-アミノ、N-イソプロピルピペリジン-4-アミノ、N-アセチルピペリジン-4-アミノ;
2)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいアリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基;
3)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルメチルアミノ;
4)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルエチルアミノ;
5)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、C1~C6アルコキシカルボニル基、C1~C6カルボニル基、シアノ基、及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよい、N、OおよびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5員または6員の複素環、
前記5員または6員の複素環は、
ピぺリジニル、4-N,N-ジメチルアミノピぺリジニル、4-N,N-ジエチルアミノピぺリジニル、4-N,N-ジイソプロピルアミノピぺリジニル、4-ヒドロキシルピぺリジニル、4-(N-メチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-エチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-イソプロピルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-アセチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-tert-ブトキシカルボニルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-メチルスルホニルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-シアノエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-N,N-ジメチルエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-N,N-ジエチルエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-N,N-ジメチルプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-N,N-ジエチルプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(テトラヒドロピロリル)ピぺリジニル、4-(3-N,N-ジメチルテトラヒドロピロリル)ピぺリジニル、
N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニル、N-イソプロピルピペラジニル、N-アセチルピペラジニル、N-tert-ブトキシカルボニルピペラジニル、N-メチルスルホニルピペラジニル、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、N-(2-シアノエチル)ピペラジニル、N-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル、N-(2-N,N-ジメチルエチル)ピペラジニル、N-(2-N,N-ジエチルエチル)ピペラジニル、N-(3-N,N-ジメチルプロピル)ピペラジニル、N-(3-N,N-ジエチルプロピル)ピペラジニル、2-オキソ-ピペラジン-4-イル、N-(N-メチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、N-(N-エチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、N-(N-アセチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、モルホリノ、3,5-ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、3-N,N-ジメチルテトラヒドロピロリル、3-N,N-ジエチルテトラヒドロピロリル、
を含むが、これらに限定されていない;
6)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいベンジル;
7)ヒドロキシル、2-N,N-ジメチルアミノエトキシ、2-N,N-ジエチルアミノエトキシ、2-N,N-ジイソプロピルアミノエトキシ、2-(N-メチルピペラジニル)エトキシ、2-(N-アセチルピぺラジニル)エトキシ、2-モルホリノエトキシ、2-チオモルホリノエトキシ、2-ピぺリジニルエトキシ、3-N,N-ジメチルアミノプロポキシ、3-N,N-ジエチルアミノプロポキシ、3-N,N-ジイソプロピルアミノプロポキシ、3-(N-メチルピペラジニル)プロポキシ、3-(N-アセチルピペラジニル)プロポキシ、3-モルホリノプロピキシ、3-チオモルホリノプロポキシ、3-ピぺリジニルプロポキシ、2-ピリジルメトキシ、3-ピリジルメトキシ、4-ピリジルメトキシ、フェニルメトキシ、モノハロゲン置換フェニルメトキシ、gem-ジハロゲン置換フェニルメトキシ、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシ;
から選ばれるものであり、
好ましくは、R3は、
であって、
式中、n=0または1であり、
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれか2つはそれぞれ独立に、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれか1つはC1~C3フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である;
から選ばれるものである;
さらに好ましくは、R3は、
であって、
式中、n=0または1であり、
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ5はそれぞれ独立にハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ2はC1~C3フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である;
から選ばれるものである;
最も好ましくは、R3は、
であって、
式中、n=0または1であり、
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ5はそれぞれ独立にフッ素、塩素から選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ2はトリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である;
から選ばれるものである;
R4は、H、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、C1~C3オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれるものである;
好ましくは、R4は、H、C1~C3アルキル、アミノ基、ヒドロキシル基から選ばれるものである;
最も好ましくは、R4はHである;]
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩;または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、α-グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である;好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩などである。
[式中、R1はH,C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキルからから選ばれるものであり、
好ましくは、R1はH、C1~C3アルキルから選ばれるものであり、
最も好ましくは、R1はHから選ばれるものである;
R2は、
1)
であって、式中、ZはS、O、NHから選ばれるものであり、
2)
から選ばれるものであり、
好ましくは、R2は、
1)
であって、式中、ZはS、O、NHから選ばれるものであり、
であって、式中、ZはS、NHであり、
2)
から選ばれるものである;
YはC、S、Pから選ばれるものであり、
好ましくは、YはC、Sから選ばれるものである;
m=1または2である;
YはCである場合、m=1である;
YはSである場合、m=2である;
R3は、
1)アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N,N-ジイソプロピルアミノ、2-N,N-ジメチルアミノエチルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-モルホリノエチルアミノ、2-チオモルホリノエチルアミノ、2-(4-N-メチルピペラジニル)エチルアミノ、3-N,N-ジメチルアミノプロピルアミノ、3-N,N-ジエチルアミノプロピルアミノ、3-N,N-ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、3-ヒドロキシプロピルアミノ、3-モルホリノプロピルアミノ、3-チオモルホリノプロピルアミノ、3-(4-N-メチルピペラジニル)プロピルアミノ、N-メチルピペリジン-4-アミノ、N-エチルピペリジン-4-アミノ、N-イソプロピルピペリジン-4-アミノ、N-アセチルピペリジン-4-アミノ;
2)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいアリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基;
3)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルメチルアミノ;
4)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルエチルアミノ;
5)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、C1~C6アルコキシカルボニル基、C1~C6カルボニル基、シアノ基、及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよい、N、OおよびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5員または6員の複素環、
前記5員または6員の複素環は、
ピぺリジニル、4-N,N-ジメチルアミノピぺリジニル、4-N,N-ジエチルアミノピぺリジニル、4-N,N-ジイソプロピルアミノピぺリジニル、4-ヒドロキシルピぺリジニル、4-(N-メチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-エチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-イソプロピルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-アセチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-tert-ブトキシカルボニルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-メチルスルホニルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-シアノエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-N,N-ジメチルエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-N,N-ジエチルエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-N,N-ジメチルプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-N,N-ジエチルプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(テトラヒドロピロリル)ピぺリジニル、4-(3-N,N-ジメチルテトラヒドロピロリル)ピぺリジニル、
N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニル、N-イソプロピルピペラジニル、N-アセチルピペラジニル、N-tert-ブトキシカルボニルピペラジニル、N-メチルスルホニルピペラジニル、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、N-(2-シアノエチル)ピペラジニル、N-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル、N-(2-N,N-ジメチルエチル)ピペラジニル、N-(2-N,N-ジエチルエチル)ピペラジニル、N-(3-N,N-ジメチルプロピル)ピペラジニル、N-(3-N,N-ジエチルプロピル)ピペラジニル、2-オキソ-ピペラジン-4-イル、N-(N-メチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、N-(N-エチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、N-(N-アセチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、
モルホリノ、3,5-ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、3-N,N-ジメチルテトラヒドロピロリル、3-N,N-ジエチルテトラヒドロピロリル、
を含むが、これらに限定されていない;
6)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいベンジル;
7)ヒドロキシル、2-N,N-ジメチルアミノエトキシ、2-N,N-ジエチルアミノエトキシ、2-N,N-ジイソプロピルアミノエトキシ、2-(N-メチルピペラジニル)エトキシ、2-(N-アセチルピぺラジニル)エトキシ、2-モルホリノエトキシ、2-チオモルホリノエトキシ、2-ピぺリジニルエトキシ、3-N,N-ジメチルアミノプロポキシ、3-N,N-ジエチルアミノプロポキシ、3-N,N-ジイソプロピルアミノプロポキシ、3-(N-メチルピペラジニル)プロポキシ、3-(N-アセチルピペラジニル)プロポキシ、3-モルホリノプロピキシ、3-チオモルホリノプロポキシ、3-ピぺリジニルプロポキシ、2-ピリジルメトキシ、3-ピリジルメトキシ、4-ピリジルメトキシ、フェニルメトキシ、モノハロゲン置換フェニルメトキシ、gem-ジハロゲン置換フェニルメトキシ、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシ;
から選ばれるものであり、
好ましくは、R3は、
1)
であって、式中、n=0または1であり、
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれか2つはそれぞれ独立に、ハロゲン、C1~C3フルオロアルキル、置換されていてもよい複素環基から選ばれるものであり、その他は水素であり、前記複素環基は、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリニル、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、モルホリノ、テトラヒドロピロリル、及びチオモルホリノから選ばれるものである;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれか1つは、ハロゲン、C1~C3フルオロアルキル、C1~C3フルオロアルコキシ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれか2つはそれぞれ独立に、ハロゲン、C1~C6アルコキシ、C1~C3フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれか1つは、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3フルオロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C3フルオロアルコキシ、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、及びニトロ基から選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1-Z5のいずれも水素である;
2)C3~C6シクロアルキルアミノ;
3)ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、フェニル‐ピロリル、フリル、フェニル‐フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、及びベンゾチオフェニルから選ばれるHN-ヘテロアリール;
4)ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリニル、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、モルホリノ、テトラヒドロピロリル、及びチオモルホリノから選ばれる複素環基;
5)-NH-C2H4-R6であって、式中、R6は、ヒドロキシル、及びハロゲン置換フェニルから選ばれるものである;
から選ばれるものである;
さらに好ましくは、R3は、
1)
であって、
式中、n=0または1であり、
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ5はそれぞれ独立にハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ2は、ハロゲン、C1~C3フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ2とZ3はそれぞれ独立に、C1~C3フルオロアルキル、置換されていてもよい複素環基から選ばれるものであり、その他は水素であり、前記複素環基は、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリニル、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、モルホリノ、テトラヒドロピロリル、及びチオモルホリノから選ばれる;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ3は、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロゲン、C1~C3フルオロアルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ5はそれぞれ独立にハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ3はそれぞれ独立にC1~C6アルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ2とZ3はそれぞれ独立にハロゲン、C1~C3フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ3とZ4はそれぞれ独立にハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ4はそれぞれ独立にハロゲン、C1~C3フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ2とZ4はそれぞれ独立に、ハロゲン、C1~C3フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ2はそれぞれ独立に、ハロゲン、C1~C3フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1は、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3フルオロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C3フルオロアルコキシ、ヒドロキシルから選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ2は、C1~C3フルオロアルキル、C1~C3フルオロアルコキシ、シアノ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ3は、シアノ基、C1~C6アルキル、C1~C3フルオロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C3フルオロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1-Z5のいずれも水素である;
2)C3~C6シクロアルキルアミノ;
3)ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、フェニル‐ピロリル、フリル、フェニル‐フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、及びベンゾチオフェニルから選ばれるHN-ヘテロアリール;
4)ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリニル、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、モルホリノ、テトラヒドロピロリル、及びチオモルホリノから選ばれる複素環基;
5)-NH-C2H4-R6であって、式中、R6は、ヒドロキシル、及びハロゲン置換フェニルから選ばれるものである;
から選ばれるものである;
最も好ましくは、R3は、
1)
であって、
式中、n=0または1であり、
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ5はそれぞれ独立に、フッ素、塩素から選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ2は、フッ素、塩素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ2とZ3はそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、4-メチルピペラジン-1-イル-メチルから選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ3は、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、フッ素、トリフルオロメトキシから選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ5はそれぞれ独立にフッ素、塩素から選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ3はそれぞれ独立にメトキシから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ2とZ3はそれぞれ独立に塩素、フッ素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ3とZ4はそれぞれ独立にフッ素から選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ4はそれぞれ独立にフッ素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ2とZ4はそれぞれ独立にフッ素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ2はそれぞれ独立にフッ素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1はフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシルから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ2は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、アミノ基、ニトロ基、メチル、メトキシから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ3は、シアノ基、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、臭素から選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ2はトリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1-Z5のいずれも水素である;
2)
;
3)2-メチル-ピリジン-5-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イルから選ばれるHN-ヘテロアリール;
4)4-メチルピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イルから選ばれる複素環基;
5)-NH-C2H4-R6であって、式中、R6は、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニルから選ばれるものである;
から選ばれるものである;
R4は、H、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、C1~C3オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれるものである;
好ましくは、R4は、H、フッ素、塩素、臭素、アミノ基から選ばれるものである;
最も好ましくは、R4は、H、6-クロロから選ばれるものである;]
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩;または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、α-グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である;好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩などである。
[式中、R1はHである;
R2は、
1)
であって、式中、ZはS、O、NHから選ばれるものであり、
2)
から選ばれるものであり、
好ましくは、R2は、
1)
であって、式中、ZはS、O、NHから選ばれるものであり、
であって、式中、ZはS、NHであり、
2)
から選ばれるものである;
YはC、S、Pから選ばれるものであり、
好ましくは、YはCである;
m=1または2である;
好ましくは、m=1である;
R3は、
1)アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N,N-ジイソプロピルアミノ、2-N,N-ジメチルアミノエチルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-モルホリノエチルアミノ、2-チオモルホリノエチルアミノ、2-(4-N-メチルピペラジニル)エチルアミノ、3-N,N-ジメチルアミノプロピルアミノ、3-N,N-ジエチルアミノプロピルアミノ、3-N,N-ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、3-ヒドロキシプロピルアミノ、3-モルホリノプロピルアミノ、3-チオモルホリノプロピルアミノ、3-(4-N-メチルピペラジニル)プロピルアミノ、N-メチルピペリジン-4-アミノ、N-エチルピペリジン-4-アミノ、N-イソプロピルピペリジン-4-アミノ、N-アセチルピペリジン-4-アミノ;
2)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいアリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基;
3)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルメチルアミノ;
4)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルエチルアミノ;
5)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、C1~C6アルコキシカルボニル基、C1~C6カルボニル基、シアノ基、及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよい、N、OおよびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5員または6員の複素環、
前記5員または6員の複素環は、
ピぺリジニル、4-N,N-ジメチルアミノピぺリジニル、4-N,N-ジエチルアミノピぺリジニル、4-N,N-ジイソプロピルアミノピぺリジニル、4-ヒドロキシルピぺリジニル、4-(N-メチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-エチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-イソプロピルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-アセチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-tert-ブトキシカルボニルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-メチルスルホニルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-シアノエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-N,N-ジメチルエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-N,N-ジエチルエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-N,N-ジメチルプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-N,N-ジエチルプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(テトラヒドロピロリル)ピぺリジニル、4-(3-N,N-ジメチルテトラヒドロピロリル)ピぺリジニル、
N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニル、N-イソプロピルピペラジニル、N-アセチルピペラジニル、N-tert-ブトキシカルボニルピペラジニル、N-メチルスルホニルピペラジニル、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、N-(2-シアノエチル)ピペラジニル、N-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル、N-(2-N,N-ジメチルエチル)ピペラジニル、N-(2-N,N-ジエチルエチル)ピペラジニル、N-(3-N,N-ジメチルプロピル)ピペラジニル、N-(3-N,N-ジエチルプロピル)ピペラジニル、2-オキソ-ピペラジン-4-イル、N-(N-メチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、N-(N-エチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、N-(N-アセチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、
モルホリノ、3,5-ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、3-N,N-ジメチルテトラヒドロピロリル、3-N,N-ジエチルテトラヒドロピロリル、
を含むが、これらに限定されていない;
6)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなるにより置換されていてもよいベンジル;
7)ヒドロキシル、2-N,N-ジメチルアミノエトキシ、2-N,N-ジエチルアミノエトキシ、2-N,N-ジイソプロピルアミノエトキシ、2-(N-メチルピペラジニル)エトキシ、2-(N-アセチルピぺラジニル)エトキシ、2-モルホリノエトキシ、2-チオモルホリノエトキシ、2-ピぺリジニルエトキシ、3-N,N-ジメチルアミノプロポキシ、3-N,N-ジエチルアミノプロポキシ、3-N,N-ジイソプロピルアミノプロポキシ、3-(N-メチルピペラジニル)プロポキシ、3-(N-アセチルピペラジニル)プロポキシ、3-モルホリノプロピキシ、3-チオモルホリノプロポキシ、3-ピぺリジニルプロポキシ、2-ピリジルメトキシ、3-ピリジルメトキシ、4-ピリジルメトキシ、フェニルメトキシ、モノハロゲン置換フェニルメトキシ、gem-ジハロゲン置換フェニルメトキシ、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシ;
から選ばれるものであり、
好ましくは、R3は、
1)
であって、
式中、n=0または1である;
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれか2つはそれぞれ独立に、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である;
2)C3~C6シクロアルキルアミノ;
から選ばれるものである;
さらに好ましくは、R3は、
1)
であって、
式中、n=0または1である;
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ5はそれぞれ独立にハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である;
2)C3~C6シクロアルキルアミノ;
から選ばれるものである;
最も好ましくは、R3は、
1)
であって、
式中、n=0または1であり、
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ5はそれぞれ独立にフッ素、塩素から選ばれるものであり、その他は水素である;
2)
;
から選ばれるものである;
R4は、H、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、C1~C3オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、及びヒドロキシル基から選ばれるものである;
好ましくは、R4は、H、C1~C3アルキル、アミノ基、ヒドロキシルから選ばれるものである;
最も好ましくは、R4は、Hである;]
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩;または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、α-グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である;好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩などである。
[式中、R1は、H、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキルから選ばれるものであり、
好ましくは、R1はH、tert-ブチルから選ばれるものである;
R2は、
1)
であって、式中、ZはS、O、NHから選ばれるものであり、
2)
から選ばれるものであり、
好ましくは、R2は、
1)
であって、式中、ZはS、O、NHから選ばれるものであり、
であって、式中、ZはS、NHであり、
2)
から選ばれるものである;
YはC、S、Pから選ばれるものであり、
好ましくは、YはCである;
m=1または2である;
好ましくは、m=1である;
R3は、
1)アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N,N-ジイソプロピルアミノ、2-N,N-ジメチルアミノエチルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-モルホリノエチルアミノ、2-チオモルホリノエチルアミノ、2-(4-N-メチルピペラジニル)エチルアミノ、3-N,N-ジメチルアミノプロピルアミノ、3-N,N-ジエチルアミノプロピルアミノ、3-N,N-ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、3-ヒドロキシプロピルアミノ、3-モルホリノプロピルアミノ、3-チオモルホリノプロピルアミノ、3-(4-N-メチルピペラジニル)プロピルアミノ、N-メチルピペリジン-4-アミノ、N-エチルピペリジン-4-アミノ、N-イソプロピルピペリジン-4-アミノ、N-アセチルピペリジン-4-アミノ;
2)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいアリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基;
3)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルメチルアミノ;
4)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルエチルアミノ;
5)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、C1~C6アルコキシカルボニル基、C1~C6カルボニル基、シアノ基、及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよい、N、OおよびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5員または6員の複素環、
前記5員または6員の複素環は、
ピぺリジニル、4-N,N-ジメチルアミノピぺリジニル、4-N,N-ジエチルアミノピぺリジニル、4-N,N-ジイソプロピルアミノピぺリジニル、4-ヒドロキシルピぺリジニル、4-(N-メチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-エチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-イソプロピルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-アセチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-tert-ブトキシカルボニルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-メチルスルホニルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-シアノエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-N,N-ジメチルエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-N,N-ジエチルエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-N,N-ジメチルプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-N,N-ジエチルプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(テトラヒドロピロリル)ピぺリジニル、4-(3-N,N-ジメチルテトラヒドロピロリル)ピぺリジニル、
N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニル、N-イソプロピルピペラジニル、N-アセチルピペラジニル、N-tert-ブトキシカルボニルピペラジニル、N-メチルスルホニルピペラジニル、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、N-(2-シアノエチル)ピペラジニル、N-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル、N-(2-N,N-ジメチルエチル)ピペラジニル、N-(2-N,N-ジエチルエチル)ピペラジニル、N-(3-N,N-ジメチルプロピル)ピペラジニル、N-(3-N,N-ジエチルプロピル)ピペラジニル、2-オキソ-ピペラジン-4-イル、N-(N-メチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、N-(N-エチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、N-(N-アセチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、
モルホリノ、3,5-ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、3-N,N-ジメチルテトラヒドロピロリル、3-N,N-ジエチルテトラヒドロピロリル、
を含むが、これらに限定されていない;
6)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいベンジル;
7)ヒドロキシル、2-N,N-ジメチルアミノエトキシ、2-N,N-ジエチルアミノエトキシ、2-N,N-ジイソプロピルアミノエトキシ、2-(N-メチルピペラジニル)エトキシ、2-(N-アセチルピぺラジニル)エトキシ、2-モルホリノエトキシ、2-チオモルホリノエトキシ、2-ピぺリジニルエトキシ、3-N,N-ジメチルアミノプロポキシ、3-N,N-ジエチルアミノプロポキシ、3-N,N-ジイソプロピルアミノプロポキシ、3-(N-メチルピペラジニル)プロポキシ、3-(N-アセチルピペラジニル)プロポキシ、3-モルホリノプロピキシ、3-チオモルホリノプロポキシ、3-ピぺリジニルプロポキシ、2-ピリジルメトキシ、3-ピリジルメトキシ、4-ピリジルメトキシ、フェニルメトキシ、モノハロゲン置換フェニルメトキシ、gem-ジハロゲン置換フェニルメトキシ、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシ;
から選ばれるものであり、
好ましくは、R3は、
1)
であって、
式中、n=0または1である;
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれか2つはそれぞれ独立に、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である;
2)C3~C6シクロアルキルアミノ;
から選ばれるものである;
さらに好ましくは、R3は、
1)
であって、
式中、n=0または1である;
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ5はそれぞれ独立にハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である;
2)C3~C6シクロアルキルアミノ;
から選ばれるものである;
最も好ましくは、R3は、
1)
であって、
式中、n=0または1であり、
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ5はそれぞれ独立にフッ素、塩素から選ばれるものであり、その他は水素である;
2)
;
から選ばれるものである;
R4は、H、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、C1~C3オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれるものである;
好ましくは、R4は、H、C1~C3アルキル、アミノ基、ヒドロキシルから選ばれるものである;
最も好ましくは、R4は、H、4-アミノから選ばれるものである;]
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩;または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、α-グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である;好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩などである。
[式中、R2は、
1)
であって、式中、ZはS、O、NHから選ばれるものであり、
2)
から選ばれるものであり、
好ましくは、R2は、
1)
であって、式中、ZはS、O、NHから選ばれるものであり、
であって、式中、ZはS、NHから選ばれるものであり、
2)
から選ばれるものである;
YはC、S、Pから選ばれるものであり、
好ましくは、YはCである;
m=1または2である;
好ましくは、m=1である;
R3は、
1)アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N,N-ジイソプロピルアミノ、2-N,N-ジメチルアミノエチルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-モルホリノエチルアミノ、2-チオモルホリノエチルアミノ、2-(4-N-メチルピペラジニル)エチルアミノ、3-N,N-ジメチルアミノプロピルアミノ、3-N,N-ジエチルアミノプロピルアミノ、3-N,N-ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、3-ヒドロキシプロピルアミノ、3-モルホリノプロピルアミノ、3-チオモルホリノプロピルアミノ、3-(4-N-メチルピペラジニル)プロピルアミノ、N-メチルピペリジン-4-アミノ、N-エチルピペリジン-4-アミノ、N-イソプロピルピペリジン-4-アミノ、N-アセチルピペリジン-4-アミノ;
2)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいアリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基;
3)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルメチルアミノ;
4)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルエチルアミノ;
5)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、C1~C6アルコキシカルボニル基、C1~C6カルボニル基、シアノ基、及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよい、N、OおよびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5員または6員の複素環、
前記5員または6員の複素環は、
ピぺリジニル、4-N,N-ジメチルアミノピぺリジニル、4-N,N-ジエチルアミノピぺリジニル、4-N,N-ジイソプロピルアミノピぺリジニル、4-ヒドロキシルピぺリジニル、4-(N-メチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-エチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-イソプロピルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-アセチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-tert-ブトキシカルボニルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-メチルスルホニルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-シアノエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-N,N-ジメチルエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-N,N-ジエチルエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-N,N-ジメチルプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-N,N-ジエチルプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(テトラヒドロピロリル)ピぺリジニル、4-(3-N,N-ジメチルテトラヒドロピロリル)ピぺリジニル、
N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニル、N-イソプロピルピペラジニル、N-アセチルピペラジニル、N-tert-ブトキシカルボニルピペラジニル、N-メチルスルホニルピペラジニル、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、N-(2-シアノエチル)ピペラジニル、N-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル、N-(2-N,N-ジメチルエチル)ピペラジニル、N-(2-N,N-ジエチルエチル)ピペラジニル、N-(3-N,N-ジメチルプロピル)ピペラジニル、N-(3-N,N-ジエチルプロピル)ピペラジニル、2-オキソ-ピペラジン-4-イル、N-(N-メチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、N-(N-エチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、N-(N-アセチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、
モルホリノ、3,5-ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、3-N,N-ジメチルテトラヒドロピロリル、3-N,N-ジエチルテトラヒドロピロリル、
を含むが、これらに限定されていない;
6)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、及びC1~C6カルボニル基により置換されていてもよいベンジル;
7)ヒドロキシル、2-N,N-ジメチルアミノエトキシ、2-N,N-ジエチルアミノエトキシ、2-N,N-ジイソプロピルアミノエトキシ、2-(N-メチルピペラジニル)エトキシ、2-(N-アセチルピぺラジニル)エトキシ、2-モルホリノエトキシ、2-チオモルホリノエトキシ、2-ピぺリジニルエトキシ、3-N,N-ジメチルアミノプロポキシ、3-N,N-ジエチルアミノプロポキシ、3-N,N-ジイソプロピルアミノプロポキシ、3-(N-メチルピペラジニル)プロポキシ、3-(N-アセチルピペラジニル)プロポキシ、3-モルホリノプロピキシ、3-チオモルホリノプロポキシ、3-ピぺリジニルプロポキシ、2-ピリジルメトキシ、3-ピリジルメトキシ、4-ピリジルメトキシ、フェニルメトキシ、モノハロゲン置換フェニルメトキシ、gem-ジハロゲン置換フェニルメトキシ、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシ;
から選ばれるものであり、
好ましくは、R3は、
1)
であって、
式中、n=0または1である;
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれか2つはそれぞれ独立に、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれか1つは、C1~C3フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれか2つは、ハロゲン、C1~C3フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である;
2)C3~C6シクロアルキルアミノ;
から選ばれるものである;
さらに好ましくは、R3は、
1)
であって、
式中、n=0または1である;
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ5はそれぞれ独立にハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ2は、C1~C3フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ3とZ4は、ハロゲン、C1~C3フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である;
2)C3~C6シクロアルキルアミノ;
から選ばれるものである;
最も好ましくは、R3は、
1)
であって、
式中、n=0または1であり、
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ5はそれぞれ独立にフッ素、塩素から選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ2はトリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ3とZ4は、フッ素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である;
2)
;
から選ばれるものである;
R4は、H、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、C1~C3オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれるものである;
好ましくは、R4は、H、C1~C3アルキル、アミノ基、ヒドロキシルから選ばれるものである;
最も好ましくは、R4は、Hである;]
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩;または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、α-グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である;好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩などである。
[式中、R2は、
1)
であって、式中、ZはS、O、NHから選ばれるものであり、
2)
から選ばれるものであり、
好ましくは、R2は、
1)
であって、式中、ZはS、O、NHから選ばれるものであり、
であって、式中、ZはS、NHから選ばれるものであり、
2)
から選ばれるものである;
YはC、S、Pから選ばれるものであり、
好ましくは、YはCである;
m=1または2である;
好ましくは、m=1である;
R3は、
1)アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N,N-ジイソプロピルアミノ、2-N,N-ジメチルアミノエチルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-モルホリノエチルアミノ、2-チオモルホリノエチルアミノ、2-(4-N-メチルピペラジニル)エチルアミノ、3-N,N-ジメチルアミノプロピルアミノ、3-N,N-ジエチルアミノプロピルアミノ、3-N,N-ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、3-ヒドロキシプロピルアミノ、3-モルホリノプロピルアミノ、3-チオモルホリノプロピルアミノ、3-(4-N-メチルピペラジニル)プロピルアミノ、N-メチルピペリジン-4-アミノ、N-エチルピペリジン-4-アミノ、N-イソプロピルピペリジン-4-アミノ、N-アセチルピペリジン-4-アミノ;
2)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいアリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基;
3)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルメチルアミノ;
4)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルエチルアミノ;
5)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、C1~C6アルコキシカルボニル基、C1~C6カルボニル基、シアノ基、及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよい、N、OおよびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5員または6員の複素環、
前記5員または6員の複素環は、
ピぺリジニル、4-N,N-ジメチルアミノピぺリジニル、4-N,N-ジエチルアミノピぺリジニル、4-N,N-ジイソプロピルアミノピぺリジニル、4-ヒドロキシルピぺリジニル、4-(N-メチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-エチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-イソプロピルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-アセチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-tert-ブトキシカルボニルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-メチルスルホニルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-シアノエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-N,N-ジメチルエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-N,N-ジエチルエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-N,N-ジメチルプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-N,N-ジエチルプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(テトラヒドロピロリル)ピぺリジニル、4-(3-N,N-ジメチルテトラヒドロピロリル)ピぺリジニル、
N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニル、N-イソプロピルピペラジニル、N-アセチルピペラジニル、N-tert-ブトキシカルボニルピペラジニル、N-メチルスルホニルピペラジニル、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、N-(2-シアノエチル)ピペラジニル、N-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル、N-(2-N,N-ジメチルエチル)ピペラジニル、N-(2-N,N-ジエチルエチル)ピペラジニル、N-(3-N,N-ジメチルプロピル)ピペラジニル、N-(3-N,N-ジエチルプロピル)ピペラジニル、2-オキソ-ピペラジン-4-イル、N-(N-メチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、N-(N-エチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、N-(N-アセチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、
モルホリノ、3,5-ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、3-N,N-ジメチルテトラヒドロピロリル、3-N,N-ジエチルテトラヒドロピロリル、
を含むが、これらに限定されていない;
6)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基により置換されていてもよいベンジル;
7)ヒドロキシル、2-N,N-ジメチルアミノエトキシ、2-N,N-ジエチルアミノエトキシ、2-N,N-ジイソプロピルアミノエトキシ、2-(N-メチルピペラジニル)エトキシ、2-(N-アセチルピぺラジニル)エトキシ、2-モルホリノエトキシ、2-チオモルホリノエトキシ、2-ピぺリジニルエトキシ、3-N,N-ジメチルアミノプロポキシ、3-N,N-ジエチルアミノプロポキシ、3-N,N-ジイソプロピルアミノプロポキシ、3-(N-メチルピペラジニル)プロポキシ、3-(N-アセチルピペラジニル)プロポキシ、3-モルホリノプロピキシ、3-チオモルホリノプロポキシ、3-ピぺリジニルプロポキシ、2-ピリジルメトキシ、3-ピリジルメトキシ、4-ピリジルメトキシ、フェニルメトキシ、モノハロゲン置換フェニルメトキシ、gem-ジハロゲン置換フェニルメトキシ、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシ;
から選ばれるものであり、
好ましくは、R3は、
1)
であって、
式中、n=0または1である;
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれか2つはそれぞれ独立に、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である;または、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれか1つは、C1~C3フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれか2つは、ハロゲン、C1~C3フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である;
2)C3~C6シクロアルキルアミノ;
から選ばれるものである;
さらに好ましくは、R3は、
1)
であって、
式中、n=0または1である;
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ5はそれぞれ独立にハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ2は、C1~C3フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ3とZ4は、ハロゲン、C1~C3フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である;
2)C3~C6シクロアルキルアミノ;
から選ばれるものである;
最も好ましくは、R3は、
1)
であって、
式中、n=0または1であり、
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ5はそれぞれ独立にフッ素、塩素から選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ2はトリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である;または
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ3とZ4は、フッ素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である;
2)
;
から選ばれるものである;
R4は、H、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、C1~C3オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれるものである;
好ましくは、R4は、H、C1~C3アルキル、アミノ基、ヒドロキシルから選ばれるものである;
最も好ましくは、R4は、Hである;]
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩;または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、α-グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である;好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩などである。
[式中、R2は、
1)
であって、式中、ZはS、O、NHから選ばれるものであり、
2)
から選ばれるものであり、
好ましくは、R2は、
1)
であって、式中、ZはS、O、NHから選ばれるものであり、
であって、式中、ZはS、NHから選ばれるものであり、
2)
から選ばれるものである;
YはC、S、Pから選ばれるものであり、
好ましくは、YはCである;
m=1または2である;
好ましくは、m=1である;
R3は、
1)アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N,N-ジイソプロピルアミノ、2-N,N-ジメチルアミノエチルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-モルホリノエチルアミノ、2-チオモルホリノエチルアミノ、2-(4-N-メチルピペラジニル)エチルアミノ、3-N,N-ジメチルアミノプロピルアミノ、3-N,N-ジエチルアミノプロピルアミノ、3-N,N-ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、3-ヒドロキシプロピルアミノ、3-モルホリノプロピルアミノ、3-チオモルホリノプロピルアミノ、3-(4-N-メチルピペラジニル)プロピルアミノ、N-メチルピペリジン-4-アミノ、N-エチルピペリジン-4-アミノ、N-イソプロピルピペリジン-4-アミノ、N-アセチルピペリジン-4-アミノ;
2)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいアリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基;
3)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルメチルアミノ;
4)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルエチルアミノ;
5)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、C1~C6アルコキシカルボニル基、C1~C6カルボニル基、シアノ基、及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよい、N、OおよびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5員または6員の複素環、
前記5員または6員の複素環は、
ピぺリジニル、4-N,N-ジメチルアミノピぺリジニル、4-N,N-ジエチルアミノピぺリジニル、4-N,N-ジイソプロピルアミノピぺリジニル、4-ヒドロキシルピぺリジニル、4-(N-メチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-エチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-イソプロピルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-アセチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-tert-ブトキシカルボニルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-メチルスルホニルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-シアノエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-N,N-ジメチルエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-N,N-ジエチルエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-N,N-ジメチルプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-N,N-ジエチルプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(テトラヒドロピロリル)ピぺリジニル、4-(3-N,N-ジメチルテトラヒドロピロリル)ピぺリジニル、
N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニル、N-イソプロピルピペラジニル、N-アセチルピペラジニル、N-tert-ブトキシカルボニルピペラジニル、N-メチルスルホニルピペラジニル、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、N-(2-シアノエチル)ピペラジニル、N-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル、N-(2-N,N-ジメチルエチル)ピペラジニル、N-(2-N,N-ジエチルエチル)ピペラジニル、N-(3-N,N-ジメチルプロピル)ピペラジニル、N-(3-N,N-ジエチルプロピル)ピペラジニル、2-オキソ-ピペラジン-4-イル、N-(N-メチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、N-(N-エチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、N-(N-アセチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、
モルホリノ、3,5-ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、3-N,N-ジメチルテトラヒドロピロリル、3-N,N-ジエチルテトラヒドロピロリル、
を含むが、これらに限定されていない;
6)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいベンジル;
7)ヒドロキシル、2-N,N-ジメチルアミノエトキシ、2-N,N-ジエチルアミノエトキシ、2-N,N-ジイソプロピルアミノエトキシ、2-(N-メチルピペラジニル)エトキシ、2-(N-アセチルピぺラジニル)エトキシ、2-モルホリノエトキシ、2-チオモルホリノエトキシ、2-ピぺリジニルエトキシ、3-N,N-ジメチルアミノプロポキシ、3-N,N-ジエチルアミノプロポキシ、3-N,N-ジイソプロピルアミノプロポキシ、3-(N-メチルピペラジニル)プロポキシ、3-(N-アセチルピペラジニル)プロポキシ、3-モルホリノプロピキシ、3-チオモルホリノプロポキシ、3-ピぺリジニルプロポキシ、2-ピリジルメトキシ、3-ピリジルメトキシ、4-ピリジルメトキシ、フェニルメトキシ、モノハロゲン置換フェニルメトキシ、gem-ジハロゲン置換フェニルメトキシ、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシ;
から選ばれるものであり、
好ましくは、R3は、
であって、
式中、n=0または1である;
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれか2つはそれぞれ独立に、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である;
から選ばれるものである;
さらに好ましくは、R3は、
であって、
式中、n=0または1である;
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ5はそれぞれ独立にハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である;
から選ばれるものである;
最も好ましくは、R3は、
であって、
式中、n=0または1であり、
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ5はそれぞれ独立にフッ素、塩素から選ばれるものであり、その他は水素である;
から選ばれるものである;
R4は、H、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、C1~C3オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれるものである;
好ましくは、R4は、H、C1~C3アルキル、アミノ基、ヒドロキシルから選ばれるものである;
最も好ましくは、R4は、Hである;]
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩;または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、α-グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である;好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩などである。
[式中、R2は、
1)
であって、式中、ZはS、O、NHから選ばれるものであり、
2)
から選ばれるものであり、
好ましくは、R2は、
1)
であって、式中、ZはS、O、NHから選ばれるものであり、
であって、式中、ZはS、NHから選ばれるものであり、
2)
から選ばれるものである;
YはC、S、Pから選ばれるものであり、
好ましくは、YはCである;
m=1または2である;
好ましくは、m=1である;
R3は、
1)アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N,N-ジイソプロピルアミノ、2-N,N-ジメチルアミノエチルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-モルホリノエチルアミノ、2-チオモルホリノエチルアミノ、2-(4-N-メチルピペラジニル)エチルアミノ、3-N,N-ジメチルアミノプロピルアミノ、3-N,N-ジエチルアミノプロピルアミノ、3-N,N-ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、3-ヒドロキシプロピルアミノ、3-モルホリノプロピルアミノ、3-チオモルホリノプロピルアミノ、3-(4-N-メチルピペラジニル)プロピルアミノ、N-メチルピペリジン-4-アミノ、N-エチルピペリジン-4-アミノ、N-イソプロピルピペリジン-4-アミノ、N-アセチルピペリジン-4-アミノ;
2)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいアリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基;
3)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルメチルアミノ;
4)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルエチルアミノ;
5)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、C1~C6アルコキシカルボニル基、C1~C6カルボニル基、シアノ基、及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよい、N、OおよびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む5員または6員の複素環、
前記5員または6員の複素環は、
ピぺリジニル、4-N,N-ジメチルアミノピぺリジニル、4-N,N-ジエチルアミノピぺリジニル、4-N,N-ジイソプロピルアミノピぺリジニル、4-ヒドロキシルピぺリジニル、4-(N-メチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-エチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-イソプロピルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-アセチルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-tert-ブトキシカルボニルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-メチルスルホニルピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-シアノエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-N,N-ジメチルエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(2-N,N-ジエチルエチル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-N,N-ジメチルプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(N-(3-N,N-ジエチルプロピル)ピペラジニル)ピぺリジニル、4-(テトラヒドロピロリル)ピぺリジニル、4-(3-N,N-ジメチルテトラヒドロピロリル)ピぺリジニル、
N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニル、N-イソプロピルピペラジニル、N-アセチルピペラジニル、N-tert-ブトキシカルボニルピペラジニル、N-メチルスルホニルピペラジニル、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、N-(2-シアノエチル)ピペラジニル、N-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル、N-(2-N,N-ジメチルエチル)ピペラジニル、N-(2-N,N-ジエチルエチル)ピペラジニル、N-(3-N,N-ジメチルプロピル)ピペラジニル、N-(3-N,N-ジエチルプロピル)ピペラジニル、2-オキソ-ピペラジン-4-イル、N-(N-メチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、N-(N-エチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、N-(N-アセチル-4-ピぺリジニル)ピペラジニル、
モルホリノ、3,5-ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、3-N,N-ジメチルテトラヒドロピロリル、3-N,N-ジエチルテトラヒドロピロリル、
を含むが、これらに限定されていない;
6)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、C1~C6アルコキシカルボニル基、及びC1~C6カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいベンジル;
7)ヒドロキシル、2-N,N-ジメチルアミノエトキシ、2-N,N-ジエチルアミノエトキシ、2-N,N-ジイソプロピルアミノエトキシ、2-(N-メチルピペラジニル)エトキシ、2-(N-アセチルピぺラジニル)エトキシ、2-モルホリノエトキシ、2-チオモルホリノエトキシ、2-ピぺリジニルエトキシ、3-N,N-ジメチルアミノプロポキシ、3-N,N-ジエチルアミノプロポキシ、3-N,N-ジイソプロピルアミノプロポキシ、3-(N-メチルピペラジニル)プロポキシ、3-(N-アセチルピペラジニル)プロポキシ、3-モルホリノプロピキシ、3-チオモルホリノプロポキシ、3-ピぺリジニルプロポキシ、2-ピリジルメトキシ、3-ピリジルメトキシ、4-ピリジルメトキシ、フェニルメトキシ、モノハロゲン置換フェニルメトキシ、gem-ジハロゲン置換フェニルメトキシ、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシ;
から選ばれるものであり、
好ましくは、R3は、
であって、
式中、n=0または1である;
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれか2つはそれぞれ独立に、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である;
から選ばれるものである;
さらに好ましくは、R3は、
であって、
式中、n=0または1である;
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ5はそれぞれ独立にハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である;
から選ばれるものである;
最も好ましくは、R3は、
であって、
式中、n=0または1であり、
n=0の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5のいずれも水素である;
n=1の場合、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5の中のZ1とZ5はそれぞれ独立にフッ素、塩素から選ばれるものであり、その他は水素である;
から選ばれるものである;
R4は、H、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、C1~C3オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれるものである;
好ましくは、R4は、H、C1~C3アルキル、アミノ基、ヒドロキシルから選ばれるものである;
最も好ましくは、R4は、Hである;]
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩;または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、α-グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である;好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩などである。
反応条件:(a)金属パラジウムで触媒された炭素‐炭素結合により形成されたカップリング反応;(b)アルカリ性条件下(LiOH、またはNaOHなど)でのエステル加水分解;(c)アルカリ性条件(HOBTまたはHATU;トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど)のアミド縮合反応。
化合物(III-g)の製造方法は、下記のステップ:
を含み、
化合物(III-h)の製造方法は、下記のステップ
を含む。
以下に係る実施例について、本発明の化合物は、本明細書に記載の方法または本分野で周知の他の方法を使用して合成される。
シリカゲルGF254プレコートプレート(青島海洋化工場)上に薄層クロマトグラフィーを実施する。中圧下でシリカゲル(300~400メッシュ、烟台芝黄務シリカゲル開発試剤工場)によりカラムクロマトグラフィー分離を行い、あるいはISCO Combiflash Rf200急速精製システムを利用してプレパックシリカゲルカートリッジ(ISCOまたはWelch)を用いてカラムクロマトグラフィー分離を行う。成分を紫外線(λ: 254 nm)およびヨウ素蒸気により現像する。必要に応じて、化合物を、分取HPLCにより調製しWaters Symmetry C18(19×50mm、5μm)カラム、またはWaters X Terra RP18(30×150mm、5μm)カラムにより精製し、996Waters PDA検出器を備えたWaters分取HPLC600およびMicromass mod.ZMD単四重極質量分析(エレクトロスプレーイオン化、カチオンモード)を使用する。方法1:相A:0.1%TFA/MeOH95/5;相B:MeOH/H2O95/5。勾配:10~90% B 8min行い、90% B 2min維持する;流速20mL/min。方法2:相A:0.5%NH4OH/MeOH95/5;相B:MeOH/H2O95/5。勾配:10~100% B 8min行い、100% B 2min維持する。流速20mL/min。
600MHzで動作するBruker Avance600分光計(1H用)を介して1H-NMRスペクトルを記録する。テトラメチルシランシグナルを基準とする(δ=0ppm)。化学シフト(δ)は百万分率(ppm)で報告され、カップリング定数(J)はHzで示される。以下の略語は、ピーク分割に使用される:s=シングレット;br.s.=ブロードシグナル;d=ダブル;t=トリ;m=マルチプル;dd=ダブルダブレット。
エレクトロスプレー(ESI)マススペクトルは、Finnigan LCQイオントラップで得られた。
別途説明する場合を除き、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により確定したところ、すべての最終化合物は均質(純度95%以上)である。化合物の純度を評価するためのHPLC-UV-MS分析は、イオントラップMS装置を、オートサンプラーLC Pal(CTC Analytics)およびUV6000LPダイオードアレイ検出器(UV検出215~400nm)を備えるHPLCシステムSSP4000(Thermo Separation Products)と組み合わせることによって実施する。Xcalibur 1.2ソフトウェア(Finnigan)を用いて装置制御、データ収集および処理を行う。HPLCクロマトグラフィーは、Waters X Terra RP18カラム(4.6×50mm;3.5μm)を用いて室温および流速1mL/minで実施する。移動相Aは、酢酸アンモニウム5mM緩衝液(酢酸でpH5.5を得た):アセトニトリル 90:10であり、移動相Bは、酢酸アンモニウム5mM緩衝液(酢酸でpH5.5を得た):アセトニトリル 10:90である;勾配0~100% Bで7分間行い、その後リバランスの前に100%Bに2分間維持する。
試薬の精製は、Purification of Laboratory Chemicals(Perrin, D. D., Armarego, W. L. F. and Perrins Eds, D. R.; Pergamon Press: Oxford, 1980)を参考にして行う。石油エーテルは60~90℃の留分であり、酢酸エチル、メタノール、及びジクロロメタンはいずれも分析級試薬である。
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
TFA:トリフルオロ酢酸
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
EDCI・HCl:1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
rt:室温
DMSO:ジメチルスルホキシド
上記一般式で表される化合物は、分類されて合成し調製される。
化合物Iの一般式
式中、化合物I-aの合成スキームは、
であり、式中、「Dioxane」はジオキサンを表す。
化合物3aの調製:
化合物1a(1mmоl)、化合物2(1.5mmоl)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(20%m%)、K2CO3(4mmоl)を10mLの1,4-ジオキサンと3.3mLのH2Oに入れ、系を窒素ガスにより置換し、110℃に予熱した油浴に置いて終夜加熱撹拌し、固体をろ過により除去し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより化合物3aを得た(白色固体、83mg、30.5%)。MS(ESI)m/z273[M+H]+。
化合物4aの調製:
化合物3a(0.3mmоl)をMeOH(0.3mL)/THF(0.3mL)に溶解させ、0.3mLの1N NaOH水溶液を入れて52℃に加熱し、終夜撹拌した。減圧条件下で有機溶媒を除去し、希塩酸でpH=6に調整して固体を析出させ、固体を水で洗い、乾燥させて化合物4aを得た(ベージュの固体、72mg、96.7%)。MS(ESI)m/z245[M+H]+。
化合物I-aの調製
方法A:
化合物4a(0.14mmоl)をジメチルスルホキシドに溶解させてからHOBt(0.35mmоl)、EDCI・HCl(0.35mmоl)、DIEA(0.56mmоl)を入れた。室温で15分間撹拌した後、芳香族アミン(0.14mmоl)を加えた。室温で5時間反応させた。水/酢酸エチルにより抽出し(3×15mL)、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)により化合物I-aを得た。
方法B:
化合物4a(0.14mmоl)をジメチルスルホキシドに溶解させてからHOBt(0.35mmоl)、EDCI・HCl(0.35mmоl)、DIEA(0.56mmоl)を入れた。室温で15分間撹拌した後、芳香族アミン(0.14mmоl)を加えた。室温で5時間反応させた。水/酢酸エチルにより抽出し(3×15mL)、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、逆相分取HPLCにより精製し(0.35%トリフルオロ酢酸を含有する水溶液とメタノールを移動相とする)、真空濃縮して化合物I-aを得た。
化合物I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-gをいずれも類似した方法で合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造の同定データを示している。
R3-NH2:
1.化合物I-a-1:
中間体の合成:
化合物
(1mmоl、197.0mg)(CAS:40598-94-5、Bidepharm、上海)、化合物
(1.5mmоl、282.16mg)(CAS:960116-27-2、EFEbiо、上海)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(20%m%、39.4mg)(CAS:95464-05-4、Energy、上海)、K2CO3(4mmоl、552.08mg)を10mLの1,4-ジオキサン(Dioxane)と3.3mLのH2Oに入れ、系を窒素ガスにより置換し、110℃に予熱した油浴に置いて終夜加熱撹拌し、固体をろ過により除去し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより化合物5-(1H-インダゾール-3-イル)チオフェン-3-カルボン酸エチル(ethyl5-(1H-indazol-3-yl)thiophene-3-carboxylate)83mgを得た
5-(1H-インダゾール-3-イル)チオフェン-3-カルボン酸エチル(0.3mmоl、83mg)をMeOH(0.3mL)/THF(0.3mL)に溶解させ、0.3mLの1N NaOH水溶液を入れて52℃に加熱し、終夜撹拌した。減圧条件下で有機溶媒を除去し、希塩酸でpH=6に調整して固体を析出させ、固体を水で洗い、乾燥させて72mgの5-(1H-インダゾール-3-イル)チオフェン-3-カルボン酸(5-(1H-indazol-3-yl)thiophene-3-carboxylic acid)を得た。
上記中間体
(0.14mmоl、35mg)をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させてからHOBt(0.35mmоl、49.43mg)、EDCI・HCl(0.35mmоl、68.42mg)、DIEA(0.56mmоl、73.79mg)を入れた。室温で15分間撹拌した後、
(0.14mmоl、22.82mg)(CAS:68220-26-8、Bidepharm、上海)を加えた。室温で5時間反応させた。水/酢酸エチルにより抽出し(3×15mL)、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、逆相分取HPLCにより精製し(0.35%トリフルオロ酢酸を含有する水溶液とメタノールを移動相とする)、真空濃縮して化合物I-a-1(12.1mg、22%)を得た。
2.化合物
、化合物
及び対応するR3-NH2を出発物質として、化合物I-a-1の方法を参照して化合物I-a-2~I-a-27を得た。
3.化合物
(CAS:326474-67-3、Bidepharm、上海)、化合物
及び対応するR3-NH2を出発物質として、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)により化合物I-a-28を得た。
4.化合物
(CAS:885521-40-4、Bidepharm、上海)、化合物
及び対応するR3-NH2を出発物質として、化合物I-a-1の方法を参照して化合物I-a-29を得た。
5.化合物I-a-30:
中間体の合成:
化合物
(CAS:70315-68-3、Bidepharm、上海)、化合物
及び対応するR3-NH2を出発物質として、化合物I-a-1の方法を参照して化合物
を得た。
化合物
(0.1mmоl、43mg)、Fe粉末(5mmоl、28mg)を1mLのEtOHに溶解させ、0.2mLのNH4Cl(0.4mmоl、21.3mg)水溶液を滴加した。50℃に終夜加熱した。反応系をシリカゲルでろ過した後、水/酢酸エチルにより抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)により化合物I-a-30(21mg、52.5%)を得た。
6.化合物
、化合物
(CAS:1268619-58-4、EFEbio、上海)及び対応するR3-NH2を出発物質として、化合物I-a-1の方法を参照して化合物I-b-1~I-b-2を得た。
7.化合物
、化合物
(CAS:1111096-29-7、EFEbio、上海)及び対応するR3-NH2を出発物質として、化合物I-a-1の方法を参照して化合物I-c-1~I-c-2を得た。
8.化合物
、化合物
(CAS:4334-87-6、Energy、上海)及び対応するR3-NH2を出発物質として、化合物I-a-28の方法を参照して化合物I-d-1~I-d-2を得た。
9.化合物
、化合物
(CAS:4334-88-7、Energy、上海)及び対応するR3-NH2を出発物質として、化合物I-a-1の方法を参照して化合物I-e-1~I-e-2を得た。
10.化合物
、化合物
(CAS:916138-13-1、EFEbio、上海)及び対応するR3-NH2を出発物質として、化合物I-a-28の方法を参照して化合物I-f-1~I-f-3を得た。
11.化合物I-g-1:
中間体の合成:
化合物5-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル(0.5mmоl、102mg)(CAS:934-07-6、Accela ChemBio、上海)、ビスボロン酸ピナコールエステル(0.55mmоl、139.6mg)(CAS:73183-34-3、Energy、上海)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(10.2mg)(CAS:72287-26-4、Energy、上海)、及び酢酸カリウム(1mmоl、98.1mg)を3mLの無水1,4-ジオキサンに溶解させた。系を窒素ガスにより置換し、105℃に予熱した油浴に置いて終夜加熱撹拌した。固体をろ過により除去し、濃縮して5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル粗生成物を得た。
化合物
、中間体
及び対応するR3-NH2を出発物質として、化合物I-a-1の方法を参照して化合物I-g-1を得た。
表1.化合物Iの構造及びキャラクタライゼーション
化合物IIの合成は化合物Iに類似する。
次は実施例の化合物の合成について具体的に説明する。
化合物
(CAS:74420-15-8、PharmaBlock)、上記のホウ酸またはホウ酸エステルおよび対応するR3-NH2を出発物質として、化合物I-a-1またはI-a-28の方法を参照して化合物II-a-1~II-e-2を得た。
下記表は、具体的な化合物及び構造の同定データを示している。
表2.化合物IIの構造及びキャラクタライゼーション
その中で、
化合物III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-iの合成は、化合物Iに類似する。
化合物III-fの合成スキーム:
方法一:化合物Iに類似する。
方法に:
式中、「toluene」は「トルエン」を表し、「оvernight」は「終夜」を表し、「hydrazine hydrate」は「ヒドラジン水和物」を表す。
化合物7の調製:
化合物5(20mmоl)のトルエン(30mL)溶液を0℃で化合物6(30mmоl)と四塩化スズ(20mmоl)のトルエン(20mL)の混合液にゆっくり滴加し、室温に戻してから1時間反応させた。水/酢酸エチルにより3回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により化合物7を得た。
化合物8の調製:
化合物7(8mmоl)をエタノール(25mL)に溶解させた後、ヒドラジン水和物(7.76mL)を添加した。80℃で24時間反応させた。減圧条件下で有機溶媒を除去し、加水して固体を析出させ、水で洗って沈澱させ、乾燥させて化合物8を得た。
化合物9の調製:
化合物8(6mmоl)をMeOH(6mL)/THF(6mL)に溶解させ、6mLの1N NaOH水溶液を入れて52℃に加熱し、終夜撹拌した。減圧条件下で有機溶媒を除去し、希塩酸でpH=6に調整して固体を析出させ、固体を水で洗い、乾燥させて化合物9を得た。
化合物III-fの調製:
化合物I-aと同じ合成方法で調製した。
化合物III-gの合成スキーム:
式中、「toluene」は「トルエン」を表し、「оvernight」は「終夜」を表し、「reflux」は「還流」を表し、「hydrazine hydrate」は「ヒドラジン水和物」を表す。
化合物11の調製:
化合物7と同じ合成方法で調製した。
化合物13の調製:
化合物12(6.6mL、100mmоl)を0℃で化合物11(2.06g、10mmоl)にゆっくり滴加し、0℃で24時間反応させた。氷水に注ぎ、固体を析出させた。水で洗って沈澱させ、乾燥させて化合物13を得た(茶褐色固体、2.67g、93.4%)。MS(ESI)m/z287[M+H]+。
化合物14の調製:
塩化チオニル(0.871mL、12mmоl)を0℃で化合物13(2.29g、8mmоl)にゆっくり滴加した後、室温に戻した。30分間還流した後、減圧条件下で未反応の塩化チオニルを除去して化合物14を得た(白色固体、1.95g、79.8%)。MS(ESI)m/z306[M+H]+。
化合物15の調製:
芳香族アミン(0.35mmоl)、トリエチルアミン(1.4mmоl)をジクロロメタン(1.5mL)に溶解させ、0℃で化合物14(0.35mmоl)のジクロロメタン(1.5mL)溶液を上記混合液にゆっくり滴加した。室温に戻してから4時間反応させ、水/ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(アンモニアメタノール/ジクロロメタン)により化合物15を得た。
化合物III-gの調製:
化合物15(0.12mmоl)をエタノール(2.5mL)に溶解させてからヒドラジン水和物(0.073mL)を加え、80℃で24時間反応させた。濃縮した後、逆相分取HPLCにより精製し(0.035%トリフルオロ酢酸を含有する水溶液とメタノールを移動相とする)、真空濃縮して化合物III-gを得た。
化合物III-hの合成スキーム:
式中、「оvernight」は「終夜」を表し、「Acetone」は「アセトン」を表し、「hydrazine hydrate」は「ヒドラジン水和物」を表し、「reflux」は「還流」を表す。
化合物16の調製:
化合物13(0.2mmоl)、Na2SO3(0.4mmоl)、NaHPO4(0.2mmоl)を1mLの水中で混合した。60℃に加熱して16時間反応させ、反応系が濁りから清澄化に変化し、さらに濁った。そして、アリールベンジル臭化物(0.15mmоl)のアセトン(1mL)溶液を上記系にゆっくり滴加し、60℃で4時間反応させた。室温に冷却してから減圧条件下で有機溶媒を除去し、メタノールと水との混合溶液で洗浄して沈澱させた。沈殿物を収集して乾燥させ、化合物16を得た。
化合物III-hの調製:
化合物III-gと同じ合成方法で調製した。
次は実施例の化合物の合成について具体的に説明する。
1.化合物
(CAS:68618-36-0、PharmaBlock)、上記のホウ酸またはホウ酸エステルおよび対応するR3-NH2を出発物質として、化合物I-a-1またはI-a-28の方法を参照して化合物III-a-1~III-e-2を得た。
2.化合物III-f-1:
中間体の合成:
化合物2-クロロニコチノイルクロリド(20mmоl、3.52g)(CAS:49609-84-9、PharmaBlock)のトルエン(30mL)溶液を0℃で化合物1H-ピロール-3-カルボン酸メチル(30mmоl、3.75g)(CAS:2703-17-5、PharmaBlock)と四塩化スズ(20mmоl、2.34mL)(CAS:7646-78-8、Bidepharm、上海)のトルエン(20mL)混合液にゆっくり滴加し、室温に戻してから1時間反応させた。水/酢酸エチルにより3回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により2.11gの5-(2-クロロニコチノイル)-1H-ピロール-3-ギ酸メチルを得た。
5-(2-クロロニコチノイル)-1H-ピロール-3-ギ酸メチル(7.97mmоl、2.11g)をエタノール(25mL)に溶解させてからヒドラジン(7.76mL)を加えた。80℃で24時間反応させた。減圧条件下で有機溶媒を除去し、加水して固体を析出させ、水で洗って沈澱させ、乾燥させて1.8gの5-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロール-3-ギ酸メチルを得た。
5-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロール-3-ギ酸メチル(6mmоl、1.45g)をMeOH(6mL)/THF(6mL)に溶解させてから6mLの1N NaOH水溶液を加え、52℃に加熱し、終夜撹拌した。減圧条件下で有機溶媒を除去し、希塩酸でpH=6に調節し、固体を析出させ、固体を水で洗い、乾燥させて1.1gの5-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピロール-3-ギ酸を得た。
(0.14mmоl、31.9mg)を1mLのジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させてからHOBt(0.35mmоl、49.43mg)、EDCI・HCl(0.35mmоl、68.42mg)、DIEA(0.56mmоl、73.79mg)を入れた。室温で15分間撹拌した後、
(0.14mmоl、22.82mg)を加えた。室温で5時間反応させた。水/酢酸エチルにより抽出し(3×15mL)、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、逆相分取HPLCにより精製し(0.35%トリフルオロ酢酸を含有する水溶液とメタノールを移動相とする)、真空濃縮して化合物III-f-1(15.3mg、29.6%)を得た。
3.中間体
および対応するR3-NH2を出発物質として、化合物III-f-1の方法を参照して化合物III-f-2~III-f-62、III-i-1を得た。
4.化合物III-g-1:
中間体の合成
:
化合物2-クロロニコチノイルクロリド(20mmоl、3.52g)(CAS:49609-84-9、PharmaBlock)のトルエン(30mL)溶液を0℃で化合物ピロール(20mmоl、1.34g)(CAS:109-97-7、Macklin)と四塩化スズ(20mmоl、2.34mL)(CAS:7646-78-8、Bidepharm、上海)のトルエン(20mL)混合液にゆっくり滴加し、室温に戻してから1時間反応させた。水/酢酸エチルにより3回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により2.06gの(2-クロロピリジン-3-イル)(1H-ピロール-2-イル)メタノンを得た。
クロロスルホン酸(6.6mL、100mmоl)(CAS:7790-94-5、Energy、上海)を0℃で(2-クロロピリジン-3-イル)(1H-ピロール-2-イル)メタノン(10mmоl、2.06g)にゆっくり滴加し、0℃で24時間反応させた。氷水に注ぎ、固体を析出した。水で洗って沈澱させ、乾燥させて2.67gの
を得た。
塩化チオニル(0.871mL、12mmоl)(CAS:7719-09-7、Aladdin)を0℃で化合物
(2.29g、8mmоl)にゆっくり滴加し、室温に戻した。30分間還流した後、減圧条件下で未反応の塩化チオニルを除去して1.95gの
を得た。
(0.35mmоl、32.6mg)、トリエチルアミン(1.4mmоl、141.4mg)をジクロロメタン(1.5mL)に溶解させ、0℃で
(0.35mmоl、106.8mg)のジクロロメタン(1.5mL)溶液を上記混合液にゆっくり滴加した。室温に戻してから4時間反応させ、水/ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(アンモニアメタノール/ジクロロメタン)により44.4mgの5-(2-クロロニコチノイル)-N-フェニル-1H-ピロール-3-スルホンアミドを得た。
化合物5-(2-クロロニコチノイル)-N-フェニル-1H-ピロール-3-スルホンアミド(0.12mmоl、43.4mg)をエタノール(2.5mL)に溶解させた後、ヒドラジン水和物(0.073mL)を加えて80℃で24時間反応させた。濃縮した後、逆相分取HPLCにより精製し(0.35%トリフルオロ酢酸を含有する水溶液とメタノールを移動相とする)、真空濃縮して化合物III-g-1(20.2mg、49.6%)を得た。
5.中間体
、対応するR3-NH2およびヒドラジン水和物を出発物質として、化合物III-g-1の方法を参照して化合物III-g-2~III-g-4を得た。
6.化合物III-h-1:
中間体
(0.2mmоl、57.2mg)、Na2SO3(0.4mmоl)、NaHPO4(0.2mmоl)を1mLの水中で混合した。60℃に加熱して16時間反応させ、反応系が濁りから清澄化に変化し、さらに濁った。そして、
(0.15mmоl、25.65mg)(CAS:100-39-0、Admas)のアセトン(1mL)溶液を上記系にゆっくり滴加し、60℃で4時間反応させた。室温に冷却してから減圧条件下で有機溶媒を除去し、メタノールと水との混合溶液で洗浄して沈澱させた。沈殿物を収集して乾燥させ、30.4mgの(4-(ベンジルスルホニル)-1H-ピロール-2-イル)(2-クロロピリジン-3-イル)メタノンを得た。
化合物(4-(ベンジルスルホニル)-1H-ピロール-2-イル)(2-クロロピリジン-3-イル)メタノン(0.08mmоl、30.4mg)をエタノール(2mL)に溶解させた後、ヒドラジン水和物(0.073mL)を加えて80℃で24時間反応させた。濃縮した後、逆相分取HPLCにより精製し(0.35%トリフルオロ酢酸を含有する水溶液とメタノールを移動相とする)、真空濃縮して化合物III-h-1(25.2mg、936%)を得た。
7.中間体
(CAS:85118-00-9、Energy、上海)およびヒドラジン水和物を出発物質として、化合物III-h-1の方法を参照して化合物III-h-2を得た。
8.中間体
(CAS:20443-98-5、Energy、上海)およびヒドラジン水和物を出発物質として、化合物III-h-1の方法を参照して化合物III-h-3を得た。
9.中間体
(CAS:68220-26-8、Energy、上海)およびヒドラジン水和物を出発物質として、化合物III-h-1の方法を参照して化合物III-h-4を得た。
10.中間体
(CAS:622-95-7、Energy、上海)およびヒドラジン水和物を出発物質として、化合物III-h-1の方法を参照して化合物III-h-5を得た。
下記表は、具体的な化合物及び構造の同定データを示している。
表3.化合物IIIの構造及びキャラクタライゼーション
化合物IVの合成は、化合物Iに類似する。
次は実施例の化合物の合成を具体的に説明する。
中間体の合成:
1H-インドール(5mmоl、585.75mg)(CAS:120-72-9、Bidepharm、上海)を5mLのN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解させ、水酸化カリウム(12.5mmоl、1725mg)を加えて室温で30分間撹拌した;
I2(5mmоl、1269mg)を2.5mLのN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解させ、その溶液を1H-インドールのDMF溶液に滴加し、室温で1時間反応させた。反応系を100mLの氷水に注ぎ、、固体を析出させた。遠心分離して水で固体を洗い、沈殿物を収集して840mgの3-ヨード-1H-インドールを得た。
中間体
、ホウ酸またはホウ酸エステルおよび対応するR3-NH2を出発物質として、化合物I-a-1の方法を参照して化合物IV-a-1~IV-g-1を得た。
下記表は、具体的な化合物及び構造の同定データを示している。
表4.化合物IVの構造及びキャラクタライゼーション
化合物VIの合成は化合物Iに類似する。
次は実施例の化合物の合成を具体的に説明する。
中間体の合成:
3-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(5mmоl、1.35g)(CAS:83255-86-1、Energy、上海)を5mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させた。氷浴下でヨードイソプロパン(5mmоl、920.1mg)を滴加し、室温に戻して終夜反応した。水/酢酸エチルにより抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して1.05gの3-ブロモ-1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンを得た。
中間体
、ホウ酸またはホウ酸エステルおよび対応するR3-NH2を出発物質として、化合物I-a-1の方法を参照して化合物VI-a-1~VI-f-2を得た。
下記表は、具体的な化合物及び構造の同定データを示している。
表5.化合物VIの構造及びキャラクタライゼーション
化合物VIIの合成は化合物Iに類似する。
次は実施例の化合物の合成を具体的に説明する。
化合物
(CAS:57948-41-1、Bidepharm、上海)、ホウ酸またはホウ酸エステルおよび対応するR3-NH2を出発物質として、化合物I-a-1の方法を参照して化合物VII-a-1~VII-g-1を得た。
下記表は、具体的な化合物及び構造の同定データを示している。
表6.化合物VIIの構造及びキャラクタライゼーション
化合物VIIIの合成は化合物Iに類似する。
次は実施例の化合物の合成を具体的に説明する。
化合物
(CAS:18087-73-5、Bepharm、上海)、ホウ酸またはホウ酸エステルおよび対応するR3-NH2を出発物質として、化合物I-a-1の方法を参照して化合物VIII-a-1~VIII-g-1を得た。
下記表は、具体的な化合物及び構造の同定データを示している。
表7.化合物VIIIの構造及びキャラクタライゼーション
化合物IXの合成は化合物Iに類似する。
次は実施例の化合物の合成を具体的に説明する。
化合物
(CAS:4926-47-0、Bidepharm、上海)、ホウ酸またはホウ酸エステルおよび対応するR3-NH2を出発物質として、化合物I-a-1の方法を参照して化合物IX-a-1~IX-g-1を得た。
下記表は、具体的な化合物及び構造の同定データを示している。
表8.化合物IXの構造及びキャラクタライゼーション
化合物Xの合成は化合物Iに類似する。
次は実施例の化合物の合成を具体的に説明する。
化合物
(CAS:4922-68-3、Sundia、上海)、ホウ酸またはホウ酸エステルおよび対応するR3-NH2を出発物質として、化合物I-a-1の方法を参照して化合物X-a-1~X-g-1を得た。
下記表は、具体的な化合物及び構造の同定データを示している。
表9.化合物Xの構造及びキャラクタライゼーション
一、K-RASに対する化合物の阻害活性
K-RASに対する化合物の阻害は、タンパク質レベルで対照群に対する投与群の分解率によって評価される(Cell Rep 2014,7,871-882)。具体的には、ウェスタンブロット(Western blot)方法によって活性テストを行い、活性データは表6に示し、代表的な化合物の結果を図1に示す。
具体的な方法は以下の通りである:
1.細胞プレーティング:対数増殖期のSW-620細胞を2×104/ウェルで24ウェルプレートに播種し、37℃、5%CO2インキュベーターで培養した。
2.細胞への薬剤投与:24時間培養した後、10%FBSを含むRPM1640培地で様々な薬剤ストックを希釈して最終濃度10mMの薬剤溶液を得た;24ウェルプレートに元の液を廃棄し、調合された薬剤溶液を加え、DMSO群をブランク対照群とした;薬剤添加後、37℃のCO2インキュベーターに移して培養を続いた。
3.K-Rasタンパク質レベルの検出:投与して24時間培養した後、ウェル内の液体を廃棄し、通常に細胞を収集し、1X PBSで細胞を2回すすぎ、細胞用ライセートを加えて細胞の総タンパク質を抽出し、BCA法によりタンパク質濃度を測定し、30μgのタンパク質サンプルを取ってSDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動をし、膜にトラズメンブランをして膜を逐次にブロックし、それぞれK-Ras抗体(1:1000)および内部参照抗体β-アクチン(actin)(1:2000)で4℃で終夜インキュベーションし、TBSTで5分間X3回すすいだ後、対応する西洋ワサビペルオキシダーゼによる標識の二次抗体(1:5000)を加えて1~2時間インキュベーションし、TBSTで膜を5分間X3回洗い、Image Labソフトウェアを使用して化学発光画像を収集した。
4.シングルポイントK-Rasタンパク質分解率の計算:Image Labソフトウェアを利用してK-Rasとβ-actinを定量およびキャリブレーションし、そして次の式に従って細胞内K-Ras分解率を計算した:シングルポイントK-Rasタンパク質の分解率(%)=(対照群-投与群)/対照群×100%、分解率が20%以上の薬剤を選択して軟寒天実験を行った。
使用される試薬は次のように処方される:
RPM1640培地:
1Lの溶媒ボトルに10.4gのRPM1640粉末と2.0gのNaHCO3を量り、適量の超純水を加え、完全に溶解するまでマグネティックスターラーで撹拌し、1mоl/LのHClでpH値を7.2~7.4に調整し、最後に超純水で容積を1Lにした。そして、0.22μmの孔径のフィルターでろ過して除菌し、4℃の冷蔵庫に保存した。使用前に10%ウシ胎児血清を加えた。
1X PBS:
1Lの溶媒ボトルに8gのNaCl、0.2gのKCl、1.44gのNa2HPO4、及び0.24gのKH2PO4を量り、適量の超純水を加え、完全に溶解するまでマグネティックスターラーで撹拌し、1mоl/LのHClでpH値を7.2に調整し、最後に超純水で1Lにメスアップした。高圧で滅菌し、室温で保存した。
1X Trypsin:
0.25%トリプシン(Trypsin)を含む0.02%エチレンジアミン四酢酸(EDTA)の消化液溶液をリン酸バッファーで調製し、0.22μmの孔径のフィルターでろ過して除菌し、4℃の冷蔵庫に保存した。
細胞用ライセート:
1Lの溶媒ボトルに50mLの1mоl/L Tris-HCl(pH7.4)、37.5mLの4mоl/L NaCl、2mLの0.5mоl/L EDTA、及び5mLのTritonX-100をピペットで入れ、超純水で容積を1Lにした。使用前に必要な量のバッファーに1mmоl/L PMSFを加えた。
4Xローディングバッファー(loading buffer):
4gのSDS、0.04gのブロモフェノールブルー、6.16gのDTTを量り、20mLの1mоl/L Tris-HCl(pH6.8)、20mLのglycerоlをピペットで取って100mLチューブに入れ、超純水で容積を100mLにした。小さなチューブに分注した後、-20℃で保存した。
4X分離バッファー(separating buffer):
500mLの溶媒ボトルに84.5gのTrisと1.25gのSDSを量り、適量な超純水を加えて十分に溶解させてからpH値を8.8に調整し、最後に500mLにメスアップし、4℃で保存した。
4X濃縮バッファー(stacking buffer):
6.06gのTrisを量り、4mLの10%SDSをピペットで取って100mLの溶媒ボトルに入れ、適量な超純水を加えて十分に溶解させた後にpH値を6.8に調整し、最後に100mLにメスアップして4℃で保存した。
10X running buffer:
1Lの溶媒ボトルに30.3gのTris、10gのSDSおよび144gのglycineを量り、超純水を加えて1Lにメスアップした。
10X転送バッファー(transfer buffer):
1Lの溶媒ボトルに30.3gのTrisと144gのglycineを量り、超純水を加えて1Lにメスアップした。
10X TBST:
24.2gのTris、80gのNaClを量り、10mLのTween-20を1Lの溶媒ボトルに入れ、適量な超純水を加えて十分に溶解させた後、pH値を7.6に調整し、最後に1Lにメスアップした。
ブロッキングソリューション:
1Lの溶媒ボトルに50gのBSAを量り、10mLの1%NaN3をピペットで取り、TBSTを加えて1Lにメスアップして4℃で保存した。
二、軟寒天でのコロニー形成実験において、代表的な化合物が、RAS陽性の遺伝的背景を持つ癌細胞の増殖を効果的に阻害することができ、RASの下流RAF突然変異の遺伝的背景を持つ癌細胞の増殖には有意な影響はない(図2)
具体的な方法は以下の通りである:
1.下層寒天
1)1%寒天を調製し、高圧で滅菌し、使用前に1%寒天を沸騰水浴で加熱して溶かし、40℃の水浴で冷却させ(寒天の温度を40℃に冷却させるように少なくとも30分間置いた)、それと同時に2×DMEM/FBSで温浴した;
2)1%寒天と2×DMEM/FBSを滅菌チューブ内で1:1の体積比で混合して0.5%寒天の下層寒天を調製した。混合液を、1.5ml/ウェルで6ウェルプレートにすばやく加え、均一になるまでゆっくり振り、凝固するまで室温に置いた(凝固後、4℃では1週間保存できる。使用前に、室温に戻るまで室温で少なくとも30分間置く)。
2.上層寒天
1)40℃の1%寒天、2×DMEM/FBS、及び滅菌水を用いて滅菌チューブで0.3%寒天+1×DMEM/FBS混合液を調製した。調製された混合液は、使用のために40℃の水浴に置かれた;
2)トリプシンで細胞を消化して計数した。実験のニーズに合わせて細胞密度を調整した;
3)調製された0.3%寒天+1×DMEM/FBS混合液を40℃水浴から取り出し、対応する数の細胞を加え、均一になるようにピペットで軽く吹き、1.5ml/ウェルで凝固した下層寒天上に加えた;
4)細胞を加えたウェルプレートを37℃、5%CO2の細胞インキュベーターに置いて10~30日培養し、3~6日ごとに200μl/ウェルで新鮮な培地を加えた。
使用される試薬は次のように処方される:
1%寒天:
1gの寒天粉末を100mlの滅菌水に溶解させ、使用のために滅菌した。
2×DMEM:
500mlの溶媒ボトルに13.4gのDMEM粉末と3.7gのNaHCO3を量り、適量な超純水を加え、完全に溶解するまでマグネティックスターラーで撹拌し、1mоl/LのHClでpH値を7.2~7.4に調整し、最後に超純水で500mlにメスアップした。そして、0.22μmの孔径のフィルターでろ過して除菌し、4℃の冷蔵庫に保存した。使用前に20%ウシ胎児血清を加えた。
リン酸塩バッファー(PBS):
1Lの溶媒ボトルに8gのNaCl、0.2gのKCl、1.44gのNa2HPO4、および0.24gのKH2PO4を量り、適量な超純水を加え、完全に溶解するまでマグネティックスターラーで撹拌し、1mоl/LのHClでpH値を7.2に調整し、最後に超純水で1Lにメスアップした。高圧で滅菌し、室温で保存した。
トリプシン消化液(Trypsin):
0.25%トリプシン(Trypsin)を含む0.02%エチレンジアミン四酢酸(EDTA)の消化液をリン酸バッファーで調製し、0.22μmの孔径のフィルターでろ過して除菌し、4℃の冷蔵庫に保存した。
三、化合物I-a-1はヌードマウス異種移植腫瘍実験において、ヌードマウス体内のRAS陽性の遺伝的背景を持つ癌細胞の増殖を効果的に阻害することができ、しかも良好な用量依存性がある(図3、N=10/群)
具体的な方法は以下の通りである:
1.4~5週齢のヌードマウスに、細胞数が約5X106に制御されたSW620細胞懸濁液を皮下注射した;
2.2~3日後に担癌状況を観察し、腫瘍体積が約150mm3になった時に投与の準備をした;
3.腫瘍の初期体積を測量して記録し、対照群、1日1回40mg/kg投与群、1日2回40mg/kg投与群との3つのグループにランダムに分け、最初の腫瘍体積が大い相違がないようにした;
4.毎日固定した時間に注射により静脈内薬剤投与または対照溶媒を投与し、毎日の腫瘍体積を測量して記録した;
5.10日間連続して投与し、投与群と対照群の腫瘍体積の変化を観察して記録した;
6.10日後、すべてのマウスについて眼球採血を行い、後続の検出のために血液サンプルを保存した。マウスを殺処分した後、皮下増殖腫瘍を完全に切除し、腫瘍の重量を記録し、後続の実験検出のために液体窒素に保存した。
表10.化合物がRasタンパク質に対する分解率
Claims (8)
- 下記一般式:
[式中、X2はCH又はNであり;
XはO、Sから選ばれ;
R1は、H、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキルから選ばれ;
R2は、
1)
(式中、ZはS、O、NHから選ばれる);
2)
から選ばれ;
YはCであり;
m=1であり;
R3は、
1)シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、2-モルホリノエチルアミノ、2-チオモルホリノエチルアミノ、3-モルホリノプロピルアミノ、3-チオモルホリノプロピルアミノ、3-(4-N-メチルピペラジニル)プロピルアミノ、N-メチルピペリジン-4-アミノ、N-エチルピペリジン-4-アミノ、N-イソプロピルピペリジン-4-アミノ、N-アセチルピペリジン-4-アミノ;
2)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、により置換されていてもよい、
アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基;
3)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6オキシアルキル、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、により置換されていてもよい、
フェニルメチルアミノ;
4)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、により置換されていてもよい、
フェニルエチルアミノ;
5)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、により置換されていてもよい、
N、OおよびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む6員の複素環;
6)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C3フルオロアルキル、ハロゲンにより置換されていてもよいベンジル;
から選ばれ;
R4は、H、C1~C3アルキル、クロロ、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれる]
で表される化合物、又は、前記化合物の立体異性体、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物であって、
ただし、メタノン, [5-(1H-インドール-3-イル)-2-フラニル]-4-モルホリニル-ではない化合物、又は、前記化合物の立体異性体、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。 - 下記式:
[式中、R1はH,C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキルからから選ばれ;
R2は、
1)
(式中、ZはS、O、NHから選ばれる);
2)
から選ばれ;
YはCであり;
m=1であり;
R3は、
1)シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、2-モルホリノエチルアミノ、2-チオモルホリノエチルアミノ、3-モルホリノプロピルアミノ、3-チオモルホリノプロピルアミノ、3-(4-N-メチルピペラジニル)プロピルアミノ、N-メチルピペリジン-4-アミノ、N-エチルピペリジン-4-アミノ、N-イソプロピルピペリジン-4-アミノ、N-アセチルピペリジン-4-アミノ;
2)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、により置換されていてもよい、
アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基;
3)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、により置換されていてもよい、
フェニルメチルアミノ;
4)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、により置換されていてもよい、
フェニルエチルアミノ;
5)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、により置換されていてもよい、
N、OおよびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む6員の複素環;
6)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C3フルオロアルキル、ハロゲン、により置換されていてもよい
ベンジル;
から選ばれ;
R4は、H、C1~C3アルキル、クロロ、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれる]
で表される、請求項1に記載の化合物。 - 下記式:
[式中、R1はHである;
R2は、
1)
(式中、ZはS、O、NHから選ばれる);
2)
から選ばれ;
YはCであり;
m=1であり;
R3は、
1)アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、2-モルホリノエチルアミノ、2-チオモルホリノエチルアミノ、3-モルホリノプロピルアミノ、3-チオモルホリノプロピルアミノ、3-(4-N-メチルピペラジニル)プロピルアミノ、N-メチルピペリジン-4-アミノ、N-エチルピペリジン-4-アミノ、N-イソプロピルピペリジン-4-アミノ、N-アセチルピペリジン-4-アミノ;
2)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、により置換されていてもよい、
アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基;
3)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、により置換されていてもよい、
フェニルメチルアミノ;
4)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C3フルオロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、により置換されていてもよい、
フェニルエチルアミノ;
5)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、により置換されていてもよい、
N、OおよびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む6員の複素環;
6)C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C3フルオロアルキル、ハロゲン、により置換されていてもよい、
ベンジル;
から選ばれ;
R4は、H、C1~C3アルキル、クロロ、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれる]
で表される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物を含み、かつその薬学的に許容される添加剤を任意に含む医薬組成物。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、または請求項6に記載の医薬組成物を含む、生体におけるRas活性に関連する疾患を予防または治療するための医薬。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、または請求項6に記載の医薬組成物を含む、腫瘍の増殖および転移を予防または治療するための医薬。
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