CN101932569A - 吲哚、其衍生物和类似物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了吲哚衍生物和类似物化合物以及包含其的药物组合物。本发明还提供了使用这些化合物抑制与增殖疾病相关的细胞中的微管蛋白聚合或治疗癌症的方法。

Description

吲哚、其衍生物和类似物及其用途
关于联邦资助研究的声明
本发明部分在美国政府支持下通过国立卫生研究院授予的基金第DK-065227-02号进行。美国政府可以拥有本发明的某些权益。
发明背景
微管蛋白是重要的微管蛋白质和用于癌症化学治疗的有效分子靶。靶向微管的药物，包括紫杉烷类和长春花生物碱类，中断微管纺锤体介导的染色体分离，在有丝分裂中阻断分裂的肿瘤细胞随后诱导细胞凋亡。这些药物在多种癌症例如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、白血病和淋巴瘤中的潜能、效力和普及的临床应用证明了微管蛋白的重要性和其在癌症生长中的作用。不幸的是，这些药物也共有药物耐受性的共同机制，即P-糖蛋白介导的或ATP结合性组件(ABC)转运蛋白介导的药物流出，其限制了它们在许多肿瘤中的效力。
已经测试了来源于食物来源和非食物来源植物两者的天然存在的化合物，并且它们通常已经显示对抗多种癌症的抗癌效果。不断地分离或合成这些植物化合物的衍生物和类似物以找到更有效的抗癌剂。最近，化合物吲哚-3-甲醇，一种来源于具有十字花科植物诸如绿花椰菜、抱子甘蓝或卷心菜的植物营养素(phytonutrient)，已经被作为对抗乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌和结肠癌的潜在抗癌治疗剂研究。
已经合成其它吲哚衍生物。美国专利第6,638,964号公开由取代的磺胺类衍生的、用于治疗恶性肿瘤和自身免疫性疾病的吲哚。美国专利第6,812,243号公开了用作治疗细胞增殖疾病的酪氨酸激酶抑制剂的高度取代的双吲哚。
然而，用作抗癌剂的天然存在的或合成的吲哚化合物可能具有由于大剂量、代谢分解导致的抗癌活性丧失或毒性引起的缺点。正在持续地尝试开发有效的吲哚衍生物，其可以合理的剂量容易地给药，其保持抑制与细胞增殖疾病的发作相关的活性的能力，且其具有改良的稳定性、提高的临床效力、一致的结果以及最小的毒性和副作用。因此，由于缺乏用作治疗剂的吲哚衍生物和类似物，现有技术仍是不足的。
发明概述
根据本发明的实施方案，提供了化合物。该化合物具有以下结构式：
Figure BPA00001187409900021
其中：
R1是H、卤化物、CF3、NO2、OH、-OCH3或CN烷基、烯基、O-烷基和O-芳基，且n是0、1、2、3或4；
R2是H或-SO2Ph；
R3是在C3或C5用R4取代的苯基；R8R9；R12R13；在C1、C2或C3用2-、3-或6-吲哚基取代的2-、3-或6-吲哚基，所述吲哚基部分二者中任一个独立地在C1用R2取代，在C4、C5或C6用R1取代，或者用它们的组合取代；或在C5、C6或C7用2-、3-或6-吲哚基取代的萘基或未取代的萘基，所述吲哚基部分独立地在C1用R2取代，在C4、C5或C6用R1取代，或者用它们的组合取代；
R4是R5；C1-3亚烷基-R5；C(O)R6；CH＝CH-C(R7)-R6；-C(O)-R7-R6；-O-C(R7)-R6；R8；R7R8-(2-、3-或6-吲哚基)；R8-(2-、3-或6-吲哚基)，所述吲哚基部分独立地在C1用R2取代，在C4、C5或C6用R1取代，或者用它们的组合取代；R8R9或R12R13；
R5是OH、NO2、NH2、-NH-C1-3烷基、N＝N＝N、CN或OR6；
R6是H、C1-3烷基、或者独立地在C2、C3、C4、C5或C6用R1取代的5-或6-元环；
R7是O、S或NH；
R8是-CH2、-CH2OH、C＝O、C＝S、C＝CH2、C＝NOH、C＝N(NH2)；
R9是独立地在C3用R10取代并在C4和C5用R11取代的苯基；在C4用-C(O)OCH3取代的噻唑基或者在C5、C6或C7用2-、3-或6-吲哚基取代的萘基或未取代的萘基，所述吲哚基部分独立地在C1用R2取代，在C4、C5或C6用R1取代，或者用它们的组合取代；
R10是H、OH、--OCH3、苯基、萘基或与在C4的R11形成间二氧杂环戊烯基环；
R11是H、OH或--OCH3；
R12是吡咯基、呋喃基、噻吩基或环戊二烯基；
R13是-C(O)-2-、3-或6-吲哚基、-C(O)-咪唑、-C(O)-噻唑、-C(O)-噁唑、-C(O)-异噁唑、-C(O)-苯并噁唑、-C(O)-吡咯、-C(O)-呋喃、-C(O)-噁唑啉、-C(O)-噁唑烷、-C(O)-噁二唑、C(O)-萘基或-C(O)苯基，各自独立地在C2、C3、C4、C5或C6用R1取代。
这些化合物也可以是药理学上可接受的盐或水合物的形式。这些化合物可以与药学上可接受的载体一起被配制成药物组合物。
根据又进一步的实施方案，还提供了抑制个体的与细胞增殖疾病相关的细胞中微管蛋白聚合的方法。所述方法可以包括使与所述细胞增殖疾病相关的所述细胞与药理学上有效量的本文所述的化合物或其药物组合物接触。
在又进一步的实施方案中，提供了治疗个体的癌症的方法。所述方法可以包括向所述个体给药药理学上有效量的本文所述的化合物或其药物组合物，其中所述化合物抑制癌细胞生长，由此治疗所述癌症。
附图的几个视图的简述
当结合以下附图阅读时，可以最好地理解以下本发明的实施方案的详细描述，其中相似结构用相似的参考数字表示且其中：
图1A-1J描述了本发明的化合物的代表性合成路线和代表性结构。在图1A中显示了化合物10、11和13的合成路线。在图1B中显示了化合物14-31的结构。在图1C-1J中显示了制备所述结构14-31中至少一种的化合物的合成路线。
图2A-2C表明化合物13在LnCap和PC-3细胞中诱导细胞凋亡(图2A)，减少抗细胞凋亡蛋白(图2B)并诱导DNA断裂(图2C)。
图3A-3B表明化合物13在LNCaP细胞中诱导G2/M期阻滞(图3A)并体外抑制微管蛋白的聚合(图3B)。
图4表明50、100和200mg/kg的化合物13对ICR小鼠的体重的影响。
图5表明化合物13在小鼠中的平均血浆浓度-时间曲线。
图6表明化合物13在Balb/c小鼠中对抗PC-3异种移植物的抗肿瘤活性。
实施方案的详细描述
现将偶尔参照本发明的特定实施方案来描述本发明。然而，本发明可以体现为不同的形式并不应被解释为限于本文中列出的实施方案。而是，提供这些实施方案以致本公开内容将是彻底的和完全的，且将向本领域技术人员完整地传达本发明的范围。
除非另外定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解相同的含义。本文中在本发明的描述中使用的术语仅用于描述特定的实施方案并非意欲限制本发明。如本发明的说明书和所附权利要求中所用，英文单数形式“a”、“an”和“the”也意欲包括复数形式，除非上下文另外清楚地表明。本文中提到的所有的出版物、专利申请、专利和其它文献通过引用将其整体纳入本文。
除非另外表明，在所有情况下，说明书和权利要求书中使用的所有表示成分、性质诸如分子量、反应条件等的量的数字应当被理解为由术语“约”修饰。因此，除非另外表明，在以下的说明书和权利要求书中列出的数字性质是近似值，其可以取决于本发明的实施方案中寻求获得的期望的性质而变化。虽然描述本发明的宽泛范围的数字范围和参数是近似值，但是在特定实例中列出的数值被尽可能地精确地报道。然而，任何数值固有地包含一定的、由于它们各自的测量中存在的误差而必然引起的误差。
如本文中所用，术语“烷基”指任选地取代的直链的、支链的、环状的、饱和的或不饱和的烃链。
如本文中所用，术语“卤素”或“卤化物”指氟、氯、溴或碘。
如本文中所用，术语“芳基”指任选地取代的芳香性单环烃或双环烃。杂芳基指在芳香性环结构中具有一个或多个例如氮、硫或氧的杂原子的芳基化合物。
如本文中所用，术语“接触”指使得抑制性药剂与细胞接触的任何合适的方法。在一些实例中，所述细胞是异常增殖的细胞。体外或离体时，这是通过在合适的介质中将所述细胞暴露于所述抑制性药剂而实现的。对于体内施用，任何已知的给药方法都是合适的。
如本文中所用，术语“治疗”或词组“治疗癌症”包括但不限于，停止癌细胞的生长、杀死癌细胞或包含其的团块、或者减少癌细胞的数目或包含其的团块的大小。停止生长指停止癌细胞的大小或数目的任何增加、或停止包含其的团块的任何增加、或指停止癌细胞的分裂。减小大小指减小包含癌细胞的团块的大小或相同细胞的数目或大小。本领域的普通技术人员会明白，术语“癌症”或“癌细胞”或“肿瘤”指赘生性细胞增殖疾病的实例且指恶性赘生性细胞团块或包含其的恶性组织。
如本文中所用，术语“抑制(inhibiting)”或“抑制(inhibition)”与细胞增殖疾病相关的细胞(例如包括癌症或肿瘤的细胞，或者恶性的或异常增殖的细胞)中微管蛋白聚合包括部分地或完全地抑制微管蛋白形成，且也旨在包括降低与所述细胞增殖疾病相关的细胞的增殖或生长的速率。可以通过评估测试的成分对在组织培养物或细胞培养物中的靶恶性细胞或靶异常增殖细胞的微管蛋白聚合的影响、对动物的肿瘤生长的影响、或本领域的普通技术人员已知的任何其它方法来测定本发明的组合物的生物学抑制剂量。
如本文中所用，术语“个体”指任何治疗目标。
根据本发明的实施方案，提供了吲哚衍生物化合物。所述化合物具有以下结构式：
Figure BPA00001187409900051
其中：
R1是H、卤化物、CF3、NO2、OH、-OCH3或CN烷基、烯基、O-烷基和O-芳基，且n是0、1、2、3或4；
R2是H或-SO2Ph；
R3是在C3或C5用R4取代的苯基；R8R9§；R12R13；在C1、C2或C3用2-、3-或6-吲哚基取代的2-、3-或6-吲哚基，所述吲哚基部分二者中任一个独立地在C1用R2取代，在C4、C5或C6用R1取代，或者用它们的组合取代；或在C5、C6或C7用2-、3-或6-吲哚基取代的萘基或未取代的萘基，所述吲哚基部分独立地在C1用R2取代，在C4、C5或C6用R1取代，或者用它们的组合取代；
R4是R5；C1-3亚烷基-R5；C(O)R6；CH＝CH-C(R7)-R6；-C(O)-R7-R6；-O-C(R7)-R6；R8；R7R8-(2-、3-或6-吲哚基)；R8-(2-、3-或6-吲哚基)，所述吲哚基部分独立地在C1用R2取代，在C4、C5或C6用R1取代，或者用它们的组合取代；R8R9或R12R13；
R5是OH、NO2、NH2、-NH-C1-3烷基、N＝N＝N、CN或OR6；
R6是H、C1-3烷基、或者独立地在C2、C3、C4、C5或C6用R1取代的5-或6-元环；
R7是O、S或NH；
R8是-CH2、-CH2OH、C＝O、C＝S、C＝CH2、C＝NOH、C＝N(NH2)；
R9是独立地在C3用R10取代并在C4和C5用R11取代的苯基；在C4用-C(O)OCH3取代的噻唑基或者在C5、C6或C7用2-、3-或6-吲哚基取代的萘基或未取代的萘基，所述吲哚基部分独立地在C1用R2取代，在C4、C5或C6用R1取代，或者用它们的组合取代；
R10是H、OH、--OCH3、苯基、萘基或与在C4的R11形成间二氧杂环戊烯基环；
R11是H、OH或--OCH3；
R12是吡咯基、呋喃基、噻吩基或环戊二烯基；
R13是-C(O)-2-、3-或6-吲哚基、-C(O)-咪唑、-C(O)-噻唑、-C(O)-噁唑、-C(O)-异噁唑、-C(O)-苯并噁唑、-C(O)-吡咯、-C(O)-呋喃、-C(O)-噁唑啉、-C(O)-噁唑烷、-C(O)-噁二唑、C(O)-萘基或-C(O)苯基，各自独立地在C2、C3、C4、C5或C6用R1取代；或其药理学上可接受的盐或水合物。
在一些实例中，R1可以是H，R3可以是在C3或C5用R4取代的苯基，且R4可以是R8。实例包括但不限于具有以下结构的化合物：
Figure BPA00001187409900061
在其它实例中，R1可以是H或F，且R3可以是在C3或C5用R4取代的苯基，且R4可以是-R8-(2-或3-吲哚基)。实例包括但不限于具有以下结构的化合物：
在另外的其它实例中，R3可以是在C3或C5用R4取代的苯基，且R4可以是R7R8-(2-、3-或6-吲哚基)。合适的化合物的实例包括但不限于具有以下结构的那些：
Figure BPA00001187409900081
在又进一步的实例中，R3可以是在C3或C5用R4取代的苯基且R4可以是R8R9。合适的化合物的实例包括但不限于具有以下结构的那些：
Figure BPA00001187409900082
Figure BPA00001187409900091
在一些实例中，所述化合物可
以具有以下结构：
Figure BPA00001187409900093
在其它实例中，R3可以是2-、3-或6-吲哚基。合适的化合物的实例包括但不限于具有以下结构的那些：
Figure BPA00001187409900094
在另外的其它实例中，R3是萘基。合适的化合物的实例包括但不限于具有以下结构的那些：
Figure BPA00001187409900096
Figure BPA00001187409900101
在另外其它实例中，R3是R8R9。合适的化合物的实例包括但不限于具有以下结构的那些：
Figure BPA00001187409900102
其中Y独立地选自H、OH、OCH3；或
Figure BPA00001187409900103
在另外的其它实例中，R3是R12R13。合适的化合物的实例包括但不限于具有以下结构的那些：
Figure BPA00001187409900104
Figure BPA00001187409900111
且其中Z独立地选自S、O、NH和CH2。
这些化合物可以任何合适的方式合成。例如，可以使用本文提供的实施例中描述的方法合成所述化合物。使用标准规程为碳原子编号，其中吲哚中氮杂原子是C1且与吲哚的C2连接的苯基部分中的碳原子是C1。这种编号规程也用于包含这些吲哚或二吲哚衍生物或类似物的任何取代基环结构，诸如环烷基、芳基或杂芳基部分。
在一些实施方案中，所述化合物或化合物的组合，与药学上可接受的载体一起，可以构成药物组合物。
在其它实施方案中，提供了抑制与细胞增殖疾病相关的细胞中微管蛋白聚合的方法，所述方法包括使与所述细胞增殖疾病相关的所述细胞与药理学上有效量的本文所述的至少一种化合物接触。在这个实施方案中，所述细胞增殖疾病可以是癌症。癌症的代表性实例包括前列腺癌、结肠癌或乳腺癌。
在另外的其它实施方案中，提供了治疗个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体给药药理学上有效量的本文所述的至少一种化合物，其中所述化合物抑制癌细胞的生长，由此治疗所述癌症。在这个实施方案中，癌症的代表性实例包括前列腺癌、结肠癌或乳腺癌。
本文提供的化合物可以用作治疗剂，其通过抑制细胞增殖疾病中异常增殖细胞中微管蛋白或微管蛋白聚合，同时防止ATP结合性组件转运蛋白介导的多药耐药性，来抑制所述细胞的生长。预期的是所述异常增殖细胞与所述化合物的接触有效地诱导细胞凋亡和/或细胞周期停滞。因此，本发明的化合物可以用于治疗个体的癌症。在一些实例中，所述个体是哺乳动物。在其它实例中，所述个体是人。癌症的实例包括但不限于前列腺癌、结肠癌或乳腺癌。
这些化合物或其药理学上可接受的盐或水合物的剂量制剂可以包含适合于给药方法的常规的无毒的、生理学或药学上可接受的载体或媒介物(vehicle)。可以将这些化合物或其药物组合物独立地给药一次或多次以达到、维持或提高来自这些化合物或其它抗癌药物或抗癌剂的药理学作用或治疗作用。确定剂量或确定合适的剂量是否包含单一给药量还是多个给药量属于本领域技术人员的技术范围。合适的剂量取决于所述个体的健康、所述癌症的进展或缓解、给药途径和所用的制剂。
以下实施例是出于说明本发明的各个实施方案的目的而提供的，而且并非意在以任何方式限制本发明。
实施例1
化合物的合成
一般合成路线
如图1所示，使用已知的合成方法来合成化合物10、11和13。如图1中合成路线所示，通过使用下面描述的一般方法在NaOH乙醇溶液的回流下从相应的前体化合物9、8和12除去保护基苯磺酰基，制备经甲基苯基连接基桥连的目标二吲哚10、11和13。中间化合物8是随后合成化合物10、11和13的关键。在二异丙基酰胺锂(LDA)的存在下由被保护的吲哚1与被保护的吲哚苯甲醛化合物5的偶联合成化合物8，收率94％。可使用两个不同的Suzuki偶联途径，途径A和途径B，来合成化合物5。
对于途径A，被保护的吲哚1被LDA锂化得到吲哚2，随后用溴化氰(BrCN)溴化得到溴吲哚3。将合成的溴吲哚3与醛基苯基硼酸4偶联以得到化合物5。对于途径B，使用可商购碘苯甲醛6和被保护的吲哚硼酸7制备化合物5。
使用三乙基硅烷和三氟乙酸(TFA)，在室温下将化合物8中的苯基甲醇连接基加成还原(additively reduce)为化合物9中的苯基亚甲基，收率67％。在这一还原中，三苯基硅烷作为另一硅烷基化试剂由于其庞大的基团的阻力，而收率较差。通过一般方法从被保护的二吲哚9得到甲基苯基连接的二吲哚化合物10。通过用氢氧化钠(10当量)在回流的乙醇下处理化合物820小时，制备游离的甲醇连接的二吲哚11。
通过用重铬酸吡啶鎓(PDC)在二甲基甲酰胺(DMF)中氧化化合物8中的苯基甲醇连接基合成被保护的苯基甲酮连接的化合物12，收率73％。通过一般方法从化合物12合成苯基甲酮连接的化合物13，收率83％。
2-溴-1-(苯磺酰基)吲哚(3)的合成
Figure BPA00001187409900131
通过Ketcha的方法(1)制备化合物12。理论质量334.96，[M-H]334.1。C14H10BrNO2S的理论元素分析(Anal.calc.)；C，H，N。
3-(1-(苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)苯甲醛(5)的合成
使用途径A或途径B通过Suzuki偶联制备化合物5。途径A和途径B使用使有机硼酸与芳基卤化物偶联的相同方法，但途径A使用如本文所述的芳基卤化物化合物3和有机硼酸化合物4。途径B使用芳基卤化物1-碘-3-甲酰基苯6与有机硼酸1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基-硼酸7。化合物的结构显示在图1中。
将2-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚3(330mg，0.99mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(34mg，0.3μmol)和3-甲酰基苯基硼酸4(177mg，1.18mmol)在二甲氧基乙烷(DME)(10ml)中的混合物和碳酸钠(1ml，2M于脱氧水中)搅拌，并加热至回流，持续2hr，直到在TLC上检测不到溴吲哚3。将混合物冷却至室温并倒入EtOAc(20ml)中并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和NH4Cl和水洗涤并用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，然后在硅胶上通过快速柱色谱纯化，使用EtOAc/Hx(1∶5)为洗脱液，得到为淡黄色固体的化合物5(336mg，94％)。Mp 126-138℃；C21H15NO3S理论元素分析；C，H，N。1H NMR(CDCl3)δ10.1(bs，1H，CHO)，8.33(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.98(s，2H，ArH)，7.85(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.63(t，1H，J＝7.8Hz，ArH)，7.51-7.29(m，8H，ArH)，6.66(s，1H，ArH)，13C NMR(CDCl3)δ192.1，140.5，138.6，137.6，136.6，136.1，134.0，133.7，131.1，130.6，130.0，129.0(2C)，128.5，126.8(2C)，125.6，1254.9，121.2，116.8，114.9。
(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-[3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)苯基]甲醇(8)的合成
Figure BPA00001187409900141
在10分钟内在-78℃下，向被保护的吲哚1(2.37g，6.56mmol)在30ml四氢呋喃(THF)中的溶液加入2.0M LDA的THF溶液(4.75ml，9.5mmol)。将该溶液在0℃搅拌30分钟，随后冷却至-78℃。在此温度下，加入溶解在干燥THF(10ml)中的醛基吲哚5(2.03g，7.88mmol)。将所得的混合物搅拌过夜且允许温热至室温。将溶液倒入100ml EtOAc中。将合并的有机层用饱和NH4Cl和水洗涤并用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，然后在硅胶上通过快速柱色谱纯化，使用EtOAc/Hx(1∶3)为洗脱液，得到为淡黄色固体的化合物8(3.32g，82％)。理论质量618.13，[M+Na+]641.2；Mp 81-83℃；C35H26N2O5S2的理论元素分析；C，H，N；1H NMR(CDCl3)δ8.29(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.73(d，J＝7.5Hz，2H，ArH)，7.61(s，1H，ArH)，7.56-7.06(m，17H，ArH)，6.57(s，1H，ArH)，6.48(s，1H，ArH)，6.42(s，1H，CH)，3.64(bs，1H，OH)；13C NMR(CDCl3)δ143.3，141.3，140.0，138.0，137.8，136.9，136.8，133.5，133.1，132.1，130.1，129.6，128.9，128.6(2C)，128.5，128.1(2C)，127.1，126.9，126.2(2C)，125.9(2C)，124.7，124.5，124.1，123.5，121.0，120.4，116.1，114.2，113.7，112.0，68.8。
(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-[3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)苯基]甲烷(9)的合成
Figure BPA00001187409900142
将化合物8(201mg，0.32mmol)和三乙基硅烷(0.1ml，0.65mmol)在5ml干燥CH2Cl2中的溶液搅拌30分钟，然后加入TFA(0.16ml，1.95mmol)。在室温将溶液搅拌1小时，向该溶液加入10ml H2O，并在冰冷却下用固体Na2CO3将该溶液小心地中和。分离有机相，用Na2SO4干燥，并浓缩，然后通过在硅胶上快速柱色谱纯化，使用EtOAc/Hx(1∶5)为洗脱液，得到为淡黄色固体的化合物9(130mg，67％)。理论质量602.13，[M+Na+]625.2；Mp76-78℃；C35H26N2O5S20.2C4H8O2的理论元素分析；C，H，N；1H NMR(CDCl3)δ8.30(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.67(d，J＝7.8Hz，2H，ArH)，7.51-7.12(m，18H，ArH)，6.52(s，1H，ArH)，6.30(s，1H，CH)，4.34(s，2H，CH2)；13C NMR(CDCl3)δ141.4，140.1，138.5，137.8，136.9，136.7，134.5，133.2，133.0，132.2，130.6，130.2，129.1，129.0，128.7(2C)，128.5(2C)，128.0，127.1，126.2(2C)，125.9(2C)，124.4，123.9，123.7，123.1，120.2，120.0，116.1，114.2，113.4，110.9，34.6。
制备化合物10、11和13的一般方法
向化合物被保护的吲哚(0.56mmol)在10ml乙醇中的溶液加入10％的NaOH(227mg，5.68mmol)溶液且将该混合物回流20小时。然后，蒸发乙醇，加入盐水和CH2Cl2，将有机相用CH2Cl2萃取，然后在硅胶上通过快速柱色谱纯化，用EtOAc/Hx(1∶1)或CH2Cl2/Hx(1∶1)为洗脱液，得到目标游离的吲哚化合物(69％～91％)。
(1H-吲哚-2-基)-[3-(1H-吲哚-2-基)苯基]甲烷(10)的合成
通过上面描述的一般方法从化合物9合成化合物10。棕色固体；收率91％；理论质量322.15，[M-H]321.2；Mp 193-194℃；C35H26N2O5S2的理论元素分析；C，H，N；1H NMR(CDCl3)d 8.30(bs，1H，NH)，7.82(bs，1H，NH)，7.63-7.54(m，4H，ArH)，7.42-7.37(m，2H，ArH)，7.27-7.01(m，6H，ArH)，8.82(s，1H，ArH)，6.34(s，1H，ArH)，4.19(s，2H，CH2)；13C NMR(CDCl3)δ138.8，136.9，136.8，136.3，135.8，132.4，128.9，128.7，128.1，127.7，124.8，123.2，121.9，120.9，120.1，119.9，119.5，119.3，110.4，110.0，100.9，99.7，34.3。
(1H-吲哚-2-基)-[3-(1H-吲哚-2-基)苯基]甲醇(11)的合成
Figure BPA00001187409900161
通过上面描述的一般方法从化合物8合成化合物11。收率69％；棕色固体；理论质量338.40，[M-H]337.2；C23H18N2O的理论元素分析；C，H，N；Mp 82-85℃；1H NMR(CDCl3)δ8.37(bs，1H，NH)，8.26(bs，1H，NH)，7.71(s，1H，ArH)，7.60-7.06(m，11H，ArH)，6.80(s，1H，CH)，6.32(s，1H，ArH)，5.97(s，1H，ArH)。13C NMR(CDCl3)d 141.8，139.3，136.9，136.4，132.3，128.8，128.6，128.1，127.5，125.4，124.5，122.3，122.0，121.8，120.2(2C)，119.8，119.5，110.6，110.5，100.7，99.8，70.2。
(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-[3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)苯基]甲酮(12)的合成
在0℃下，向化合物8(325mg，0.53mmol)在干燥DMF(10ml)中的溶液加入重铬酸吡啶鎓(PDC，1.28mg，3.4mmol)。将混合物在室温搅拌20小时。加入H2O和CH2Cl2，分离各层，并且用CH2Cl2萃取水相。将合并的有机萃取物用水洗涤且用MgSO4干燥。蒸发溶剂，然后在硅胶上通过快速柱色谱纯化，使用EtOAc/Hx(1∶3)为洗脱液，得到为淡黄色固体的化合物12(225mg，70％)。理论质量616.11，[M+Na+]639.2；Mp 189-190℃；C35H24N2O5S20.2C4H8O2的理论元素分析；C，H，N；1H NMR(CDCl3)δ8.33(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，8.20-8.06(m，4H，ArH)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.84-7.27(m，16H，ArH)，7.13(s，1H，ArH)，6.66(s，1H，ArH)；13C NMR(CDCl3)δ186.3，140.1，137.9，137.8，137.4，137.2，136.8，136.4，135.1，133.4，133.2，132.2，130.9，129.9，129.6，128.5(2C)，128.3(2C)，128.1，127.3，127.0(2C)，126.7，126.1(2C)，124.7，124.0，123.8，122.2，120.4，116.8，116.1，114.6，114.0。
(1H-吲哚-2-基)-[3-(1H-吲哚-2-基)苯基]甲酮(13)的合成
Figure BPA00001187409900171
通过上面描述的一般方法从化合物12合成化合物13。收率83％；棕色固体；理论质量336.39，[M-H]335.3；Mp 206-207℃；C23H16N2O.0.2C4H8O2的理论元素分析；；C，H，N；1H NMR(DMSO)d 8.38(bs，1H，NH)，8.18(bs，1H，NH)，7.86-7.04(m，13H，ArH)，5.77(s，1H，ArH)。13C NMR(DMSO)δ186.0，138.8，138.1，137.3，136.6，134.2，129.1，128.6，128.4，127.7，127.0，125.8，124.8，123.0，121.9，120.3，120.2，119.5，112.7，112.4，111.4，99.6。
用于制备化合物60和5的一般方法A(图1I和1J)
将芳基溴1或化合物3(0.99mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(34mg，0.3μmol)和3-甲酰基苯基硼酸4(177mg，1.18mmol)在DME(10mL)中的混合物和碳酸钠(1mL 2M于脱氧水中)搅拌，并加热至回流，持续2小时，直到在TLC上检测不到芳基溴化物1或化合物3。将混合物冷却至室温并倒入EtOAc(20ml)中，用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和NH4Cl和水洗涤并用无水MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，然后在硅胶上通过快速柱色谱纯化，使用EtOAc/己烷(1/5，v/v)为洗脱液，得到目标醛化合物。
用于制备化合物61和66的一般方法B(图1I和1J)
在氩气气氛下向冷却至-78℃的溴化物59(1.38mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液加入n-BuLi(0.61mL，2.5M，1.1当量)。将溶液搅拌30分钟，加入在无水THF中的醛60(1.38mmol)，并将该溶液搅拌16小时。加入水以终止反应。将反应溶液用EtOAc萃取，用无水MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，然后在硅胶上通过快速柱色谱纯化，使用EtOAc/己烷(1/1，v/v)为洗脱液，得到目标化合物。
用于制备化合物62、64和67的一般方法D(图1I和1J)
在0℃下向化合物61、63、66(0.53mmol)在干燥DMF(10mL)中的溶液加入重铬酸吡啶鎓(PDC，1.28mg，3.4mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时。然后，加入H2O和CH2Cl2，分离各层，且将水相用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤并用无水MgSO4干燥，且蒸发溶剂，然后在硅胶上通过快速柱色谱纯化，使用EtOAc/己烷(1/3，v/v)为洗脱液，得到目标化合物。
用于制备化合物63的一般方法C(图1I)
在-78℃下，在10分钟内向被保护的吲哚1(6.56mmol)在30mL THF中的溶液加入2.0M LDA的THF溶液(4.75mL，9.5mmol)，在0℃搅拌30分钟，随后冷却至-78℃。在此温度下，加入溶解在干燥THF(10ml)中的芳基醛60(7.88mmol)。将所得混合物搅拌过夜且允许温热至室温。将溶液倒入100mL EtOAc中。将合并的有机层用饱和NH4Cl和水洗涤并用无水MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，然后在硅胶上通过快速柱色谱纯化，使用EtOAc/己烷(1/3，v/v)为洗脱液，得到化合物63。
用于制备化合物65和68的一般方法E(图1I和1J)
向化合物被保护的吲哚64和67(0.56mmol)在10ml乙醇中的溶液加入10％NaOH溶液(227mg，5.68mmol)，并将该混合物回流20小时。然后，蒸发乙醇，加入盐水和CH2Cl2，并且有机相用CH2Cl2萃取，然后在硅胶上通过快速柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(1/1，v/v)或CH2Cl2/己烷(1/1，v/v)为洗脱液，得到目标游离的吲哚化合物。
3′，4′，5′-三甲氧基联苯基-3-甲醛(化合物60)的合成
方法A(图1I)；
收率91％；
MS(ESI)m/z 295.0([M+Na]+)；
1H NMR(CDCl3)10.10(bs，1H，CHO)，8.07(t，J＝1.7Hz，1H，ArH)，7.84(m，2H，ArH)，7.85(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，6.81(s，2H，ArH)，3.95(s，6H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)。
(3′，4′，5′-三甲氧基联苯基-3-基)-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲醇(化合物61)的合成
方法B(图1I)；
收率71％；
MS(ESI)m/z463.1([M+Na]+)；
1H NMR(CDCl3)7.60(s，1H，ArH)，7.47-7.31(m，3H，ArH)，6.76(s，2H，ArH)，6.64(s，2H，ArH)，5.81(s，1H，CH-OH)，4.00(s，6H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，3.81(s，9H，OCH3)，2.97(s，1H，OH)。
(3′，4′，5′-三甲氧基联苯基-3-基)-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物62)的合成
方法C(图1I)；
收率85％；
MS(ESI)m/z461.1([M+Na]+)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.00(t，J＝1.5Hz，1H，ArH)，7.79(m，1H，ArH)，7.72(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H，ArH)，7.55(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.12(s，2H，ArH)，6.81(s，2H，ArH)，3.96(s，3H，OCH3)，3.94(s，6H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，3.89(s，6H，OCH3)。
(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-(3′，4′，5′-三甲氧基联苯基-3-基)甲醇(化合物63)的合成
方法D(图1I)；
收率84％；
MS(ESI)m/z552.2([M+Na]+)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.00(t，J＝1.5Hz，1H，ArH)，7.79(m，1H，ArH)，7.72(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H，ArH)，7.55(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.12(s，2H，ArH)，6.81(s，2H，ArH)，3.96(s，3H，OCH3)，3.94(s，6H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，3.89(s，6H，OCH3)。
(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-(3′，4′， 5′-三甲氧基联苯基-3-基)甲酮(化合物64)的合成
方法C(图1I)；
收率85％；
MS(ESI)m/z528.3([M+H]+)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.21(s，1H，ArH)，8.17-8.06(m，3H，AH)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.58-7.46(m，6H，ArH)，7.34-7.32(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.01(s，1H，ArH)，6.83(s，2H，ArH)，3.95(s，6H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)。
(1H-吲哚-2-基)-(3′，4′，5′-三甲氧基联苯基-3-基)甲酮(化合物65)的合成
方法E(图1I)；
收率75％；
MS(ESI)m/z385.9([M-H]-)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)9.62(bs，1H，NH)，8.17(s，1H，AH)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H，AH)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.21-7.16(m，2H，ArH)，6.86(s，2H，ArH)，3.95(s，6H，OCH3)，3.93(s，3H，OCH3)。
[3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)苯基]-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲醇(化合物66)的合成
方法B(图1J)；
收率71％；
MS(ESI)m/z552.2([M+H]+)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.30(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.63(s，1H，ArH)，7.49-7.16(m，12H，ArH)，6.71(s，2H，ArH)，6.56(s，1H，CH-OH)，5.87(bs，1H，CH-OH)，3.87(s，6H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)。
[3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)苯基]-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物67)的合成
方法C(图1J)；
收率69％；
MS(ESI)m/z550([M+Na]+)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.31(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，8.02(m，2H，ArH)，7.73(m，1H，ArH)，7.64(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.50-7.31(m，8H，ArH)，7.27(s，2H，AH)，6.65(s，1H，AH)，4.01(s，3H，OCH3)，3.99(s，6H，OCH3)。
[3-(1H-吲哚-2-基)苯基]-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物68)的合成
方法E(图1J)；
收率95％；
MS(ESI)m/z385.9([M-H]-)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.94(bs，1H，NH)，8.17(s，1H，ArH)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.69(m，2H，ArH)，7.55(t，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.25-7.15(m，2H，ArH)，7.12(s，2H，ArH)，6.92(s，1H，ArH)，3.98(s，3H，OCH3)，3.85(s，6H，OCH3)。
实施例2
用于一般化合物类似物的其他合成路线
化合物类似物14-20
二吲哚13的结构类似物显示在图1B中。根据图1C-1E中显示的路线2-4(76-78)中描述的一般合成计划合成结构类似物化合物14-20。对于类似物化合物14，如路线2中所示地制备多种取代的吲哚环。为完成它，从可商购的试剂合成多种N-保护的吲哚33并在2-吲哚位置溴化以产生它们相应的溴化物，34。继而使溴化物经Suzuki反应与醛基硼酸4偶联以得到相应的醛基吲哚35——这一方法中的关键中间体。
如路线3中显示，这一类醛基吲哚5A与2-N-保护的吲哚1在碱性条件下反应以促进区域选择性的脱质子化并以高收率产生羟基亚甲基化合物8A。然后通过在DMF中用重铬酸吡啶鎓(PDC)氧化化合物8A的甲醇键制备相应的甲基酮12A。N-保护的基团的脱保护提供包含在吲哚系统的不同位置处的多种不同取代基的基本结构14的一系列目标吲哚产物。例如，X可以是卤化物、-OH、-OCH3、CH3、NO2、CN或CF3。
对于图1B中化合物15和16，如路线4中显示(图1D)，通过溴化物36和37分别与醛基硼酸4的Suzuki反应制备在3-吲哚处连接的醛基吲哚38和在4-、5-、6-或7-吲哚位连接的醛基吲哚39。如路线4的下部所示，使用类似于上面描述的那些方法(5)的方法，合成图1B中显示的联苯基17、β-萘基18、取代的芳基19和3，4-亚甲基二氧基苯基20类似物。这些方法为所提出的化合物提供了快速、可靠和高收率的合成方法。
预期可以合成在吲哚环的C3处取代的其它吲哚衍生物。例如，可以在C3处用本身包含取代的噻唑环的取代基衍生吲哚。例如化合物59——2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-羧酸甲酯具有以下结构：
Figure BPA00001187409900221
如图1i中所示地合成包括化合物65在内的化合物17的类似物
Figure BPA00001187409900222
化合物类似物21-23
还使用Suzuki反应合成了结构类似物21-23，即，化合物21、22和23的未取代的和取代的衍生物(图1B)。然而，在这种情况下，卤化的吲哚被转化成锂盐，然后允许与硼酸三甲酯反应以产生需要的硼酸3，然后将其与合适的溴化的醛基噻吩(X＝S)、呋喃(X＝O)、吡咯(X＝NH)或环戊二烯(X＝CH2)衍生物4B反应以得到多种杂环连接的二吲哚5B(路线5；图1F)。如路线3中所示(图1D)，使用二异丙基酰胺锂(LDA)和PDC继而将这些衍生物转化成具有相应的杂环键的二吲哚。为了确定环取向和在苄基连接基位置上的杂环取代的重要性，会合成在2，4-和2，5-位的键。
如图1J所示地合成类似物68——23的三甲氧基衍生物
Figure BPA00001187409900223
化合物类似物24-28
合成化合物24-28的类似物(图1B)以确定甲基酮键对于药理学活性是否是绝对必需的。合成多种硫酮24、酯25和27以及酰胺26和28以探讨氢键受体、键的长度和酮的位置(即邻近苄基连接基或吲哚环)对活性的贡献。使用硫化氢从噻吩类似物24的相应的甲基酮衍生物直接合成噻吩类似物24(路线6；图1G)(6-7)，同时如前面描述地(8-10)，通过2-氨基吲哚47或2-羟基吲哚46与45反应制备酯和酰胺衍生物。
化合物类似物29-31
合成29-31的类似物化合物——取代的和未取代的衍生物(图1B)，以确定对于微管蛋白抑制、抗癌症活性、转运和肝的构效关系。使用路线7(图1H)中所示的反应条件合成类似物，该反应条件几乎与路线2-6中描述的那些相同(图1C-1G)，除了将碘代-吲哚56锂化并与溴化的醛基化合物55偶联以得到相应的醇，随后将其用PDC成甲基酮57。
实施例3
体外和体内方法
在96-孔板中与不同浓度的化合物共孵育96小时之后，用磺基罗丹明B(SRB)测定法定量细胞生存力(LNCaP、PC-3前列腺癌细胞系、DU145、PPC-1和TSU-Pr1前列腺癌细胞系、HT-29结肠癌细胞系和MCF-7乳腺癌细胞系)。在96-孔板中与不同浓度的化合物共孵育96小时之后，通过MTT测定法定量白血病细胞的细胞生存力(K562和耐多柔比星的K562/Dox)。通过抗组蛋白ELISA测定法和DNA断裂成梯测定药物诱导的细胞凋亡。通过碘化丙啶染色和荧光激活细胞分选(FACS)分析评估细胞周期进程。根据制造商的说明书通过CytoDYNAMIX Screen TM3(CDS-03)试剂盒确定体外微管蛋白聚合测定。在与不同浓度的化合物13孵育24小时之后，通过蛋白质印迹测定，检测LNCaP和PC-3中的抗细胞凋亡蛋白(Bcl-2和Bcl-xl)和促细胞凋亡蛋白(Bax)。通过持续2周的50mg/kg、100mg/kg和150mg/kg静脉内给药进行体内PC-3异种移植物研究。
实施例4
各种化合物体外对抗癌细胞系的作用
用化合物13和68处理的不同癌细胞系的IC50
在含有10％胎牛血清的细胞所需的生长培养基中，根据细胞系，以800-5,000个细胞/孔的密度将细胞接种在96-孔板中。使用多种细胞密度和孵育时间用各个细胞系进行初步研究以确定合适的接种密度。将关注的化合物溶解在DMSO中，在细胞培养基中稀释(最终DMSO浓度小于0.5％v/v)，且以0-100μM的最终浓度加入到平行四份的孔中。包括仅加入无药的媒介物的对照孔作为阴性对照。
在37℃在含有5％二氧化碳的增湿气氛中，将细胞孵育96小时。如National Cancer Institute(11)所采用的，使用磺基罗丹明B测定法定量药物处理结束时的细胞数目。将各个药物浓度下的细胞存活率计算为存在的细胞相对于媒介物处理的对照孔中观察到的细胞的百分比，并使用WinNonLinTM(Pharsight Corporation)通过非线性最小二乘法回归测量出相对于未处理的对照，将细胞数目减少了50％的浓度(即IC50)。
还测试了不同浓度的前体吲哚化合物3和7以及新的二吲哚化合物5、8、10、11、12、13。还测试了已知化合物吲哚和二(1H-吲哚-3-基)甲烷以及化合物7的3-基硼酸类似物的IC50。表1表明测试化合物对抗各种实体肿瘤细胞系的IC50和Ki，所述实体肿瘤细胞系包括四种前列腺癌细胞系(LNCaP、PC-3、DU145、PPC-1)、两种膀胱癌细胞系(TSU-Pr1和TCCSUP)、一种结肠癌细胞系(HT-29)、一种乳腺癌细胞(MCF-7)和成纤维细胞细胞系(CV-1)。
化合物13具有显著地低于对照化合物二(1H-吲哚-3-基)甲烷或任何其它测试化合物的IC50。二吲哚13在测试的所有实体肿瘤细胞系中显示了强力的生长抑制效力，且IC50值范围为34-162μM(表1)。二吲哚10和11在这些细胞系中的效力显著较弱。二吲哚10的IC50值范围为从在HT-29细胞中的0.72μM至在LNCaP、PC-3和PPC-1细胞系中的＞50μM。同样，二吲哚11在LNCaP和PC-3细胞系中的IC50值是5.6μM和13.5μM，表明了甲酮键和可能在这一位置的存在氢键受体对抗癌活性的重要性。通过比较，紫杉醇在MCF-7和HT-29细胞中的IC50值是约2.5nM(12)。尚未试验化合物11——吲哚衍生物3-(1H-吲哚-2-基)苯基)甲醇、和吲哚类似物2-(1H-吲哚-3-羰基)噻唑-4-羧酸甲酯(NT)。
表1：类似物在各种人类癌细胞系中的体外IC50值
Figure BPA00001187409900251
Figure BPA00001187409900261
不同药物在K562中的IC50对在K562/DOX白血病细胞系中的IC50
将细胞接种在96-孔板上并与不同浓度的化合物13、68或其它抗癌药物孵育96小时。通过MTT测定法定量细胞生存力。使用WinNonLin通过非线性最小二乘法回归测量出相对于未处理的对照将细胞生长抑制了50％的浓度(IC50)。表2是化合物12与其它抗癌药物在K562和耐多柔比星的K562/DOX细胞系中的IC50的对比。化合物13和68在耐多柔比星的细胞系中的IC50的增加相比于多柔比星、长春碱和紫杉醇的增加是较小的。
表2
Figure BPA00001187409900262
化合物13诱导的细胞凋亡和DNA断裂
将100nM的化合物13与LNCaP一起孵育24小时，与PC-3一起孵育48小时。抗组蛋白ELISA检测在细胞系中的细胞凋亡(图2A)。将结果表示为富集因子(富集因子＝处理细胞的OD/对照细胞的OD)。进行LNCaP和PC-3细胞中抗细胞凋亡蛋白——Bcl-2和Bcl-xl以及促细胞凋亡蛋白Bax的蛋白质印迹。通过增加化合物13在两种细胞系中的浓度降低了Bcl-2(图2B)。
用不同浓度的药物处理LNCaP和PC-3持续不同的时间段。在孵育结束时，采集漂浮的和粘附的细胞。将细胞裂解并通过1.2％的琼脂糖凝胶电泳将低分子量DNA沉淀并分离。通过溴化乙锭染色和UV透照显示DNA。化合物13诱导细胞中DNA断裂(图2C)。
化合物13使LNCaP细胞停滞在G2/M期并抑制微管蛋白聚合。
将LNCaP细胞用0nM、50nM、100nM和200nM的化合物13处理24小时(图3A)。然后采集细胞并用70％乙醇固定。细胞周期分布通过碘化丙啶(PI)染色来测定，并通过荧光激活细胞分类(FACS)分析来进行分析。
在4℃下，在不存在或存在化合物12的情况下，将微管蛋白(大于99％纯度)悬浮(每种样品300μg)于由80mM PIPES(哌嗪-N，N’-双(2-乙磺酸))、2mM MgCl2、0.5mM依他酸和1.0mM鸟苷三磷酸(GTP)组成的、pH 6.9的、添加5％甘油的100μl G-PEM缓冲液中。将样品混合物转移至预热的96孔板并在37℃下在340nm处检测每分钟的吸光度，持续30分钟。20μM的化合物13能够完全地阻断微管蛋白聚合(图3B)。
实施例5
化合物13对抗癌细胞系的体内作用
化合物13在ICR小鼠中的亚慢性毒性水平
鉴定了小鼠中的最大耐受量(MTD)。皮下给药50、100和200mg/kg(在DMSO中溶解度的极限)的剂量，持续4周(5天进行/2天暂停)，这是研究抗癌剂的初始临床前研究的常用方法(12)。将受治疗动物的体重变化和死亡率用作直接的毒性量度。如图4所示，所有的剂量一般是良好耐受的。与仅用媒介物治疗的对照动物相比，经过4周的治疗时间，用50或100mg/kg剂量的二吲哚13治疗的动物的死亡率或体重增长速率没有显著的差异，而最高剂量引起体重增长减少20％。这些数据表明二吲哚13是良好耐受的，或由于快速的清除率而未达到可测量的药物血浆浓度。
化合物13在小鼠中的平均血浆浓度-时间曲线
使用单一剂量(10mg/kg)和多种给药途径(静脉内、口服和皮下)，以接近其体内处置(disposition)，并解释亚慢性毒性研究和即将进行的体内异种移植物研究的结果。向各种给药途径的各组(n＝60)小鼠给药二吲哚13。在多达十二个不同的时间点(给药前和多达给药后24小时)将小鼠处死(每个时间点n＝5)，并将血浆样品贮存在-80℃直到HPLC分析。设计并验证HPLC/UV分析方法以测定血浆中二吲哚13的浓度，具有0.02μg/mL至20μg/mL的线性范围并且所有浓度的日内和日间变异系数小于6％。
在静脉注射之后，二吲哚13的血浆浓度快速下降(图5)，具有小于3小时的终末半衰期和约4L/h/kg的清除率(表3)。静脉给药二吲哚13之后从小鼠收集的尿和粪便样品显示，小于5％的药物被无变化地排泄到尿和粪便中。二吲哚13的血浆浓度在皮下(S.C.)或口服(S.C.)给药之后约3小时达到峰值，各自具有73％和29％的绝对生物利用度。口服给药之后的终末半衰期类似于静脉内给药之后观察到的终末半衰期类，但是比S.C.给药之后的长，可能反映由二吲哚13的有限的水溶解度引起从S.C.注射位点吸收缓慢。
这些数据，加上小鼠的肝血流量的评估(5.4L/h/kg)，表明二吲哚13在肝中以超过0.75的高度的肝提取被充分代谢。二吲哚13被广泛地分布，分布体积是全身含水量(即，0.6L/kg)的约10倍。小鼠中代谢产物的LC/MS/MS分析显示二吲哚13经历了充分的氧化代谢和随后的硫酸酯化作用(数据未显示)。最后，这些数据表明保护二吲哚13免受经肝细胞色素P450的微粒体氧化的结构修饰，例如芳香性环的卤化，可能是有益的。在表3中提供药代动力学参数。
表3
Figure BPA00001187409900291
化合物13在PC-3异种移植物Balb/c小鼠中的抗肿瘤活性
将PC-3肿瘤细胞(2x106细胞)悬浮在盐水中并皮下注射到受体小鼠(n＝15)的两胁。每隔一天测量肿瘤大小，并将体积计算为V＝π/6*(长)x(宽)2(75)。当肿瘤达到约175mm3的体积时，用二吲哚13(50、100或150mg/kg/d)或紫杉醇(15mg/kg/d，仅持续4天，这是由于通过下降的体重而观察到毒性)开始每日治疗(5天进行/2天暂停)。对于研究的剩余部分，每隔一天监测肿瘤生长和体重。15mg/kg/d剂量的紫杉醇(Taxol))强力地抑制PC-3异种移植物生长，但是也引发体重的显著下降(图6)。二吲哚13也以剂量依赖的方式抑制肿瘤生长，且150mg/kg/d的剂量达到紫杉醇的抗肿瘤效力和毒性。
实施例6
过度表达abc转运蛋白的细胞中的体外化学敏感性研究和细胞凋亡研 究
这些研究使用成对的亲代细胞系和稳定转染或维持选择的细胞系。对于P-糖蛋白研究，使用K562白血病(亲代)和耐多柔比星的K562/Dox细胞系。对于MRPx研究，使用卵巢癌2008细胞系(亲代)及其过度表达MRP1(2008MRP1)、MRP2(2008MRP2)和MRP3(2008MRP3)的稳定转染的变异体。这些细胞由Netherlands Cancer Institute的Anton Berns教授提供。对于BCRP研究，使用HEK-293(亲代)及其过度表达BCRP(ABCG2)的稳定转染的变异体，它们是通过Dr.Duxin Sun从Dr.Susan Bates，NIH获得。在这些细胞系对中，测量每个活性化合物的化学敏感性，即IC50值，作为这些转运蛋白影响它们的活性的能力的初始评价。
使用不同的接种密度(1x103至1x106细胞/孔)和孵育时间对每个细胞系进行预实验以优化生长条件。使用连续十倍稀释(0.01-100μM)。必要时，采用较小范围的接近每种药物的IC50的合适浓度。对于悬浮培养物像K562测定，使用SRB或MTT确定每孔中细胞数目，并且使用非线性回归(WinNonlinTM)确定IC50值。转运蛋白的程度被评估为在表达ABC的细胞系中的IC50/在亲代细胞系中的IC50的比。使用已知底物例如钙黄绿素、米托蒽醌和紫杉醇以及抑制剂例如维拉帕米、磺吡酮和烟曲霉毒素C(fumitremorginC)以保证表达细胞系的生存力并确认具体的转运蛋白对耐受性的贡献。使用ANOVA在5％显著性水平进行化合物之间的IC50值的统计学比较。
或者，可以使用类似于之前报道的那些检测P-糖蛋白介导的甾体糖皮质激素的转运的构效关系的方法(13)的方法，使用HPLC或LC/MS/MS进行这些细胞系中的药物转运，以测定类似物浓度。在这种情况下，使用有效渗透系数和转运系数(Teff)值用于比较。
实施例7
已知的微管蛋白结合位点的竞争
使用类似于Bacher等(95-96)描述的测定法的旋转柱结合测定来确定二吲哚是否与紫杉醇、秋水仙碱或长春新碱竞争相同的结合位点。在37℃下，在存在或不存在不同浓度(0-20μM的范围)的未标记的二吲哚13的情况下，将解聚的微管蛋白与放射标记的紫杉醇、秋水仙素或长春新碱一起孵育1小时。然后将该孵育物装载到尺寸排阻Sephadex G25柱上，并以200x g离心1分钟，且通过闪烁计数法定量流通中的放射性。该柱保留游离的放射性配体，但不保留结合的化合物。因此，在二吲哚13的存在下流通中减少的放射性表明竞争性结合。未标记的紫杉醇、秋水仙碱和长春新碱用作阳性对照。
出于质量平衡的目的，监测各个实验中的总放射性。使用有效地抑制微管蛋白聚合的本文所述的杂环或结构修饰的类似物。如果观察到竞争，通过以下等式计算各药剂的各抑制剂的平衡解离常数(Ki)：Ki＝IC50/(1+[L]/Kd)，其中IC50是我们的配体的将3H-放射性配体的结合抑制了50％的浓度，[L]是加入的3H-放射性配体的浓度，且Kd是放射性配体例如3H-长春新碱的平衡解离常数。平行进行三次实验。
基于已鉴定的其它微管蛋白相互作用的药物(95-96)独特的结合位点，出乎预料的是，3H-标记的紫杉醇、秋水仙碱或长春新碱的结合会被二吲哚13或其它化合物抑制。然而，如果它们的确抑制，则这提供了另一药理学工具，由其检测对于微管蛋白相互作用的构效关系；即，放射性配体竞争结合研究。
实施例8
体外肝代谢
为了代谢物鉴定，将关注的二吲哚13与其它化合物与具有NADPH生成系统、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)和其它必需的辅因子的小鼠肝S9部分(高蛋白浓度)一起在37℃孵育2小时。为了鉴定尽可能多的(如果不是全部)代谢物，选择高的蛋白浓度和长的孵育时间以确保母体药物向代谢物的最大转化。孵育之后，将蛋白质用乙腈(v∶v/1∶1)沉淀。将上清液中剩余的有机相在氮气下蒸发，且将所得浓缩样品用于LC/MS/MS分析。
使用阳离子和/或阴离子电喷射离子化(ESI-)质谱法(ThermoFinniganLCQ DECA XP Max离子阱质谱仪，San Jose，CA)分析样品。在每个母体化合物的预实验中确定用于代谢物的LC分离的梯度洗脱条件和用于质谱仪的最佳条件(例如，毛细管温度、电压、套管和辅助气流等)。通过Xcalibur软件(ThermoFinnigan)控制数据获取，并且使用Metabolite ID和MassFrontier软件鉴定代谢物。合成了合成标准品，并如果可能的话进行独立NMR研究以确定代谢物结构。
进行了使用不同蛋白质(即，微粒体和S9)浓度、药物浓度和孵育时间的初步研究以鉴定线性代谢物产生和动力学分析的合适条件。所有的反应都在37℃下在NADPH和/或UDPGA(S9部分)的存在下进行。使用WinNonlin(Pharsight)和S性曲线Emax模型，通过非线性回归分析确定描述母体药物消失的动力学参数Km和Vmax。通过加入含有HPLC或LC/MS/MS分析的内标的冰冷乙腈(v∶v/1∶1)停止反应。通过离心沉淀反应混合物中存在的蛋白质，且将上清液用合适的流动相稀释或将其直接用于HPLC或LC/MS/MS分析。设计HPLC和LC/MS/MS方法并针对在各生物基质中的各分析物进行验证，并用于定量。
实施例9
急性和亚慢性毒性(剂量探索(Dose-Finding))研究
确定在雄性ICR小鼠(Taconic Laboratories)中的最大耐受量(MTD)和10％小鼠致死剂量(LD10)。将关注的类似物以接近其溶解度的浓度溶解在PEG300或盐水(视情况而定)中，并且以1∶5的比例连续稀释以提供一系列给药溶液。动物接受逐渐降低的静脉内剂量，直到找到在24小时内不导致死亡或明显毒性的剂量，其对应急性MTD(mg/kg)。每种药物需要小于10只小鼠以确定急性MTD。
为了确保在体内抗肿瘤效力研究过程中动物死亡是由于肿瘤负荷而不是由于药物治疗，测定了类似物的亚慢性毒性。将小鼠分成十个每组。组1接受急性MTD；组2接受1/10MTD；组3：1/25MTD；组4：1/50MTD；以及组5：1/100MTD。使用5天进行/2天暂停的方案持续连续2周，经尾静脉(以避免有关口服或皮下注射后的可变的吸收的问题)静脉内给药剂量。药物治疗后，监测小鼠的存活多达额外的31天。建立存活动物百分数对剂量(mg/kg)的曲线，并通过非线性回归确定LD10。还会进行紫杉醇和长春碱的研究。
实施例10
对抗K562和K562/Dox肿瘤异种移植物的体内效力
将K562和K562/Dox肿瘤细胞(由法国巴黎的Dr.J.P.Marie慷慨提供)单独地与Matrigel(Becton Dickinson)混合，并分别皮下注射(0.2mL的细胞和Matrigel悬浮液，含有1x107个细胞)入8周龄的雄性裸(nu/nu)小鼠的左胁和右胁。这允许技术人员在同一动物中同时测量两种肿瘤对药物治疗的响应，降低由于在比较各组时可能出现的体重、药代动力学、毒性等方面的差异而产生的差异性。如果认为相关，也可以包括使用来源于过度表达其它有关ABC转运蛋白的细胞的肿瘤异种移植物的研究。
允许肿瘤生长约3周，每隔一天测量肿瘤体积，V＝π/6*(长)x(宽)2(75)。当肿瘤体积达到150mm3时，将动物随机分成治疗组(每组n＝10)。每个治疗组需要十只动物以保证足够的统计功效(0.8～0.9)，以鉴定对照组和药物治疗组之间肿瘤体积的25％差异。每个化合物使用五个治疗组：组1：未治疗的对照，组2：媒介物治疗的对照，组3-组5：用关注的类似物以每日0.01*LD10、0.1*LD10和LD10的静脉内剂量治疗。因此，在携带K562和K562/Dox异种移植物的50只裸小鼠中检验各种类似物的抗肿瘤效力。植入之后通过在实验期间每隔一天测量肿瘤体积持续多达45天，或当肿瘤体积达到≥10％的动物体重时，来评价抗肿瘤效力。使用ANOVA(α＝0.05)在各组间比较肿瘤生长延迟、肿瘤生长速率、平均肿瘤体积和最终肿瘤体积。
实施例11
在健康动物中的药物动力学
雄性ICR小鼠被用于这些研究。三十只动物接受药物的静脉内剂量。将三只小鼠麻醉，并在给药之后的不同时间(至多5个半衰期)经心脏穿刺或眶窦获得血液样本(每只约500-1000μL)。使用LC/MS方法(ThermoFinnigan TSQ Quantum Discovery MAX三重四极质谱仪和LCQ Deca XPMaxIon Trap Mass Spectrometer可在Dr.Dalton的实验室第241号房间获得)测定血浆药物浓度。使用非线性最小二乘法回归计算各组的血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)、分布体积、清除率和半衰期，并使用双尾t-检验和多次线性回归分析估计偏差。使用类似的方法在荷瘤雄性裸nu/nu小鼠中评价二吲哚13和其它类似物的药代动力学优势，除了在这些时间点切除肿瘤，且在匀化和提取之后测定含有亲代(K562)和表达P-糖蛋白的细胞(K562/Dox)的肿瘤中的药物浓度。使用ANOVA比较最大浓度(Cmax)和AUC肿瘤值。
对于本领域技术人员明显的是，在不偏离本发明的范围的情况下，可以作出各种改变，且不应当认为本发明的范围限于说明书中的描述。
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Claims (21)

1.具有以下结构式的化合物，及其药理学上可接受的盐或水合物：
Figure FPA00001187409800011
其中：
R1是H、卤化物、CF3、NO2、OH、-OCH3或CN烷基、烯基、O-烷基和O-芳基，且n是0、1、2、3或4；
R2是H或-SO2Ph；
R3是在C3或C5用R4取代的苯基；R8R9§；R12R13；在C1、C2或C3用2-、3-或6-吲哚基取代的2-、3-或6-吲哚基，所述吲哚基部分二者中任一个独立地在C1用R2取代，在C4、C5或C6用R1取代，或者用它们的组合取代；或在C5、C6或C7用2-、3-或6-吲哚基取代的萘基或未取代的萘基，所述吲哚基部分独立地在C1用R2取代，在C4、C5或C6用R1取代，或者用它们的组合取代；
R4是R5；C1-3亚烷基-R5；C(O)R6；CH＝CH-C(R7)-R6；-C(O)-R7-R6；-O-C(R7)-R6；R8；R7R8-(2-、3-或6-吲哚基)；R8-(2-、3-或6-吲哚基)，所述吲哚基部分独立地在C1用R2取代，在C4、C5或C6用R1取代，或者用它们的组合取代；R8R9或R12R13；
R5是OH、NO2、NH2、-NH-C1-3烷基、N＝N＝N、CN或OR6；
R6是H、C1-3烷基、或者独立地在C2、C3、C4、C5或C6用R1取代的5-或6-元环；
R7是O、S或NH；
R8是-CH2、-CH2OH、C＝O、C＝S、C＝CH2、C＝NOH、C＝N(NH2)；
R9是独立地在C3用R10取代并在C4和C5用R11取代的苯基；在C4用-C(O)OCH3取代的噻唑基或者在C5、C6或C7用2-、3-或6-吲哚基取代的萘基或未取代的萘基，所述吲哚基部分独立地在C1用R2取代，在C4、C5或C6用R1取代，或者用它们的组合取代；
R10是H、OH、--OCH3、苯基、萘基或与在C4的R11形成间二氧杂环戊烯基环；
R11是H、OH或--OCH3；
R12是吡咯基、呋喃基、噻吩基或环戊二烯基；
R13是-C(O)-2-、3-或6-吲哚基、-C(O)-咪唑、-C(O)-噻唑、-C(O)-噁唑、-C(O)-异噁唑、-C(O)-苯并噁唑、-C(O)-吡咯、-C(O)-呋喃、-C(O)-噁唑啉、-C(O)-噁唑烷、-C(O)-噁二唑、C(O)-萘基或-C(O)苯基，各自独立地在C2、C3、C4、C5或C6用R1取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是H，R3是在C3或C5用R4取代的苯基，且R4与R8在一起。
3.如权利要求2所述的化合物，所述化合物具有选自以下的结构：
Figure FPA00001187409800021
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1是H或F，R3是在C3或C5用R4取代的苯基，R4是R8-(2-、3-或6-吲哚基)。
5.如权利要求4所述的化合物，所述化合物具有选自以下的结构：
Figure FPA00001187409800022
Figure FPA00001187409800031
6.如权利要求1所述的化合物，其中R3是在C3或C5用R4取代的苯基，且R4是R7R8-(2-、3-或6-吲哚基)。
7.如权利要求6所述的化合物，所述化合物具有选自以下的结构：
Figure FPA00001187409800041
8.如权利要求1所述的化合物，其中R3是在C3或C5用R4取代的苯基，且R4是R8R9。
9.如权利要求8所述的化合物，所述化合物具有选自以下的结构：
Figure FPA00001187409800042
10.如权利要求8所述的化合物，所述化合物具有结构：
Figure FPA00001187409800052
11.如权利要求1所述的化合物，其中R3是2-、3-或6-吲哚基。
12.如权利要求11所述的化合物，所述化合物具有选自以下的结构：
13.如权利要求1所述的化合物，其中R3是萘基。
14.如权利要求13所述的化合物，所述化合物具有选自以下的结构：
Figure FPA00001187409800061
15.如权利要求1所述的化合物，其中R3是R8R9。
16.如权利要求15所述的化合物，所述化合物具有选自以下的结构：
Figure FPA00001187409800062
其中Y独立地选自H、OH、OCH3；和
Figure FPA00001187409800063
17.如权利要求1所述的化合物，其中R3是R12R13。
18.如权利要求17所述的化合物，所述化合物具有选自以下的结构：
Figure FPA00001187409800071
Figure FPA00001187409800072
且其中Z独立地选自S、O、NH和CH2。
19.抑制与细胞增殖疾病相关的细胞中微管蛋白聚合的方法，所述方法包括：
使所述细胞与药理学上有效量的权利要求1的化合物接触。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述细胞增殖疾病是癌症。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌、结肠癌或乳腺癌。
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