JP2000247949A

JP2000247949A - スルホンアミド含有インドール化合物

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Publication number: JP2000247949A
Application number: JP11049870A
Authority: JP
Inventors: Toru Haneda; 融羽田; Akihiko Tsuruoka; 明彦鶴岡; Junichi Kamata; 淳一鎌田; Tadashi Okabe; 忠志岡部; Keiko Takahashi; 恵子高橋; Kazumasa Nara; 一誠奈良; Shinichi Hamaoka; 進一濱岡; Norihiro Ueda; 教博上田; Toshiaki Wakabayashi; 利明若林; Yasuhiro Funabashi; 泰博船橋
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1999-02-26
Filing date: 1999-02-26
Publication date: 2000-09-12
Also published as: NZ507464A; PT1074542E; DE60027648T2; ATE325094T1; NO317299B1; HUP0101434A2; DE60027648D1; AU766936B2; NO20005357D0; US6673787B2; ES2259997T3; DK1074542T3; HUP0101434A3; NO20005357L; US20020128480A1; HU228787B1; CA2327253C; EP1074542B1; EP1074542A4; KR20010042434A

Abstract

(57)【要約】【目的】新規な血管新生阻害剤を創出し、従来の抗腫瘍
剤に比べ安全性が高く、効果の確実な長期投与可能な抗
腫瘍剤を提供する。【構成】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基
を、Ｒ²およびＲ³は同一または相異なり水素原子、Ｃ１
〜Ｃ４の低級アルキル基またはハロゲン原子を、環Ａは
シアノフェニル基、アミノスルホニルフェニル基、アミ
ノピリジル基、アミノピリミジル基、ハロゲノピリジル
基またはシアノチオフェニル基を意味する。但し、
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³のすべてが水素原子である場合、Ｒ²
およびＲ³が共に水素原子である場合、または環Ａがア
ミノスルホニルフェニル基でＲ¹およびＲ²がともにハロ
ゲン原子である場合は除く。また、環Ａがシアノフェニ
ル基、2-アミノ-5-ピリジル基または2-ハロゲノ-5-ピリ
ジル基でＲ¹がシアノ基またはハロゲン原子である場合
は、Ｒ²およびＲ³のうち少なくとも１つは水素原子でな
いものとする。）で表されるインドール化合物またはそ
の薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はスルホンアミド含有
インドール化合物およびその血管新生阻害作用に関す
る。さらに詳しくは、血管新生阻害作用に基づく抗腫瘍
剤、癌転移抑制剤、糖尿病性網膜症、リューマチ性関節
炎、血腫に関する。

【０００２】

【従来の技術】癌の増殖と血管新生とは密接な関係にあ
ることが明らかとなってきた。すなわち、癌の部位に血
管新生が生じない場合、癌は微小な状態(dormant tumo
r)にとどまっている。しかし、血管新生が生じると腫瘍
に血中の酸素や栄養分が補給され癌の増殖や転移が促進
され臨床的に悪性となることがわかってきた。したがっ
て、癌の血管新生を阻害すれば癌の増殖および転移が抑
えられると考えられる。新生血管は宿主の内皮細胞や間
質細胞から構成されるため、血管新生阻害剤のターゲッ
トは癌細胞ではなく宿主のそれらの正常細胞となる。癌
細胞を直接のターゲットとしないことは既存抗癌剤不応
答の癌にも有効性が期待でき、さらに癌治療の大きな問
題である耐性癌が生じる可能性も少ないと考えられる。
また、血管新生は腫瘍特異的な現象であり、成熟個体で
は月経周期に伴う子宮内膜形成などに限られている。従
って、既存抗癌剤に比べて副作用も少ないと考えられ
る。最近、前臨床に於いては血管新生阻害剤が移植癌モ
デルでの癌増殖を抑制さらには縮小させ得ること、耐性
癌が生じないことが実験的に証明され、臨床では血管新
生と乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌など多くの固形癌の
悪性化との相関が示されている。

【０００３】癌組織では癌細胞の増殖とアポトーシスが
絶えず起こっており、そのバランスで進行癌と dormant
tumorが生じていることがわかってきた。血管新生阻害
剤は癌細胞を直接的に死滅させるのではなく、栄養源を
断つことによってバランスをアポトーシスに傾けdorman
tあるいは癌の縮小に導くので、長期間の治療により優
れた効果（延命、再発抑止、転移抑制）を期待できる薬
剤である。

【０００４】いろいろな作用機序による血管新生阻害剤
が臨床ステージにあるが、前臨床での抗腫瘍効果が不十
分であることから臨床での有用性に疑問が持たれてお
り、効果の確実な血管新生阻害剤が渇望されている。ま
た、網膜症あるいは炎症において血管新生が関与してい
ることは知られている。網膜で血管が増殖すると視力が
衰え、ひどくなると盲目になる。現在有効な治療薬はな
く有効な治療薬が求められている。

【０００５】ＷＯ９３０１１８２はインドール骨格を有
する化合物の特異的チロシンキナーゼ阻害活性による抗
腫瘍剤を開示しているが、これらはインドリールメチレ
ン-2-インドリノン化合物であり本発明とは異なる。同
様にＷＯ９６４０１６はインドール骨格を有する化合物
の特異的チロシンキナーゼ阻害活性による抗腫瘍剤を開
示しているが、これらは2-インドリノン-3-メチレン誘
導体であり本発明とは異なる。インドール骨格を有する
スルホンアミド誘導体は特開平７−１６５７０８および
特開平８−２３１５０５に開示されている。しかし、特
開平７−１６５７０８に具体的に開示されている化合物
でインドール環上にアリール（またはヘテロアリール）
スルホニルアミノ基以外に２つの置換基を有する化合物
は限られており、それらの置換基の組合せは、3-Cl,4
-Cl、3-Cl,4-OCH₃、3-Cl,4-OH、3-Cl,4-CH₃、3
-Cl,4-CNおよび3-CN,5-Brの６種だけである。(a)3-C
N,4-CH₃、(b)3-Cl,5-Br、(c)3-Cl,4-Br、(d)3-Br,4-CH₃
の組合せはない。4-ハロゲン一置換体では4-Br誘導体は
記載されているがスルホニル部分はp-ニトロフェニール
誘導体だけである。また、特開平８−２３１５０５に開
示されているインドール誘導体は3-ハロゲンまたは3-シ
アノ一置換体だけである。これらの公開公報には血管新
生阻害作用に関する記載は全く無く、それらを示唆する
記載もない。

【０００６】

【発明が解決しようとしている課題】本発明の目的は、
新規な血管新生阻害剤を創出し、従来の抗腫瘍剤に比べ
て安全性が高く、効果の確実な長期投与可能な抗腫瘍剤
を提供することである。

【０００７】

【課題を解決する為の手段】本発明者は鋭意検討を重
ね、下記の一般式で表されるスルホンアミド含有インド
ール化合物が所期の目的を達成することを見出し本発明
を完成させた。すなわち、本発明は下記一般式（Ｉ）で
表されるスルホンアミド含有インドール化合物

【０００８】

【化２】

【０００９】（式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子ま
たはシアノ基を、Ｒ²およびＲ³は同一または相異なり水
素原子、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル基またはハロゲン原
子を、環Ａはシアノフェニル基、アミノスルホニルフェ
ニル基、アミノピリジル基、アミノピリミジル基、ハロ
ゲノピリジル基またはシアノチオフェニル基を意味す
る。但し、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³のすべてが水素原子であ
る場合、Ｒ²およびＲ³が共に水素原子である場合、また
は環Ａがアミノスルホニルフェニル基でＲ¹およびＲ²が
ともにハロゲン原子である場合は除く。また、環Ａがシ
アノフェニル基、2-アミノ-5-ピリジル基または2-ハロ
ゲノ-5-ピリジル基でＲ¹がシアノ基またはハロゲン原子
である場合は、Ｒ²およびＲ³のうち少なくとも１つは水
素原子でないものとする。）で表されるインドール化合
物またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの
水和物。

【００１０】上記一般式（Ｉ）において、ハロゲン原子
とはフッ素原子、クロロ原子、ブロモ原子またはヨウ素
原子を意味する。Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル基とは直鎖
または分枝上のアルキル基を意味し、例えばメチル基、
エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、iso-プロピル
基、iso-ブチル基、tert-ブチル基等を挙げることがで
きる。

【００１１】上記一般式（Ｉ）で示されるインドール化
合物は酸または塩基と塩を形成する場合もある。本発明
はインドール化合物（Ｉ）の塩も包含する。酸との塩と
しては、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無
機酸塩や酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン
酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができ
る。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩などの無機塩、トリエチルアミン、
アルギニン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることが
できる。

【００１２】また、これら化合物または薬理学的に許容
される塩の水和物はすべてが含まれることはいうまでも
ない。また、本発明化合物は強い血管新生抑制作用を示
すが、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝
を受けて血管新生抑制作用を示す化合物をも包含する。
またさらに、本発明は生体内で酸化、還元、加水分解な
どの代謝を受けて本発明化合物を生成する化合物をも包
含する。

【００１３】次に本発明化合物（Ｉ）は種々の方法によ
って製造することができるが、それらのうち代表的な方
法を示せば、以下の通りである。一般式（II）

【００１４】

【化３】

【００１５】（式中、Ａａ環はシアノフェニル基、アミ
ノスルホニルフェニル基、アミノピリジル基、アミノピ
リミジル基、ハロゲノピリジル基またはシアノチオフェ
ニル基を意味する。）で表わされるスルホン酸またはそ
の反応性誘導体と一般式（III）

【００１６】

【化４】

【００１７】（式中、Ｒ^1aは水素原子、ハロゲン原子ま
たはシアノ基を、Ｒ^2aおよびＲ^3aは同一または相異なっ
て水素原子、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル基またはハロゲ
ン原子を意味する。但し、Ｒ^1a、Ｒ^2aおよびＲ^3aが全て
水素原子の場合、またはＲ^2aおよびＲ^3aが共に水素原子
である場合は除く。）で表わされる化合物を反応させる
ことにより製造することができる。

【００１８】スルホン酸（II）の反応性誘導体として
は、例えばハロゲン化スルホニル、スルホン酸無水物、
Ｎ−スルホニルイミダゾリドなどのような一般的によく
利用される反応性誘導体を挙げることができるが、特に
好適な例はハロゲン化スルホニルである。反応に使用す
る溶媒は特に限定されないが、原料物質を溶解し、かつ
これらと容易に反応しないものが望ましく、例えばピリ
ジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、エ
チルエーテル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミ
ド、あるいはこれらから選ばれた２種以上の混合溶媒な
どが利用され得る。また、本反応においてハロゲン化ス
ルホニルを用いた場合の如く、反応の進行に伴い酸が遊
離してくる場合には、適当な脱酸剤の存在下に行われる
のが好ましいので、ピリジンのような塩基性溶媒の使用
は特に好適である。中性溶媒を使用するときは、炭酸ア
ルカリ、有機第３級アミンなどの塩基性物質を添加して
もよい。勿論、使用し得る溶媒はここに挙げたものに限
定されるものではない。一般に本反応は室温で進行する
が、必要に応じて冷却または加熱してもよい。反応時間
は通常10分〜20時間であるが、原料化合物の種類、反応
温度によって任意に選ばれる。

【００１９】得られた生成物において、アミノ基が保護
されている場合には、所望により酸処理、アルカリ処
理、接触還元など通常の脱保護法を行うことにより、遊
離のアミノ基を有するインドール化合物（Ｉ）を得るこ
とが可能である。

【００２０】次に本発明に用いられる原料化合物（II）
およびその反応性誘導体ならびに（III）を製造する方
法について説明する。原料化合物（II）およびその反応
性誘導体には公知化合物および新規化合物が含まれる。
新規化合物の場合、既に報告されている公知化合物の合
成法を応用することにより、または、それらを組み合わ
せることにより製造することが可能である。例えば、新
規スルホニルクロリドは Chem. Ber., 90, 841 (1957),
J. Med. Chem., 6, 307 (1963), J. Chem. Soc.(c), 1
968, 1265, Chem. Lett., 1992, 1483, J. Am. Chem. S
oc., 59, 1837 (1937), J. Med. Chem., 23, 1376 (198
0), J. Am. Chem. Soc., 70, 375 (1948), J. Am. Che
m. Soc., 78, 2171 (1956) などに記載されている合成
法を応用した方法により製造することができる。

【００２１】原料化合物（III）の中、Ｒ^1aおよびＲ^3a
が水素原子で、Ｒ^2aがハロゲン原子である場合は、公知
の合成法により製造することが可能である。Ｒ^2aおよび
Ｒ^3aが同一または相異なり水素原子、Ｃ１〜Ｃ４低級ア
ルキル基またはハロゲン原子で（共に水素原子の場合は
除く）、Ｒ^1aがシアノ基である場合は以下のようして製
造される。

【００２２】反応式１

【００２３】

【化５】

【００２４】（式中、Ｒ^1a、Ｒ^2aおよびＲ^3aは前記を意
味する。）反応式２

【００２５】

【化６】

【００２６】（式中、Ｒ^1a、Ｒ^2aおよびＲ^3aは前記を意
味する。）DPPAはジフェニルホスホリルアジドを意味す
る。Ｒ^1aがハロゲン原子である場合は上記反応式１およ
び２における式（a）または式（g）を常法によりハロゲ
ン化後、ニトロ基の還元あるいはアミノ基の保護基を脱
離することにより製造される。

【００２７】本発明化合物を医薬として使用する場合
は、経口もしくは非経口的に投与される。投与量は、症
状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方
法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種
類、有効成分の種類等によって異なり特に限定されな
い。静脈内投与の場合には1〜2000mg、好ましくは1〜15
00mg、さらに好ましくは5〜1000mg、経口投与の場合に
は通常成人１日あたり10〜6000mg、好ましくは約50〜40
00mg、さらに好ましくは 100〜3000mgでありこれを通常
１日１〜３回に分けて投与する。

【００２８】経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に
賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着
色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被
覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコー
ル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース等が、滑沢剤としては、例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等が、着色剤と
しては医薬品に添加することが許可されているものが、
矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハ
ッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、
顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コ
ーティングすることは勿論差し支えない。

【００２９】注射剤を調製する場合には、必要により主
薬にpH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化
剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、
皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法に
より凍結乾燥物とすることもある。懸濁化剤としては、
例えばメチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキ
シエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチ
レンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができ
る。

【００３０】溶解補助剤としては、例えばポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸ア
ミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、
マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙
げることができる。また安定化剤としては、例えば亜硫
酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム等を、保存剤とし
ては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安
息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、
クロロクレゾールなどを挙げることができる。

【００３１】

【発明の効果】以下に薬理実験例により本化合物の効果
を示す。

【００３２】薬理実験例１血管新生阻害作用ラット大動脈片をコラーゲン内にて培養した際に観察さ
れる新生血管に対する阻害度を血管新生阻害活性とし
た。すなわち、Sprague-Dawley系雄ラット（１０−１２
週齢）より摘出した大動脈をハンクス液で洗浄しながら
周辺の脂肪組織を丁寧に除去する。大動脈を切開し２mm
角の切片を作成した後、２４ウェルプレート内へ内皮細
胞面を上にして静置する。次に、500μlの中性化したタ
イプIコラーゲン（Cell Matrix Type I-A:新田ゼラチ
ン）を各ウェルへ注ぎ、クリーンベンチ内で室温下約２
０分間放置してゲルを固まらせる。ゲルが固まったこと
を確認した後に500μlのMCDB131培地（クロレラ工業）
を加え、CO₂インキュベーター（５％CO₂）で３７℃下培
養する。翌日、試験化合物を含む500μlのMCDB131培地
と培養液を交換し、培養を続ける。３日後に再び試験化
合物を含む500μlのMCDB131培地と交換し、試験化合物
添加開始より７日目の時点で大動脈周囲に形成された毛
細血管数を顕微鏡下に計測した。試験化合物含有溶液は
10μg/mlを最高濃度として３倍希釈系列で調整した。

【００３３】以下の式より抑制率を算出し、各試験化合
物の５０％抑制濃度(IC₅₀値)を求めた。抑制率（％）＝ (C - T) / C x 100 C:化合物無添加時の毛細血管数 T:化合物添加時の毛細血管数

【００３４】

【表１】

【００３５】薬理実験例２内皮細胞増殖抑制作用ペニシリン(100単位)、ストレプトマイシン（100μg/m
l）を含むEGM培地（三光純薬）で培養したヒト臍帯静脈
由来内皮細胞（HUVEC;三光純薬）を0.8 - 1x10 ⁴cell/ml
に調整し、９６ウェルプレートに各100μlづつ分注す
る。CO₂インキュベーター（５％CO₂）で３７℃下一晩培
養した後、３倍系列に希釈した試験化合物を含む100μl
のEGM培地を加えて３日間培養した。そして、その時の
細胞数をMTT法にて測定した。すなわち、0.33% 3-[4,5-
dimethlthiazole-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium brom
ide(MTT)を含むリン酸緩衝溶液（PBS）を50μl添加して
３−４時間培養を続ける。次に、培養上清を除去した後
に100μlのジメチルスルホキシド（DMSO）を加えて細胞
内に生成したホルマザンを溶解し、540 nmの波長での吸
光度をプレートリーダー（コロナ電気株式会社）によっ
て測定した。

【００３６】以下の式より抑制率を算出し、各化合物の
５０％抑制濃度(IC₅₀値)を求めた。抑制率（％）＝ (C - T) / C x 100 C:化合物無添加時の吸光度 T:化合物添加時の吸光度

【００３７】

【表２】

【００３８】薬理実験例３マウスB16メラノーマ細胞
増殖抑制作用 10 % 牛胎児血清、ペニシリン（100単位/ml）、ストレ
プトマイシン（100μg/ml）を含むダルベッコ変法イー
グル培地（DMEM;日水製薬株式会社）で培養したマウスB
16メラノーマ細胞を2 x 10⁴cell/mlに調整し、９６ウ
ェルプレートに各100μlづつ分注する。CO₂インキュベ
ーター（５％CO₂）で３７℃下一晩培養した後、３倍系
列に希釈した試験化合物を含む100μlの上記培養液を加
えて３日間培養し、その時の細胞数をMTT法にて測定し
た。尚、0.33 % MTT溶液の処理時間は１−２時間で行っ
た。

【００３９】以下の式より抑制率を算出し、各化合物の
５０％抑制濃度(IC₅₀値)を求めた。抑制率（％）＝ (C - T) / C x 100 C:化合物無添加時の吸光度 T:化合物添加時の吸光度

【００４０】

【表３】

【００４１】薬理実験例１から明らかなように本発明化
合物は明確な血管新生阻害作用を有する。薬理実験２と
３から明らかなように本発明化合物は、内皮細胞に比べ
Ｂ１６メラノーマ細胞に対する増殖抑制作用は5-100倍
弱く、血管内皮細胞に特異的に作用している。従って、
本発明化合物は癌細胞を直接のターゲットとする殺細胞
性の既存の抗腫瘍剤に比べ、有効性、安全性の面で優れ
た効果が期待できる。上記実験例に見られるように本発
明化合物は優れた血管新生阻害作用を有し、膵臓癌、大
腸癌、胃癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌等の抗腫瘍
剤として、また糖尿病製網膜症、リューマチ性関節炎、
血腫の治療剤として有用である。

【００４２】

【実施例】次に、本発明化合物の原料化合物の製造を示
す製造例および発明化合物ついて実施例を挙げるが、本
発明がこれらのみに限定されるものではないことは言う
までもない。製造例１ピルビン酸エチル N-(5-メチル-2-ニトロフェニル)ヒ
ドラゾン 5-メチル-2-ニトロアニリン75.0ｇ（493ミリモル）を水
160mlと濃塩酸170mlの混液に加え撹拌した。これに亜硝
酸ナトリウム36.0ｇ（517ミリモル）の水溶液80mlを−2
0℃で滴下した。反応液を、2-メチルアセト酢酸エチル
をエタノール100mlに溶解させ12Ｎ水酸化カリウム水溶
液200mlを加えた液に、−20℃で、撹拌下30分間で加え
た。同温で30分間撹拌後、濃塩酸100mlを加え、生じた
沈殿を濾取、水洗し、一晩減圧乾燥した。ジエチルエー
テルとヘキサンの混液を加え、結晶を濾取し、表題化合
物130ｇを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 1.29 (3H, t, J=7.2Hz)，
2.16 (3H, s), 2.40 (3H,s), 4.25 (2H, q, J=7.2Hz),
6.91 (1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.63 (1H, s), 8.07
(1H, d, J=8.8Hz), 10.69 (1H, s) 製造例２4-メチル-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル製造例１の化合物25.0ｇ（94.2ミリモル）のキシレン懸
濁液（250ml）にポリリン酸100ｇを加え、３時間加熱還
流した。反応液に氷冷下で水80mlと酢酸エチル300mlを
加え、不溶物を濾去し、酢酸エチル1.5ｌで洗浄し、濾
液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、
飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃
縮乾固した。残渣にtert-ブチルメチルエーテルとヘキ
サンの混液を加え、結晶を濾取し、表題化合物11.1ｇを
得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 1.35 (3H, t, J=7.2Hz), 2.
65 (3H,s), 4.38 (2H, q, J=7.2Hz), 7.16 (1H, d, J=
8.4Hz), 7.51 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=8.4Hz),11.29
(1H, br s)

【００４３】製造例３4-メチル-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸製造例２の化合物11.0ｇ（44.3ミリモル）のテトラヒド
ロフラン溶液（150ml）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液1
50mlを加え、80℃で30分間加熱撹拌した。反応液を濃縮
し、残渣に氷冷下５Ｎ塩酸40mlを加えてpH１に調整し、
生じた沈殿を濾取、水洗した。沈殿をテトラヒドロフラ
ン300mlに溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾
固し、表題化合物9.60ｇを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 2.62 (3H,s), 7.13 (1H,
d, J=8.0Hz), 7.42 (1H, ^s), 8.15 (1H, d, J=8.0Hz), 1
1.00 (1H, br s) 製造例４4-メチル-7-ニトロ-1H-インドール製造例３の化合物9.58ｇ（43.5ミリモル）を１，3-ジメ
チル-2-イミダゾリジノン60mlに溶解し、塩基性炭酸銅
1.04ｇ（4.35ミリモル）を加え、180℃で４時間加熱撹
拌した。反応液に氷冷下で酢酸エチル120mlを加え、不
溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、表題化合物4.87ｇを得た。¹ H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.59 (3H,s), 6.74 (1H,
s), 7.03 (1H, d, J=8.4Hz), 7.48 (1H, s), 8.00 (1H,
d, J=8.4Hz), 11.86 (1H, br s)

【００４４】製造例５3-ホルミル-4-メチル-7-ニトロ-1H-インドールジメチルホルムアミド12ml（154ミリモル）に窒素雰囲
気下０℃でオキシ塩化リン1.5ml（16.1ミリモル）を加
え、同温で20.5時間撹拌した。製造例４の化合物2.0ｇ
（11.4ミリモル）のジメチルホルムアミド溶液（20ml）
を０℃で加え、90℃で21時間加熱撹拌した。反応液に氷
冷下で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液100mlを加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮乾固した。残渣にte
rt-ブチルメチルエーテルとヘキサンの混液を加え、結
晶を濾取し、表題化合物2.23ｇを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 2.90 (3H, s), 7.21 (1H,
d, J=8.4Hz), 8.11 (1H,d, J=8.4Hz), 8.39 (1H, s), 1
0.01 (1H, s), 12.71 (1H, br s) 製造例６3-シアノ-4-メチル-7-ニトロ-1H-インドール製造例５の化合物2.21ｇ（10.8ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド100mlに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩9
00mg（13.0ミリモル）とピリジン1.05ml（13.0ミリモ
ル）を加えた。60℃で40分間加熱撹拌後、反応液に氷冷
下で1,1'-カルボニルジイミダゾール（53.9ミリモル）
を加えた。60℃でさらに30分間加熱撹拌後、反応液にト
リエチルアミン3.0ml（21.5ミリモル）を加え、同温で
さらに１時間加熱撹拌した。反応混合液に氷冷下で氷水
50mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮乾
固した。残渣にtert-ブチルメチルエーテルとヘキサン
の混液を加え、結晶を濾取し、表題化合物1.95ｇを得
た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 2.78 (3H, s), 7.22 (1H,
d, J=8.0Hz), 8.14 (1H,d, J=8.0Hz), 8.41 (1H, s), 1
2.76 (1H, brs)

【００４５】製造例７7-ブロモ-4-メチル-1H-インドール 2-ブロモ-5-メチルニトロベンゼン65.0ｇ（301ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン溶液（300ml）に窒素雰囲気
下−60℃でビニルマグネシウムブロミド1.0Ｍテトラヒ
ドロフラン溶液１ｌ（１モル）を撹拌下１時間で加え
た。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エ
チルを加え、不溶物を濾去した。濾液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、表題化合物35.5ｇを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 2.42 (3H, s), 6.55 (1H,
s), 6.73 (1H, d, J=7.6Hz), 7.16 (1H, d, J=7.6Hz),
7.35 (1H, s), 11.24 (1H, br s) 製造例８4-メチル-1H-インドール-7-カルボン酸製造例７の化合物35.5ｇ（169ミリモル）のテトラヒド
ロフラン溶液（200ml）に窒素雰囲気下−78℃でブチル
リチウム1.6Ｍヘキサン溶液240ml（384ミリモル）を撹
拌下加えた。氷冷下で40分間撹拌後、反応液に−50℃で
二酸化炭素を通じ、そのまま15分間撹拌した。反応混合
液に同温で水を加え、溶媒を減圧留去し、生じた沈殿を
濾取、水洗した。沈殿をテトラヒドロフラン300mlに溶
解し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固し、表題化
合物25.9ｇを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 2.51 (3H, s), 6.53 (1H,
s), 6.88 (1H, d, J=7.6Hz), 7.31 (1H, s), 7.62 (1H,
d, J=7.6Hz), 10.99 (1H, br s), 12.79 (1H, brs)

【００４６】製造例９7-(N-tert-ブトキシカルボニル)アミノ-4-メチル-1H-イ
ンドール製造例８の化合物7.0ｇ（40.0ミリモル）をトルエン80m
lに懸濁し、窒素雰囲気下でトリエチルアミン22ml（160
ミリモル）とジフェニルホスホリルアジド11.2ml（52ミ
リモル）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液にtert
-ブタノール8ml（84ミリモル）を加え、100℃で2.5時間
加熱撹拌後、反応液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶
解し、0.1Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥、濃縮乾固した。残渣にジエチルエ
ーテルとヘキサンの混液を加え、結晶を濾取し、表題化
合物7.87ｇを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 1.48 (9H, s), 2.38 (3H,
s), 6.37-6.44 (1H, m),6.68 (1H, d, J=8.4Hz), 7.22-
7.31 (2H, m), 8.86 (1H, br s), 10.73 (1H, brs) 製造例１０7-(N-tert-ブトキシカルボニル)アミノ-3-ホルミル-4-
メチル-1H-インドールジメチルホルムアミド400ml（5.2モル）に窒素雰囲気下
０℃でオキシ塩化リン40ml（429ミリモル）を加え、同
温で25分間撹拌した。製造例９の化合物74.0ｇ（300ミ
リモル）を０℃で加え、室温で1.5時間撹拌した。反応
混合液に氷冷下で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液250mlを
加えてpH８に調整し、テトラヒドロフラン、酢酸エチル
と水を加えて有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗
浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、残渣にジエチルエーテルとヘキサンの混液を加え、
結晶を濾取し、表題化合物53.7ｇを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 1.50 (9H, s), 2.71 (3H,
s), 6.90 (1H, d, J=7.6Hz), 7.32-7.41 (1H, m), 8.21
(1H, d, J=1.6Hz), 8.99 (1H, br s), 9.93 (1H,s), 1
1.88 (1H, br s)

【００４７】製造例１１7-(N-tert-ブトキシカルボニル)アミノ-3-シアノ-4-メ
チル-1H-インドール製造例１０の化合物4.43ｇ（16.2ミリモル）をジメチル
ホルムアミド50mlに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩
1.35ｇ（19.4ミリモル）とピリジン1.6ml（19.8ミリモ
ル）を加えた。60℃で45分間加熱撹拌後、反応液に氷冷
下で1,1'-カルボニルジイミダゾール（80.8ミリモル）
を加えた。60℃でさらに30分間加熱撹拌後、反応液にト
リエチルアミン4.5ml（32.3ミリモル）を加え、同温で
さらに30分間加熱撹拌した。反応混合液に氷冷下で水を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固
し、表題化合物4.27ｇを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 1.49 (9H, s), 2.60 (3H,
s), 6.89 (1H, d, J=8.0Hz), 7.34-7.42 (1H, m), 8.20
(1H, d, J=2.8Hz), 9.04 (1H, br s), 11.80 (1H, br
s) 製造例１２7-アミノ-3-シアノ-4-メチル-1H-インドール製造例６の化合物12.6ｇ（62.6ミリモル）をテトラヒド
ロフラン100mlとメタノール100mlの混液に懸濁し、酸化
白金430mg（1.87ミリモル）の存在下常温３気圧で水素
添加した。触媒を濾別、濃縮乾固した後、残渣にtert-
ブチルメチルエーテルとヘキサンの混液を加え、結晶を
濾取し、表題化合物10.7ｇを得た。製造例１１の化合物
50.5ｇ（186ミリモル）をジクロロメタン400mlに溶解
し、窒素雰囲気下０℃でトリフルオロ酢酸210ml（2.76
モル）を加え、室温で40分間撹拌した。反応液に−20℃
で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH７に調整し、
溶媒を留去後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽
和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮乾固し、残渣にジエチルエーテルとヘキサンの混液を
加え、結晶を濾取し、表題化合物24.5ｇを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 2.47 (3H, s), 5.07 (2H,
s), 6.34 (1H, d, J=7.6Hz), 6.64 (1H, d, J=7.6Hz),
8.10 (1H, s), 11.70 (1H, br s)

【００４８】製造例１３3-シアノベンゼンスルホニルクロリド 3-シアノアニリン25.0ｇ（212ミリモル）を水200mlと濃
塩酸250mlの混液に加え撹拌した。これに亜硝酸ナトリ
ウム15.5ｇ（223ミリモル）の水溶液（80ml）を−10℃
で滴下した。反応液を二酸化イオウ飽和酢酸液（二酸化
硫黄を酢酸250mlに飽和させ、塩化第一銅2.1ｇを加えた
液）に氷冷、攪拌下加えた。１時間後反応液を氷水⁵00m
lに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、飽和重曹水、
水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣にジエチルエーテルとヘ
キサンの混液を加え、結晶を濾取し、表題化合物16.0ｇ
を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 7.55 (1H, t, J=8.0Hz), 7.
78 (1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 7.86-7.92 (2H, m) 製造例１４4-スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド 4-アミノベンゼンスルホンアミド25.0ｇ（145ミリモ
ル）を水80mlと濃塩酸50mlの混液に加え撹拌した。これ
に亜硝酸ナトリウム10.5ｇ（152ミリモル）の水溶液（2
0ml）を−13℃〜−10℃で15分間で滴下した。10分後反
応液を二酸化イオウ飽和混液（二酸化硫黄を酢酸150ml
と濃塩酸12.5mlの混液に飽和させ、塩化第一銅3.7ｇを
加えた液）に−30℃で攪拌下加えた。１時間後反応液に
氷水を500ml加え、沈殿を濾取した。この沈殿をトルエ
ン450mlと酢酸エチル150mlの混液に溶解し、不溶物を濾
去した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にトルエン100mlを
加え、結晶を濾取し、表題化合物20.9ｇを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 7.65-7.69 (2H, m), 7.71-
7.78 (4H, m)

【００４９】製造例１５5-ブロモ-3-クロロ-7-ニトロ-1H-インドール５−ブロモ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール12.00ｇ（4
9.8ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液（140ml）にジ
メチルホルムアミド1.4mlとＮ−クロロコハク酸イミド
6.98ｇ（52.3ミリモル）を加え、室温で一晩撹拌した。
10％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濃縮乾固し、表題化合物14.84ｇ
を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 7.79(1H, s), 8.15(1H,
s),8.23(1H, s), 12.32(1H, br s) 製造例１６7-アミノ-5-ブロモ-3-クロロ-1H-インドール塩酸塩製造例１５の化合物14.84ｇ（53.9ミリモル）のメタノ
ール溶液（250ml）に濃塩酸70mlとスズ末31.97ｇ（269
ミリモル）を加え、室温で80分間撹拌した。氷冷下５Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH10に調整した後、生
じた沈殿を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、7-アミノ-5-ブロモ-3-クロロ-1
H-インドール14.35ｇを得た。これを酢酸エチルに溶解
し、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液17mlを加えた。生じた
沈殿を濾取、ヘキサンで洗浄し、表題化合物13.23ｇを
得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 5.11(3H, br s), 6.64(1H,
s), 6.93(1H, s), 7.50(1H, d, J=2.0Hz), 11.38(1H, b
r s)

【００５０】製造例１７ピルビン酸エチル 2-(4-メチル-2-ニトロフェニル)ヒ
ドラゾン 4-メチル-2-ニトロアニリン30.00ｇ（0.197モル）を水1
10mlに懸濁し、濃塩酸66mlを加えた。これに亜硝酸ナト
リウム16.33ｇ（0.237モル）の水溶液（35ml）を10℃以
下で滴下し、氷冷下40分間撹拌して、ジアゾニウム塩溶
液を調製した。２−メチルアセト酢酸エチル28.43ｇ
（0.197モル）をエタノール150mlと水300mlの混液に溶
解し、氷冷下水酸化カリウム53.36ｇ（0.808モル）の水
溶液（120ml）を加えた。続いて同温で先に調製したジ
アゾニウム塩溶液を滴下し、氷冷下20分間撹拌した。濃
塩酸を加えてpH１に調整した後、生じた沈殿を濾取、水
洗し、五酸化リン上で減圧乾燥し、表題化合物46.42ｇ
を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 1.40(3H, t, J=7.2Hz), 2.2
3(3H, s), 2.36(3H, s),4.35(2H, q, J=7.2Hz), 7.44(1
H, dd, J=8.8, 1.6Hz), 7.93(1H, d, J=8.8Hz),8.00(1
H, s), 10.87(1H, br s) 製造例１８5-メチル-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル製造例１７の化合物15.92ｇ（60.0ミリモル）のキシレ
ン溶液（320ml）にポリリン酸65.33ｇを加え、一晩加熱
還流した。水と酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、有
機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物7.32
ｇを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 1.34(3H, t, J=7.0Hz), 2.4
7(3H,s), 4.36(2H, q, J=7.0Hz), 7.35(1H,s), 7.99(1
H, s), 8.11(1H, s), 11.25(1H, br s)

【００５１】製造例１９5-メチル-7-ニトロ-1H-インドール製造例１８の化合物7.86ｇ（31.7ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン溶液（80ml）に氷冷下１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液150mlを加え、室温で3.5時間撹拌した。氷冷下２
Ｎ塩酸を加えてpH１に調整した後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濃縮乾固し、５−メチル−７−ニトロ
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸7.13ｇを得た。こ
れを１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン160mlに
溶解し、塩基性炭酸銅716mg（3.24ミリモル）を加え、1
85℃で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、不溶物を濾
去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、表題化合物4.50ｇを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.46(3H,s), 6.62(1H, d,
J=2.8Hz), 7.47(1H, d,J=2.8Hz), 7.87(1H, s), 7.92(1
H, s), 11.77(1H, br s) 製造例２０3-ブロモ-5-メチル-7-ニトロ-1H-インドール製造例１９の化合物4.50ｇ（25.5ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン溶液（70ml）にジメチルホルムアミド0.7ml
とＮ−ブロモコハク酸イミド4.78ｇ（26.9ミリモル）を
加え、室温で70分間撹拌した。10％チオ硫酸ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽
和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮乾固し、表題化合物6.53ｇを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.50(3H, s), 7.67(1H,
s), 7.73(1H, s), 8.02(1H, s), 12.10(1H, br s)

【００５２】製造例２１7-アミノ-3-ブロモ-5-メチル-1H-インドール製造例２１の化合物6.76ｇ（26.5ミリモル）をメタノー
ル150mlと水75mlの混液に懸濁し、塩化アンモニウム11.
34ｇ（212ミリモル）と鉄粉5.92ｇ（106ミリモル）を加
えた。80℃で１時間撹拌した後、不溶物を濾去した。濾
液に飽和重曹水を加えてpH８に調整し、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物3.
30ｇを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 2.24(3H, s), 5.08(2H, br
s), 6.20(1H, s), 6.41(1H, s), 7.35(1H, s), 10.86(1
H, br s) 製造例２２6-アミノ-3-ピリジンスルホニルクロリドクロロスルホン酸123.8ｇ（1.06モル）に氷冷下2-アミ
ノピリジン10.00ｇ（0.106モル）を少量ずつ加えた。こ
れに塩化チオニル50.56ｇ（0.425モル）を加え、2.5時
間加熱還流し、さらに150℃で７時間撹拌した。反応液
を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾
固した。残渣をエチルエーテルに懸濁し、不溶物を濾去
した。濾液を濃縮乾固し、残渣をエチルエーテル−ヘキ
サンから再結晶して、表題化合物6.58ｇを得た。

【００５３】製造例２３4,7-ジブロモ-1H-インドール 2,5-ジブロモニトロベンゼン６２．０ｇ（０．２２４モ
ル）から特開平７−１６５７０８製造例１と同様にして
表題化合物２７．２ｇを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 6.52 (1H, d, J=3.2 Hz),
7.18 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.26 (1H, d, J= 8.0 Hz),
7.53 (1H, d, J= 3.2 Hz), 11.75 (1H, brs) 製造例２４7-アミノ-4-ブロモ-1H-インドール塩酸塩製造例２３の化合物２７．２ｇ（９８．９ミリモル）の
テトラヒドロフラン溶液（300 ml）に窒素雰囲気下-78
℃でn-ブチルリチウム1.6Mヘキサン溶液186 ml(116.3ミ
リモル)を滴下し、ついで氷冷下で１時間攪拌した。-78
℃に再び冷却後、ジフェニルホスホリルアジド28 ml(0.
13ミリモル)を滴下し、-78℃で１時間、ついで-40℃で
１時間攪拌した。ナトリウムビス(2-メトキシエトキ
シ)アルミニウムハイドライド3.4Mトルエン溶液150g
を-40℃で加えた後、室温で１時間攪拌した。水 120 ml
を加え、不溶物を濾取し、濾液をエチルエーテルで抽出
した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をエチルエ
ーテルに溶かし4N-塩酸酢酸エチル溶液50 mlを加え生じ
た沈殿を濾取し、表題化合物１４．５ｇを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 6.41-6.43 (1H, m), 6.80
(1H, d,J= 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.54
(1H, t, J= 2.8 Hz), 11.57 (1H, brs)

【００５４】製造例２５7-ブロモ-4-クロロ-1H-インドール製造例２３と同様にして、表題化合物を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 6.60-6.61 (1H, m), 7.04
(1H, d, J= 8.1 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.53
(1H, t, J= 2.7 Hz), 11.74 (1H, brs) 製造例２６7-アミノ-4-クロロ-1H-インドール塩酸塩製造例２４と同様にして、表題化合物を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 6.54-6.55 (1H, m), 7.05
(1H, d, J= 8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.60
(1H, t, J= 2.7 Hz), 11.82 (1H, brs) 製造例２７5-ブロモ-2-チオフェンカルボキシアルデヒド 5-ジブロモチオフェン１０．０ｇ（４１．３ミリモル）
のテトラヒドロフラン溶液（80 ml）に窒素雰囲気下-78
℃でn-ブチルリチウム1.6Mヘキサン溶液２７．０ ml(４
３．４ミリモル)を滴下し、同温で１０分間攪拌した。
ついで同温にてジメチルホルムアミド3.5 ml (45.5ミリ
モル) を加え、２０分間攪拌した。水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を0.1N 塩酸水溶液、水、飽和食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮
乾固すると、表題化合物６．４ｇを得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 7.49 (1H, d, J= 4.0 Hz),
7.87 (1H, d, J= 3.9 Hz), 9.81 (1H, s)

【００５５】製造例２８5-ブロモ-2-チオフェンカルボニトリル製造例２７の化合物８．２ｇ（４３．１ミリモル）のジ
メチルホルムアミド溶液（４０ml）にヒドロキシルアミ
ン塩酸塩３．３ｇ（５１．７ミリモル）とピリジン４．
１ｇ（５１．７ミリモル）を加え、室温で３０分間攪拌
した。ついで、氷冷下1,1'-カルボニルジイミダゾール
３４．９ｇ（２１５．５ミリモル）を加え、室温で１時
間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を0.1N塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を
６．７ｇ得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 7.45 (1H, d, J= 4.0 Hz),
7.84 (1H, d, J= 4.0 Hz) 製造例２９5-ベンジルチオ^-2-チオフェンカルボニトリル水素化ナトリウム５８５ｍｇ（１３．４ミリモル、５５
％油性）をジメチルスルホキサイド１０mlに懸濁し、氷
冷下ベンジルメルカプタン１．４ｇ（１１．２ミリモ
ル）を加え１０分間攪拌した。ついで、製造例１４の化
合物２．１ｇ（１１．２ミリモル）を加え、室温で１時
間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、表題化合物を１．５１ｇ得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 4.26 (2H,s), 7.18 (1H,
d, J= 4.0 Hz), 7.27-7.30 (5H, m), 7.83 (1H, d, J=
4.0 Hz)

【００５６】製造例３０4-ブロモ-1H-インドールカルボン酸製造例８と同様にして製造例２３の化合物５１gから表
題化合物３４ｇを得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm)：6.51-6.52(1H, m), 7.35(1H,
d, J=8.0Hz), 7.48(1H,t, J=2.8Hz),7.66(1H, d, J=8H
z), 11.4(1H, brs), 13.2(1H, brs) 製造例３１7-(N-tert-ブトキシカルボニル)アミノ-4-ブロモ-1H-イ
ンドール製造例９と同様にして製造例３０の化合物３４gから表
題化合物３２ｇを得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm)：1.51(9H, s)^,6.38-6.39(1H,
m), 7.13(1H, d, J=8.0Hz),7.44-7.46(2H, m), 9.11(1
H, brs), 11.2(1H, brs) 製造例３２7-(N-tert-ブトキシカルボニル)アミノ-4-ブロモ-3-ク
ロロ-1H-インドール製造例３１の化合物のテトラヒドロフラン−ジメチルホ
ルムアミド溶液中でN-クロロコハク酸イミドと処理し、
表題化合物を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm)：1.50(9H, s), 7.19(1H, d, J=
8.4Hz), 7.45(1H, d, J=8.4Hz), 7.62(1H, d, J=2.8H
z), 9.08(1H, brs), 11.41(1H, brs).

【００５７】製造例３３7-アミノ-4-ブロモ-3-クロロ-1H-インドール塩酸塩製造例３２の化合物１０．８７g（３１．５ミリモル）をメタノ
ール（１２０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（２０ｍｌ）を加え
６０℃で４０分間攪拌した。反応終了後溶媒を留去し、
エタノールで３回共沸留去して得られた固体をエーテルで洗い、
表題化合物８．５ｇを得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm)：6.67(1H, d, J=8.0Hz), 7.13
(1H, d, J=8.0Hz), 7.65(1H, d, J=2.8Hz), 11.74(1H,
brs). 製造例３４2-アミノ-5-ピリミジンスルホニルクロリドクロロスルホン酸21ml(0.316モル）を氷水中冷却し、攪
拌下2-アミノピリミジン3g(0.032モル）を少量ずつ加え
た。さらにチオニルクロリド９.2ml(0.126モル）を加
え、１５０℃にて70時間攪拌した。反応液を室温に戻
し、水にあけて酢酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、濃縮乾固し、表題化合物を1.7g得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):5.97(2H, broad), 8.83(2H, s)

【００５８】実施例１3-シアノ-N-(3-シアノ-4-メチル-1H-インドール-7-イ
ル)ベンゼンスルホンアミド

【００５９】

【化７】

【００６０】製造例１２の化合物2.00ｇ（11.7ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン60mlに溶解し、ピリジン4.0m
l（49.5ミリモル）と製造例１３の化合物2.60ｇ（12.9
ミリモル）を加えた。室温で16時間撹拌後、２Ｎ塩酸を
加えてｐＨ１−２に調整し、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、表題化合物3.90ｇを得た。融点 : 220-221℃（エタノール−n-ヘキサンから再結
晶）¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 2.55 (3H, s), 6.50 (1H,
d, J=8.0Hz), 6.77 (1H,d, J=8.0Hz), 7.71 (1H, t, J=
8.0Hz), 7.90 (1H, d, J=8.0Hz), 8.05-8.13 (2H, m),
8.16 (1H, s), 10.11 (1H, br s), 12.01 (1H, br s) 実施例２6-クロロ-N-(3-シアノ-4-メチル-1H-インドール-7-イ
ル)-3-ピリジンスルホンアミド

【００６１】

【化８】

【００６２】製造例１２の化合物700mg（4.09ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、ピリジン1.3m
l（16.1ミリモル）と6-クロロ-3-ピリジンスルホニルク
ロリド950mg（4.48ミリモル）を加えた。室温で２時間
撹拌後、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ１−２に調整し、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.16ｇを得
た。融点 : 262-263℃（エタノール−n-ヘキサンから再結
晶）¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 2.57 (3H, s), 6.55 (1H,
d, J=7.6Hz), 6.82 (1H,d, J=7.6Hz), 7.69 (1H, d, J=
8.4Hz), 8.01 (1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 8.17 (1H, d,
J=2.8Hz), 8.60 (1H, d, J=2.4Hz), 10.21 (1H, br s),
12.03 (1H, br s) 実施例３N-(3-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-7-イル)-4-スル
ファモイルベンゼンスルホンアミド

【００６３】

【化９】

【００６４】製造例２２の化合物200mg（0.89ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン６mlに溶解し、ピリジン0.3m
l（3.71ミリモル）と製造例１４の化合物300mg（1.17ミ
リモル）を加えた。室温で48時間撹拌後、１Ｎ塩酸を加
えてｐＨ１−２に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥、濃縮後、残渣にジエチルエーテルとヘキサンの混
液を加えて結晶を濾取し、表題化合物387mgを得た。融点 : 196-197℃（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結
晶）¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 2.24 (3H, s), 6.60 (1H,
s), 6.98 (1H, s), 7.44(1H, s), 7.55 (2H, br s), 7.
85-7.95 (4H, m), 10.13 (1H, br s), 11.01 (1H, br
s) 実施例４6-アミノ-N-(5-ブロモ-3-クロロ-1H-インドール-7-イ
ル)-3-ピリジンスルホンアミド

【００６５】

【化１０】

【００６６】製造例１６の化合物1.00ｇ（3.55ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン25mlに懸濁し、氷冷下ピリジ
ン0.86ml（10.6ミリモル）と製造例８の化合物718mg
（3.73ミリモル）を加えた。室温で３時間撹拌した後、
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化
合物1.27ｇを得た。融点 : 237℃付近から着色し始め、240-242℃で分解
（エタノール−水から再結晶）¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.37(1H, d, J=8.8Hz), 6.
94(2H, br s), 6.97(1H,s), 7.36(1H, s), 7.54-7.57(2
H, m), 8.16(1H, d, J=2.8Hz), 9.94(1H, br s), 11.17
(1H, br s) 塩酸塩 ¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.59(1H, d, J=9.
2Hz), 7.00(1H, s), 7.40(1H, s), 7.56(1H, d, J=2.4H
z), 7.70(1H, dd, J=9.2,2.0Hz), 8.20(1H, d,J=2.0H
z), 10.20(1H, br s), 11.37(1H, br s) 実施例５N-(3-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-7-イル)-3-シア
ノベンゼンスルホンアミド

【００６７】

【化１１】

【００６８】製造例２１の化合物260mg（1.16ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン溶液（６ml）に氷冷下ピリジ
ン0.19ml（2.35ミリモル）と３−シアノベンゼンスルホ
ニルクロリド280mg（1.39ミリモル）を加え、室温で一
晩撹拌した。0.2Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、表題化合物360mgを得た。融点 : 148℃付近から徐々に分解し始め、163-164℃で
急速に分解（エタノール−n-ヘキサンから再結晶）¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 2.25(3H, s), 6.54(1H, s),
7.01(1H, s), 7.42(1H,d, J=2.8Hz), 7.71(1H, t, J=
7.6Hz), 7.93(1H, d, J=7.6Hz), 8.07-8.11(2H,m), 10.
09(1H, br s), 11.04(1H, br s) 実施例６N-(4-ブロモ-1H-インドール-7-イル)-4-シアノベンゼン
スルホンアミド

【００６９】

【化１２】

【００７０】製造例２４の化合物 700 mg （２.8ミリモ
ル) と4-シアノベンゼンスルホニルクロリド685 mg (3.
4ミリモル) を実施例１と同様の操作を行い、表題化合
物６８６ｍｇを得た。融点：214-216℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 6.35 (1H, d, J=2.6 Hz),
6.53 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.04 (1H, d, J= 8.0 Hz),
7.41 (1H,t, J= 2.8 Hz), 7.85 (2H, d, J= 8.0Hz),
8.00 (2H, d, J= 8.0 Hz), 10.24 (1H, br s), 11.19
(1H, br s) 実施例７6-アミノ-N-(4-クロロ-1H-インドール-7-イル)-3-ピリ
ジンスルホンアミド

【００７１】

【化１３】

【００７２】製造例２２の化合物１３３０ mg(６．４ミ
リモル)と製造例１２の化合物１０００ mg(４．９ミリ
モル)を実施例１と同様の操作を行い、表題化合物９６
１ｍｇを得た。融点：204-206℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 6.38 (1H, d, J=9.0 Hz),
6.43 (1H, t, J= 2.2 Hz), 6.77 (1H, d, J= 7.7 Hz),
6.86 (2H, br s), 7.42(1H, t, J= 2.6 Hz), 7.56 (1
H, dd, J= 2.6, 9.0 Hz), 8.14 (1H, d, J= 2.6 Hz),
9.70 (1H, br s), 11.07 (1H, br s) 実施例８6-アミノ-N-(3-ブロモ-4-クロロ-1H-インドール-7-イ
ル)-3-ピリジンスルホンアミド

【００７３】

【化１４】

【００７４】実施例７の化合物６５０ｍｇ（２．０ミリ
モル）のテトラヒドロフラン溶液（１０ml）にジメチル
ホルムアミド１mlとN-ブロモコハク酸イミド３５９ｍｇ
（２．０ミリモル）を加え、室温で一晩攪拌した。0.2N
塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をチ
オ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残さをシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を６６２ｍ
ｇ得た。得られた表題化合物660 mgをアセトン3mlに溶
かし、4N-塩酸酢酸エチル溶液０．６２mlを加え生じた
沈殿を濾取すると表題化合物の塩酸塩が５９０ｍｇ得ら
れた。融点：267℃付近から徐々に分解 1H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 6.38 (1H, d, J=8.8 Hz),
6.76 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.88 (2H, br s), 6.97 (1
H, d, = 8.4 Hz), 7.52-7.56 (2H, m) 8.12 (1H, d, J=
2.4 Hz), 9.68 (1H, br s), 11.44 (1H, br s) 塩酸塩¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 6.65 (1H, d, J=9.2 Hz),
6.78 (1H, d, J= 8.1 Hz), 6.98 (1H, d, J= 8.2 Hz),
7.57 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J= 2.0, 9.0
Hz ), 8.15 (1H, d, J= 2.4 Hz), 10.00 (1H, br s),
11.67 (1H, br s)実施例９N-(3-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-7-イル)-5-シア
ノ-2-チオフェンスルホンアミド

【００７５】

【化１５】

【００７６】製造例２９の化合物１．３ｇ（５．６ミリ
モル）の濃塩酸溶液（１５ｍｌ）に、氷冷下塩素ガスを
導入した。３０分間攪拌した後、反応液を氷水に加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣を製
造例２２の化合物１．２ｇ（５．３５ミリモル）のピリ
ジン溶液（６ｍｌ）に加え、室温で一晩攪拌した。水を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸水溶液、
水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥、濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精
製し、表題化合物を１２２７ｍｇ得た。融点：166-169℃（分解）¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 2.30 (3H, s), 6.65 (1H,
s), 7.07 (1H, s), 7.44(1H, s), 7.54 (1H, d, J= 4.0
Hz), 7.94 (1H, d, J=4.0 Hz), 10.47(1H, brs), 11.
04 (1H, br s) 実施例１０2-アミノ-N-(4-ブロモ-3-クロロ-1H-インドール-7-イ
ル)-5-ピリミジンスルホンアミド

【００７７】

【化１６】

【００７８】製造例３３の化合物712mg(2.52ミリモル)
のピリジン溶液5mlに製造例３４の化合物513mg(2.65ミ
リモル)を加え、１５時間攪拌した。反応溶液に水を加
え、酢酸エチルとテトラヒドロフラン10:1の混合液にて
抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題
化合物を950mg得た。融点：285-289℃¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm): 6.75(1H, d, J=8.0Hz), 7.1
9(1H, d, J=8.0Hz), 7.59(1H, d, J=3.0Hz), 7.65(2H,
s), 8.37(2H, s), 9.82(1H, s), 11.43(1H, s)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 35/04 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５Ｂ 43/00 ６４３ＤＡ６１Ｋ 31/404 31/40 ６０７ 31/4439 31/44 ６１３ 31/506 31/505 ６０１Ｃ０７Ｄ 209/30 Ｃ０７Ｄ 209/30 209/42 209/42 401/12 ２０９ 401/12 ２０９ 403/12 ２０９ 403/12 ２０９ 409/12 409/12 (72)発明者奈良一誠茨城県つくば市東２−15−１−201 (72)発明者濱岡進一茨城県つくば市稲荷前９−７−405 (72)発明者上田教博茨城県つくば市谷田部1077−140 (72)発明者若林利明茨城県つくば市下広岡668−36 (72)発明者船橋泰博茨城県つくば市春日３−５−１−304 (72)発明者仙波太郎茨城県つくば市倉掛851−１−202 (72)発明者畑直子茨城県つくば市松代１−14−11−405 (72)発明者山本裕之茨城県つくば市稲荷前９−７−210 (72)発明者小澤陽一茨城県つくば市松代４−22−１−505 (72)発明者塚原直子茨城県つくば市二の宮４−４−24 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC12 CC29 CC92 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 GA04 GA07 GA08 MA04 NA14 ZA36 ZB15 ZB26 ZC35 4C204 BB01 CB03 DB27 EB02 FB01 GB03 GB31

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基
を、Ｒ²およびＲ³は同一または相異なり水素原子、Ｃ１
〜Ｃ４の低級アルキル基またはハロゲン原子を、環Ａは
シアノフェニル基、アミノスルホニルフェニル基、アミ
ノピリジル基、アミノピリミジル基、ハロゲノピリジル
基またはシアノチオフェニル基を意味する。但し、
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³のすべてが水素原子である場合、Ｒ²
およびＲ³が共に水素原子である場合、または環Ａがア
ミノスルホニルフェニル基でＲ¹およびＲ²がともにハロ
ゲン原子である場合は除く。また、環Ａがシアノフェニ
ル基、2-アミノ-5-ピリジル基または2-ハロゲノ-5-ピリ
ジル基でＲ¹がシアノ基またはハロゲン原子である場合
は、Ｒ²およびＲ³のうち少なくとも１つは水素原子でな
いものとする。）で表されるインドール化合物またはそ
の薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
【請求項２】Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³のうち２つは水素原子
でない請求項１記載のインドール化合物またはその薬理
学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
【請求項３】環Ａがシアノフェニル基またはアミノスル
ホニルフェニル基である請求項１または２に記載のイン
ドール化合物またはその薬理学的に許容される塩あるい
はそれらの水和物。
【請求項４】環Ａが2-アミノ-5-ピリジル基である請求
項１または２に記載のインドール化合物またはその薬理
学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
【請求項５】環Ａが2-アミノ-5-ピリミジル基である請
求項１または２に記載のインドール化合物またはその薬
理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
【請求項６】環Ａが2-ハロゲノ-5-ピリジル基である請
求項１または２に記載のインドール化合物またはその薬
理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
【請求項７】環Ａがシアノチオフェニル基である請求項
１または２に記載のインドール化合物またはその薬理学
的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
【請求項８】環Ａがシアノフェニル基である請求項１ま
たは２に記載のインドール化合物またはその薬理学的に
許容される塩あるいはそれらの水和物。
【請求項９】次の化合物から選ばれる請求項１に記載の
インドール化合物またはその薬理学的に許容される塩あ
るいはそれらの水和物。１）3-シアノ-N-(3-シアノ-4-メチル-1H-インドール-7-
イル)ベンゼンスルホンアミド２）6-クロロ-N-(3-シアノ-4-メチル-1H-インドール-7-
イル)-3-ピリジンスルホンアミド３）N-(3-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-7-イル)-4-
スルファモイルベンゼンスルホンアミド４）6-アミノ-N-(5-ブロモ-3-クロロ-1H-インドール-7-
イル)-3-ピリジンスルホンアミド５）N-(3-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-7-イル)-3-
シアノベンゼンスルホンアミド６）N-(4-ブロモ-1H-インドール-7-イル)-4-シアノベン
ゼンスルホンアミド７）6-アミノ-N-(4-クロロ-1H-インドール-7-イル)-3-
ピリジンスルホンアミド８）6-アミノ-N-(3-ブロモ-4-クロロ-1H-インドール-7-
イル)-3-ピリジンスルホンアミド９）N-(3-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-7-イル)-5-
シアノ-2-チオフェンスルホンアミド１０）2-アミノ-N-(4-ブロモ-3-クロロ-1H-インドール-
7-イル)-5-ピリミジンスルホンアミド
【請求項１０】次の化合物から選ばれる請求項１に記載
のインドール化合物またはその薬理学的に許容される塩
あるいはそれらの水和物。１）3-シアノ-N-(3-シアノ-4-メチル-1H-インドール-7-
イル)ベンゼンスルホンアミド２）6-クロロ-N-(3-シアノ-4-メチル-1H-インドール-7-
イル)-3-ピリジンスルホンアミド３）N-(3-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-7-イル)-4-
スルファモイルベンゼンスルホンアミド４）6-アミノ-N-(5-ブロモ-3-クロロ-1H-インドール-7-
イル)-3-ピリジンスルホンアミド５）N-(3-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-7-イル)-3-
シアノベンゼンスルホンアミド６）6-アミノ-N-(3-ブロモ-4-クロロ-1H-インドール-7-
イル)-3-ピリジンスルホンアミド７）N-(3-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-7-イル)-5-
シアノ-2-チオフェンスルホンアミド８）2-アミノ-N-(4-ブロモ-3-クロロ-1H-インドール-7-
イル)-5-ピリミジンスルホンアミド
【請求項１１】請求項１〜１０のいずれか一項に記載の
インドール化合物またはその薬理学的に許容される塩あ
るいはそれらの水和物を有効成分とする血管新生抑制
剤。
【請求項１２】血管新生抑制剤が予防・治療に有効な疾
患の予防・治療剤を製造するために請求項１〜１０のい
ずれか一項に記載のインドール化合物またはその薬理学
的に許容される塩あるいはそれらの水和物を使用するこ
と。
【請求項１３】請求項１〜１０のいずれか一項に記載の
インドール化合物またはその薬理学的に許容される塩あ
るいはそれらの水和物を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項１４】請求項１〜１０のいずれか一項に記載の
インドール化合物またはその薬理学的に許容される塩あ
るいはそれらの水和物を有効成分とする膵臓癌治療剤。
【請求項１５】請求項１〜１０のいずれか一項に記載の
インドール化合物またはその薬理学的に許容される塩あ
るいはそれらの水和物を有効成分とする大腸癌治療剤。
【請求項１６】請求項１〜１０のいずれか一項に記載の
インドール化合物またはその薬理学的に許容される塩あ
るいはそれらの水和物を有効成分とする胃癌治療剤。
【請求項１７】請求項１〜１０のいずれか一項に記載の
インドール化合物またはその薬理学的に許容される塩あ
るいはそれらの水和物を有効成分とする乳癌治療剤。
【請求項１８】請求項１〜１０のいずれか一項に記載の
インドール化合物またはその薬理学的に許容される塩あ
るいはそれらの水和物を有効成分とする前立腺癌治療
剤。
【請求項１９】請求項１〜１０のいずれか一項に記載の
インドール化合物またはその薬理学的に許容される塩あ
るいはそれらの水和物を有効成分とする肺癌治療剤。
【請求項２０】請求項１〜１０のいずれか一項に記載の
インドール化合物またはその薬理学的に許容される塩あ
るいはそれらの水和物を有効成分とする卵巣癌治療剤。
【請求項２１】請求項１〜１０のいずれか一項に記載の
インドール化合物またはその薬理学的に許容される塩あ
るいはそれらの水和物を有効成分とする癌転移抑制剤。
【請求項２２】請求項１〜１０のいずれか一項に記載の
インドール化合物またはその薬理学的に許容される塩あ
るいはそれらの水和物を有効成分とする糖尿病製網膜症
治療剤。
【請求項２３】請求項１〜１０のいずれか一項に記載の
インドール化合物またはその薬理学的に許容される塩あ
るいはそれらの水和物を有効成分とするリューマチ性関
節炎治療剤。
【請求項２４】請求項１〜１０のいずれか一項に記載の
インドール化合物またはその薬理学的に許容される塩あ
るいはそれらの水和物を有効成分とする血管腫治療剤。