CN104098498A - 一种吲唑类化合物及其制备方法 - Google Patents

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武思民
徐扬军
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Abstract

本发明涉及一种吲唑类化合物及其制备方法，该化合物为4-氟-7-硝基吲哚，制备方法如下：(1)在亚硝酸钠和浓盐酸的溶液中，化合物1重氮化后与2-甲基乙酰乙酸乙酯形成席夫碱，得到化合物2；(2)化合物2在多聚磷酸作用下闭环形成吲哚，得到化合物3；(3)化合物3通过碱性水解脂成酸，得到化合物4；(4)化合物4去羧基，得到化合物5粗品；(5)化合物5在Boc保护下分离，得到化合物5a；(6)化合物5a通过去Boc得终产品化合物5纯品；所得终产物在预防和治疗糖尿病等方面具有广泛应用前景。

Description

一种吲唑类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，尤其是一种吲唑类化合物及其制备方法。
背景技术
根据Preparation of indoles and related compounds as glucokinase activators。PCT Int.Appl.(2006),WO 2006112549 A120061026等文献记载，吲哚类化合物广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物分子中，在治疗代谢系统疾病方面具有巨大的应用价值，以该化合物为中间体合成的部分衍生物已被证明是能够用来以葡萄糖激酶为靶点合成治疗糖尿病和肥胖症的候选化合物，同时被认为以该化合物合成的未知衍生物可能具有更加广泛或突出的生物活性，由于其良好的药理活性及潜在的药用价值，现阶段吲唑类化合物的合成倍受关注。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种吲唑类化合物。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述吲唑类化合物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种吲唑类化合物，4-氟-7-硝基吲哚，其结构式为(Ⅰ)所示，
优选的，上述吲唑类化合物，所述4-氟-7-硝基吲哚为黄色固体，其核磁共振氢谱数据为1H-NMR(CDCl3400HZ):6.808(t,1H),6.883(t,1H),7.396(t,1H),8.184(q，1H)，10.038(b,1H)。
上述吲唑类化合物的制备方法，具体步骤如下：
(1)在亚硝酸钠和浓盐酸的溶液中，化合物1重氮化后与2-甲基乙酰乙酸乙酯形成席夫碱，得到化合物2；
(2)化合物2在多聚磷酸作用下闭环形成吲哚，得到化合物3；
(3)化合物3通过碱性水解脂成酸，得到化合物4；
(4)化合物4去羧基，得到化合物5粗品；
(5)化合物5在Boc保护下分离，得到化合物5a；
(6)化合物5a通过去Boc得终产品化合物5纯品，其中，
优选的，上述吲唑类化合物的制备方法，所述化合物4作为中间产物，为新化合物。
上述吲唑类化合物的制备方法的具体反应方程式如下：
本发明的有益效果是：
上述吲唑类化合物的制备方法，是一种原料廉价、合成方法简单的4-氟-7-硝基吲哚的制备方法，其产物4-氟-7-硝基吲哚在预防和治疗糖尿病等方面具有广泛应用前景。
附图说明
图1为4-氟-7-硝基吲哚的HNMR(CDCl3)谱图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。
实施例1
一种吲唑类化合物4-氟-7-硝基吲哚的制备方法，具体步骤如下：
(1)将500g化合物1加入1000ml水和1622g浓盐酸中，在0℃搅拌下滴加亚硝酸钠243g和水1000ml的溶液，2.5h滴加完毕，0℃搅拌1小时后生成重氮盐备用；将460.8g 2-甲基乙酰乙酸乙酯(化合物1a)溶于乙醇，然后在零度下滴加50％KOH溶液(滴加1.5h)，0℃搅拌20分钟后，备用的2000ml重氮盐溶液在0℃下滴加入该体系(滴加3h)，滴加完毕后室温搅拌一小时，反应结束；反应液进行抽滤，滤饼用5L水和2L甲基叔丁基醚(MTBE)洗涤得到化合物2(纯品)538g，产率49.7％，黄色固体。TLC信息：原料Rf＝0.5，化合物1 Rf＝0.7，展开剂：PE：EA(石油醚：乙酸乙酯)＝10：1。
(2)将70g化合物2加入到700g多聚磷酸(PPA)中，100℃下搅拌4小时；反应完毕，100度下倒入大量(越稀越好)冰水中抽滤，用EA(3L*4)洗滤饼至滤饼中无产品，滤液用乙酸乙酯(8L*3)萃取，浓缩有机相；粗品过柱(PE,PE:EA＝100：1-PE:EA＝50：1-PE:EA＝20：1)，得化合物3 52.7g，产率9.3％，黄色固体。TLC信息：原料Rf＝0.58，化合物3 Rf＝0.61，展开剂：PE：EA＝20：1。
(3)将12g化合物3加入48mL无水THF(四氢呋喃)中，然后室温滴加47.6mL(2mol/L)氢氧化钠水溶液(40min滴加完毕)，滴加完毕室温搅拌60h至反应完全；反应液用EA萃取(150mL*2)，水相用6N稀盐酸调PH＝3-4左右，再用EA(200mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，浓缩有机相得化合物4 24g，收率73.9％，黄色固体。TLC信息：原料Rf＝0.4&0.5，化合物4 Rf＝0，展开剂：PE：EA＝10：1。
(4)将19g(80％)化合物4,27g铜粉加入300ml NMP(N-甲基吡咯烷酮)中回流(225℃)3-4小时；冷却至室温用硅藻土过滤，滤液倒入水中，用EA(200mL*2)萃取，饱和食盐水洗一次，干燥，浓缩有机相；过柱子(PE:EA＝100:1-1:1)得6.3g化合物5(粗品)，为黄色固体，直接进行下一步。TLC信息：原料Rf＝0.3&0.5，化合物5粗品Rf＝0.9，展开剂：DCM：MeOH＝1：1。
(5)将5.65g化合物5，7.53g(Boc)2O，0.38g DMAP加入65mL THF(四氢呋喃)中，室温搅拌4-5小时；直接拌样用过柱机进行纯化得化合物5a 7.3g，两步收率17％，为黄色固体；TLC信息：原料Rf＝0.6，化合物5a Rf＝0.8，展开剂：PE：EA＝10：1。
(6)将1.8g化合物5a溶于18mlDCM中，缓慢滴加3.6ml TFA(三氟乙酸)(15min滴加完毕)，滴加完毕后室温搅拌约3-4小时；用碳酸氢钠饱和溶液将PH调成中性后，用DCM(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，浓缩有机相得化合物5(纯品)1.1g，收率95.6％，黄色固体。TLC信息：原料Rf＝0.5，终产物化合物5 Rf＝0.4，展开剂：PE：EA＝10：1。经测定，如图1所示，其氢谱数据为：6.808(t,1H),6.883(t,1H),7.396(t,1H),8.184(q，1H)，10.038(b,1H)。
实施例1所述制备过程如下：
应用试验例
试验小鼠分为两组，每组分别被放入提供有饲料的笼中，通过强饲法分别给予第一组和第二组0.5％甲基纤维素溶液，每日1次，持续15日，在末次给予后的次日开始给药，给予第一组实施例1所得化合物5 20 mg/kg，给予第二组格列本脲10 mg/kg，均通过强饲法给予；然后从笼中移去饲料，并且研究各组中血糖水平的变化，结果见表1。
表1
上述参照具体实施方式对该一种吲唑类化合物及其制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种吲唑类化合物，其特征在于：为4-氟-7-硝基吲哚，其结构式为(Ⅰ)所示，
2.根据权利要求1所述的吲唑类化合物，其特征在于：所述4-氟-7-硝基吲哚为黄色固体，其核磁共振氢谱数据为1H-NMR(CDCl3400HZ):6.808(t,1H),6.883(t,1H),7.396(t,1H),8.184(q，1H)，10.038(b,1H)。
3.权利要求3所述的吲唑类化合物的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
(1)在亚硝酸钠和浓盐酸的溶液中，化合物1重氮化后与2-甲基乙酰乙酸乙酯形成席夫碱，得到化合物2；
(2)化合物2在多聚磷酸作用下闭环形成吲哚，得到化合物3；
(3)化合物3通过碱性水解脂成酸，得到化合物4；
(4)化合物4去羧基，得到化合物5粗品；
(5)化合物5在Boc保护下分离，得到化合物5a；
(6)化合物5a通过去Boc得终产品化合物5纯品，其中，
4.根据权利要求3所述的吲唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述化合物4作为中间产物，为新化合物。
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