JP2002508007A - Ｍｄｒモジュレーターとしてのイミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（１）を有するイミダゾール誘導体またはその医薬上許容できる塩に関する。これらの化合物は、癌化学療法薬に対する多剤耐性細胞の感受性を修復するために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ＭＤＲモジュレーターとしてのイミダゾール誘導体 発明の属する技術分野 本発明は、新規イミダゾール誘導体、それを含む新規医薬組成物、それらの使 用方法、およびそれらの製造方法を提供する。これらの化合物は、癌化学療法薬 に対する多剤耐性細胞の感受性を修復するため薬理学上有用である。 発明の背景 癌の治療の主な問題は、腫瘍細胞の化学療法薬に対する耐性の出現と、引き続 いて起こる患者の再発である（Ｂｒ−ａｄｌｅｙら、Ｉ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ．１９８９，４９，２７９０−２７９６；ＲａｄｅｒｅｒとＳｓｃｈｅｉｔｈａ ｒｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ１９９３，７２，３５５３−３５６３）。これらの腫瘍細 胞は多くの薬物に対して臨床的耐性を示す傾向にあるため、これらの癌の被害者 にはあらゆる抗癌剤が効かなくなることがある。この現象は多剤耐性（ＭＤＲ） として知られている。ＭＤＲは腫瘍細胞のある種の変化と関連しており、この結 果、膜透過性の減少およびエネルギー依存性流出機序による薬物除去能力の 向上を含めた細胞内への抗癌剤の蓄積が減少する。この機序の研究は、化学療法 薬に対する耐性を付与することができる遺伝子の特性決定に至った。これらの遺 伝子の１つである、Ｐ糖タンパク質またはＭＤＲ１遺伝子が深く関連してきたが 、その理由はこの遺伝子の過剰発現が、すべて重要な化学療法薬であるアントラ サイクリン類、ビンカアルカロイド類、およびポドフィリン類に対する耐性を引 き起こすことができるからである。ＭＤＲ１は、多数の無関係な有機化合物を細 胞外に輸送するＡＴＰ依存性流出ポンプとして作用する１７０ｋＤａの膜糖蛋白 質（ｇｐ−１７０またはＰｇｐ）をコードしている（Ｊｕｒａｎｋａら、ＦＡＳ ＥＢ Ｊ．１９８９，３，２５８３−２５９２）。ｇｐ−１７０の発現量が、薬 物耐性の程度と相関があることが示されている（ＲａｄｅｒｅｒとＳｓｃｈｅｉ ｔｈａｒｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ １９９３，７２，３５５３−３５６３）。Ｇｐ− １７０は、すべての抗新生物薬を含めた構造的に関連性のない多種多様の化合物 を能動的に押し出すポンプとして作用すると考えられている。ＭＲＰ遺伝子産物 である他のＡＴＰ依存性膜流出ポンプも、ＭＤＲ現象と関連しており（Ｋｒｉｓ ｈｎａｍａｃｈａｒｙとＣｅｎｔｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９３，５３ ，３６５８ −３６６１）、別のＡＴＰ依存性および酵素的機序をもっている。 ＭＤＲが確認された抗腫瘍化学療法に効果が認められている薬物としては、ビ ンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン（ア ドリアマイシン）、ダウノルビシン、プリアマイシン（ミトラマイシン）、およ びアクチノマイシンＤ（Ｊｏｎｅｓら、Ｃａｎｃｅｒ（Ｓｕｐｐｌ）１９９３， ７２，３４８４−３４８８）が挙げられる。多くの腫瘍は本来多剤耐性（例えば 、大腸および腎臓の腺癌）であるが、他の腫瘍は治療の過程においてＭＤＲを獲 得する（例えば、神経芽細胞腫や小児期白血病）。 構造の異なる多種多様の薬剤によって、ある種のＭＤＲ腫瘍細胞に対して通常 の薬剤感受性を部分的または時には完全に回復できることが分かっている。これ らの化学感作物質は、ｇｐ−１７０に干渉して薬剤の流出の増加を逆転させる性 質をもつため有効であると考えられている。このような薬物としては、カルシウ ムチャネル遮断剤（例えば、ベラパミル）、カルモジュリン阻害剤（例えば、ト リフルオペラジン）、抗生物質（例えば、エリスロマイシン）、心血管疾患薬（ 例えば、キニジン）、 アントラサイクリン類およびビンカアルカロイド類の無細胞毒性類似体、サイク ロスポリンＡおよびその類似体、ＦＫ−５０６およびその類似体、およびシクロ ペプチド類の誘導体が挙げられる（Ｌｕｍら、Ｃａｎｃｅｒ （Ｓｕｐｐｌ）１ ９９３，７２，３５０２−３５１４）。しかしながら現在、他の器官系に対して 大きな薬理学的影響を及ぼすため、癌治療の化学療法指数に大きく寄与する薬物 は存在しない。ＭＤＲの反転のために効果的な治療薬は、膜ポンプに対して有効 性を有し、同時に著しい毒性および他の非特異的薬理効果がないことが必要であ る。 本発明は、ドキソルビシン（ＤＯＸ）、タキソール、ビンブラスチン（ＶＬＢ ）などの抗癌化学療法薬に対して耐性を有する腫瘍細胞の感受性を増大させ、多 剤耐性細胞の感受性を向上させるために有効である式（１）の新規置換イミダゾ ール誘導体群を記載する。これらの化合物は、ＭＤＲ腫瘍細胞の耐性を減少させ 、ＤＯＸ、タキソール、ＶＬＢなどの抗腫瘍薬に対する細胞の感受性を強化する 効果がある。これらの化合物は、癌の化学療法において幅広く応用されることが 期待される。 発明の要旨 本発明の新規化合物は、一般構造（１） を有し、多剤耐性腫瘍細胞の感受性を修復することができる。本発明の目的の１ つは、多剤耐性腫瘍細胞の抗腫瘍薬に対する感受性を十分に活性化させる化合物 を提供することである。 本発明の別の目的は、本発明の新規化合物を使用して多剤耐性腫瘍細胞を感作 する方法を提供する。 本発明のさらなる目的は、抗腫瘍化学療法薬の投与の前、同時、または後に十 分な量の本発明の化合物を投与することによるＭＤＲまたは薬剤感受性腫瘍細胞 の治療方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、抗腫瘍化学療法薬 に対する腫瘍細胞の感受性を増大させることにより、抗癌化学療法薬に対して感 受性であるがそのような化学療法に対して抵抗性を示すようになった腫瘍の治療 を行うための医薬組成物を提供する。 定義 本明細書での記載において、「結合」という用語は、当業者には明らかである 好ましいある結合点における安定な共有結合を意味する。 「ハロゲン」または「ハロ」という用語には、フッ素、塩素、臭素、およびヨ ウ素が含まれる。 「アルキル」という用語には、指定の数の炭素原子を有する、Ｃ₁〜Ｃ₁₁の直 鎖飽和脂肪族炭化水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₁の分岐鎖飽和脂肪族炭化水素、Ｃ₃〜Ｃ₈の環 状飽和脂肪族炭化水素、およびＣ₃〜Ｃ₈の環状飽和脂肪族炭化水素基で置換され たＣ₁〜Ｃ₁₁直鎖または分岐鎖飽和脂肪族炭化水素が含まれる。例えば、この定 義では、これらに限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル （Ｐｒ）、ブチル（Ｂｕ）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル 、デシル、ウンデシル、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）ｔ −ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ｓ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、イソペンチル、ネオペンチル 、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ プチル、シクロオクチル、メチルシクロプロピル、等が含まれる。 「アルケニル」という用語には、指定の数の炭素原子を有する、Ｃ₂〜Ｃ₁₁の 直鎖不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ₂〜Ｃ₁₁の分岐鎖不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ₅ 〜Ｃ₈不飽和環状脂肪族炭化水素基、およびＣ₃〜Ｃ₈の環状飽和および不飽和脂 肪族炭化水素基で置換されたＣ₂〜Ｃ₁₁の直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基が 含まれる。二重結合は鎖に沿った任意の安定した点に存在することができ、その 炭素−炭素二重結合はシス配置でもトランス配置でもよい。例えば、この定義に は、これらに限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、 ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、１ ，５−オクタジエニル、１，４，７−ノナトリエニル、シクロペンテニル、シク ロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、エチルシクロヘキセニル 、ブテニルシクロペンチル、１−ペンテニル−３−シクロヘキセニル、等が含ま れる。 「アルキルオキシ」という用語（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピロキシ 、アリルオキシ、シクロヘキシルオキシ）は、表示した数の炭素原子を有する前 述の定義のアルキル基が酸素架橋で結合したものを表している。 「アルキルチオ」という用語（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ オ、シクロヘキシルチオ、等）は、硫黄架槁で結合し表示の数の炭素原子を有す る前述の定義のアルキル基を表す。 「アルキルアミノ」という用語（例えば、メチルアミノ、ジエチルアミノ、ブ チルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−ヘキシルアミノ、（２−シクロペンチル）プロ ピルアミノ、ヘキシルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、等）は、アミン架 橋で結合し表示の数の炭素原子を有する上述の定義の１または２個のアルキル基 を表す。２つのアルキル基と窒素を合わせたものが結合して、少なくとも１つの Ｃ₁〜Ｃ₁₁アルキル、アリールＣ₀〜Ｃ₁₁アルキル置換基の結合した３〜１１個の 炭素原子を含む環構造を形成してもよい。 「アルキルアミノアルキル」という用語は、表示の数の炭素原子を有する前述 の定義のアルキル基を介して結合するアルキルアミノ基を表す。 「アルキルオキシ（アルキル）アミノ」という用語（例えば、メトキシ（メチ ル）アミン、エトキシ（プロピル）アミン）は、アミノ基を介して結合する前述 の定義のアルキルオキシ基を表 し、そのアミノ基自体はアルキル置換基を有する。 「アルキルカルボニル」という用語（例えば、シクロオクチルカルボニル、ペ ンチルカルボニル、３−ヘキシルカルボニル）は、カルボニル基を介して結合し 表示の数の炭素原子を有する前述の定義のアルキル基を表す。 「アルキルカルボキシ」という用語（例えば、ヘプチルカルボキシ、シクロプロ ピルカルボキシ、３−ペンテニルカルボキシ）は、カルボニルが今度は酸素を介 して結合する上記定義のアルキルカルボニル基を表す。「アルキルカルボキシア ルキル」という用語は、表示の数の炭素原子を有する前述の定義のアルキル基を 介して結合するアルキルカルボキシ基を表す。 「アルキルカルボニルアミノ」（例えば、ヘキシルカルボニルアミノ、シクロ ペンチルカルボニル−アミノメチル、メチルカルボニルアミノフェニル）は、カ ルボニルが今度はアミノ基の窒素原子を介して結合する前述の定義のアルキルカ ルボニル基を意味する。この窒素基自体は、アルキル基またはアリール基で置換 されていてもよい。 「アリール」という用語は、当業者であれば明らかな特定の好ましい結合点に 安定な共有結合を形成可能な環の任意の位置 で結合した、未置換、一、二、または三置換、単環式、多環式、ビアリール、お よび複素環式の芳香族基を表す（例えば、３−インドリル、４−イミダゾリル） 。アリール置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、Ｃ_{1 〜11}アルキ ル、アリールＣ_{1 〜11}アルキル、Ｃ_{0 〜11}アルキルオキシＣ_{0 〜11}アルキル、アリ ールＣ_{0 〜11}アルキルオキシＣ_{0 〜11}アルキル、Ｃ_{0 〜11}アルキルチオＣ_{0 〜11}アル キル、アリールＣ_{0 〜11}アルキルチオＣ_{0 〜11}アルキル、Ｃ_{0 〜11}アルキルアミノ Ｃ_{0 〜11}アルキル、アリールＣ_{0 〜11}アルキルアミノＣ_{0 〜11}アルキル、ジ（アリ ールＣ_{1 〜11}アルキル）アミノＣ_{0 〜11}アルキル、Ｃ_{1 〜11}アルキルカルボニルＣ_{0 〜11} アルキル、アリールＣ_{1 〜11}アルキルカルボニルＣ_{0 〜11}アルキル、Ｃ_{1 〜11} アルキルカルボキシＣ_{0 〜11}アルキル、アリールＣ_{1 〜11}アルキルカルボキシＣ_{0 〜11} アルキル、Ｃ_{1 〜11}アルキルカルボニルアミノＣ_{0 〜11}アルキル、アリールＣ_{1 〜11} アルキルカルボニルアミノＣ_{0 〜11}アルキル、−Ｃ_{0 〜11}アルキルＣＯＯＲ₁ 、−Ｃ_{0 〜11}アルキルＣＯＮＲ₂Ｒ₃、からなる群より独立に選択され、ここでＲ₁ 、Ｒ₂およびＲ₃は独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₁アルキル、アリールＣ₀〜Ｃ₁₁アルキ ルから独立に選択されるか、あるいはＲ₂およびＲ₃とこれら の結合する窒素とを合わせたものが、３〜８個の炭素原子と少なくとも１つのＣ₁ 〜Ｃ₁₁アルキル、アリールＣ₀〜Ｃ₁₁アルキル置換基を含む環構造を形成する。 アリールの定義には、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフ チル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ア ズレニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、ピレニル、チエニル、 ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリ ル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ フラニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾ リル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラダジニ ル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジニ ル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナ フチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フ ェノチアジニル、フェノキサジニル、クロマニル、ベンゾジオキソリル、ピペロ ニル、プリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソ チアゾリル、ベンズチアゾリル、オキサゾリ ル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ ルが含まれる。 「アリールアルキル」という用語（例えば、（４−ヒドロキシフェニル）エチ ル、（２−アミノナフチル）ヘキシル、ピリジルシクロペンチル）は表示の数の 炭素原子を有する前述の定義のアルキル基を介して結合する前述の定義のアリー ル基を表す。 「カルボニルオキシ」という用語は、酸素架橋によって結合するカルボニル基 を表す。 当業者には明らかであるが、前述の定義において、「アルキル」および「アル ケニル」という用語は、安定な化合物が形成される限り互いに置き換えて使用す ることができる。 「治療に効果的な量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医 によって調べられる組織、系、動物、またはヒトが生物学的または医学的応答を 誘発する薬物または医薬の量を意味する。 発明の詳細な説明 本発明の新規化合物は、式（１）に示すような一般構造を有し、式中、置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は以下のＡおよびＢに記載の用に定義さ れる： Ａ．Ｒ₁が： （ｉ）置換Ｃ_{1 〜11}アルキルまたは置換Ｃ_{2 〜11}アルケニル（ここで置換基は、 水酸基、Ｃ_{1 〜6}アルキルオキシからなる群より選択される）；または （ｉｉ）一、二、および三置換アリール−Ｃ_{0 〜11}アルキル（ここでアリール は、フェニル、フリル、チエニルからなる群より選択され、置換基は： （ａ）フェニル、ｔｒａｎｓ−２−フェニルエテニル、２−フェニルエチニル 、２−フェニルエチル、または水酸基、ハロ、Ｃ_{1 〜4}アルキル、およびＣ_{1 〜4}ア ルキルオキシからなる群より選択される基で上記フェニル基が一または二置換さ れたもの、 （ｂ）置換Ｃ_{1 〜6}アルキル、置換Ｃ_{2 〜6}アルキルオキシ、置換Ｃ_{2 〜6}アルキル チオ、置換Ｃ_{2 〜6}アルコキシカルボニル（ここで置換基は、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、 Ｃ_{1 〜6}アルキルチオからなる群より選択される）、または （ｃ）Ｃ_{1 〜11}ＣＯ₂Ｒ₅、Ｃ_{1 〜11}ＣＯＮＨＲ₅、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂ Ｒ₅、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ₅(式中、Ｒ₅は、Ｃ_{1 〜11}アルキ ル、またはフェニルＣ_{1 〜11}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシカルボニルメチレンオ キシである)；からなる群より選択される）からなる群より選択される場合には ； Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ独立に、一、二、および三置換フェニルからなる群より 選択され、その置換基は独立に： （ｉ）置換Ｃ_{1 〜6}アルキル、 （ｉｉ）置換Ｃ_{1 〜6}アルキルオキシ、Ｃ_{3 〜6}アルケニルオキシ、置換Ｃ_{3 〜6}ア ルケニルオキシ、 （ｉｉｉ）置換Ｃ_{1 〜6}アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ_{1 〜6}アルキル）アミノ、 （ｉｖ）Ｃ_{3 〜6}アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ_{3 〜6}アルケニル）アミノ、置換Ｃ_{3 〜6} アルケニル−アミノ、ジ（置換Ｃ_{3 〜6}アル ケニル）アミノ、 （ｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリ ル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ_{1 〜6}アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ_{3 〜6}アルケニルピペラ ジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アル コキシＣ_{3 〜6}アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{1 〜6}アル キル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{3 〜6}アルケニル）ピペラジノ 、 からなる群より選択され、ここでの置換基は （ａ）水酸基、Ｃ_{1 〜6}アルキルアルコキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノ、 （ｂ）Ｃ_{3 〜6}アルケニルオキシ、Ｃ_{3 〜6}アルケニルアミノ、または （ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリ ル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ_{1 〜6}アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ_{3 〜6}アルケニルピペラ ジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルキルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルコ キシＣ_{3 〜6}アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{1 〜6}アルキ ル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{3 〜6}ア ルケニル）ピペラジノ、からなる群より選択される、 あるいはＲ₂およびＲ₃は一緒になってフェニル、ピリジルなどのアリール基を形 成し、ここでアリールは任意に置換されてもよく、その場合置換基は上記（ｉ） 〜（ｖ）と同様の定義であり； そしてＲ₄は： （ｉ）水素； （ｉｉ）置換Ｃ_{1 〜11}アルキルまたはＣ_{2 〜11}アルケニル（ここで置換基は独立 に、水素、水酸基、Ｃ_{1 〜6}アルキルオキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオ、Ｃ_{1 〜6}アルキ ルアミノ、フェニル−Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシカルボニルから なる群より選択される）；または （ｉｉｉ）置換アリールＣ_{0 〜11}アルキル（ここでアリール基はフェニル、イ ミダゾリル、フリル、チエニルから選択され、その置換基はＡ．（ａ〜ｃ）から 選択される）からなる群より選択される；あるいは Ｂ．Ｒ₁が： 一、二、または三置換アリール−Ｃ_{0 〜6}アルキル（ここでアリールがフェニル 、チエニルからなる群より選択され、置換基 が： （ａ）ｔｒａｎｓ−２−置換ベンゾイミダゾリルエテニル、ｔｒａｎｓ−２− 置換ベンゾオキサゾリルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−置換ベンズチアゾリルエテ ニル（ここで置換基は、水素、水酸基、ハロ、トリハロメチル、Ｃ_{1 〜4}−アルキ ルおよびＣ_{1 〜4}アルキルオキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキルオキシカルボニル、Ｃ_{1 〜4}アル キルアミノ、ジ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）アミノ、Ｃ_{3 〜6}アルケニルアミノ、ジ（Ｃ_{3 〜6} アルケニル）アミノ、Ｃ_{1 〜4}アルキルオキシ−Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ、置換 Ｃ_{1 〜4}アルキルおよびＣ_{1 〜4}アルキルオキシ、置換Ｃ_{1 〜4}アルキルオキシカルボ ニル、置換Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ_{1 〜4}アルキル）アミノ、置換Ｃ_{3 〜6} アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ_{3 〜6}アルケニル）アミノ、からなる群より選 択され、ここでの置換基は前述の通りである）、 （ｂ）ｔｒａｎｓ−２−シアノエテニル、ｔｒａｎｓ−２−アルキルスルホニ ルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−アルケニルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２ −置換アルキルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−置換アルケニルスルホニ ルエテニル（ここで置換基は前述の通りである）、 （ｃ）Ｃ_{1 〜6}ＣＯ₂Ｒ₅、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｒ₅、Ｃ_{1 〜6}ＣＯＮＨＲ₅ 、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ₅（式中Ｒ₅は、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ Ｃ_{2 〜6}アルキル、アミノＣ_{2 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{2 〜6}アルキル 、ジ（Ｃ_{1 〜6}アルキル）アミノＣ_{2 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオＣ_{2 〜6}アル キル、置換Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{2 〜6}アルキル、置換Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{2 〜6} アルキル、ジ（置換Ｃ_{1 〜6}アルキル）アミノＣ_{2 〜6}アルキル、置換Ｃ_{1 〜6}アルキ ルチオＣ_{2 〜6}アルキル、でありこの場合の置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、 モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ_{1 〜6}アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ_{3 〜6}アルケニ ルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6} アルコキシＣ_{3 〜6}アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{1 〜6} アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{3 〜6}アルケニル）ピ ペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、からなる群より選択され る）、 （ｄ）Ｃ_{1 〜6}ＣＯＮＲ₆Ｒ₇またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ₆Ｒ₇（式中、 Ｒ₆およびＲ₇は独立に、Ｃ_{1 〜6}アルキル、フェニルＣ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アル コキシカルボニルメチレ ンオキシ、ヒドロキシＣ_{2 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルオキシＣ_{2 〜6}アルキル、 アミノＣ_{2 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{2 〜6}アルキル、ジ（Ｃ_{1 〜6}アル キル）アミノＣ_{2 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオＣ_{2 〜6}アルキル、置換Ｃ_{1 〜6} アルコキシＣ_{2 〜6}アルキル、置換Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{2 〜6}アルキル、ジ（置 換Ｃ_{1 〜6}アルキル）アミノＣ_{2 〜6}アルキル、置換Ｃ_{1 〜6}アルキルチオＣ_{2 〜6}アル キル、からなる群より選択され、この場合の置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ 、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ_{1 〜6}アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ_{3 〜6}アルケ ニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（ Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{3 〜6}アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノ Ｃ_{1 〜6}アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{3 〜6}アルケニル） ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、からなる群より選択さ れる）、 （ｅ）Ｒ₇Ｃ（Ｏ）Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｒ₇Ｃ（Ｏ）カルボニルＣ_{2 〜6}アルケニル （式中、Ｒ₇は前述［２（ｄ）］のように定義される）、 （ｆ）ＨＯ−Ｃ_{1 〜6}アルキル−Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｒ₇−Ｏ −Ｃ_{1 〜6}アルキル−Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｒ₇ＮＨ−Ｃ_{1 〜6}アルキル−Ｃ_{2 〜6}アル ケニル、Ｒ₆Ｒ₇Ｎ−Ｃ_{1 〜6}アルキル−Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｒ₇ＮＨ−Ｃ（Ｏ）− Ｏ−Ｃ_{1 〜6}アルキル−Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｒ₆Ｒ₇Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_{1 〜6}アル キル−Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｒ₇Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_{1 〜6}アルキル−Ｃ_{2 〜6}アル ケニル、Ｒ₇−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_{1 〜6}アルキル−Ｃ_{2 〜6}アルケニル（式中、Ｒ₆お よびＲ₇は前述の［２（ｄ）］のように定義される）、 （ｇ）Ｒ₇−Ｏ−Ｃ_{0 〜3}アルキル−Ｃ_{3 〜6}シクロアルカン−１−イル、Ｒ₇ＮＨ −Ｃ_{0 〜3}アルキル−Ｃ_{3 〜6}シクロアルカン−１−イル、Ｒ₆Ｒ₇Ｎ−Ｃ_{0 〜3}アルキ ル−Ｃ_{3 〜6}シクロアルカン−１−イル、Ｒ₇ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_{0 〜3}Ｃ_{3 〜6} シクロアルカン−１−イル、Ｒ₆Ｒ₇Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_{0 〜3}アルキル−Ｃ_{3 〜6} シクロアルカン−１−イル、Ｒ₇Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_{0 〜3}アルキル−Ｃ_{3 〜6}シ クロアルカン−１−イル、Ｒ₇−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_{0 〜3}アルキル−Ｃ_{3 〜6}シクロ アルカン−１−イル、Ｒ₇Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_{0 〜3}アルキル−Ｃ_{3 〜6}シクロアルカ ン−１−イル（式中、Ｒ₇は前述の［２（ｄ）］のように定義される）、 からなる群より選択される）からなる群より選択される場合には、 Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ独立に、 （１）水素、ハロ、トリハロメチル、Ｃ_{1 〜6}アルキル、置換Ｃ_{1 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルケニル、置換Ｃ_{1 〜6}アルケニル、Ｃ_{1 〜6}アルキルオキシ、置換Ｃ_{1 〜6} アルキルオキシ、Ｃ_{3 〜6}アルケニルオキシ、置換Ｃ_{3 〜6}アルケニルオキシ、Ｃ_{1 〜6} アルキルアミノ、置換Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノ、Ｃ_{3 〜6}アルケニルアミノ、置 換Ｃ_{3 〜6}アルケニルアミノ、 （２）一、二、および三置換フェニル（ここで置換基は独立に： （ｉ）ハロ、トリフルオロメチル、置換Ｃ_{1 〜6}アルキル、 （ｉｉ）Ｃ_{1 〜6}アルキルオキシ、置換Ｃ_{1 〜6}アルキルオキシ、Ｃ_{3 〜6}アルケニ ルオキシ、置換Ｃ_{3 〜6}アルケニルオキシ、 （ｉｉｉ）Ｃ_{1 〜6}アルキル−アミノ、ジ（Ｃ_{1 〜6}アルキル）アミノ、置換Ｃ_{1 〜6} アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ_{1 〜6}アルキル）アミノ、Ｃ_{3 〜6}アルケニル− アミノ、ジ（Ｃ_{3 〜6}アルケニル）アミノ、置換Ｃ_{3 〜6}アルケニル−アミノ、ジ（ 置換Ｃ_{3 〜6}アルケニル）アミノ、または （ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾ リル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ_{1 〜6}アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ_{3 〜6}アルケニルピペ ラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}ア ルコキシＣ_{3 〜6}アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{1 〜6}ア ルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{3 〜6}アルケニル）ピペラジ ノ、 からなる群より選択される）からなる群より選択され、 ここで置換基は、 （ａ）水素、水酸基、ハロ、トリフルオロメチル、 （ｂ）Ｃ_{1 〜6}アルキルアルコキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜6}アルキルチ オ、 （ｃ）Ｃ_{3 〜6}アルケニルオキシ、Ｃ_{3 〜6}アルケニルアミノ、Ｃ_{3 〜6}アルケニル チオ、または （ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリ ル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ_{1 〜6}アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ_{3 〜6}アルケニルピペラ ジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アル コキシＣ_{3 〜6}アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{1 〜6} アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{3 〜6}アルケニル）ピペラ ジノ、 からなる群より選択される； ただし、Ｒ₂およびＲ₃基の少なくとも１つが［Ｂ（２）］から選択され、フェニ ルおよび置換基が上述の（ｉｉ）〜（ｖ）から選択されることが条件である；あ るいはＲ₂およびＲ₃は一緒になってフェニル、ピリジルなどのアリール基を形成 し、そのアリールは任意に置換されてもよく、その場合の置換基は前述の（ｉ） 〜（ｉｖ）のように定義され； そしてＲ₄は： （ａ）水素； （ｂ）置換Ｃ_{1 〜11}アルキルまたはＣ_{2 〜11}アルケニル（式中、置換基は独立に 、水素、水酸基、Ｃ_{1 〜6}アルキルオキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオ、Ｃ_{1 〜6}アルキル アミノ、フェニル−Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシカルボニルから選 択され、その置換基は（ｉｉ）〜（ｉｖ）から選択される）；または （ｃ）アリールＣ_{0 〜11}アルキル（式中、アリール基はフェニル、イミダゾリ ル、フリル、チエニル、から選択される）、 からなる群より選択される。 本発明の新規化合物には、これらに限定されないが、以下の化合物が含まれる ： ２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４， ５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、 ２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４− （４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニ ル）イミダゾール、 ２−（ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４− （４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニ ル）イミダゾール、 ２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４− （４−Ｎ−ジイソプロピルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェ ニル）イミダゾール、 ２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４− （４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾ ール、 ２−（ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４− （４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）− ５−（４−（２−メトキシエチルアミノ）フェニル）イミダゾール、 ２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンズチアゾリル）エテニルフェニル］−４，５ −ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、 ２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンズチアゾリル）エテニルフェニル］−４−（ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル ）イミダゾール、 ２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−シアノ）エテニルフェニル］−４，５−（４−Ｎ ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、 ２−（ｔｒａｎｓ−２−（２−シアノ）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ −ジメチルアミノフェニル）−５−［４−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ） フェニル］イミダゾール、 ２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４− Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノフェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）イミダゾ ール、 ２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４− Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピ ロリジノフェニル）イミダゾール、 ２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４− Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピペリジノフェニル）イミダゾール、 ２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−［４− Ｎ，Ｎ−ジ（２−メトキシエチル）アミノフェニル］−５−（４−Ｎ−メチルア ミノフェニル）イミダゾール、 ２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−［４− （１−イミダゾリル）フェニル］−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミ ダゾール、 ２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４，５−ビ ス（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール、 ２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４− Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミ ダゾール、 ２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４− Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ −モルホリノフェニル）イミダゾール： ２−［４−（３−メトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、 ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、 ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノ フェニル）イミダゾール、２−［４−（３−ベンジルオキシ−ｔｒａｎｓ−１− プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ フェニル）イミダゾール、 ２−［４−（３−フェノキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミ ノフェニル）イミダゾール、 ２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−ｔｒａｎｓ−１−プロ ペン−１−イル］フェニル｝−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）− ５−（４−Ｎ−メチルアミノフェ ニル）イミダゾール、 ２−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イ ル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダ ゾール、 ２−［４−（３−Ｎ−モルホリノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェ ニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、 ２−［４−（３−Ｎ−ピペリジノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェ ニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、 ２−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イ ル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダ ゾール、 ２−｛４−（３−（２−メトキシ一エトキシ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１ −イル］フェニル｝−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イ ミダゾール、 ２−［４−（３−ブトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、 ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）イミダゾール、 ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノ フェニル）イミダゾール、２−［４−（３−メトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペ ン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ピロリジノフェニル）イミダゾ ール、 ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４，５−ビス（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール、 ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニ ル）イミダゾール、 ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル)−５−（４−ピロリジノフェニル）イ ミダゾール、 ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１− イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール 、 ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフ ェニル）イミダゾール、 ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル ）イミダゾール、 ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミノ フェニル）イミダゾール、 ２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メタンスルホニル−エテニル）−フェニル］−４ ，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、 ２−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルア ミノフェニル）イミダゾール、 ２−［４−（５−エチルカルボキシイソオキサゾール−３−イル）−フェニル］ −４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、 ２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニル−エテニル）フェニル］−４ −（ｐ−トリル）−５−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル）イミダ ゾール、 ２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニル−エテニル）フェニル］−４ ，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル）イミダゾール、 ２−（４−ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニル）シクロプロパン−１−イル ］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル）イミダゾール 、 ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４，５−ビス（４−ジメトキシフェニル）イミダゾール、 ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４，５−ビス（４−ジエトキシフェニル）イミダゾール、 ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４，５−ビス（４−ジイソプロピルオキシフェニル）イミダゾール、 １−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−［４− （３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５− ビス（４−ジメトキシフェニル）イミダゾール、 １−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−［４−（３−エトキシ− ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジエト キシフェニル）イミダゾール、 １−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−［４−（３−エトキシ− ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジイソ プロピルオキシフェニル）イミダゾール、 ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルフェニル）イミダゾール、 ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４−（４−メトキシフェニル）イミダゾール、 ２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニル）−エテニル］フェ ニル｝−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチ ルアミノフェニル）イミダゾール、 ２−［４−（３−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、 １−メチル−２−［４−（３−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イ ル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダ ゾール、 ２−［４−（３−ピバレート−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、 ２−［４−（３−メチルカルボニル−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フ ェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール 、 ２−［４−（３−メチルカルボニル−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フ ェニル］−５−メトキシベンゾイミダゾール、 ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４，５−ビス−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール、 ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１− イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−エチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−イ ソプロピルアミノフェニル）イミダゾール、 ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル ）イミダゾール、 ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４−（４−Ｎ，Ｎ−ジプロピルフェニル）イミダゾール、 ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４−（４−Ｎ−イソプロピルフェニル）イミダゾール、 ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４−（４−Ｎ−イソブチルフェニル）イミダゾール、 ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール、 ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４−［４−Ｎ−（Ｎ’−エチル）−ピペリ ザノフェニル）イミダゾール、 ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）−５−メチル−イミダゾール。 本発明の好ましい組成物としては、構造式（１）の前述の定義の化合物（また はこれらの化合物の、医薬上許容できる塩、プロドラッグ、エステル、または溶 媒和物）を医薬上許容できる希釈剤、賦形剤、または担体と混合したものを含む 組成物が挙げられる。 従って本発明によると、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＣＥＭ／ＶＬＢ１０００ヒ ト細胞の多剤耐性（ＭＤＲ）を調節する新規化合物を提供する。 従って本発明によると、Ｐ３８８−ＡＤＲヒト細胞のマウスモデルの多剤耐性 （ＭＤＲ）を調節する新規化合物を提供する。 従って本発明によると、Ｐ３８８−ＡＤＲ腹水ヒト腫瘍のマウスモデルの多剤 耐性（ＭＤＲ）を調節する新規化合物を提供する。 本発明の別の態様は、哺乳動物ホストへの投与に適した本発明のＭＤＲ調節化 合物を含む組成物を提供する。 好ましい実施形態として、本発明の化合物は、ＤＯＸ、タキソール、およびＶ ＬＢなどの抗癌化学療法薬に対して耐性を示す癌患者のＭＤＲを調節するための 治療に使用することができる。 本発明の好ましい実施形態には、ＤＯＸ、タキソール、およびＶＬＢなどの抗 癌化学療法薬に対して耐性を示す患者のＭＤＲ癌細胞の感受性を増大させるため の医薬品における本発明の化合物の使用がさらに含まれる。 さらに本発明の化合物は、商業的に重要な動物を含めた動物のＭＤＲの治療ま たは調節のために使用することができる。 本発明によると、本発明の新規化合物を使用する多剤耐性腫瘍細胞の感受性を 感作する方法を提供する。 本発明によると、十分な量の本発明の化合物を、抗腫瘍化学療法薬の投与の前 、同時、または後に投与することによるＭＤＲまたは薬剤感受性腫瘍細胞の治療 方法を提供する。 本発明によると、腫瘍細胞の抗腫瘍化学療法薬に対する感受性を増大させ、そ れによって抗癌化学療法薬に感受性であるがそのような化学療法に対して耐性を もつようになった腫瘍を治療するための医薬組成物を提供する。 さらに本発明は、ＭＤＲ調節活性を有する本発明の式（１）の化合物の調製方 法を提供する。式（１）の化合物は、公知の化合物または容易に調製できる中間 体から、当業者にとって公知である手順によって調製することができる。 以下の実施例は式１の化合物の調製を説明することを意図しており、それ自体 は添付された請求の範囲に記載される本発明の限定を意図するものではない。さ らに、以下の実施例で説明される化合物は、本発明として考慮される唯一の種類 を形成するものとして構成されているのではなく、化合物またはその部分の任意 の組み合わせ自体が１つの種類を形成することができる。すべての最終生成物の 構造および純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、質量分光法、核磁気共 鳴（ＮＭＲ）分光法の少なくとも１つの方法によって確定した。ＮＭＲデータは 、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ） で与えられる主要な特徴的プロトンのデルタ(ｄ)値の形態であり、ジュウテリオ クロロホルム(ＣＤＣｌ₃)、およびジュウテリオメタノール(ＣＤ₃ＯＤ)などの重 水素化溶媒中４００ＭＨｚで測定したものであり；シグナル形状に使用した慣例 的な略記は：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線； ｄｄ、二重の二重線；ｄｔ、二重の三重線；ｍ、多重線；ｂｒ．、幅広；等であ る。以下の略記も使用した：ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリ グラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑｕｉｖ（当量）。 式１に示される化合物の合成に使用した手順は以下の通りである： 方法Ａ．ジオン類調製の一般的手順： これらのジオンを合成した方法には３つの方法がある： 方法１ ４，４’−ジフルオロジオン４を、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｅｔ₃Ｎ、ジイソ プロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、等の適当な塩基を使用し、高温（６０〜１ ５０℃）において、アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ ド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの適当な溶媒中で、ある 系列のアミン類（Ｒ₁Ｒ₂ＮＨ）と反応させて、モノアミノジオン２を得た（Ｂａ ｄｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６６，３１，２３１９、の手順）。この モノアミノジオン２を、同じ条件下で別のアミン（Ｒ₃Ｒ₄ＮＨ）とさらに反応さ せて、図式１に示す所望のジオン３を得た。この手順は、非対称ジオ ン６を合成することができる（ここで、Ｒ₁Ｒ₂ＮＨは、Ｒ₃Ｒ₄ＮＨとは異なる） 。この反応は、１〜１．５当量のＲ₁Ｒ₂ＮＨを使用して行い、さらに反応終了後 にさらに１当量の異なるアミン（Ｒ₃Ｒ₄ＮＨ）を反応混合物に加えて、所望の非 対称ジオンを得た（図式１）。 非対称ジオンは以下の手順に従って調製した。４，４’−ジフルオロベンジル のＤＭＳＯ溶液（０．５Ｍ）に、１．２当量のアミンＲ₁Ｒ₂ＮＨと２当量の炭酸 カリウムとを加えた。得られた混合物を９０℃の油浴中で６〜１５時間撹拌した （ＴＬＣでモニタリング）。反応終了後、混合物をエーテルで希釈して、３Ｍ塩 酸（×５）で抽出し、二置換により精製した少量の生成物を除去した。次にこの 有機層をエーテル層に所望の生成物が残らなくなるまで６Ｍ塩酸で洗浄した（５ 回）。この水層を６ Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に中和して、これをジクロロメタンで抽出し た。この有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させて、４−アミノ−４’−フル オロベンジルを得た。この手順を第２のアミンＲ₃Ｒ₄ＮＨ（通常２〜３当量）で 繰り返し、反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄してＤＭＳＯを除去するこ とで簡単な処理を行った。こうして４，４’−ジアミノベンジルを高純度で得た （使用したアミンに依存して全体で５０〜９０％）。 対称なジオン（ここでＲ₁Ｒ₂ＮＨはＲ₂Ｒ₃ＮＨと同じもの）の場合は、以下の 手順に従った。 ４，４’−ジフルオロベンジルのＤＭＳＯ溶液（０．５Ｍ）に、２〜３当量の アミンＲ₁Ｒ₂ＮＨと２〜３当量の炭酸カリウムとを加えた。得られた混合物を９ ０℃の油浴中で６〜１５時間撹拌した（ＴＬＣでモニタリング）。反応終了後、 混合物をエーテルで希釈して、水洗してＤＭＳＯを除去した。所望のジオン６を 高純度で得た（使用したアミンに依存して全体で５０〜９０％）。以下の実施例 は方法１に従って合成した。 実施例 ４）４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４’−メチルアミノベンジル ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．８０（ｓ，３Ｈ）、３．０３ （ｓ，６Ｈ）、４．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，２Ｈ）、６．５９ （ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）。 ５）４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−４’−メチルアミノベンジル ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１５（ｔ，６Ｈ）、２．８５ （ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｑ，４Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄ， ２Ｈ）、６．５７（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，４Ｈ）。 ６）４−Ｎ−イソプロピルアミノ−４’−メチルアミノベンジル ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１８（ｄ，６Ｈ）、２．８３ （ｄ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、４．５４ （ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，２Ｈ）、６．４９（ｄ，２Ｈ）、７．７４ （ｄ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）。 ７）４−ピロリジノ−４’−メチルアミノベンジル ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．９８（ｍ，４Ｈ）、２．８３ （ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｍ，４Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｄ， ２Ｈ）、６．４８（ｄ，２Ｈ）、 ７．７６（ｄ，２Ｈ）、７。７８（ｄ，２Ｈ）。 ８）４−ピペリジノ−４’−メチルアミノベンジル ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．６１（ｂｒｓ，６Ｈ）、２． ８３（ｄ，３Ｈ）、３．３５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、６． ４９（ｄ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ ｄ，２Ｈ）。 ９）４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４’−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノベ ンジル ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．０３（ｓ， ６Ｈ）、３．３２（ｍ，５Ｈ）、３．５６（ｔ，２Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ） 、６．５３（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ）、７． ８０（ｄ，２Ｈ）。 １０）４−Ｎ，Ｎ−ジ−（２−メトキシエチル）アミノ−４’−メチルアミノベ ンジル ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．８２（ｄ，３Ｈ）、３．２９ （ｓ，６Ｈ）、３．５０（ｔ，４Ｈ）、３．６０（ｔ，４Ｈ）、４．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、７．７６（ｄ， ４Ｈ）。 １１）４−（イミダゾール−１−イル）−４’−Ｎ−（２−メトキシエチル）ア ミノベンジル ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ２．８２（ｓ，３Ｈ）、６．５９ （ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．７６（ｄ， ２Ｈ）、８．０５（ｄ，２Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）。 １２）４，４’−ビス（４−モルホリノ）ベンジル ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．３０（ｍ，８Ｈ）、３．８０ （ｍ，８Ｈ）、６．８０（ｄ，４Ｈ）、７．８２（ｄ，４Ｈ）。 １３）４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４’−（４−モルホリノ）ベンジル ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．０４（ｓ，６Ｈ）、３．３０ （ｍ，４Ｈ）、３．８１（ｍ，４Ｈ）、６．６１（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ， ２Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）。 １４）４−Ｎ−メチルアミノ−４’−（４−モルホリノ）ベンジル ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．９０（ｄ，３Ｈ）、３．３０ （ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｍ，４Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｄ， ２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、 ７．７８（ｄ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）。 １５）４−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−４’−フルオロベンジル ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．９５（ｄ，４Ｈ）、５．１２ （ｍ，４Ｈ）、５．７８（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｄ， １Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｍ，２Ｈ） 。 方法２ 化合物１９および２０は、Ｖｅｎｕｇｏｐａｌａｎら（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃ ｈｅｍ．１９９１，３０Ｂ，７７７−７８３）に従って調製した。 化合物１９について：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．００（ ｔ，６Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｑ，４Ｈ）、３．６０（ｓ，３ Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、 ７．８３（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）。 化合物２０について：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．００（ ｔ，１２Ｈ）、２．５０（ｑ，８Ｈ）、３．６０（ｓ，４Ｈ）、７．４６（ｄ， ４Ｈ）、７．８７（ｄ，４Ｈ）。 方法Ｂ．アルデヒド類合成の一般的方法 方法Ｂ−１ アルデヒド２３は、Ｈｏｕｐｉｓら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８ ，３１７６−３１７８）に従って調製した。 実施例 ２５）ｐ−［ｔｒａｎｓ−２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）エテニル］ベ ンズアルデヒド テレフタルアルデヒドｍｏｍｏ（ジエチルアセタール）２１（５．０００ｇ、 ２４ｍｍｏｌ）、２−メチルベンゾオキサゾールとを５：１のＴＨＦ−ｔ−Ｂｕ ＯＨ（７７．４ｍＬ）に溶解した溶液を−５℃に冷却したものに、ｔ−ＢｕＯＫ のＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、３６．０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を、反応物の内部 温度が０℃より低く維持されるような速度で加えた（約１０分間）。得られた混 合物を窒素雰囲気下で終夜撹拌し、この間に温度は室温まで上昇した。次に、こ れを酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層 を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させて、褐色油状固体を得た。次にこれを沸騰メ タノール（５０ｍＬ）に溶解し、室温まで冷却した。水（２５ｍＬ）を加えた後 に白色固形物が析出し、こ の固形物を収集した。こうして得たアセタールは、３：１のＴＨＦ−１ Ｎ Ｈ Ｃｌ溶液中で生成物を１０分間撹拌することで加水分解した。混合物を酢酸エチ ルで抽出し、その有機層を飽和炭酸水素溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄）した。蒸発させて淡黄色固体₂₅を４．４３ｇ得た（全体で収率７４％） 。化合物２５について：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．１４（ ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，３ Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）、１０．００（ｓ，１Ｈ） 。 ２６）ｐ−［ｔｒａｎｓ−２−（ベンズチアゾール−２−イル）エテニル］ベン ズアルデヒド 化合物２６について：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３６（ ｄｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．６８（ｄ ，，２Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，１ Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）。 方法Ｂ−２ 化合物（２７）(式中Ａｒは前述の定義の通り)を化合物（２８）（式中ＥＷＧ は、エステル類および他の電子吸引基）と、以下の条件で反応させて、所望の化 合物（２９）を得ることができる。 これらの反応は、そのまま、またはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、テトラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）、およびトルエンなどの溶媒中、触媒（例えば、Ｐｄ（Ｏ Ａｃ）₂、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ₂ｄｂａ₃）と、リガンド（例えば、Ｐｈ₃Ｐ、 Ｐｈ₃Ａｓ、（ｏ−トリル）₃Ｐ）と、塩基（例えば、Ｋ₂ＣＯ₃、ＣＳＣＯ₃、Ｅ ｔ₃Ｎ）との存在下、２３℃〜１３０℃の範囲の温度で、１〜６０時間かけて行 うことができる。 実施例 ３２）メチル４−ホルミルｔｒａｎｓ−ケイ皮酸メチル Ｐａｔｅｌら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，４２，３９０３）に従っ て調製した。化合物３２について：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ３．７８（ｓ，３Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．８ ５（ｄ，２Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）。 ３３）ｐ−「ｔｒａｎｓ−２−（メチルスルホニル）エテニル］ベンズアルデヒ ド 化合物３３について：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．００（ ｓ，３Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，２ Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ）。 方法Ｂ−３ ３６）ｐ−［ｔｒａｎｓ−２−（シアノ）エテニル］ベンズアルデヒド アンモニア（０．５Ｍジオキサン溶液、４５ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を、３ ４（２．１０ｇ、１２ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（２．３７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ ）と、ＤＭＡＰ（０．２９３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（５０ｍ Ｌ）に懸濁させた懸濁液に加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次に これをジクロロメタンで希釈し、１．０Ｍ塩酸で洗浄し、さらに飽和炭酸水素ナ トリウム溶液で洗浄した。この有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させて、１ ．２４４ｇの化合物３５を淡黄色固体として得た。 化合物３５（３４０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．０ｍ Ｌ）に溶解した溶液に、トリエチルアミ ン（１．６２ｍＬ、１１．６４ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１．５ ｇ、５．８ｍｍｏｌ）と、ヘキサクロロエタン（１．３７ｇ、５．８ｍｍｏｌ） とを加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物 を、２０および３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用したフラッシュクロマトグラ フィー（シリカ、２．０×１０ｃｍ）にかけて、１１８mgの化合物36を得た。化 合物36について：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５．９８（ｄ，１ Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）、 １．００（ｓ，１Ｈ）。 方法Ｂ−４ アルデヒド３７（２．３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）と、エチレングリコール（１ ．３５ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ、触媒 量）とをベンゼン（３０．０ ｍＬ）に溶解した溶液を２時間還流させた。次にこれを酢酸エチルで洗浄して、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、蒸 発させた。こうして得た粗生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ、１００．０ｍＬ） に溶解し、ー７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０ＭのＤＣＭ溶液、４５ ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１ ００ｍＬ）を加え、その混合物を室温（２３℃）まで温め、相分離させた。その 水層をＤＣＭで抽出し（×３）、その有機層を合わせたものを乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ て、所望のアリルアルコール３７を得た。化合物３７について：¹Ｈ ＮＭＲ（ ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ４．００（ｄ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、 ４．３０（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｄｔ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、７． ４８（ｍ，４Ｈ）。 アリルアルコール３８を、ヨウ化アルキルおよび水素化ナトリウムを用いてＴ ＨＦ中でアルキル化した後、標準的手順（Ｊｕｎｇ，Ｍ．Ｅ．ら、Ｔｅｔｒａｈ ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８９，３０，６４１）と得られたアセタールの１ Ｎ塩酸による加水分解によって、対応するアリルエーテル３９を得た。 実施例 ４０）ｐ−（３−メトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズアル デヒド 化合物４０について：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．２０（ ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．４０（ｄｔ，１Ｈ）、６．６４（ｄ， １Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）。 ４１）ｐ−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズアル デヒド 化合物４１について：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．２３（ ｔ，３Ｈ）、３．５４（ｑ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄｔ， １Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ） 。 ４２）ｐ−（３−ベンジルオキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベン ズアルデヒド 化合物４２について：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ４．２０（ ｄ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｄｔ，１Ｈ）、６．６７（ｄ， １Ｈ）、７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ） 。 ４３）ｐ−（３−ブチルオキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズ アルデヒド 化合物４３について：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．９０（ ｔ，３Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，２ Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、 ７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）、９．９４（ｓ，１Ｈ）。 ４４）ｐ−［３−（２−メトキシエチル）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イ ル）］ベンズアルデヒド 化合物４４について：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．３８（ ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，２ Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、６．６４ （ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）、９．９４（ｓ， １Ｈ）。 方法Ｂ−５ ４６）ｐ−（３−フェノキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズア ルデヒド 四臭化炭素（７２３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、アリルアルコール３８（３ ００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（４５６ｍｇ、１．７ ５ｍｍｏｌ）とをＤＣＭに溶解した溶液に、室温（２３℃）において１回で加え た。２分後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、相分離させた。その水層を ＤＣＭで１回抽出して、有機層を合わせたものを乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、蒸発 させた。残留物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて白 色固体３４４ｍｇ（８８％）を得た。臭化アリル４５について：¹Ｈ ＮＭＲ（ ４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ４．２０（ｄ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、６．４ ６（ｄｔ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．４９（ ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）。 臭化アリル４５（５０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）と、フェノール（３５ｍｇ ）０．３７ｍｍｏｌ）と、水素化ナトリウム（過剰量）と、ＴＨＦ（２．０ｍＬ ）との混合物を５０℃で５時間加熱した。２３℃に冷却した後１Ｎの塩酸を加え 、２０分後、混合物を酢酸エチルで抽出し、１ＮのＮａＯＨで洗浄した。その有 機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣで精製して、２ ４ｍｇの所望のアルデヒド４６を白色固体として得た。化合物４６について：¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ４．７０（ｄ，２Ｈ）、６．５５（ ｄｔ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｍ， ２Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ） 。 ４７）ｐ−［３−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペ ン−１−イル）ベンズアルデヒド 化合物４７について：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．８０（ ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．６３（ｄ，２Ｈ）、６．４４（ｍ，１ Ｈ）、６．５４（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、 ７．７９（ｄ，２Ｈ）、９．９６（ｓ，１Ｈ）。 方法Ｂ−６ ４８）ｐ−［３−（１−モルホリノ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル］ ベンズアルデヒド モルホリン（８２ｍＬ、０．９４５ｍｍｏｌ）を、臭化アリ ル４５をアセトニトリル（３．０ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。３０分後、１ Ｎの塩酸を加え、得られた混合物を２０分間混合した。次にこれを酢酸エチルで 希釈して、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶媒留去 して５５ｍｇの所望の生成物４８を得た。化合物４８について：¹Ｈ ＮＭＲ（ ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．５０（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｄ，２Ｈ）、 ３．６４（ｍ，４Ｈ）、６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、７．５ ８（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）。 ４９）ｐ−［３−（１−ピペリジノ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル］ ベンズアルデヒド 化合物４９について：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．２４（ ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｍ，４Ｈ）、３．１８（ｄ，２ Ｈ）、６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、 ７．８２（ｄ，２Ｈ）、 ９．９２（ｓ，１Ｈ）。 ５０）ｐ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イ ル）ベンズアルデヒド 化合物５０について：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．３０（ ｓ，６Ｈ）、３．１８（ｄ，２Ｈ）、６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１ Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）。 方法Ｂ−７ ５１）ｐ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバメート−ｔｒａｎｓ−１−プロペン− １−イル）ベンズアルデヒド カルボニルジイミダゾール（６６ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を、アリルアル コール３８（４２ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に加えた。得られた 混合物を２３℃で１時間撹拌し、ジエチルアミン（６３ｍＬ、０．６１２ｍｍｏ ｌ）を加えた。次にこれを６０℃で終夜加熱した。次に１ＮのＨＣｌを加え、得 られた混合物を２０分間撹拌した。次にこれを酢酸エチルで希釈して、水洗した 。その有機層を乾燥し、蒸発させた。粗生成物（３０ｍｇ）をクロマトグラフィ ーにかけて精製した。化合物５１について：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ₃）δ１．１０（ｔ，６Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、４．７５（ｄ，２Ｈ ）、６．４４（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ），７ ．８０（ｄ，２Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）。 方法Ｂ−８ ５２）ｐ−［ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニルシクロプロパン−１−イル ］ベンズアルデヒド ジアゾメタン（０．３ＭのＥｔ₂Ｏ溶液、８．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、 化合物３７（１２３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（触媒量）とを エーテル（１．０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に加えた。２３℃で終夜撹拌後、酢 酸を加えて反応を停止させた。その混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸ナトリウ ム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶媒留去して油状の所望の化合物 （９９ｍｇ）を得た。化合物５２について：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ₃）δ１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７ ．７８（ｄ，２Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）。 方法Ｃ．イミダゾール類調製の一般的手順： 方法１ イミダゾール５５を、文献の手順（Ｋｒｉｅｇら、Ｚ Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ ｔｅｉｌ １９６７，２２ｂ，１３２）を修正したも のに従って調製した。 適当なジオン（３．０４ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（４．５６ｍｍｏｌ）を 、酢酸（５．８５ｍＬ）に加え、酢酸アンモニウム（３０．４ｍｍｏｌ）を別の 反応フラスコ中の酢酸（１．７５ｍＬ）に加えた。両方のフラスコをあらかじめ 加熱した油浴（１４０℃）中で加熱した。２つのフラスコの固形物が溶解してす ぐに、酢酸アンモニウムの酢酸熱溶液を、アルデヒドとジオンを含むもう一方の フラスコに加えた。得られた混合物を１４０℃で４０分間加熱した。次にこれを 室温まで冷却した。溶液のｐＨを、３．０Ｍの塩酸を用いて０．８に調整した。 次にこれをエーテルで抽出して（５回）未反応のアルデヒドとジオンを除去した 。その水層を、３Ｍ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ８に中和し、塩化メチレンで 抽出した（３回）。その有機層を乾燥（Ｎ₂ＳＯ₄）し、蒸発させて対応するイミ ダゾール化合物を得た。 実施例５６ ２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４ ，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．９５（ｓ，１２Ｈ）、６．５ ５（ｄ，４Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，６Ｈ）、７．３９（ｍ ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₄Ｈ₃₁ＯＮ₅としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：５２６。 実施例５７ ２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４ −（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェ ニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．９５ （ｓ，６Ｈ）、６．５１（ｄ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄ， ２Ｈ）、７．３６（ｍ，８Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ） 、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₃Ｈ₂₉ＯＮ₅としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ ］⁺：５１２。 実施例５８ ２−（ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４ −（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェ ニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１２（ｔ，６Ｈ）、２．８０ （ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｑ，４Ｈ）、６．５３ （ｄ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｍ， ２Ｈ）、７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ） 、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳ ＩＭＳ、Ｃ₃₅Ｈ₃₃ＯＮ₅としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：５４０。 実施例５９ ２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４ −（４−Ｎ−ジイソプロピルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフ ェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．１６ （ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｍ， ４Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、 ７．３１（ｍ，６Ｈ）、７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６ ６（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₄Ｈ₃₁ＯＮ₅としての ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：５２６。 実施例６０ ２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４ −（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダ ゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．９５（ｂｒｓ，４Ｈ）、２． ８０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、６．５０（ｍ，４Ｈ） 、７．００（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７．２２〜７．９０（ｍ，１３Ｈ）；ＥＳＩＭ Ｓ、Ｃ₃₅Ｈ₃₁ＯＮ₅としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：５３８。 実施例６１ ２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４ −（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−［４−（２−メトキシエチル アミノ）フェニル］イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．９０（ｓ，６Ｈ）、３．２４ （ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｔ，２Ｈ）、６．５４ （ｄ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、７．２４〜７． ４４（ｍ，６Ｈ）、７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₅Ｈ₃₃Ｏ₂Ｎ₅としてのｍ／ ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：５５６。 実施例６２ ２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンズチアゾリル）エテニルフェニル］−４， ５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．８５（ｓ，１２Ｈ）、６．６ ２（ｄ，４Ｈ）、７．２６〜７．５６（ｍ，９Ｈ）、７．７６〜７．８８（ｍ， ３Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₄Ｈ₃₁ＳＮ₅としてのｍ／ｚ［ Ｍ＋Ｈ］⁺：５４２。 実施例６３ ２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンズチアゾリル）エテニルフェニル］−４− （４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニ ル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．９０ （ｓ，６Ｈ）、６．５３（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，４Ｈ）、７．２６〜７． ５０（ｍ，６Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ ｄ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₃Ｈ₂₉ＳＮ₅としてのｍ／ ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：５２８。 実施例６４ ２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−シアノ）エテニルフェニル］−４，５−（４− Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．９５（ｓ，１２Ｈ）、５．８ ０（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，４Ｈ）、７．４０（ｍ，７Ｈ）、７．８５（ｂ ｒ ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₂₈Ｈ₂₇Ｎ₅としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４３４ 。 実施例６５ ２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−シアノ）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ， Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−［４−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ ）フェニル］イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ２．９２（ｓ，６Ｈ）、３．２５ （ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｔ，２Ｈ）、６．２０（ｄ， １Ｈ）、６．６０（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，４Ｈ） 、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳ ＩＭＳ、 Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏとしてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４６４。 実施例６６ ２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４ −Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノフェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）イミダ ゾール： 化合物６６を、適当なジオンおよびアルデヒドを使用し、方法Ｃに従って調製 した。化合物６６について：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．７ ６（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，４Ｈ）、５．１６（ｍ，４Ｈ）、５．８３（ｍ ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，５Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）；Ｅ ＳＩＭＳ、Ｃ₃₂Ｈ₂₈Ｏ₂Ｎ₃Ｆとしてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４９４。 実施例６７ ２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４ −Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ビロリジノフェニル）イミダゾール ： 化合物６７を、適当なジオンおよびアルデヒドを使用し、方法Ｃに従って調製 した。化合物６７について：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．９ ６（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，４Ｈ）、３．７８（ｓ ，３Ｈ）、６．４２〜６．５６（ｍ，５Ｈ）、７．２４．（ｄｄ，４Ｈ）、７． ５８（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ 、Ｃ₃₀Ｈ₃₀Ｏ₂Ｎ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺４７９。 実施例６８ ２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４ −Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピペリジノフェニル）イミダゾール ： 化合物６８を、適当なジオンおよびアルデヒドを使用し、方法Ｃに従って調製 した。化合物６８について：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．５ ４（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｓ ，４Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，２Ｈ ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、７ ．５８（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭ Ｓ、Ｃ₃₁Ｈ₃₂Ｏ₂Ｎ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４９３。 実施例６９ ２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−［４ −Ｎ，Ｎ−ジ（２−メトキシエチル）アミノフェニル］−５−（４−Ｎ−メチル アミノフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．８２（ｓ，３Ｈ）、３．３０ （ｓ，６Ｈ）、３．５２（ｍ，８Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、６．４２（ｄ， １Ｈ）、６．６０（ｍ，４Ｈ）、７．３０〜７．６０（ｍ，６Ｈ）、７．６８（ ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｏ₄Ｎ₄として のｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：５４１。 実施例７０ ２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−［４ −（１−イミダゾリル）フェニル］−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イ ミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７２ （ｓ，３Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，２Ｈ）、７．０６（ｓ， １Ｈ）、７．２１（ｄ，４Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ） 、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ）；ＥＳ ＩＭＳ、Ｃ₂₉Ｈ₂₅Ｏ₂Ｎ₅としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４７６。 実施例７１ ２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４，５− ビス（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．１０（ｔ，８Ｈ）、３．７４ （ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，８Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ， ４Ｈ）、７．３６（ｄ，４Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ） 、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ₃₃Ｈ₃₄Ｏ₄Ｎ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ ］⁺：５５１。 実施例７２ ２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４ −Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イ ミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．９０（ｂｒｓ，６Ｈ）、３． １０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｍ，４Ｈ）、６． ４０（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，２Ｈ）、７．２８〜 ７．５６（ｍ，６Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、とＣ₃₁Ｈ₃₂Ｏ₃Ｎ₄してのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：５０９。 実施例７３ ２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４ −Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾ ール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．８０（ｂｒｓ，３Ｈ）、３． １０（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｔ，４Ｈ）、６．３７（ ｄ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、７．２８〜７．５ ６（ｍ，６Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、 Ｃ₃₀Ｈ₃₀Ｏ₃Ｎ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４９５。 実施例７４ ２−［４−（３−メトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ２．９０（ｓ，１２Ｈ）、３．３ ５（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，４Ｈ）、７．３０（ｄ，４Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ ）、７．９０（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ₂₉Ｈ₃₂ＯＮ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋ Ｈ］⁺：４５３。 実施例７５ ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１０（ｔ，３Ｈ）、２．９０ （ｓ，１２Ｈ）、３．５０（ｑ，２Ｈ）、４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．３ ５（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，４Ｈ）、７．３０（ｂ ｒ ｓ，４Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、Ｃ₃₀Ｈ₃₄ＯＮ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４６７。 実施例７６ ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミ ノフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．３６（ｔ，３Ｈ）、２．９０ （ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｓ，６Ｈ）、３．７０（ｑ，２Ｈ）、４．２８（ｄ， ２Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ） 、６．８５（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７． ６０（ｄ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳＮＣ₂₉Ｈ₃₂ＯＮ₄として のｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４５３。 実施例７７ ２−［４−（３−ベンジルオキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フ ェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール ： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ２．９０（ｓ，１２Ｈ）、４．１ ７（ｄ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，４Ｈ）、７．３０（ｍ，９Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₅Ｈ₃₆ＯＮ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋ Ｈ］⁺：５２９。 実施例７８ ２−［４−（３−フェノキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニ ル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルア ミノフェニル）イミダゾール： ¹ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ ，６Ｈ）、４．６８（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ ）、６．７２（ｍ，４Ｈ）、６．８８（ｔ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、７ ．２４（ｍ，４Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．８８ （ｄ，２Ｈ）。 実施例７９ ２−｛４−（３−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−ｔｒａｎｓ−１−プ ロペン−１−イル］フェニル｝−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル） −５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ２．９０（ｓ，１２Ｈ）、３．７ ０（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、５．１０（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｍ ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，６Ｈ）、７．３０（ｍ，７Ｈ ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）。 実施例８０ ２−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１− イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミ ダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１０（ｍ，６Ｈ）、２．９０ （ｓ，１２Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、４．７０（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，４Ｈ）、７．３０（ｄ，４Ｈ ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）。 実施例８１ ２−［４−（３−Ｎ−モルホリノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フ ェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール ： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ２．４９（ｂｒｓ，４Ｈ）、２． ８９（ｓ，１２Ｈ）、３．１５（ｄ，２Ｈ）、３．６７（ｄｄ，４Ｈ）、６．２ ９（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，４Ｈ）、７．２９（ｄ ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₂Ｈ₃₇ ＯＮ₅としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：５０８。 実施例８２ ２−［４−（３−Ｎ−ピペリジノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フ ェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール ： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．４５（ｂｒｓ，２Ｈ）、１． ６０（ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２．８９（ｓ，１２Ｈ）、３ ．１３（ｄ，２Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、６．６９ （ｄ，４Ｈ）、７．２９（ｄ，４Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ， ２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₃Ｈ₃₉Ｎ₅としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：５０６。 実施例８３ ２−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１− イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミ ダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ２．２８（ｓ，６Ｈ）、２．８９ （ｓ，１２Ｈ）、３．１３（ｄ，２Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，４Ｈ）、７．２９（ｄ，４Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｎ₅としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ ］⁺：４６６。 実施例８４ ２−｛４−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン− １−イル］フェニル｝−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル） イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ２．９０（ｓ，１２Ｈ）、３．３ ４（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｄ ，２Ｈ）、６．３６（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，４Ｈ ）、７．３０（ｄ，４Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）；Ｅ ＳＩＭＳ、Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｏ₂Ｎ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４９７。 実施例８５ ２−［４−（３−ブトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ０．９１（ｔ，３Ｈ）、１．３９ （ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，１２Ｈ）、３．４７（ｔ ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，．１Ｈ）、６．６１（ｄ，２ Ｈ）、６．６９（ｄ，４Ｈ）、７．２９（ｄ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、 ７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ₃₂Ｈ₃₈ＯＮ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ：４９５。 実施例８６ ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１０（ｔ，１２Ｈ）、１．２ ０（ｔ，３Ｈ）、３．３０（ｂｒ ｓ，８Ｈ）、 ３．５５（ｑ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．５ ８（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｄ，４Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ ，２Ｈ）；ＥＳＩＭS、Ｃ₃₄Ｈ₄₂ＯＮ₄としてのｍ／ｚ［ＭｆＨ］⁺：５２３。 実施例８７ ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミ ノフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１０（ｔ，６Ｈ）、１．１９ （ｔ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｑ，４Ｈ）、３．５２（ｑ， ２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｍ，５Ｈ） 、７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳ ＩＭＳ、Ｃ₃₁Ｈ₃₆ＯＮ₄ としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４８１。 実施例８８ ２−［４−（３−メトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４，５−ビス（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．９７（ｍ，８Ｈ）、３．２８ （ｍ，８Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｍ， １Ｈ）、６．５０（ｄ，４Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，４Ｈ） 、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₃Ｈ₃₆ＯＮ₄ としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：５０５。 実施例８９ ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４，５−ビス（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１９（ｔ，３Ｈ）、１．９７ （ｍ，８Ｈ）、３．２８（ｍ，８Ｈ）、３．５３（ｑ，２Ｈ）、４．１２（ｄ， ２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，４Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ） 、７．２７（ｄ，４Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）；ＥＳ ＩＭＳ、Ｃ₃₄Ｈ₃₈ＯＮ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：５１９。 実施例９０ ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェ ニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１７（ｔ，３Ｈ）、１．９１ （ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，６Ｈ）、３．１６（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．５０ （ｑ，２Ｈ）、４．０７（ｄ，２Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｄ， ２Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ） 、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳ ＩＭＳ、Ｃ₃₂Ｈ₃₆ＯＮ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４９３。 実施例９１ ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル） イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１７（ｔ，３Ｈ）、１．９１ （ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．５０ （ｑ，２Ｈ）、４．０７（ｄ，２Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｄ， ２Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ） 、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳ ＩＭＳ、Ｃ₃₁Ｈ₃₄ＯＮ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４７９。 実施例９２ ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４，５−ビス（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、３．１０ （ｂｒ ｓ，８Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｂｒ ｓ，８Ｈ）、４ ．１４（ｄ，２Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，４Ｈ）、７．３６ （ｄ，４Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₄ Ｈ₃₈Ｏ₃Ｎ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：５５１。 実施例９３ ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノ フェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、２．９０ （ｂｒ ｓ，６Ｈ）、３．０９（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｑ，２Ｈ）、３．７６ （ｍ，４Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ， １Ｈ）、６．６９（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ） 、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）；ＥＳ ＩＭＳ、Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｏ₂Ｎ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：５０９。 実施例９４ ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニ ル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．７３ （ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｑ，２Ｈ）、３．７６（ｍ， ４Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，２Ｈ） 、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７． ３４（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ 、Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｏ₂Ｎ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４９５。 実施例９５ ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミ ノフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１５（ｓ，３Ｈ）、１．１６ （ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｍ， ３Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｍ，４Ｈ） 、６．６０（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７． ８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₀Ｈ₃₄ＯＮ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４ ６７。 実施例９６ ２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メタンスルホニル−エテニル）−フェニル］− ４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ２．９０（ｓ，１２Ｈ）、３．０ ４（ｓ，３Ｈ）、６．７０（ｄ，４Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．．３２（ ｄ，４Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，２Ｈ）、８．００（ｄ，２ Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｏ₂Ｎ₄Ｓとしてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４８７。 実施例９７ ２−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチル アミノフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ２．８５（ｂｒｓ，１２Ｈ）、３ ．１０（ｔ，４Ｈ）、３．７４（ｔ，４Ｈ）、６．６４（ｄ，４Ｈ）、６．９２ （ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，４Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₂₉ Ｈ₃₃ＯＮ₅としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４６８。 実施例９８ ２−［４−（５−エチルカルボキシイソオキサゾール−３−イル）−フェニル ］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール： このアルデヒドを、同様の文献の調製方法（参照、Ｍｏｒｉｙａ，Ｏ．ら、Ｊ ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １，１９９４，４１３．）に 従って、テレフタルアルデヒドｍｏｍｏ（ジエチルアセタール）から調製した。 イミダゾール９８を、方法Ｃ−１に従って調製した。化合物９６について：¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．２０（ｔ，３Ｈ）、２．９０（ ｂｒ ｓ，１２Ｈ）、４．４０（ｑ，２Ｈ）、６．９０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、７ ．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｂｒ ｓ，４Ｈ ）、８．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ₃₁Ｈ₃₁Ｏ₃Ｎ₅としてのｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］⁺：５２２。 実施例９９ ２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニル−エテニル）フェニル］− ４−（ｐ−トリル）−５−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル）イミ ダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．０１（ｔ，６Ｈ）、２．３０ （ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｑ，４Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ， ３Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ）、 ７．０４〜７．５４（ｍ，１０Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，２ Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｏ₂Ｎ₃としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４８０。 実施例１００ ２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニル−エテニル）フェニル］− ４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．０１（ｔ，１２Ｈ）、２．５ １（ｑ，８Ｈ）、３．５４（ｓ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、６．４０（ｄ ，１Ｈ）、７．２０〜７．５４（ｍ，１０Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．９ ２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₅Ｈ₄₂Ｏ₂Ｎ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：５ ５１。 実施例１０１ ２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニル）シクロプロパン−１−イ ル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル）イミダゾー ル： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．５３ （ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｓ， １２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、６．６９（ｄ，４Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ ）、７．２８（ｄ，４Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｏ₂ Ｎ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４８１。 実施例１０２ ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒ−ａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニ ル］−４，５−ビス（４−ジメトキシフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、３．５０ （ｑ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，６Ｈ）、４．０８（ｄ，２Ｈ）、６．３３（ｍ， １Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，４Ｈ）、７．３２（ｄ，４Ｈ） 、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₂₈Ｈ₂₈Ｏ₃Ｎ₂ としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４４１。 実施例１０３ ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４，５−ビス（４−ジエトキシフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、１ ．３２（ｔ，６Ｈ）、３．５２（ｑ，２Ｈ）、３．９６（ｑ，４Ｈ）、４．１０ （ｄ，２Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄ， ４Ｈ）、７．３１（ｄ，４Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ） ；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｏ₃Ｎ₂としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４６９。 実施例１０４ ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４，５−ビス（４−ジイソプロピルオキシフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、１．２５ （ｄ，１２Ｈ）、３．５１（ｑ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、４．５３（ｍ ，２Ｈ）、６．３２（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，４Ｈ ）、７．３１（ｄ，４Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；Ｅ ＳＩＭＳ、Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｏ₃Ｎ₂としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４９７。 実施例１０５ １−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−［４−（３−エトキシ −ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジメ トキシフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．２０（ｔ，３Ｈ）、１．７５ （ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｑ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，５Ｈ）、３．８２（ｓ， ３Ｈ）、３．８８（ｔ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ）、６．４１（ｍ，１Ｈ） 、６．７０（ｍ，５Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、７． ２８（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ ，Ｃ₃₄Ｈ₃₆Ｏ₃Ｎ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：５４９。 実施例１０６ １−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−［４−（３−エトキシ −ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジエ トキシフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．２０（ｔ，３Ｈ）、１．２９ （ｔ，３Ｈ）、１．３９（ｔ，３Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｑ， ２Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑ，２Ｈ） 、４．０４（ｑ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ）、６．４１（ｍ，１Ｈ）、６． ６７（ｍ，５Ｈ）、６．９４（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₆ Ｈ₄₀Ｏ₃Ｎ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：５７７。 実施例１０７ １−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−［４−（３−エトキシ −ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジイ ソプロピルオキシフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．２０（ｔ，３Ｈ）、１．２０ （ｄ，６Ｈ）、１．３０（ｄ，６Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｑ， ２Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ） 、４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｍ，１Ｈ）、６． ６７（ｍ，５Ｈ）、６．９３（ｄ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₈ Ｈ₄₄Ｏ₃Ｎ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：６０５。 方法Ｃ−２ この種のイミダゾール類は以下の方法で合成した： 適宜置換されたフェニルグリオキサールおよびアルデヒド（フェニルグリオキサ ールと等モル量））を、メタノール性アンモニア中室温で撹拌した（ＴＬＣでモ ニタリング）。反応終了後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水洗（× ２）した。次にその有機層を、所望の化合物が有機層中に残らなくなるまで塩酸 （２Ｎ）で洗浄した。次にその水層をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）で中和して、ＣＨ₂ Ｃｌ₂（×２）で抽出した。その有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して蒸発させた。 さらにクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た。以下の化合物は、 このようにして合成した： 実施例１０８ ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］ −４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１０（ｔ，６Ｈ）、１．１７ （ｔ，３Ｈ）、３．３０（ｑ，４Ｈ）、３．４９（ｑ，２Ｈ）、４．０８（ｄ， ２Ｈ）、６．３１（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ） 、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７． ８２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＯＮ₃としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：３ ７６。 実施例１０９ ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４−（４−メトキシフェニル）イミダゾール： ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、３．５１ （ｑ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．０８ （ｄ，２Ｈ）、６．３２（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ， ２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ） 、７．８２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｏ₂Ｎ₂としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ ］⁺：３３５。 方法Ｃ−３ 実施例１１１ ２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニル）−エテニル］フ ェニル｝−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール ： 化合物１１０（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍ Ｌ）に溶解した溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（５４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ） 、ＥＤＣＩ（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０． ３３ｍｍｏｌ） を加えた。室温（２３℃）で終夜撹拌後、溶液を酢酸エチルで希釈した後、水洗 した。その有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣ で精製して、所望の化合物を黄色固体として得た。化合物１１１について、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ２．９２（ｓ，１２Ｈ）、３．０３（ ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、６．７２（ｄ，４Ｈ）、７．１６（ｄ，１ Ｈ）、７．３２（ｄ，４Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、 ７．９６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₀Ｈ₃₃ＯＮ₅としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ：４８０。 方法Ｃ−４ 実施例１１３ ２−［４−（３−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール： ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０ＭのＣＭ溶液、１．７６ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を 、化合物１１２のＤＣＭ溶液（２０７ｍｇ）０．４４ｍｍｏｌ）に−７８℃にお いて滴下した。−７８℃で１時間後、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、２０ ｍＬ）を加え、その混合物を２３℃まで加温した。層を分離させて、その水層を ＤＣＭ（×２）で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸 発させた。分取ＴＬＣで精製して、所望の化合物１１３を黄色固体として１５９ ｍｇ得た。化合物１１３について：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ２．９０（ｓ，１２Ｈ）、４．２０（ｄ，２Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、６． ５９（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，４Ｈ）、７．２８（ｄ，４Ｈ）、７．４３（ ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₂₈Ｈ₃₀ＯＮ₄としてのｍ／ ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４３９。 方法Ｃ−５ 実施例１１４ １−メチル−２−［４−（３−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１− イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミ ダゾール： 化合物１１３（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）と、ヨウ化メチル（３１ｍＬ 、０．０３１ｍｍｏｌ）と、酸化銀（過剰量）とをＤＭＦに懸濁させた懸濁液を 、２３℃で終夜撹拌した。次にその混合物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。 その有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、蒸発させた。分取ＴＬＣで精製して、所 望の化合物４．０ｍｇを黄色固体として得た。化合物１１４について：¹Ｈ Ｎ ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ２．８４（ｓ，６Ｈ）、２．９６（ｓ，６ Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｄ，２Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、 ６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、７．１ ５（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｄ ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₂₉Ｈ₃₂ＯＮ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４５３。 方法Ｃ−６ 実施例１１５ ２−［４−（３−ピバレート−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニ ル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール： 化合物１１４を、アリルアルコール１１３のアシル化によって調製した。塩化 ピバロイル（０．１Ｍ）とトリエチルアミン（０．１５Ｍ）（０．５５ｍＬ）の 混合物を、アリルアルコール１１３（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ 溶液に−２０℃で加えた。得られた混合物を３０分間撹拌して、ＤＣＭで希釈し て、水洗した。その有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させた。分取ＴＬＣで 精製して、所望の化合物１１５の５ｍｇを黄色固体として得た。化合物１１５に ついて：¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１０（ｓ，９Ｈ）、２．９０（ｓ，１２Ｈ ）、４．７０（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６ ．６７（ｄ，４Ｈ）、７．３０（ｄ，４Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．８５ （ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｏ₂Ｎ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：５２ ３。 方法Ｃ−７ 実施例１１６ ２−［４−（３−メチルカルボニル−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル） フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾー ル： 臭化メチルマグネシウム（１．０Ｍ、ジブチルエーテル溶液、０．６３ｍＬ、 ０．６５ｍｍｏｌ）を、化合物１１２のＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）に−７８℃で 加えた。アルゴン雰囲気下で終夜撹拌し、この間に混合物を２３℃まで上昇させ 、これを水 で希釈して、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し て、蒸発させた。分取ＴＬＣで精製して、所望の化合物を黄色固体として得た。 化合物１１６について：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ２．３６（ ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，１２Ｈ）、６．７１（ｄ，４Ｈ）、６．８０（ｄ， １Ｈ）、７．３１（ｄ，４Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ） 、７．９８（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ₂₉Ｈ₃₀ＯＮ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ ］⁺：４５１。 方法Ｃ−８ 実施例１１８ ２−［４−（３−メチルカルボニル−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル） フェニル］−５−メトキシベンゾイミダゾール： 化合物１１８を公知の手順に従って調製した（Ｌｅｅ，Ｍ．ら、Ｍｅｄ．Ｃｈ ｅｍ．Ｒｅｓ．１９９３，２，７９−８６）。化合物１１８について：¹Ｈ Ｎ ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．２０（ｔ，３Ｈ）、３．５４（ｑ，２ Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、６．４１（ｍ，１Ｈ）、 ６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、７．４ ４（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ， Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｏ₂Ｎ₂としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：３０９。 実施例１１９ ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４，５−ビス−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール、 化合物１１９を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−１に従って調製した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１５（ｄ，６Ｈ）、１．１６ （ｄ，６Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、３．５３（ｍ，４Ｈ）、４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｍ，５Ｈ）、７．２３ （ｄ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₂ Ｈ₃₈ＯＮ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４９５。 実施例１２０ ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４−（４−Ｎ−エチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミ ノフェニル）イミダゾール、化合物１２０を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ −１に従って調製した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１６（ｍ， １２Ｈ）、３．０７（ｑ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，３Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｍ，５Ｈ）、７．２３（ｄ，４Ｈ）、７ ．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₃₁Ｈ₃₆ＯＮ₄とし てのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４８１。 実施例１２１ ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニ ル）イミダゾール、 化合物１２１を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−１に従って調製した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１６（ｍ，９Ｈ）、３．５２ （ｍ，３Ｈ）、４．０９（ｄ，２Ｈ）、６．３２ （ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₂₉Ｈ₃₀ＦＯＮ₃としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４５６。 実施例１２２ ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジプロピルフェニル）イミダゾール、 化合物１２２を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−２に従って調製した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ０．９１（ｔ，６Ｈ）、１．１９ （ｔ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｍ， ２Ｈ）、４．１１（ｄ，２Ｈ）、 ６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、７．１ ９（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、 Ｃ₂₆Ｈ₃₃ＯＮ₃としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４０４。 実施例１２３ ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４−（４−Ｎ−イソプロピルフェニル）イミダゾール、 化合物１２３を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−２に従って調製した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１６（ｄ，６Ｈ）、１．１９ （ｔ，３Ｈ）、３．５３（ｑ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｄ， ２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、 ６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．４ ６（ｍ，４Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＯＮ₃としての ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：３６２。 実施例１２４ ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４−（４−Ｎ−イソブチルフェニル）イミダゾール、 化合物１２４を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−２に従って調製した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ０．９４（ｄ，６Ｈ）、１．１９ （ｔ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｄ，２Ｈ）、３．５３（ｑ， ２Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｍ，３Ｈ） 、７．１８（ｓ， １Ｈ）、７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₂₄Ｈ₂₉ ＯＮ₃としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：３７６。 実施例１２５ ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ）−４−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール、 化合物１２５を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−２に従って調製した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１９（ｔ，３Ｈ）、３．１３ （ｔ，４Ｈ）、３．５３（ｑ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，４Ｈ）、４．１２（ｄ， ２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ） 、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７． ８４ （ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｏ₂Ｎ₃としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：３９ ０。 実施例１２６ ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４−［４−Ｎ−（Ｎ’−エチル）−ピペリザノフェニル）イミダゾール、 化合物１２６を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−２に従って調製した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１６（ｍ，６Ｈ）、２．６１ （ｑ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，４Ｈ）、３．２６（ｔ，４Ｈ）、３．５４（ｑ， ２Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、６．３６（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ） 、７．００（ｄ， ２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ） 、７．８４（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₂₆Ｈ₃₂ＯＮ₄としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ ］⁺：４１７。 実施例１２７ ２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル ］−４−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）−５−メチル−イミダゾール。 化合物１２７を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−１に従って調製した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．３４ （ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｔ，４Ｈ）、３．５２（ｑ，２Ｈ）、３．７９（ｔ， ４Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ） 、６．９８（ｄ， ２Ｈ）、７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ₂₅Ｈ₂₉ Ｏ₂Ｎ₃としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４０４。 本明細書に記載した化合物は、ドキソルビシンやビンブラスチンなどの抗腫瘍 化学療法薬に対する多剤耐性腫瘍細胞を感作することができる。これらの化合物 は、これらの化学療法薬に対して感受性である腫瘍細胞の感受性を増大させる能 力も有する。本発明は、抗腫瘍化学療法薬に対する多剤耐性腫瘍細胞を感作する 方法にも関する。また本発明は、抗腫瘍化学療法薬に対する薬剤感受性腫瘍細胞 の感受性を増大させる方法にも関する。さらに本発明は、抗腫瘍化学療法薬を用 いた治療過程においてＭＤＲ腫瘍細胞が出現することを防止する方法に関する。 最後に、本発明は治療の過程における抗腫瘍化学療法薬の効果的な投薬量を減少 させる方法に関する。式１の化合物は、培養ＭＤＲ哺乳動物細胞の感受性を増大 させる能力を有することが分かった。 細胞毒は、抗腫瘍化学療法薬として一般的に使用されている。これらの薬物は 抗増殖性薬とも呼ばれる。細胞毒の望ましい効果は、悪性腫瘍細胞の破壊を伴う 選択的細胞死であり、正常細胞に対しては比較的効果が少ないことである。 細胞毒は、結合組織または自己免疫性疾患、代謝障害、皮膚病、およびＤＮＡ ウイルス感染を含めた他の腫瘍性障害の治療にも有用であることが分かっている 。 細胞毒の適切な使用には、細胞毒の選択、投与量の決定、および治療への着手 の前に、疾病の博物学および病態生理学を徹底的に熟知することが必要である。 顕性または潜在性感染、出血障害、栄養欠乏状態、および重症代謝障害などの毒 性を増大させる可能性のある因子に対して注意を向けて、各患者を注意深く調べ る必要がある。さらに、肝臓、腎臓、および骨髄などのある主要器官の機能状態 が非常に重要である。従って、適切な細胞毒の選択および治療的有効投薬計画の 案出は、患者の提示によって影響される。 抗腫瘍化学療法薬としての細胞毒は、いくつかの広いカテゴリーに細分するが でき、（１）アルキル化剤、例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、メル ファラン、ウラシルマスタード、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン 、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾチシン、およびデクラバジン；（２） 代謝拮抗物質、例えばメトトレキサート、フルオロウラシル、フルオロデオキシ ウリジン、シタラビン、アザラビン、 イドクスウリジン、メルカプトプリン、アザチオプリン、チオグアニン、および アデニンアラビノシド；（３）天然産物誘導体、例えばビンブラスチン、ビンク リスチン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトラマイシ ン、ブレオマイシン、エトポシド、テニポシド、およびマイトマイシンＣ；およ び（４）多種多様な薬剤、例えばヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミチタン 、およびシスプラチン、が挙げられる。 臨床的に多剤耐性が確認されている重要な抗腫瘍化学療法薬（通常の効果的投 与量）としては、ビンブラスチン（１週間当り０．１ｍｇ／ｋｇ）、ビンクリス チン（１週間当り０．０１ｍｇ／ｋｇ）、エトポシド（１日当り３５〜５０ｍｇ ／ｍ²）、ダクチノマイシン（１日当り０．１５ｍｇ／ｋｇ）、ドキソルビシン （１週間当り５００〜６００ｍｇ／ｍ²）、ダウノルビシン（１週間当り６５〜 ７５ｍｇ／ｍ²）、およびミトラマイシン（１日当り０．０２５ｍｇ／ｋｇ）が 挙げられる。ＭＤＲは、臨床と同様にｉｎ ｖｉｔｒｏでも発生が確認されてい る。 本発明の化合物により薬剤感受性となるかどうかをｉｎ ｖｉｔｒｏで測定す るための多剤耐性細胞系は容易に入手でき る。本発明のイミダゾール誘導体による、抗新生物細胞障害性のｉｎ ｖｉｔｒ ｏでの強化を、ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００およびＳＫ／ＶＬＢ１０００細胞系の両 方で測定した。多剤耐性細胞系は、Ｖｉｃｔｏｒ Ｌｉｎｇ博士（Ｏｎｔａｒｉ ｏ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）から 入手した。ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００細胞系は、１０％ウシ胎児血清を加えた最少 必須培養液に懸濁させ９５％空気と５％ＣＯ₂の加湿雰囲気で維持し、一方ＳＫ ／ＶＬＢ１０００細胞系はＣＥＭ細胞と同じ培地条件を使用し付着細胞として維 持した。ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００細胞は、５×１０⁴細胞／ウェルの密度で９６ ウェル微量定量プレートに播種し、一方ＳＫ／ＶＬＢ１０００細胞系は２，５０ ０細胞／ウェルの密度でトリプシン処理後に播種した。ビンブラスチン（５μｇ ／ｍｌ、ＣＥＭ細胞の場合）またはタキソール（３μｇ／ｍｌ、ＳＫ細胞の場合 ）および化合物（０．０１〜５０μＭ）を直接ウェルに加えた。４８時間薬物の 存在下でインキュベーションした後、アラマーブルー（ａｌａｍａｒ ｂｌｕｅ ）（Ｂ．Ｐａｇｅら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．３：４７３−４７６，１９９３ ）を加え（細胞懸濁液２００μｌに対して１０μｌ）、その２４時間後に蛍光（ 励 起＝５３０ｎＭ、発光＝５９０ｎＭ）を“ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ”微量定量蛍光計 プレートリーダーを使用して各ウェルについて読み取った。この分析により、Ｍ ＤＲ細胞系中のビンブラスチンの細胞障害性が出現するために必要な有効化合物 濃度（ＥＣ₅₀）を測定する。本発明の化合物のＥＣ₅₀値は、０．０６〜１０μＭ の範囲内となった。 ³Ｈ−ビンブラスチンの蓄積についても、ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００細胞系で測 定した。コーニング・イージーウオッシュ（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｅａｓｙ−Ｗａｓ ｈ）９６ウェルプレートをＰＢＳおよび１％ＢＳＡで６０分間前処理してから除 去した。ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００細胞は２×１０⁵、体積４０μｌで播種した。 使用前にプレートは３７℃で３０〜６０分間インキュベーションした。基準逆転 化剤のベラパミルまたは本発明の化合物をウェルに加えた後、³Ｈビンブラスチ ン（最終濃度＝２７５ｎＭ）を含む培養液を加えた。プレートは３７℃で３時間 インキュベートした。細胞は、ＴｏｍＴｅｋハーベスター−９６を使用して、前 処理したウォーレスフィルターマットＡ（Ｗａｌｌａｃｅ ｆｉｌｔｅｒｍａｔ Ａ）（０．１％ポリエチレンイミンで前処理した）上に採取した。ろ過の後、 フィルターマットを完全に乾燥させた。 次に、メルティックスＢシンチラント（Ｍｅｌｔｉｘ Ｂｓｃｉｎｔｉｌｌａｎ ｔ）をフィルターマットに加えた。次にフィルターを９０℃オーブンに約３〜５ 分間入れて、取り出した。シンチラントをフィルターマット上で固化させた。次 にフィルターマットをサンプルバッグに入れて、ウォーレスベータプレート（Ｗ ａｌｌａｃｅ ＢｅｔａＰｌａｔｅ）シンチレーションカウンターで読取を行っ た。細胞障害性強化分析とビンブラスチン（ＶＬＢ）蓄積分析における本発明の 化合物の効果を以下の表に示す： ¹示される値は、３〜５μｇ／ｍｌのビンブラスチンおよび本発明の特定の化合 物で誘発される最小および最大の細胞障害性の中点（ＥＣ₅₀）である。² 示される値は本発明の特定の化合物によって起こる³Ｈ−ピンブラスチンの蓄積 増加の最小と最大の中点（ＥＣ₅₀）である。³ ＮＴ＝試験せず。 本明細書に記載されるイミダゾール誘導体によって示される多剤耐性の調節に より、多剤耐性腫瘍の治療方法が得られる。 本明細書に記載の多剤耐性調節性能により、癌治療の過程における多剤耐性腫瘍 の出現の防止方法が得られる。さらにこれらの同じ化合物により、抗腫瘍化学療 法薬の必要投与量を減少させる方法が得られる。 本発明のすべての方法には、（１）抗腫瘍化学療法薬投与の前、同時、または 後における式１の化合物の投与；および（２）式１の化合物と抗腫瘍化学療法薬 との組み合わせの投与が含まれる。 従って、式１の化合物は、多剤耐性腫瘍細胞または腫瘍細胞の治療に有用であ り、一般に抗腫瘍化学療法薬と独立して使用または併用のいずれかで使用される 。これらの化合物は、従来の非毒性医薬上許容できる担体、賦形剤、およびビヒ クルを含む投薬単位製剤で経口的、局所的または非経口的に投与することができ る。本明細書で使用する非経口という用語には、皮下注射、注射、静脈内、筋内 、胸骨内注射または注入技術が含まれる。 本発明は、本発明の新規治療方法に使用するために適切な局 所的、経口的、および非経口的医薬組成物を提供することも目的としている。本 発明の化合物は、錠剤、水性または油性懸濁剤、口内錠、トローチ剤、散剤、顆 粒剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤として経口投与する ことができる。医薬品に適した味のよい製剤を製造するために、経口用途の組成 物には、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群より選択される１種 類以上の物質を加えることができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬 上許容できる賦形剤と混合することで有効成分を含む。これらの賦形剤は、例え ば、（１）炭酸カルシウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸カリウムなど の不活性希釈剤；（２）コーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩 壊剤；（３）スターチ、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結着剤；および（４ ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であって もよい。これらの錠剤は、コーティングしなくてもよいし、公知の技術でコーテ ィングして消化管中での崩壊および吸収を遅らせてより長い時間作用を持続させ ることもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グ リセリルなどの遅延剤を使用することができる。米国特許第４，２５６， １０８号、第４，１６０，４５２号および第４，２６５，８７４号に記載される 技術を使用してコーティングを行って、徐放性の浸透性治療薬錠剤を調製するこ ともできる。 経口用製剤は、有効成分を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン 酸カルシウムまたはカオリンと混合したものを含む硬質ゼラチンカプセルの形態 にすることができる。経口用製剤は、有効成分を、落花生油、流動パラフィンま たはオリーブ油などの水または油性媒体と混合したものを含む軟質ゼラチンカプ セルの形態にすることもできる。 水性懸濁剤は、通常は有効物質を、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合し た状態で含む。このような賦形剤としては、（１）カルボキシメチルセルロース ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギ ン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム などの懸濁剤；（２）分散剤または湿潤剤であり（ａ）レシチンなどの天然ホス ファチド；（ｂ）アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ステアリ ン酸ポリオキシエチレン；（ｃ）エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮 合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；（ｄ） エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルと の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、また は（ｅ）エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される 部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ ート、であってもよい分散剤または湿潤剤、を挙げることができる。 医薬組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁剤の形態であってもよい。この 懸濁剤は、公知の方法に従って、前述の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤 を使用して製剤することができる。無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容で きる希釈剤または溶媒中の無菌注射液剤または懸濁剤であってもよく、例えば、 １，３−ブタンジオール溶液とすることができる。使用できる許容できるビヒク ルまたは溶媒の中では特に水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液が挙 げられる。さらに、無菌の固定油が、従来溶媒または懸濁媒体として使用されて いる。この目的のために、合成モノグリセリド類またはジグリセリド類を含むあ らゆる混合固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も 注射剤の製剤に使用すること ができる。 式１の化合物は、薬物の直腸内投与のための座薬の形態で投与することもでき る。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸温度では液体であり適 当な非刺激性賦形剤と混合することで調製することができ、従って直腸内で溶融 して薬物を放出する。このような材料としては、カカオバターやポリエチレング リコールが挙げられる。 本発明の化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞、および多層小胞などのリポ ソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、 例えばコレステロール、ステリルアミン、またはホスファチジルコリン、から形 成することができる。 局所的使用では、式１の化合物を含むクリーム、軟膏剤、ジェリー剤、液剤ま たは懸濁剤等が使用される。 本発明の化合物の投与量は、１日当り体重１ｋｇ当りで約０．５ｍｇ〜約１０ ０ｍｇ、好ましい投与範囲は１日当り体重１ｋｇ当りで約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ （１日で患者１人当り約２５ｍｇ〜５ｇ）程度である。担体材料と組み合わせて 単一用量にすることができる有効成分量は、治療する患者と特定の投与形態に応 じて変化する。例えば、ヒトに対して経口投与するための製剤は、５ｍｇ〜１ｇ の有効化合物と、全組成物の約５〜約９５％を変動することができる適切で好都 合な量の担体材料とを含むことができる。単位投与剤形には、通常約５ｍｇ〜約 ５００ｍｇの有効成分が含まれる。 しかしながら、ある特定の患者の特定の投与量は、使用する特定の化合物の活 性、年齢、体重、全身的健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬 剤の組み合わせ、および治療を行う特定の疾患の重篤度などの種々の因子に依存 して変化することは理解できるだろう。 さらに、本発明の化合物の一部は、水または有機溶媒との溶媒和物の形態を取 ることができる。このような溶媒和物は、本発明の範囲に含まれる。 以下の実施例は、式１の化合物の調製の説明を意図しており、それ自体は添付 の請求の範囲に記載される本発明を制限することは意図していない。さらに、以 下の実施例に記載される化合物は、本発明として考慮される唯一の種類を構成す るものではなく、本発明の化合物またはその部分の任意の組み合わせ自体が１つ の種類を形成することができる。すべての最終生成物の 構造および純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、質量分光法、核磁気共 鳴（ＮＭＲ）分光法、または燃焼分析のうちの少なくとも１つの方法で決定した 。ＮＭＲデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百 万分率（ｐｐｍ）で与えられる主要な特徴的プロトンのデルタ（δ）値で表し、 ４００ＭＨｚにおいてジュウテリオクロロホルム（ＣＤＣｌ₃）で測定し；使用 したシグナル形状の慣習的な略記は：Ｓ、−重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ 、多重線；ｂｒ．、幅広；等である。以下の略記も使用した：ｖ（体積）、ｗ（ 重量）、ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグ ラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑｕｉｖ（当量）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 413/10 Ｃ０７Ｄ 413/10 417/10 417/10

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式１の化合物 （式中、置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は以下のＡおよびＢに記載のように定 義される： Ａ．Ｒ₁が： （ｉ）置換Ｃ_{1 〜11}アルキルまたは置換Ｃ_{2 〜11}アルケニル（ここで置換基は、 水酸基、Ｃ_{1 〜6}アルキルオキシからなる群より選択される）；または （ｉｉ）一、二、および三置換アリール−Ｃ_{0 〜11}アルキル（ここでアリール は、フェニル、フリル、チエニルからなる群より選択され、置換基は： （ａ）フェニル、ｔｒａｎｓ−２−フェニルエテニル、２− フェニルエチニル、２−フェニルエチル、または水酸基、ハロ、Ｃ_{1 〜4}アルキル 、およびＣ_{1 〜4}アルキルオキシからなる群より選択される基で上記フェニル基が 一または二置換されたもの、 （ｂ）置換Ｃ_{1 〜6}アルキル、置換Ｃ_{2 〜6}アルキルオキシ、置換Ｃ_{2 〜6}アルキル チオ、置換Ｃ_{2 〜6}アルコキシカルボニル（ここで置換基は、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、 Ｃ_{1 〜6}アルキルチオからなる群より選択される）、または （ｃ）Ｃ_{1 〜11}ＣＯ₂Ｒ₅、Ｃ_{1 〜11}ＣＯＮＨＲ₅、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂ Ｒ₅、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ₅(式中、Ｒ₅は、Ｃ_{1 〜11}アルキ ル、またはフェニルＣ_{1 〜11}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシカルボニルメチレンオ キシである)；からなる群より選択される）からなる群より選択される場合には ； Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ独立に、一、二、および三置換フェニルからなる群より 選択され、その置換基は独立に： （ｉ）置換Ｃ_{1 〜6}アルキル、 （ｉｉ）置換Ｃ_{1 〜6}アルキルオキシ、Ｃ_{3 〜6}アルケニルオキシ、置換Ｃ_{3 〜6}ア ルケニルオキシ、 （ｉｉｉ）置換Ｃ_{1 〜6}アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ_{1 〜6}ア ルキル）アミノ、 （ｉＶ）Ｃ_{3 〜6}アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ_{3 〜6}アルケニル）アミノ、置換Ｃ_{3 〜6} アルケニル−アミノ、ジ（置換Ｃ_{3 〜6}アルケニル）アミノ、 （ｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリ ル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ_{1 〜6}アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ_{3 〜6}アルケニルピペラ ジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アル コキシＣ_{3 〜6}アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{1 〜6}アル キル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{3 〜6}アルケニル）ピペラジノ 、 からなる群より選択され、ここでの置換基は （ａ）水酸基、Ｃ_{1 〜6}アルキルアルコキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノ、 （ｂ）Ｃ_{3 〜6}アルケニルオキシ、Ｃ_{3 〜6}アルケニルアミノ、または （ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリ ル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ_{1 〜6}アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ_{3 〜6}アルケニルピペラ ジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルコキ シＣ_{1 〜6}アルキルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{3 〜6}アルケニル）ピペ ラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{1 〜6}アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6} アルキルアミノＣ_{3 〜6}アルケニル）ピペラジノ、からなる群より選択される 、 あるいはＲ₂およびＲ₃は一緒になってフェニル、ピリジルなどのアリール基を形 成し、ここでアリールは任意に置換されてもよく、その場合置換は基上記（ｉ） 〜（ｖ）と同様の定義であり； そしてＲ₄は： （ｉ）水素； （ｉｉ）置換Ｃ_{1 〜11}アルキルまたはＣ_{2 〜11}アルケニル（ここで置換基は独立 に、水素、水酸基、Ｃ_{1 〜6}アルキルオキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオ、Ｃ_{1 〜6}アルキ ルアミノ、フェニル−Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシカルボニルから なる群より選択される）；または （ｉｉｉ）置換アリールＣ_{0 〜11}アルキル（ここでアリール基はフェニル、イ ミダゾリル、フリル、チエニルから選択され、その置換基はＡ．（ａ〜ｃ）から 選択される）からなる群より選択される；あるいは Ｂ．Ｒ₁が： 一、二、または三置換アリール−Ｃ_{0 〜6}アルキル（ここでアリールがフェニル 、チエニルからなる群より選択され、置換基が： （ａ）ｔｒａｎｓ−２−置換ベンゾイミダゾリルエテニル、ｔｒａｎｓ−２− 置換ベンゾオキサゾリルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−置換ベンズチアゾリルエテ ニル（ここで置換基は、水素、水酸基、ハロ、トリハロメチル、Ｃ_{1 〜4}−アルキ ルおよびＣ_{1 〜4}アルキルオキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキルオキシカルボニル、Ｃ_{1 〜4}アル キルアミノ、ジ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）アミノ、Ｃ_{3 〜6}アルケニルアミノ、ジ（Ｃ_{3 〜6} アルケニル）アミノ、Ｃ_{1 〜4}アルキルオキシ−Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ、置換 Ｃ_{1 〜4}アルキルおよびＣ_{1 〜4}アルキルオキシ、置換Ｃ_{1 〜4}アルキルオキシカルボ ニル、置換Ｃ_{1 〜4}アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ_{1 〜4}アルキル）アミノ、置換Ｃ_{3 〜6} アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ_{3 〜6}アルケニル）アミノ、からなる群より選 択され、ここでの置換基は前述の通りである）、 （ｂ）ｔｒａｎｓ−２−シアノエテニル、ｔｒａｎｓ−２−アルキルスルホニ ルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−アルケニルス ルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−置換アルキルスルホニルエテニル、ｔｒａ ｎｓ−２−置換アルケニルスルホニルエテニル（ここで置換基は前述の通りであ る）、 （ｃ）Ｃ_{1 〜6}ＣＯ₂Ｒ₅、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｒ₅、Ｃ_{1 〜6}ＣＯＮＨＲ₅ 、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ₅（式中Ｒ₅は、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ Ｃ_{2 〜6}アルキル、アミノＣ_{2 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{2 〜6}アルキル 、ジ（Ｃ_{1 〜6}アルキル）アミノＣ_{2 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオＣ_{2 〜6}アル キル、置換Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{2 〜6}アルキル、置換Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{2 〜6} アルキル、ジ（置換Ｃ_{1 〜6}アルキル）アミノＣ_{2 〜6}アルキル、置換Ｃ_{1 〜6}アルキ ルチオＣ_{2 〜6}アルキル、でありこの場合の置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、 モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ_{1 〜6}アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ_{3 〜6}アルケニ ルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6} アルコキシＣ_{3 〜6}アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{1 〜6} アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{3 〜6}アルケニル）ピ ペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、からなる群より選択され る）、 （ｄ）Ｃ_{1 〜6}ＣＯＮＲ₆Ｒ₇またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ₆Ｒ₇（式中、 Ｒ₆およびＲ₇は独立に、Ｃ_{1 〜6}アルキル、フェニルＣ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アル コキシカルボニルメチレンオキシ、ヒドロキシＣ_{2 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキル オキシＣ_{2 〜6}アルキル、アミノＣ_{2 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{2 〜6}ア ルキル、ジ（Ｃ_{1 〜6}アルキル）アミノＣ_{2 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオＣ_{2 〜6} アルキル、置換Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{2 〜6}アルキル、置換Ｃ_{1 〜6}アルキルアミ ノＣ_{2 〜6}アルキル、ジ（置換Ｃ_{1 〜6}アルキル）アミノＣ_{2 〜6}アルキル、置換Ｃ_{1 〜6} アルキルチオＣ_{2 〜6}アルキル、からなる群より選択され、この場合の置換基 は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ_{1 〜6}アルキルピ ペラジノ、Ｎ−Ｃ_{3 〜6}アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}ア ルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{3 〜6}アルケニル）ピペラジノ、 Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{1 〜6}アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルキ ルアミノＣ_{3 〜6}アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾ リル、からなる群より選択される）、 （ｅ）Ｒ₇Ｃ（Ｏ）Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｒ₇Ｃ（Ｏ）カルボニル Ｃ_{2 〜6}アルケニル（式中、Ｒ₇は前述［２（ｄ）］のように定義される）、 （ｆ）ＨＯ−Ｃ_{1 〜6}アルキル−Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｒ₇−Ｏ−Ｃ_{1 〜6}アルキル −Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｒ₇ＮＨ−Ｃ_{1 〜6}アルキル−Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｒ₆Ｒ₇Ｎ −Ｃ_{1 〜6}アルキル−Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｒ₇ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_{1 〜6}アルキ ル−Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｒ₆Ｒ₇Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_{1 〜6}アルキル−Ｃ_{2 〜6}アル ケニル、Ｒ₇Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_{1 〜6}アルキル−Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｒ₇−Ｃ（ Ｏ）−Ｏ−Ｃ_{1 〜6}アルキル−Ｃ_{2 〜6}アルケニル（式中、Ｒ₆およびＲ₇は前述の［ ２（ｄ）］のように定義される）、 （ｇ）Ｒ₇−Ｏ−Ｃ_{0 〜3}アルキル−Ｃ_{3 〜6}シクロアルカン−１−イル、Ｒ₇ＮＨ −Ｃ_{0 〜3}アルキル−Ｃ_{3 〜6}シクロアルカン−１−イル、Ｒ₆Ｒ₇Ｎ−Ｃ_{0 〜3}アルキ ル−Ｃ_{3 〜6}シクロアルカン−１−イル、Ｒ₇ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_{0 〜3}Ｃ_{3 〜6} シクロアルカン−１−イル、Ｒ₆Ｒ₇Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_{0 〜3}アルキル−Ｃ_{3 〜6} シクロアルカン−１−イル、Ｒ₇Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_{0 〜3}アルキル−Ｃ_{3 〜6}シ クロアルカン−１−イル、Ｒ₇−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_{0 〜3}アルキル−Ｃ_{3 〜6}シクロ アルカン−１− イル、Ｒ₇Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_{0 〜3}アルキル−Ｃ_{3 〜6}シクロアルカン−１−イル（ 式中、Ｒ₇は前述の［２（ｄ）］のように定義される）、 からなる群より選択される）からなる群より選択される場合には、 Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ独立に、 （１）水素、ハロ、トリハロメチル、Ｃ_{1 〜6}アルキル、置換Ｃ_{1 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}アルケニル、置換Ｃ_{1 〜6}アルケニル、Ｃ_{1 〜6}アルキルオキシ、置換Ｃ_{1 〜6} アルキルオキシ、Ｃ_{3 〜6}アルケニルオキシ、置換Ｃ_{3 〜6}アルケニルオキシ、Ｃ_{1 〜6} アルキルアミノ、置換Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノ、Ｃ_{3 〜6}アルケニルアミノ、置 換Ｃ_{3 〜6}アルケニルアミノ、 （２）一、二、および三置換フェニル（ここで置換基は独立に： （ｉ）ハロ、トリフルオロメチル、置換Ｃ_{1 〜6}アルキル、 （ｉｉ）Ｃ_{1 〜6}アルキルオキシ、置換Ｃ_{1 〜6}アルキルオキシ、Ｃ_{3 〜6}アルケニ ルオキシ、置換Ｃ_{3 〜6}アルケニルオキシ、 （ｉｉｉ）Ｃ_{1 〜6}アルキル−アミノ、ジ（Ｃ_{1 〜6}アルキル）アミノ、置換Ｃ_{1 〜6} アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ_{1 〜6}アルキ ル）アミノ、Ｃ_{3 〜6}アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ_{3 〜6}アルケニル）アミノ、置換 Ｃ_{3 〜6}アルケニル−アミノ、ジ（置換Ｃ_{3 〜6}アルケニル）アミノ、または （ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾ リル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ_{1 〜6}アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ_{3 〜6}アルケニルピペ ラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}ア ルコキシＣ_{3 〜6}アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{1 〜6}ア ルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{3 〜6}アルケニル）ピペラジ ノ、 からなる群より選択される）からなる群より選択され、 ここで置換基は、 （ａ）水素、水酸基、ハロ、トリフルオロメチル、 （ｂ）Ｃ_{1 〜6}アルキルアルコキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜6}アルキルチ オ、 （ｃ）Ｃ_{3 〜6}アルケニルオキシ、Ｃ_{3 〜6}アルケニルアミノ、Ｃ_{3 〜6}アルケニル チオ、または （ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリ ル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ_{1 〜6}アルキルピペラジ ノ、Ｎ−Ｃ_{3 〜6}アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルキル ）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{3 〜6}アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（ Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{1 〜6}アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ_{1 〜6}アルキルアミ ノＣ_{3 〜6}アルケニル）ピペラジノ、 からなる群より選択される； ただし、Ｒ₂およびＲ₃基の少なくとも１つが［Ｂ（２）］から選択され、フェニ ルおよび置換基が上述の（ｉｉ）〜（ｖ）から選択されることが条件である；あ るいはＲ₂およびＲ₃は一緒になってフェニル、ピリジルなどのアリール基を形成 し、そのアリールは任意に置換されてもよく、その場合の置換基は前述の（ｉ） 〜（ｉｖ）のように定義され； そしてＲ₄は： （ａ）水素； （ｂ）置換Ｃ_{1 〜11}アルキルまたはＣ_{2 〜11}アルケニル（式中、置換基は独立に 、水素、水酸基、Ｃ_{1 〜6}アルキルオキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオ、Ｃ_{1 〜6}アルキル アミノ、フェニル−Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシカルボニルから選 択され、その置換基は（ｉｉ）〜（ｉｖ）から選択される）；または （ｃ）アリールＣ_{0 〜11}アルキル（式中、アリール基はフェニル、イミダゾリ ル、フリル、チエニル、から選択される）、からなる群より選択される）または その医薬上許容できる塩。 ２． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ３． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ４． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ５． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ６． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ７． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ８． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ９． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 １０． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 １１． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 １２． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 １３． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物：またはその医薬上許容できる塩。 １４． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 １５． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 １６． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物：またはその医薬上許容できる塩。 １７． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 １８． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 １９．以下の式を有する請求項１に記載の化合物：またはその医薬上許容できる塩。 ２０．以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ２１． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ２２． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物：またはその医薬上許容できる塩。 ２３． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ２４． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ２５． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物：またはその医薬上許容できる塩。 ２６．以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ２７． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ２８． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物：またはその医薬上許容できる塩。 ２９． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ３０． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ３１． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物：またはその医薬上許容できる塩。 ３２． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ３３． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ３４． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物：またはその医薬上許容できる塩。 ３５． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ３６． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ３７． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物：またはその医薬上許容できる塩。 ３８． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ３９． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ４０． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物：またはその医薬上許容できる塩。 ４１． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ４２． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ４３． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物：またはその医薬上許容できる塩。 ４４． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ４５． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ４６． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物：またはその医薬上許容できる塩。 ４７． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ４８． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ４９． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物：またはその医薬上許容できる塩。 ５０． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ５１． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ５２． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物：またはその医薬上許容できる塩。 ５３． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ５４． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ５５． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物：またはその医薬上許容できる塩。 ５６． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ５７． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ５８． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物：またはその医薬上許容できる塩。 ５９． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ６０． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ６１． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物：またはその医薬上許容できる塩。 ６２． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ６３． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ６４． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物：またはその医薬上許容できる塩。 ６５． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ６６． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ６７． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物：またはその医薬上許容できる塩。 ６８． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ６９． 以下の式を有する請求項１に記載の化合物： またはその医薬上許容できる塩。 ７０． 抗癌化学療法薬に対する腫瘍細胞の感受性を増大させるための治療方法 で、前記腫瘍細胞は抗癌化学療法薬に対して感受性であるが前記腫瘍細胞が化学 療法に対して耐性をもつようになった場合の治療方法であって、そのような治療 の必要な哺乳動物種に治療に効果的な量の請求項１に記載の化合物と医薬上許容 できる担体とを投与することを含む方法。 ７１． 腫瘍細胞の治療方法で、前記腫瘍細胞は抗癌化学療法薬に対して感受性 であるが、前記腫瘍細胞が化学療法に対して耐性をもつようになった場合の治療 方法であって、そのような治療の必要な哺乳動物種に、治療に効果的な量の前記 抗癌化学療法薬と効果的な量の請求項１に記載の化合物とを投与するこ とを含む方法。 ７２． そのような治療の必要な哺乳動物種に、タキソール、ビンブラスチン、 ビンクリスチン、ダウノルビシン、およびドキソルビシンからなる群より選択さ れる抗癌化学療法薬の治療に効果的な量を投与することを含む、請求項６２に記 載の腫瘍細胞の治療方法。 ７３． 腫瘍細胞が化学療法に耐性をもつようになった場合に腫瘍細胞の抗癌化 学療法薬に対する感受性を増大させるための医薬組成物であって、治療に効果的 な量の請求項１に記載の化合物と医薬上許容できる担体とを含む組成物。 ７４． 腫瘍細胞が化学療法に耐性をもつようになった場合に腫瘍細胞の抗癌化 学療法薬に対する感受性を増大させるための医薬組成物であって、タキソール、 ビンブラスチン、ビンクリスチン、ダウノルビシン、およびドキソルビシンから なる群より選択される抗癌化学療法薬の治療に効果的な量と、効果的な量の請求 項１に記載の化合物と、医薬上許容できる担体とを含む組成物。