CN102775399A - arylhydrocarbon受体(AHR)的内源性配体,2-(1’H3’-吲哚羰基)噻唑-4-羧酸甲酯的合成新方法 - Google Patents

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张福治
张仁延
丁炬平
余强
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Abstract

本发明公开了一种2-(1’H3’-吲哚羰基)噻唑-4-羧酸甲酯的合成新方法，主要是用(1H-吲哚-3-基)羰基乙醛与-L-半胱氨酸甲酯盐酸反应一步关环，再氧化。避开原有工艺基础上用吲哚-3-乙醛酰氯与-L-半胱氨酸甲酯盐酸反应收率低及过柱纯化，并且不需要在下一步关环，避免用TiCl4关环产生的条件苛刻，收率低，不易纯化等缺点。

Description

arylhydrocarbon受体(AHR)的内源性配体,2-(1’H3’-吲哚羰基)噻唑-4-羧酸甲酯的合成新方法
技术领域
本发明涉及2-(1′H3′-吲哚羰基)噻唑-4-羧酸甲酯的合成工艺技术改进，属医药，化工技术领域。 
背景技术
2-(1′H3′-吲哚羰基)噻唑-4-羧酸甲酯为淡黄色固体，属内源性配体，在创口纤维化等反面有广泛应用，现由于配体的生物重要性，由于其化学合成结构分配和确认其生理活性的研究，大量合成和工业化显然是必要的。 
现有2-(1′H3′-吲哚羰基)噻唑-4-羧酸甲酯合成工芝主要是吲哚羰基酰氯与1-半胱氨酸甲酯盐酸盐酰化，然后在四氯化钛存在下关环在氧化。路线为； 
已有的工艺酰化不易分离，且用四氯化钛关环要求条件苛刻，收率低(大约20％)，需多次过柱，成本高，无法工业化。 
发明内容
针对以上不足正如本发明所述，采用优化关环方法的关键反应，第一步先以吲哚为起始原料制备简单的中间体羰基乙酰氯，再用四丁基锡还原得到其醛，处理后与1-半胱氨酸甲酯盐酸呀在碱性条件下反应关成未饱和的噻唑环，结晶纯化后用二氧化锰加热氧化得到理想的目标产物。 
上述以吲哚为起始原料制备2-(1′H3′-吲哚羰基)噻唑-4-羧酸甲酯的化学反应及反应式如下： 
(1)吲哚与草酰氯零度到室温反应反应方程式为： 
Figure BSA00000644550200012
(2)反应完成，不需纯化还原反应方程式为： 
Figure BSA00000644550200021
(3)反应完成，不需纯化关环化反应方程式为： 
Figure BSA00000644550200022
反应完全后，乙酸乙酯提取，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干的关键中间体，无需纯化直接用于下一步。 
(3)二氧化锰氧化反应方程式为 
Figure BSA00000644550200023
回流反应完全后热虑，旋干就得到目标产物。 
具体实施方式
实施例1：在两升的三口瓶内吲哚(117克，1摩尔)溶解在1170升无水乙醚中，冰盐浴冷却，控温在0到5度，加入1毫升N，N-二甲基甲酰胺，缓慢滴加草酰氯(254克，2摩尔)在2小时内，滴完后缓慢升至室温，继续搅拌2小时，过滤，用200毫升乙醚洗涤，真空干燥，得到黄色固体168克，收率95％(直接用于下一步)。 
实施例2：将上步得到的黄色固体(104克，0.5摩尔)溶解在1升无水四氢呋喃中，缓慢滴加三丁基锡(160克，0.55摩尔)同时控温低于35度，滴完后室温反应24小时，用旋转蒸发仪除去大部分溶剂，冷却后加入500毫升水，乙酸乙酯(500毫升)萃取三次，混合有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到类白色固体76克，收率88％。 
实施例3：还原后的类白色固体(34.6克，0.2摩尔)溶解在350毫升四氢呋喃和350毫升水的混合溶剂中，加入L-半胱氨酸甲酯盐酸盐(31.4克，0.2摩尔)及碳酸氢钠(16.8克，0.2摩尔)，室温搅拌24小时，乙酸乙酯(500毫升)萃取三次，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到白色固体(55克)，收率95％。1H NMR(500MHz，CD3COCD3)δ11.27(1H，m，NH)，8.82(1H，d，J＝3.2Hz，2’-H)，8.34(1H，m，4’-H)，7.56(1H，m，7’-H)，7.27(2H，m，5’-and 6’-H)，5.59(1H，t，J＝ca.9.5Hz，4-H)，3.80(3H，s，CO2Me)，3.67(1H，dd，J＝11.3，10.1Hz，one of 5-H2)，3.58(1H，dd，J＝11.3，8.9Hz，one of 5-H2) 
实施例4：关环后的产物(29克，0.1摩尔)溶解在290毫升氯仿中，加入二氧化锰(43.5克，0.5摩尔)，加热回流48小时，过滤，200毫升热氯仿洗涤，旋干得到类白色粉末(26.2克)，收率91％，mp 232-234oC，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.08(1H，s，2’-H)，8.86(1H，m，5-H)，8.30(1H，m，4’-H)，7.59(1H，m，7’-H)，7.28(2H，m，5’-and 6’-H)，3.91(3H，s，CO2Me)。 

Claims (4)

1.2-(1′H3′-吲哚羰基)噻唑-4-羧酸甲酯的合成新方法是采用优化关环方法的关键反应，第一步先以吲哚为起始原料制备简单的中间体羰基乙酰氯，再用四丁基锡还原得到其醛，处理后与1-半胱氨酸甲酯盐酸呀在碱性条件下反应关成未饱和的噻唑环，结晶纯化后用二氧化锰加热氧化得到理想的目标产物。
2.如权利要求所述，2-(1′H3′-吲哚羰基)噻唑-4-羧酸甲酯的合成新方法，其特征在于：所述优化的第三步反应是吲哚-3-羰基乙醛在室温下与1-半胱氨酸甲酯盐酸盐反应。
3.如权利要求所述2-(1′H3′-吲哚羰基)噻唑-4-羧酸甲酯的合成新方法，其特征在于：所述氧化化剂是指二氧化锰。
4.如权利要求所述2-(1′H3′-吲哚羰基)噻唑-4-羧酸甲酯的合成新方法，其特征在于原料易得，产率高，不需过柱，适合工业化生产，成本低，易于监控。
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