JP5095216B2 - アリールイミダゾールおよびその抗癌剤としての使用 - Google Patents
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Description
R1はアリール、置換アリール、ヘテロ環、置換へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロアリールまたはアミノである;
R2およびR3は独立してアリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールであるか、またはR2およびR3は、それらが結合する炭素原子と共にアリールもしくは置換アリール、ヘテロ環、置換へテロ環、ヘテロアリール、または置換へテロアリールを形成する;また、
R4は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオール、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、シアノ、−S(O)0−2R(ただし、Rはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールである)である]。
R2およびR3は独立してアリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールであるか、またはR2およびR3は、それらが結合する炭素原子と共にアリールもしくは置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロ環、または置換ヘテロアリールを形成する;
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、シアノまたは−S(O)0−2R(ただし、Rはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールである)から選択される;また、
R10はH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシル、−CH2−アリール、または−CH2−へテロアリールである]
を有する化合物またはその塩が提供される。
[ただし、式中、
Ph1およびPh2は独立してフェニルおよび置換フェニルから選択される;
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、シアノまたは−S(O)0−2R(ただし、Rはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールである)から選択される;R10はH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシル、−CH2−アリール、または−CH2−へテロアリールである]
を有する化合物またはその塩が提供される。
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、またはシアノまたは−S(O)0−2R(ただし、Rはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールである)から選択される;R10はH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシル、−CH2−アリール、または−CH2−へテロアリールである;
xはCR11またはNである;
yはCR12またはNである;
zはCR13またはNである;
rはCR14またはNである;
x’はCR15またはNである;
y’はCR16またはNである;
z’はCR17またはNである;
r’はCR18またはNである;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、またはシアノから選択される]
を有する化合物またはその塩が提供される。
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、シアノまたは−S(O)0−2R(ただし、Rはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールである)から選択される;
R10はH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシル、−CH2−アリール、または−CH2−へテロアリールである;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、またはシアノから選択される]
を有する化合物またはその塩が提供される。
cell)の成長または増殖を阻害する治療有効量の式(I):
R1はアリール、置換アリール、ヘテロ環、置換へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロアリールまたはアミノである;
R2およびR3は独立してアリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールであるか、またはR2およびR3は、それらが結合する炭素原子と共にアリールまたは置換アリールを形成する;また、
R4は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、シアノまたは−S(O)0−2R(ただし、Rはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールである)である]
で示される化合物の使用が提供される。
R1はアリール、置換アリール、ヘテロ環、置換へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロアリールまたはアミノである;
R2およびR3は独立してアリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールであるか、またはR2およびR3は、それらが結合する炭素原子と共にアリールまたは置換アリールを形成する;また、
R4は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、シアノまたは−S(O)0−2R(ただし、Rはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールである)である]
で示される化合物の使用が提供される。
R2およびR3は独立してアリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールであるか、またはR2およびR3は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロ環、または置換ヘテロアリールを形成する;
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、シアノまたは−S(O)0−2R(ただし、Rはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールである)から選択される]。
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、シアノまたは−S(O)0−2R(ただし、Rはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールである)から選択される;
xはCR11またはNである;
yはCR12またはNである;
zはCR13またはNである;
rはCR14またはNである;
x’はCR15またはNである;
y’はCR16またはNである;
z’はCR17またはNである;
r’はCR18またはNである;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、またはシアノから選択される]。
特に断りのない限り、本明細書にて使用する技術的および科学的用語は、すべて本発明が関わる当業者が共通して理解する意味と同じ意味を有する。
用語「ハロゲン」はフッ素、臭素、塩素、およびヨウ素原子をいう。
本発明は一般式(I);
R1はアリール、置換アリール、ヘテロ環、置換へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロアリールまたはアミノである;
R2およびR3は独立してアリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールであるか、またはR2およびR3は、それらが結合する炭素原子と共にアリールもしくは置換アリール、へテロ環、置換へテロ環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成する;
R4は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、シアノまたは−S(O)0−2R(ただし、Rはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールである)である]
で示される化合物またはその塩を提供する。
R2およびR3は独立してアリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールであるか、またはR2およびR3は、それらが結合する炭素原子と共にアリールもしくは置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロ環、または置換ヘテロアリールを形成する;
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、シアノまたは−S(O)0−2R(ただし、Rはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールである)から選択される;
R10はH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシル、−CH2−アリール、または−CH2−へテロアリールである]。
Ph1およびPh2は独立してフェニルおよび置換フェニルから選択される;
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、シアノまたは−S(O)0−2R(ただし、Rはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールである)から選択される;
R10はH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシルである]
で示される化合物またはその塩を包含する。
R5、R6、R9、R11、R12およびR13は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、またはシアノから選択される;
R10はH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシルである]。
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、シアノまたは−S(O)0−2R(ただし、Rはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールである)から選択される;
xはCR11またはNである;
yはCR12またはNである;
zはCR13またはNである;
rはCR14またはNである;
x’はCR15またはNである;
y’はCR16またはNである;
z’はCR17またはNである;
r’はCR18またはNである;
R10はH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシルである;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、またはシアノから選択される]
で示される化合物またはその塩を包含する。
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、またはシアノまたは−S(O)0−2R(ただし、Rはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールである)から選択される;
R10はH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシルである;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、またはシアノから選択される]
で示される化合物またはその塩を包含する。
R2およびR3は独立してアリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールであるか、またはR2およびR3は、それらが結合する炭素原子と共にアリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロ環、または置換ヘテロアリールを形成する;
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、シアノまたは−S(O)0−2R(ただし、Rはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールである)から選択される]
で示される化合物を包含する。
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、シアノまたは−S(O)0−2R(ただし、Rはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールである)から選択される;
xはCR11またはNである;
yはCR12またはNである;
zはCR13またはNである;
rはCR14またはNである;
x’はCR15またはNである;
y’はCR16またはNである;
z’はCR17またはNである;
r’はCR18またはNである;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、またはシアノから選択される]
で示される化合物またはその塩を包含する。
2−フェニル−1H−フェナントロ[9,10−d]イミダゾール;
2−(2−メチルフェニル)−1H−フェナントロ[9,10−d]イミダゾール;
2−(3−ヨードフェニル)−1H−フェナントロ[9,10−d]イミダゾール;
2−(4−ジメチルアミノフェニル)−1H−フェナントロ[9,10−d]イミダゾール;
2−(4−ニトロフェニル)−1H−フェナントロ[9,10−d]イミダゾール;
1,2−ジフェニル−1H−フェナントロ[9,10−d]イミダゾール;
以外の化合物である。
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12およびR13は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、シアノまたは−S(O)0−2R(ただし、Rはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールである)から選択される]
で示される化合物から選択される。
R5、R6、R7、R8、R9、R11およびR12は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、またはシアノから選択される]
で示される化合物から選択される。
技術上知られるように、トリアリールイミダゾール化合物は、多くの標準的技法により調製し得る。それ故、式(I)で示される化合物は、幾つかの一般的合成法、例えば、グリメットが記載する方法(Grimmett, M.R., Comprehensive Heterocyclic Chemistry; The Structure, Reaction, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds, A.R. Katrizky and C.W. Rees, eds., Vol.5, Pergamon Press. Oxford, 1984, pp. 457-498; Grimmett, M.R., Imidazole and Benzimidazole Synthesis, Academic Press, San Diego CA, 1997)により調製し得る。
i)式(XXXIII)で示される化合物の酸化反応による:式(XXXIII)で示される化合物は、順次、式(XXXIV)で示される化合物とシアン化ナトリウムとを下記に示すように溶媒の存在下で反応させることにより調製し得る;ただし、R3=R2で、R2は上記定義のとおりである;
ii)式(XXXV)で示される化合物の酸化反応による:式(XXXV)で示される化合物は、順次、式(XXXIV)で示される化合物および式(XXXVI)で示される化合物とシアン化ナトリウムとを下記に示すように溶媒の存在下で反応させることにより調製し得る;ただし、R2およびR3は上記定義のとおりである:
iii)式(XXXVII)で示される化合物の酸化反応による:式(XXXVII)で示される化合物は、同様に、式(XXXVIII)または(XXXIX)で示される化合物を下記に示すように酸化することにより調製し得る;ただし、R2およびR3は上記定義のとおりである:
iv)式(XXXIX)で示される化合物をDMSO中、PdCl2を用いて酸化することによる;
または、
v)式(XL)で示される化合物の脱保護および酸化反応による:式(XL)で示される化合物は、順次、式(XLI)で示される化合物と式(XLII)で示される化合物とを適切な塩基の存在下に反応させることにより調製し得る;
または、
vi)式(XLIII)で示される化合物と、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールとをフリーデル−クラフトのアシル化反応条件下に反応させるか、または式(XLIII)で示される化合物のクロリドを求核置換させることによる:式(XLIII)で示される化合物は、順次、置換もしくは非置換のアリールまたは置換へテロアリールまたは非置換のヘテロアリールと、塩化オキサリルとをフリーデル−クラフトのアシル化反応条件下に反応させることにより調製し得る:
または、
vii)式(XLIV)で示される化合物の酸化反応による:式(XLIV)で示される化合物は、順次、式(XLV)で示される化合物と、ベンゼンと触媒のジメチルホルムアミド中、塩化チオニルと反応させることにより、中間体(XLVI)を形成させ、調製し得る。この中間体(XLVI)は、次いで精製することなしに直接フリーデル−クラフト反応に使用し、ケトン(XLIV)を生成する。
式(I)で示される候補化合物の新生細胞成長および/または増殖を阻害する能力は、技術上既知の標準的技法を用いて試験し得る。加えて、阻害活性を示す式(I)で示される化合物は、組合せ療法におけるその潜在的な用途を評価するために、種々の既知化学療法剤と組合わせて、インビトロおよび/またはインビボでさらに試験することができる。式(I)で示される候補化合物を試験する典型的な方法を以下に提示し、また本明細書の実施例中に示す。当業者が理解するであろうことは、当該化合物の他の試験方法も技術上既知であり、それもまた候補化合物の試験に適していることである。
式(I)で示される候補化合物は、先ずインビトロで、その細胞の成長を阻害する能力(すなわち、その細胞毒性)について、標準技法を用いてアッセイすることができる。一般には、特定の試験細胞株(典型的には癌細胞株)を適当な密度まで(例えば、約1×104)増殖させて、候補化合物を添加する。適切なインキュベーション時間(典型的には約48時間ないし74時間)の後、細胞の生存率を、例えば、テトラゾリウム塩(または修飾テトラゾリウム塩)の開裂をアッセイすることによるか、またはレサズリン還元試験(参照:Fields & Lancaster (1993) Am. Biotechnol. Lab. 11:48-50; O’Brien et al., (2000) Eur J. Biochem. 267:5421-5426、および米国特許第5,501,959)、スルホローダミンアッセイ(Rubinstein et al., (1990) J. Natl. Cancer Inst. 82:113-118)またはニューラルレッド色素試験(Kitano et al., (1991) Euro. J. Clin. Investg. 21:53-58; West et al., (1992) J. Investigative Derm. 99:95-100)を用いることにより評価する。細胞成長の阻害は、処理培養物中の細胞生存率と、1種以上の対照培養物、例えば、候補化合物により前処理しなかった培養物および/または対照化合物(一般的に既知治療薬)で前処理した培養物での細胞生存率と、を比較することにより決定する。他の適当な細胞毒性評価法は技術上既知である。
腫瘍の成長、増殖および/または転移をインビボで阻害する候補化合物の能力は、技術上既知の標準的技法を用いて、適切な動物モデルで決定し得る(参照例:Enna, et al., Current Protocols in Pharmacology, J. Wiley & Sons, Inc., New York, NY)。模範的プロトコールは以下に、また実施例に示す。限定されるものではないが、適当な動物モデルの例を表1に示す。
重要なことは、本発明の抗癌性化合物がインビボで毒性の低いことである。潜在的な薬物の毒性試験は技術上周知である(参照例:Hayes, A.W., ed., (1994), Principles and Methods of Toxicology, 3rd ed., Raven Press, NY; Maines, M., ed., Current Protocols in Toxicology, John Wiley & Sons, Inc., NY)。
V. 式(I)で示される化合物の治療用途
本発明化合物は一般的に、投与に先立ち製剤化する。従って、本発明は1種以上の式(I)で示される化合物と、医薬的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤とを含有してなる医薬組成物を提供する。この医薬組成物は既知の手法により、周知の、また容易に入手可能な成分を用いて調製する。1種以上の既知の抗癌性化学療法剤と組合わせた1種以上の式(I)で示される化合物を含有してなる医薬組成物もまた本発明の企図するものである。
式(I)で示される化合物は処置すべき癌に応じて様々なルートで被験対象に投与し得る;例えば、当該化合物は投与単位製剤として経口的に、局所に、非経口的に、吸引もしくは噴霧により、または直腸に投与し得る。一態様において、化合物は被験対象に全身的に、例えば、被験対象の血流にボーラス注入もしくは連続注入することにより、または経口投与により投与する。1種以上の既知化学療法剤と同時に使用する場合、化合物は化学療法剤の投与に先立って、またはその後で投与するか、または同時に投与し得る。1種以上の化学療法剤は全身的に、例えば、ボーラス注入、連続注入、または経口投与により投与し得る。
本発明はさらに癌の処置に使用するために、1種以上の式(I)で示される化合物を含む治療用キットを提供する。キットの内容は凍結乾燥可能であり、キットはさらに凍結乾燥した成分を再構築するための適当な溶媒を含み得る。キットの個々の成分は別々の容器に詰め、医薬品または生物製品の製造、使用または販売を規制する政府機関が定める形式の注意書きをかかる容器と関連させる;当該注意書きは、ヒトまたは動物に投与するに際しての使用または販売の、製造管理機関による承認を反映するものである。
化合物の製造:
すべての反応は以下に示す反応工程図に従って実施した:
1H-NMR: δ (DMSO-d6), 12.10 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.28-7.40 (m, 4H), 7.24 (t, 1H), 7.03-7.14 (m, 2H), 2.70 (s, 3H)。
HRMS m/z C24H19N3として計算値:349.157898; 測定値:349.157897。
M.p.=260-264 で分解。
EIMS [M+] m/z C28H23N3O2として:433。
M.p.=224-227。
EIMS [M+] m/z C25H20N3BrO2として: 474。
M.p.= 135。
EIMS [M+] m/z C28H29N5として: 435。
M.p.= 236-238 で分解。
EIMS [M+] m/z C24H17N3Br2として: 507。
M.p.= 240-245。
EIMS [M+] m/z C24H17N3Cl2として: 418。
M.p.= 165-167。
EIMS [M+] m/z C19H12N3BrS2として: 426。
EIMS [M+] m/z C22H14N4BrFとして: 433。
M.p.= 343 にて分解。
EIMS [M+] m/z C23H15N3として: 303。
M.p.= 135-137。
EIMS [M+] m/z C23H15N3ClBrとして: 448。
M.p.= 218-220 にて分解。
M.p.= 230-232。
EIMS [M+] m/z C23H15N4BrFO2として: 459。
M.p.= 250-253 にて分解。
EIMS [M+] m/z C24H18N3Fとして: 367。
M.p.= 247-250 にて分解。
EIMS [M+] m/z C23H15N3BrFとして: 432。
M.p.= 83-86 にて分解。
EIMS [M+] m/z C23H16N3Fとして: 353。
M.p.= 51。
EIMS [M+] m/z C36H27N3O2として: 533。
M.p.= 128-130 にて分解。
M.p.= 142 にて分解。
M.p.= 155-158。
EIMS [M+] m/z C24H18N3Brとして: 428。
M.p.= 155-157 にて分解。
EIMS [M+] m/z C23H15N3Br2として: 493。
M.p.= 230 にて分解。
EIMS [M+] m/z C24H17N3として: 347。
M.p.= 167 にて分解。
EIMS [M+] m/z C23H14N3Brとして: 412。
EIMS [M+] m/z C23H15N3として: 333。
M.p.= 135-137。
EIMS [M+] m/z C23H19N2FO2として: 374。
EIMS [M+] m/z C25H19N3O2
として: 393。
M.p.= 293-295。
EIMS [M+] m/z C25H20N3BrO2として: 474。
M.p.= 250-253 にて分解。
1H-NMR (DMSO-d6): 2つの異性体:
1)δ=13.160 (s) 1H, 11.602 (s) 1H, 9.720 (s) 1H, 9.143 (dd) 1H, 8.975 (dd) 1H, 8.680 (d) 1H, 8.345 (t) 1H, 8.160 (d) 1H, 7.870 (t) 1H, 7.720 (t) 1H, 7.420 (d) 1H, 7.200 (d) 2H, 2.862 (s) 3H。
2):δ=13.090 (s) 1H, 11.602 (s) 1H, 9.370 (s) 1H, 9.143 (dd) 1H, 8.975 (dd) 1H, 8.680 (d) 1H, 8.345 (t) 1H, 8.099 (d) 1H, 7.870 (t) 1H, 7.720 (t) 1H, 7.420 (d) 1H,7.200 (d) 2H, 2.847 (s) 3H。
EI-MS (C24H16N4O2)
= 392。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 12.55 (s) 1H, 8.83 (m) 3H, 8.68 (m) 1H, 8.50 (m) 1H, 8.15 (m) 1H, 7.75 (m) 2H, 7.65 (m) 1H, 7.47 (m) 1H, 7.40 (m) 1H。
ESI-MS (C23H15BrN4)
= 427。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 12.1 (s) 1H, 11.6 (s) 1H, 8.7 (d) 1H, 8.0 (d) 1H, 7.3 (m) 10H, 3.8 (d) 3H, 3.6 (d) 3H。
ESI-MS (C25H20BrN3O2)
= 474。
ESI-MS (C21H12BrN5)
= 414。
の計算値:483.07)。
1H-NMR (DMSO-d6): d = 13.167 (s) 1H, 11.845 (s) 1H, 8.839-8.781 (m) 4H, 8.292-8.405 (m) 2H, 7.364-7.697 (m) 5H, 3.543 (s) 1H, 3.410 (s) 2H, 1.463 (s) 2H。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 12.18 (s) 1H, 11.54 (s) 1H, 9.08 (d) 1H, 8.62 (s) 1H, 8.65 (s) 1H, 7.20 (m) 10H。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 12.20 (s) 1H, 11.90 (s) 1H, 8.85 (m) 2H, 8.60 (d) 1H, 8.40 (d) 1H, 7.70 (m) 8H, 7.30 (m) 5H。
1H-NMR (DMSO-d6): 2つの異性体:1)δ= 12.160 (s) 1H, 11.350 (s) 1H, 8.480 (t) 1H, 7.995 (d) 1H, 6.995 (d) 1H, 7.440-7.420 (m) 2H, 7.360-7.300 (m) 2H, 7.220-7.020 (m) 5H, 3.805 (s) 3H, 3.695 (s) 3H。
2)δ= 12.190 (s) 1H, 11.350 (s) 1H, 8.480 (t) 1H, 7.995 (d) 1H, 6.995 (d) 1H, 7.440-7.420 (m) 2H, 7.360-7.300 (m) 2H, 7.220-7.020 (m) 5H, 3.762 (s) 3H, 3.617 3H。
1H-NMR (DMSO-d6): 2つの異性体:a) δ= 13.410 (s) 1H, 11.670 (s) 1H, 9.40 (d) 1H, 9.11 (d) 1H, 8.96 (d) 1H, 8.70 (d) 1H, 8.35-8.18 (m) 2H, 7.96 (s) 1H, 7.70 (t) 1H, 7.56 (t) 1H, 7.28 (m) 2H。
b) δ= 13.290 (s) 1H, 11.67 (s) 1H, 9.305 (d) 1H, 9.095 (d) 1H, 8.960 (d) 1H, (d) 1H, 8.70 (d) 1H, 8.495 (d) 1H, 7.87 (d) 1H, 7.70 (t) 1H, 7.56 (t) 1H, 7.28 (m) 2H。
EI-MS (C23H14N4O2)= 378。
EI-MS (C23H14N3F)= 351。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 13.30 (exc.) 1H, 12.92 (d) 1H, 8.64 (d) 1H, 8.56 (d) 1H, 8.43 (m) 2H, 7.62 (m) 4H, 7.34 (t) 1H, 7.03 (d) 1H, 5.95 (exc.) 2H。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 13. (s) 1H, 12.25 (s) 1H, 9.41 (d) 1H, 9.13 (t) 1H, 8.98 (m) 2H, 8.37 (m) 3H, 7.96 (s) 1H, 7.89 (t) 1H, 7.73 (t) 1H, 7.36 (m) 1H。
EI-MS (C22H13N5O2)= 379。
EI-MS: 633.87 (C32H19Br2N5)
の計算値:633.33。
1H-NMR (DMSO-d6): 2つの異性体:1)δ= 13.190 (s) 1H, 11820 (s) 1H, 8.955 (s) 1H, 8.910-8.883 (m) 3H, 8.640 (d) 1H, 8.590 (d) 1H, 8.280 (d) 2H, 8.157 (d) 1H 7.730 (t) 1H, 8.620 (t) 1H, 7.525 (s) 1H, 7.509 (s) 1H, 7.410 (d) 1H, 7.375 (d)
1H。
2) δ= 13.190 (s) 1H, 12.060 (s) 1H, 8.955 (s) 1H, 8.910-8.883 (m) 3H, 8.640 (d) 1H, 8.590 (d) 1H, 8.280 (d) 2H, 8.157 (d) 1H 7.730 (t) 1H, 8.620 (t) 1H, 7.525 (s) 1H, 7.509 (s) 1H, 7.410 (d) 1H, 7.375 (d) 1H。
の計算値:440.07。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 13.141 (s) 1H, 11.779 (s) 1H, 8.842 (d) 1H, 8.673 (s) 1H, 8.636 (s) 1H, 8.508 (d) 1H, 8.295 (d) 1H, 8.242 (d) 1H, 7.553 (d) 2H, 7.508 (d) 1H, 7.365 (d) 1H, 2.612 (s) 6H。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 12.12 (s) 1H, 11.30 (s) 1H, 8.07 (d) 1H, 8.03 (d) 1H, 7.93 (d) 1H, 7.72 (d) 1H, 7.65 (m) 2H, 7.54 (t) 1H, 7.47 (m) 3H, 7.28 (m) 3H, 7.08 (m) 4H, 2.70 (s) 3H。
EI-MS (C28H21N3)= 399。
1H-NMR (DMSO-d6): 2つの異性体:1) δ= 12.547 (s) 1H, 11.570 (s) 1H, 8.739 (d) 1H, 8.200-8.790 (m) 3H, 7.695 (m) 2H, 7.570-7.060 (m) 10H。
2) δ= 12.575 (s) 1H, 11.620 (s) 1H, 8.478 (d) 1H, 8.200-8.790 (m) 3H, 7.695 (m) 2H, 7.570-7.060 (m) 10H。
ESI-MS (C27H18BrN3)= 464。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 12.0 (s) 1H, 11.3 (s) 1H, 8.46 (d) 1H, 7.96 (d) 1H, 7.67 (d) 2H, 7.51 (d) 1H, 7.43 (d) 1H, 7.39 (t) 1H, 7.28 (t) 2H, 7.15 (m) 1H, 6.62 (d) 2H。
EI-MS (C23H18N4)= 350。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 12.20 (s) 1H, 11.90 (s) 1H, 8.85 (m) 2H, 8.60 (d) 1H, 8.40 (d) 1H, 7.70 (m) 8H, 7.30 (m) 5H。
選択した式(I)の化合物について、ヒト結腸癌細胞(HT−29)およびヒト非小細胞肺癌細胞(H460)を用いて、インビトロ抗癌活性を試験した。細胞は10%FBSを添加したα−MEM培地(ウィセント(Wisent)、セント−ブルノ、Qc)に維持し、5%CO2雰囲気下に37℃で成長させた。細胞を150mmの組織培養プレートに移し、その使用に先立って、サブコンフルエント(70−80%)となるまで成長させた。
下記リストに掲載した化合物について、下記、および実施例51〜53に記載の様々な癌腫細胞株に対する抗癌活性を試験した。
実施例51:化合物45によるインビトロでの癌細胞増殖阻害の濃度依存性
種々濃度の化合物45、33および99の結腸癌細胞株LS513に対する効果について、実施例50に概要を示した一般プロトコールに従い、試験した;細胞の生存は処置後6日目に評価した。その結果を図7に示す。
実施例53:結腸癌細胞のインビトロ増殖阻害#1
以下に示す23種の式(I)で示される化合物について、60種のヒト癌細胞株のパネルにおける抗増殖効果を評価した;このパネルは米国国立癌研究所(NCI)のDTP(発生治療プログラム)が提供するインビトロ抗癌スクリーニングサービスの一部である。国立衛生研究所(NIH)の国立癌研究所(NCI)はメリーランド州ロックウエルに在る。この選抜に使用する癌細胞株を図9に提供する。
et al., Cancer Res (1988) 48:589)が記載するインビトロ経時的なアッセイを行う。標準的な60種細胞株のアッセイにおいては、試験化合物の5種濃度の最小濃度を60種の細胞株に対して10倍希釈で試験し、細胞成長について、スルホローダミンBアッセイにより、48時間および72時間目にアッセイする。経時的分析のために、腫瘍細胞を様々な時点で、試験化合物により処置し、次いで、洗浄し、144時間の実験終了まで、試験化合物を含まない培地で成長させる。このアッセイ法では、インビボで活性を達成するために必要な最少のc×t(濃度および時間)試験化合物接触条件によりよく近似させるために、20%FBSを採用する。細胞の成長はMTTアッセイ(上記のXTTアッセイに類似する)により定量し、成長阻害に必要な試験化合物の濃度を決定する。試験化合物の阻害効果はGI50値として表す;この値は50%の成長阻害を生じる試験化合物のモル濃度を表す。
以下の化合物について、H460非小細胞肺癌細胞の増殖をインビトロで阻害するその能力を試験した。実施例50に記載のプロトコールを利用した;ただし、例外として細胞生存は処置の6日後に評価した。各化合物は、0.2、2、10および25μMの濃度で試験した。その結果を図11に示す。
上記化合物(実施例55に示した)について、以下に示す化合物と共に、HT−29結腸癌細胞の増殖をインビトロで阻害するその能力を試験した。実施例50に記載のプロトコールを利用した;ただし、例外として細胞生存は処置の2日または6日後に評価した。各化合物は、0.2、2、10および25μMの濃度(化合物110、30、101、113、103、107、108および109)または2.5、10および25μMの濃度(化合物112、114、78、111および45)で試験した。その結果を図12および13に示す。図12に示した結果は掲載化合物での処置後6日の細胞生存を反映する。図13Aは掲載化合物での処置後2日の細胞生存を示し、また図13Bは処置後6日の細胞生存を示す。
本実施例および次の実施例58では、ヒト結腸腺癌細胞株HT−29による異種移植モデルを用いて実施した式(I)で示される種々化合物のインビボ有効性について記載する。以下の化合物を試験した。
実施例55に記載したプロトコールに従った。その結果を図17に示す;この図は異なるマウス群の平均腫瘍サイズ(mm3)を描出する。図17で用いた略号は以下のとおりである:V−ip=媒体(腹腔);42(5−ip)=5mg/Kg(腹腔);42(25−lp)=25mg/Kg;42(100−ip);100mg/Kg(腹腔);43(ip)=100mg/Kg(腹腔);45(ip)=100mg/Kg(腹腔);44(ip)=100mg/Kg(腹腔);46=100mg/Kg(腹腔);28=100mg/Kg(腹腔);V−op=媒体、経口;42(100−op)=100mg/Kg(経口)。
化合物45がインビボで癌細胞の成長を阻害する能力について、肝細胞(肝臓)癌のマウス異種移植モデルでさらに検討した。5ないし10匹のCD−1メス・ヌードマウスの群に、その中心右わき腹にHepG2ヒト肝臓癌細胞(1×107個)を皮下注射した。処置は接種後7日目に開始し、1日あたり2×200μl腹腔内注射とした(100mg/Kg/日)。処置期間中、腫瘍のサイズをキャリパーで測定した:10週後に腫瘍を外科的に取出し、重量測定した。得られた結果を図18AおよびBに示す。
アップステート・バイオテクノロジー(Upstate Biotechnologies)からの供与品キナーゼ観測記録装置を用いて、化合物45につき、キナーゼインヒビターとして機能する能力を試験した。採用した一般的プロトコールは以下のとおりである:組換えキナーゼを、特異的基質、10mM酢酸Mg、および[γ−33P−ATP]とインキュベートした。反応はMgATP混合物の添加により開始した。室温で40分間インキュベーションした後、3%リン酸溶液5μlを加えて反応を停止した。次いで、反応物10μlをP30フィルターマットにスポットし、75mMリン酸中で5分間3回およびメタノール中で1回洗浄し、次いで乾燥し、シンチレーション計測した。各反応は100μM−ATP±10μM化合物45により二重測定で実施した。結果を表IVに提示し、%対照(化合物なし)の平均値として表す。PI3−キナーゼ−γ(PI3K−γ)活性はPIプロファイラー(商標)アッセイで決定した;このアッセイでは、GRP1プレクストリン相同体(PH)ドメインとPIP3との結合を測定する;PI3Kの産物はその生理的基質PIP2に作用する。
式(I)で示される他の化合物も同じキナーゼに影響するかどうかを評価するために、化合物30または化合物90の10μMでの阻害活性を、5種のキナーゼ、Aurora−A、CaMKII、PKD2、SAPK3、TrkAおよびPI3K、について試験した。その結果を図19に示す。この結果は、これら2種の化合物が化合物45とは異なるパターンのキナーゼ阻害性を有することを示した。
実施例62:種々癌細胞における化合物45の細胞内存在部位の決定
化合物45で24時間処置すると、HT29結腸腺癌細胞(図21)、A498腎臓癌細胞およびMDA−MB−231乳房腺癌細胞の細胞質内に大きな空胞が形成される。これらの空胞はDMSO−またはドキソルビシン−で処置された細胞には形成されない。さらに、DAPI染色により示されるように、核はなお無傷であるが、化合物45で処置した細胞の位相差画像において、核膜はもはや明らかではない。図21は微分干渉コントラスト(DIC)画像(上段)およびDAPI(核の細胞浸透性マーカー)により染色した同じ細胞の蛍光画像(下段)を示す。
HT−29結腸腺癌細胞における細胞周期進行に対する化合物45による処置の効果をフローサイトメトリーにより試験した(図22)。値はフローサイトメトリー・プロットのゲート分析により決定し、2倍値を除いた後、総細胞集団のパーセントとして図22に示す。アポトーシス事象はG1期に先立つ表面積により推論した。細胞は3日間飢餓状態とし、10%血清の存在下に、24時間または48時間、15μMまたは25μMの化合物で処置し、次いで、フローサイトメトリー分析に付した。化合物45での処置によりG1期の細胞が増加し、またSおよびG2/M期では減少した。
少なくとも1種の癌細胞株の成長または増殖を低下させる能力を示す式(I)で示される化合物は、癌細胞に対するその選択性を評価するためにさらに試験を受ける。本発明化合物の選択性を測定する模範となる方法を以下に提供する。
選択した化合物のさらなる薬理学的評価は、ヒト腫瘍成長の動物モデルで実施する。これらの研究からのデータは、様々なタイプの癌に対する選択した化合物の治療有効性の証拠を提供し、よりよい薬理学的性質と効力をもつ化合物を同定する一助となる。
選択した化合物の潜在的な作用メカニズムは、細胞周期分析、アポトーシスアッセイ、抗血管形成アッセイ、および免疫組織化学分析などのアッセイ法を用いて検討し得る。各タイプのアッセイの代表例を以下に提供する。
細胞周期の変調はフローサイトメトリー分析により決定する。試験化合物に感受性の腫瘍細胞を、0.5%FBS含有培地中で24時間培養し、次いでFBSを含まない培地で48時間培養することにより同調させる。次いで、0.1%DMSO(媒体対照)または適切な濃度(例えば、3×IC90値)の試験化合物を含む完全培地中に細胞を放出させ、処理の16〜24時間後に収穫し、冷PBSで2回洗浄し、70%エタノール中、4℃で少なくとも4時間固定化する。固定化細胞を1500rpm、4℃で4分間遠心分離し、2%FBS含有冷PBSで2回洗浄し、3mg/mlのリボヌクレアーゼ(シグマ・ケミカル、オークビル、ON)および50μg/mlのヨウ化プロピジウム(PI)(シグマ・ケミカル)により37℃で30分間、処理する。染色した細胞の蛍光をFACSスキャン・フローサイトメーターおよびセル・クエスト(Cell Quest)プログラム(べクトン・ディッキンソン(Becton Dickinson)、サンホセ、CA)により測定する。データをモッドフィット(Modfit)ソフトウェア(ベリティ(Verity)ソフトウエア・ハウス、トップシャム、ME)により評価し、細胞周期に対する選択化合物の効果を評価する。
新毛細管の増殖、すなわち、血管形成または新生血管形成は、小さな局在腫瘍が大きく悪性に成長し拡大する遷移状態にとって重大な意味をもつ。マトリゲル・プラグ・アッセイ(参照:Passaniti et al., Lab. Invest. (1992) 67:519)は、血管形成の評価、およびマウスにおける選択した化合物の可能な抗血管形成作用を評価するための簡単な方法である。簡単に説明すると、液状マトリゲル(べクトン・ディッキンソン、NJ)を、25ゲージ針を用いて、動物の腹部中腺近辺または背側隣接位置に皮下注射する。8.3nM塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF、コラボラティブ・バイオメディカル・プロダクツ、MA)を添加した成長因子−還元マトリゲルは、4℃で液状形態に留まる。bFGFは証明された血管形成の強力な誘発因子である。マウスは注射した場合(0.5ml/マウス)、マトリゲルは直ちに容易に回収し得る固体ゲルを形成し、これを様々な時点で取出し(10日を超えない)、ゲル周辺およびゲル内の新生血管成長を評価する。試験化合物は適切な用量とスケジュールに従って投与する。一般には、5日の時点でマウスを犠牲とし、上皮を除き、ゲルを切り出して、支持のために内側を被う腹膜は保持する。血管形成の定量のために、2つの方法を採用する;1.ドラブキン法(Drabkin and Austin, J. Biol. Chem. (1932) 98:719)およびドラブキン試薬キット525(シグマ、MO)によりゲル中のヘモグロビン含量を測定する;2.ゲルを固定化し、パラフィン中に埋め込み、切片とし、染色した後、マトリゲル中に侵入した血管の数を顕微鏡の分析によって決定する。
試験化合物の抗癌効果は、マウス異種移植モデル(上記)において、腫瘍の成長、分化、アポトーシスおよび血管形成に対するこれら化合物の効果を、免疫組織化学的方法を用いて定量することにより評価し得る。
Claims (32)
- 哺乳動物において、新生細胞の成長または増殖を阻害するための組成物であって、有効量の式(I):
(a)(i)R1は下記の基:
R2およびR3は独立してアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであるか、またはR2およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に下記の基:
R5、R6、R7、R8およびR9は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロ、シアノ、−CONHNH2、または−S(O)0−2R(ただし、Rはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロ環、または置換ヘテロアリールである)であり;
R10は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、−CH2−アリ−ル、−CH2−ヘテロアリール、または−SO2PhCH3であり;
xはCR11またはNであり;
yはCR12またはNであり;
zはCR13またはNであり;
rはCR14またはNであり;
x’はCR15またはNであり;
y’はCR16またはNであり;
z’はCR17またはNであり;
r’はCR18またはNであり;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロ、シアノ、−N=CRR’(ただし、RおよびR’は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである)、−NHCH2R(ただし、Rはヘテロアリールである)、置換されていない−NHC(S)NH−フェニルまたは置換−NHC(S)NH−フェニルであり;
または(ii)R1はフェニル、置換フェニルまたはピロロピリジンであり;
R2およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に下記の基:
x、y、z、r、x’、y’、z’、r’、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は前記(i)のとおりであり、
および(b)R4は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロ、シアノまたは−S(O)0−2R(ただし、Rはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロ環、または置換ヘテロアリールである)であり、
“置換”との用語は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロ、スルファミドおよびシアノからなる群より選択される1つ以上の置換基を含むことを意味し、
“低級アルキル”との用語は、1ないし10個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、
“低級アルケニル”との用語は、2ないし10個の炭素原子を有するアルケニル基を意味し、
“低級アルキニル”との用語は、2ないし10個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する]で示される化合物(ただし、下記化合物ではない)またはその塩を含有する組成物。
- 哺乳動物の癌の処置のための組成物であって、請求項1に規定される有効量の式(I)で示される化合物またはその塩を含有する組成物。
- 前記化合物が構造式(II):
R2およびR3は独立してアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであるか、またはR2およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に下記の基:
- R2およびR3は独立してアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである請求項3記載の組成物。
- 前記化合物が構造式(III):
Ph1およびPh2は独立してフェニルおよび置換フェニルから選択される]で示される化合物またはその塩である請求項4記載の組成物。 - 前記化合物が構造式(VI):
- R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は独立に水素、ハロゲン、低級アルキル、カルボキシル、アシル、ニトロ、アミノ、ヘテロ環、または−N=CRR’(ただし、RおよびR’は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである)である請求項1、2、3または6記載の組成物。
- xはCR11またはNであり;
yはCR12であり;
zはCR13であり;
rはCR14またはNであり;
x’はCR15またはNであり;
y’はCR16であり;
z’はCR17であり;
r’はCR18またはNである請求項1、2、3、6または7記載の組成物。 - R5、R6、R7、R8およびR9は独立に水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シアノ、カルボキシル、アルコキシ、置換アルキル、またはアリールであり;
R10は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、またはアルコキシである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の組成物。 - R4は水素またはアシルであり;
R6は水素、ハロゲン、シアノ、アミノまたはアルコキシであり;
R5、R7およびR8はそれぞれ水素であり;
R9は水素、ハロゲン、低級アルキル、アリールまたは置換アリールであり;
R10は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、またはアシルであり;
xはCR11であり;
yはCR12であり;
zはCR13であり;
rはNであり;
x’はCR15であり;
y’はCR16であり;
z’はCR17であり;
r’はNであり;
R11、R12、R13、R15、R16およびR17は水素である請求項1、2、3または6記載の組成物。 - R6は水素またはハロゲンであり;
R9は水素または低級アルキルである請求項10記載の組成物。 - R4は水素である請求項10または11記載の組成物。
- R10は水素である請求項10ないし12のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記化合物が構造式(XI):
- R11、R12、R14、R14、R15、R16、R17およびR18は独立に水素、ハロゲン、低級アルキル、カルボキシル、アシル、ニトロ、アミノ、ヘテロ環、−NHCH2R(ただし、Rはヘテロアリ−ルである)、−N=CRR’(ただし、RおよびR’は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである)、置換されていない−NHC(S)NH−フェニルまたは置換−NHC(S)NH−フェニルである請求項14記載の組成物。
- R5、R6、R7、R8およびR9は独立に水素、ハロゲン、アルキル、置換低級アルキル、シアノ、アルキルチオ、−NHC(O)CH3、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシルまたはアルコキシである請求項14または15に記載の組成物。
- 前記化合物が下記化合物群から選択される化合物またはその塩である請求項1または2記載の組成物。
- 前記化合物が下記化合物またはその塩である請求項17記載の組成物。
- 前記化合物が下記化合物またはその塩である請求項18に記載の組成物。
- 前記新生細胞成長が固形腫瘍と関連するものであり、または前記癌が固形腫瘍である請求項1ないし19のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記新生細胞成長が、乳癌、中枢神茎系癌、子宮頚部癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、または白血病と関連し、または前記癌が乳癌、中枢神茎系癌、子宮頚部癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、または白血病である請求項1ないし19のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が1種以上の抗癌剤と組合わせて投与するために製剤化したものである請求項1ないし21のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が全身投与用に製剤化したものである請求項1ないし22のいずれか1項に記載の組成物。
- 構造式(XI):
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、シアノまたは−S(O)0−2R(ただし、Rはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、または置換へテロアリールである)であり;
xはCR11であり;
yはCR12またはNであり;
zはCR13またはNであり;
rはCR14またはNであり;
x’はCR15であり;
y’はCR16またはNであり;
z’はCR17またはNであり;
r’はCR18またはNであり;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、へテロ環、ヘテロアリール、置換へテロ環、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロへテロアルキル、ニトロ、またはシアノであり、
“置換”との用語は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロ、スルファミドおよびシアノからなる群より選択される1つ以上の置換基を含むことを意味し、
“低級アルキル”との用語は、1ないし10個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、
“低級アルケニル”との用語は、2ないし10個の炭素原子を有するアルケニル基を意味し、
“低級アルキニル”との用語は、2ないし10個の炭素原子を有するアルキニル基を意味し、
y、z、r、y’、z’またはr’のうち少なくとも1つはNである]
で示される化合物(ただし、下記化合物ではない)またはその塩。
- R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、カルボキシル、アシル、ニトロ、アミド、ヘテロ環、−NHCH2R(ただし、Rはヘテロアリールである)、−N=CRR’(ただし、RおよびR’は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである)、置換されていない−NHC(S)NH−フェニルまたは置換−NHC(S)NH−フェニルである請求項24記載の化合物。
- R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は独立して水素またはハロゲンである請求項25記載の化合物。
- R5、R6、R7、R8およびR9は独立して水素、ハロゲン、カルボキシル、低級アルキル、ヒドロキシル、−NHC(O)CH3、アミノ、−CH2NH2、シアノまたはアルキルチオである請求項24ないし26のいずれか1項に記載の化合物。
- R4は水素である請求項24ないし27のいずれか1項に記載の化合物。
- 下記化合物群から選択される化合物またはその塩。
- 前記化合物が下記化合物またはその塩である請求項29記載の化合物。
- 前記化合物が下記化合物またはその塩である請求項30記載の化合物。
- 請求項24ないし31のいずれか1項に記載の化合物またはその塩と医薬的に許容し得る担体とを含有する医薬組成物。
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