CN106279074A - 一种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途 - Google Patents

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Abstract

本申请提供一种式I化合物及其制备方法。本申请还提供式I化合物用于合成布瓦西坦的用途以及合成方法。本申请所述方法涉及的原料易得且价格便宜，可制备出高光学纯度的布瓦西坦。

Description

一种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
技术领域
本申请涉及药物合成领域，具体地，涉及一种化合物及其制备方法和其在合成布瓦西坦中的用途。本申请还涉及一种合成布瓦西坦的方法。
背景技术
癫痫是神经系统的常见病，在人群中的发病率为0.6％～1.1％，其中60％～70％的患者在服用抗痫药物时仍会发作，导致一部分患者自行停止药物治疗。目前我国有约600万以上的癫痫患者，每年新发癫痫患者65万～70万，大约25％为难治性癫痫。虽然目前癫痫的诊疗取得了很大的进展，但难治性癫痫患者的数量却在日益增多。广义难治性癫痫是指使用目前的抗癫痫药物(AEDs)规范治疗，不能终止其发作或已被临床证实是难治的癫痫及癫痫综合征。
布瓦西坦(Brivaracetam)是一个新型的高亲和力的突触囊泡蛋白2A配体，可抑制神经元电压依赖性钠通道，用于治疗难治性癫痫部分性发作。布瓦西坦的II期，III期临床试验皆有较好的疗效。布瓦西坦的主要不良事件的发生率与安慰剂组的发生率相似，均为轻度至中度的疲劳、头痛、鼻咽炎、恶心、嗜睡和头晕。无患者因不良事件而中断治疗。结果表明布瓦西坦片在辅助治疗年龄为16～65岁的难治性癫痫部分性发作患者中是有效的且耐受性良好。总体而言，布瓦西坦是继左乙拉西坦之后的一个前景十分良好的第三代抗癫痫类药物。
目前为止，关于布瓦西坦合成的国内专利还未见报道。国外相关专利报道也不多，诸如专利US 6,784,197,US 7,629,474，US 8,957,226，US8,338,621，US 8,076,493及其相关专利报道了布瓦西坦的合成，其中US6,784,197,US 7,629,474报道了以下的合成路线：
US 8,957,226(实施例1,3)和US 8,338,621(实施例4,11)报道了以下的合成路线：
Kenda等(Journal of Medicinal Chemistry,2004,47,530)报道了如下合成路线：
上述几种路线都未曾构建丁内酰胺上正丙基的手性中心，而是在最终产物中通过手性高效液相纯化的方法得到光学纯度的布瓦西坦，原料的利用并不经济。
因此，存在对简单且成本有效的制备布瓦西坦的方法的需求，以得到高光学纯度的布瓦西坦。
发明内容
本申请的目的是提供一种通式I化合物及其制备方法。
本申请的又一目的是提供通式I化合物用于合成以式VII布瓦西坦的用途。
本申请的再一目的是提供一种合成式VII布瓦西坦的方法。
一方面，本申请提供一种化合物，所述化合物具有式I的结构：
其中，R为C1-20烃基。
其中，术语“C1-20烃基”包括C1-20烷基、C1-20烯基、C1-20炔基及芳基等，芳基可以包括苯基、苄基或其他芳基基团。优选地，C1-20烃基为甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、异丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基。
而且，本领域的技术人员将理解的是，式I化合物仅要求4-位正丙基为(R)构型，而对其3-位酯基的构型并无特定要求，因此其3-位酯基可以为(R)或(S)构型，或者3-位酯基为(R)和(S)构型式两者。
另一方面，本申请提供制备式I化合物的方法，所述方法包括通过式II化合物制备式I化合物的步骤：
其中，R为C1-20烃基。
本领域技术人员将理解的是，可以通过本领域已知的开环方法以由式II化合物制备式I化合物，比如通过使式II化合物与乙基金属试剂反应。
在一个具体实施方式中，可以在-78℃到200℃的温度下，在非质子有机溶剂中，使式II化合物与乙基金属试剂反应制备式I化合物，其中乙基金属试剂的使用摩尔当量可以在1-5之间，优选地，所述乙基金属试剂可以选自乙基溴化镁、乙基氯化镁、二乙基锌、乙基锂和二乙基铅中的一种或更多种，更优选地，所述乙基金属试剂可以与碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌联合使用，反应中碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌的使用摩尔当量可以在0.01-2之间；优选地，所述非质子有机溶剂可以选自四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚和甲基叔丁基醚中的一种或更多种。
又一方面，本申请提供上述式I化合物用于合成如下式VII的布瓦西坦的用途
在一个具体实施方式中，可以由式I化合物合成式III化合物，然后由式III化合物设计合成式VII布瓦西坦，
其中，R为C1-20烃基。
在一个具体实施方式中，可以在水溶性的高沸点有机溶剂与水的混合物中，在盐或碱的作用下，在50℃-200℃的温度范围内使式I化合物经历脱酯基反应以得到式III化合物，其中盐或碱的使用摩尔当量在0.01-10之间；优选地，所述盐选自氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化镁和溴化锂中的一种或更多种，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或更多种，所述水溶性的高沸点有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜和4-甲基-2-戊醇中的一种或更多种；
或，如果R含有不饱和部分，使式I化合物首先通过金属催化脱除R基团，然后在25℃-200℃的温度范围内经脱羧反应得到式III化合物；优选地，脱酸反应是在选自甲苯、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种中进行的。
关于金属催化，本领域的技术人员将理解的是，可通过本领域已知的金属催化方法来进行，且催化剂可以为Pd，Pt，Ni，三苯基膦钯等金属催化剂，具体方法可参考Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition.Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,1999,John Wiley&Sons,Inc.,第5章等。
在其他方面，本申请提供一种合成式VII布瓦西坦的方法，所述方法包括如下步骤：
其中，R为C1-20烃基，优选地，R为甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、异丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基，更优选地R为乙基；R1为H或C1-20烃基，优选地，R1为甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、异丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基，更优选R1为乙基；且X为氯、溴、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或对硝基苯磺酰氧基，优选地X为溴。
其中，本领域的技术人员可以根据方法中涉及的反应类型来合理选择R、R1或X。比如，R可以为不影响脱羧反应的任意C1-20烃基；R1可以为能够形成开环成酯的任意C1-6烷基，其取决于用于开环反应的醇类；且X可以是任意的离去基团，比如氯、溴、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
在一些具体实施方式中，R可以为甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、异丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基。
在一些具体实施方式中，R和R1可以为乙基，且X可以为溴。
本领域的技术人员还将理解的是，根据以上所述的合成路线，本领域的技术人员完全能够根据其技术常识及常规技术手段，通过合理选择本领域已知的原料及合成方法来获得所需要的产物。
在一个具体实施方式中，各反应步骤的反应条件可以是：
由式II化合物制备式I化合物：
在-78℃到200℃的温度下，在非质子有机溶剂中，使式II化合物与乙基金属试剂反应制备式I化合物，其中乙基金属试剂的使用摩尔当量可以在1-5之间；优选地，所述乙基金属试剂可以选自乙基溴化镁、乙基氯化镁、二乙基锌、乙基锂和二乙基铅中的一种或更多种；更优选地，所述乙基金属试剂可以与碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌联合使用，反应中碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌的使用摩尔当量在0.01-2之间；优选地，所述非质子有机溶剂可以选自四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚和甲基叔丁基醚中的一种或更多种；
由式I化合物制备式III化合物：
在水溶性的高沸点有机溶剂与水的混合物中，在盐或碱的作用下，在50℃-200℃的温度范围内使式I化合物经历脱酯基反应以得到式III化合物，其中盐或碱的使用摩尔当量在0.01-10之间；优选地，所述盐选自氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化镁和溴化锂中的一种或更多种，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或更多种，所述水溶性的高沸点有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜和4-甲基-2-戊醇中的一种或更多种；
或，如果R含有不饱和部分，使式I化合物首先通过金属催化脱除R基团，然后在25℃-200℃的温度范围内经脱羧反应得到式III化合物，优选地，脱酸反应是在选自甲苯、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种中进行的；
由式III化合物制备式IV化合物：
在有机溶剂1中，使式III化合物与三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷、氢溴酸、盐酸或氢碘酸进行开环反应，以得到式IV化合物，
或，使式III化合物在碱性条件下水解开环，然后在有机溶剂1中与甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、或对硝基苯磺酰氯反应，以得到式IV化合物；优选地，所述有机溶剂1选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氯甲烷、乙腈或C1-20烃基的醇类中的一种或更多种，水解开环的碱性条件是通过添加氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂来实现的；
由式IV化合物制备式V化合物：
在通过碱性化合物形成的碱性条件下，在有机溶剂2中，在25℃-200℃的温度下，使式IV化合物与(S)-2-氨基-丁酰胺或其盐反应制备式V化合物，其中碱性化合物的使用摩尔当量在1-5之间，(S)-2-氨基丁酰胺或其盐的使用摩尔当量在0.5-5之间；优选地，所述碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂或二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或更多种，有机溶剂2选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜中的一种或更多种；
由式V化合物制备式VII化合物：
在有机溶剂3中，使式V化合物在25℃-200℃的温度下关环，以得到式VII化合物；优选地，关环反应是在酰胺成键促进剂的作用下进行的，且所述酰胺成键促进剂选自HOBt或2-羟基吡啶，有机溶剂3选自甲苯、甲基异丁基酮、二甲苯或氯苯中的一种或更多种。
在一个具体的典型实施方式中，所述方法可以包括如下步骤：
其中，R为C1-20烃基，优选地，R为乙基。
在以上或其他实施方式中，式II化合物可以为市购产品，比如超悦化学货号SP-13711的产品。
在以上或其他实施方式中，式II化合物还可通过以下方式制备：
其中，R为C1-20烃基，其中反应温度为0℃-100℃，碱的使用摩尔当量在1-3之间，化合物2的使用摩尔当量在1-3之间；优选地，所述碱选自金属钠、金属钾中的一种或更多种，更优选地，所述金属钠为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，所述金属钾为叔丁醇钾；所述有机溶剂4选自乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇中的一种或更多种。
与现有技术相比，本申请的用于合成布瓦西坦的方法具有以下益处：
1、原料易得且价格低廉。
2、中间体及产物的分离纯化容易，甚至不需要纯化，即可直接串联反应做下一步制备布瓦西坦及其类似化合物，操作简单。
3、由于一开始就构建了丁内酰胺上的正丙基的手性中心，因此可以得到高光学纯度的布瓦西坦；起始原料ee 98％，经多步反应制得布瓦西坦ee 98％，整个反应过程光学纯度保持。
4、通过本申请所述的方法制备布瓦西坦的反应总收率可以达到与现有技术相当或甚至更高的水平，此合成方法避免了难以分离的手性异构体的出现，由式I化合物制备布瓦西坦的总收率高达30％，并有望通过条件优化进一步提高收率。而现有文献报道的使用手性HPLC纯化得到布瓦西坦的合成方法总收率约为15-20％，且异构体无法回收。
具体实施方式
下面通过实施例来描述本申请的实施方式，本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本申请的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的限制。根据本申请的教导，结合现有技术对本申请技术方案的改进是显然的，均属于本申请保护的范围。
实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
其中，在以下实施例中用到的化学试剂均为市购的化学试剂。
在本发明的示例性实施方式中，布瓦西坦采用如下路线来合成：
在上述合成路线中，选择R为乙基、X为溴且R1为乙基举例说明。R还可以选择前述所定义的任意其他基团，本领域技术人员还可以对上述合成路线做出改变，例如根据需要改变具体的反应条件或对某一步或几步的合成路线做出调整等，这些未脱离本发明的实质内容所做出的改变均在本申请的保护范围内。
实施例1制备化合物3
将甲醇钠(2.05g，38mmol)加入80mL无水乙醇中溶解完全。将反应瓶置于冰水浴中，加入丙二酸二乙酯。在此温度下搅拌10分钟，体系升至室温，向反应体系中缓慢加入(R)-环氧氯丙烷(ee 98％)(2.7mL，35mmol)(购自安耐吉化学)，加毕，体系回流条件下反应18小时，停止反应，体系冷却至室温，旋干溶剂，加入100mL水，用100mL乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥完毕，过滤，滤液旋干得化合物3，经减压蒸馏得无色液体，收率55％。化合物3手性HPLC(ee 98％)
化合物3的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.33(1H,dd),4.23(2H,q),4.16(1H,d),2.73-2.75(1H,m),2.05(1H,dd),1.35(1H,t),1.28(3H,t)。
实施例2制备化合物4
将CuI(9.5g，50mol)加入100mL干燥THF中，将反应瓶置于-30℃低温反应浴中，向反应瓶中加入乙基格式试剂的THF溶液(1.0M，300mL，300mmol)搅拌1小时，再向反应瓶中滴加如实施例1所述方法制得的化合物3(20g，117mmol)的干燥THF溶液。滴加完毕，在此温度下搅拌30分钟后，缓慢升温至-15℃。用饱和氯化铵淬灭反应，加入1L水，用1L乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥完毕，过滤，滤液浓缩得到化合物4粗品。
采用柱层析纯化(展开剂极性：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到纯化后的化合物4的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.52(1H,dd),4.27(2H,q),3.92(1H,dd),3.23(1H,d),2.96-3.03(1H,m),1.49-1.56(2H,m),1.27-1.35(5H,m),0.95(3H,t)。
采用柱层析纯化(展开剂极性：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到纯化后的化合物4的比旋光度为：[α]23 D＝+22.6(C＝10,CHCl3)
实施例3制备化合物5
将如实施例2所述方法制得的化合物4粗品(以117mmol计)，加入DMSO/H2O(400mL/20mL)，将LiCl(14.7g，350mmol)加入反应瓶中。体系在140℃反应18h之后，倾入400mL水中，用400mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，减压蒸馏得到化合物5，无色液体，连同实施例2两步总收率50％
化合物5的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.42(1H,dd),3.92(1H,dd),2.52-2.65(2H,m),2.18(1H,dd),1.40-1.47(2H,m),1.40-1.47(2H,m),1.27-1.39(2H,m),0.94(3H,t)。
化合物5的比旋光度为：[α]23 D＝+3.9(C＝10,CHCl3)
实施例4制备化合物6
在冰水浴条件下将TMSBr(3.1mL，24mmol)加入如实施例3方法制备的化合物5(1.1g，7.8mmol)，以及2.5mL无水乙醇的40mL二氯甲烷溶液，体系在室温下反应过夜。向体系中加入硫代硫酸钠溶液，再加入50ml水，体系用乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)，合并有机相，20mL饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，采用柱层析纯化(展开剂极性：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到化合物6，无色液体，收率87％。
化合物6的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.16(q,2H),3.58(dd,1H),3.55(dd,1H),2.51(dd,1H),2.36(dd,1H),2.15-2.30(m,1H),1.25-1.51(m,7H),0.94(t,3H)。
化合物6的比旋光度为：[α]23 D＝-3.8(C＝10,CHCl3)
实施例5制备化合物8
将化合物7(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(5.8g，24.5mmol)(购自北京偶合科技有限公司)，如实施例4方法制备的化合物6(2.83g，20.4mmol)，碳酸钠(7.78g，73.4mmol)以及碘化钠(1.83g，12.2mmol)加入60mL DMF溶液中，90℃反应18h。停止反应，反应液加100mL水和50mL乙酸乙酯，分层。取出有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次(50mL×2)，合并有机相，20mL饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩采用柱层析纯化(洗脱剂极性DCM/MeOH/TEA＝100/1/1)得到化合物8，蛋黄色液体，收率40％。
化合物8的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(brs,1H),5.86(brs,1H),4.13(q,2H),2.96(t,1H),2.54(dd,1H),2.33(dd,1H),1.78-2.10(m,1H),1.56-1.75(m,2H),1.24-1.48(m,7H),0.85-1.03(m,6H)。
实施例6制备化合物9布瓦西坦
将如实施例5方法制备的化合物8(120mg，0.46mmol)，HOBt(63mg，0.46mmol)加入1mL甲苯中。体系升温到90℃反应3h。停止反应，反应液加50mL饱和碳酸氢钠水溶液和50mL乙酸乙酯，分层。取出有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩采用柱层析纯化(洗脱剂极性EtOAc/TEA＝100/1)得到白色固体，即为布瓦西坦，收率41％，手性HPLC 98％ee。
布瓦西坦核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.42(brs,1H),5.69(brs,1H),4.46(dd,1H),3.50(dd,1H),3.05(dd,1H),2.57(dd,1H),2.25-2.40(m,1H),2.05(dd,1H),1.78-1.99(m,1H),1.54-1.75(m,1H),1.25-1.48(m,4H),0.80-0.95(m,6H)。
实施例7制备化合物9布瓦西坦
将如实施例5方法制备的化合物8(435mg，1.73mmol)，2-羟基吡啶(82mg，0.86mmol)加入4mL甲苯中。体系升温到90℃反应3h。停止反应，反应液加50mL饱和碳酸氢钠水溶液和50mL乙酸乙酯，分层。取出有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩采用柱层析纯化(洗脱剂极性PE/EtOAc/TEA＝50/50/1)得到白色固体，即为布瓦西坦，收率58％，手性HPLC 98％ee。
布瓦西坦核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.42(brs,1H),5.69(brs,1H),4.46(dd,1H),3.50(dd,1H),3.05(dd,1H),2.57(dd,1H),2.25-2.40(m,1H),2.05(dd,1H),1.78-1.99(m,1H),1.54-1.75(m,1H),1.25-1.48(m,4H),0.80-0.95(m,6H)。
实施例8制备化合物9布瓦西坦
将化合物7(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(4.35g，31.5mmol)(购自北京偶合科技有限公司)，如实施例4方法制备的化合物6(5.0g，21.0mmol)，碳酸钠(8.9g，84.0mmol)以及碘化钠(1.57g，10.5mmol)加入50mL DMF溶液中，90℃反应18h。停止反应，反应液加100mL水和50mL乙酸乙酯，分层。取出有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次(50mL×2)，合并有机相，20mL饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，溶解于50mL甲苯中，加入2-羟基吡啶(1.0g，10.5mmol)，90℃反应5h。反应液加100mL饱和碳酸氢钠水溶液和100mL乙酸乙酯，分层。取出有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩采用柱层析纯化(洗脱剂极性PE/EtOAc/TEA＝50/50/1)得到白色固体，即为布瓦西坦，收率50％，手性HPLC 98％ee。
布瓦西坦核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.42(brs,1H),5.69(brs,1H),4.46(dd,1H),3.50(dd,1H),3.05(dd,1H),2.57(dd,1H),2.25-2.40(m,1H),2.05(dd,1H),1.78-1.99(m,1H),1.54-1.75(m,1H),1.25-1.48(m,4H),0.80-0.95(m,6H)。
本申请包括但不限于以上实施例，凡是在本申请精神的原则下进行的任何等同替代或局部改进，都将视为在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种化合物，所述化合物具有式I的结构：
其中，R为C1-20烃基，优选地，R选自甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、异丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基，更优选地为甲基、乙基、叔丁基或苄基。
2.一种用于制备如权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括通过式II化合物制备式I化合物的步骤：
其中，R为C1-20烃基，优选地，R选自甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、异丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述方法包括在-78℃到200℃的温度下，在非质子有机溶剂中，使式II化合物与乙基金属试剂反应制备式I化合物，其中乙基金属试剂的使用摩尔当量在1-5之间；优选地，所述乙基金属试剂选自乙基溴化镁、乙基氯化镁、二乙基锌、乙基锂和二乙基铅中的一种或更多种；更优选地，所述乙基金属试剂与碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌联合使用，反应中碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌的使用摩尔当量在0.01-2之间；优选地，所述非质子有机溶剂选自四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚和甲基叔丁基醚中的一种或更多种。
4.如权利要求1所述的化合物用于合成式VII布瓦西坦的用途
5.根据权利要求4所述的用途，其中由式I化合物合成式III化合物，然后由式III化合物设计合成式VII布瓦西坦
6.根据权利要求5所述的用途，其中，在水溶性的高沸点有机溶剂与水的混合物中，在盐或碱的作用下，在50℃-200℃的温度范围内使式I化合物经历脱酯基反应以得到式III化合物，其中盐或碱的使用摩尔当量在0.01-10之间；优选地，所述盐选自氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化镁和溴化锂中的一种或更多种，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或更多种，所述水溶性的高沸点有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜和4-甲基-2-戊醇中的一种或更多种；
或，如果R含有不饱和部分，使得式I化合物首先通过金属催化脱除R基团，然后在25℃-200℃的温度范围内经脱羧反应得到式III化合物；优选地所述脱酸反应是在选自甲苯、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种中进行的。
7.一种合成式VII布瓦西坦的方法，所述方法包括如下步骤：
其中，R为C1-20烃基，优选地，R为甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、异丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基，更优选地R为乙基；R1为H或C1-20烃基，优选地，R1为甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、异丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基，更优选R1为乙基；且X为氯、溴、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或对硝基苯磺酰氧基，优选地X为溴。
8.根据权利要求7所述的方法，其中各反应步骤的反应条件是：
由式II化合物制备式I化合物：
在-78℃到200℃的温度下，在非质子有机溶剂中，使式II化合物与乙基金属试剂反应制备式I化合物，其中乙基金属试剂的使用摩尔当量在1-5之间；优选地，所述乙基金属试剂选自乙基溴化镁、乙基氯化镁、二乙基锌、乙基锂和二乙基铅中的一种或更多种；更优选地，所述乙基金属试剂与碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌联合使用，反应中碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌的使用摩尔当量在0.01-2之间；优选地，所述非质子有机溶剂选自四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚和甲基叔丁基醚中的一种或更多种；
由式I化合物制备式III化合物：
在水溶性的高沸点有机溶剂与水的混合物中，在盐或碱的作用下，在50℃-200℃的温度范围内使式I化合物经历脱酯基反应以得到式III化合物，其中盐或碱的使用摩尔当量在0.01-10之间；优选地，所述盐选自氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化镁和溴化锂中的一种或更多种，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或更多种，所述水溶性的高沸点有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜和4-甲基-2-戊醇中的一种或更多种；
或，如果R含有不饱和部分，使式I化合物首先通过金属催化脱除R基团，然后在25℃-200℃的温度范围内经脱羧反应得到式III化合物；优选地，所述脱酸反应是在选自甲苯、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种中进行的；
由式III化合物制备式IV化合物：
在有机溶剂1中，使式III化合物与三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷、氢溴酸、盐酸或氢碘酸进行开环反应，以得到式IV化合物，
或，使式III化合物在碱性条件下水解开环，然后在有机溶剂1中与甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、或对硝基苯磺酰氯反应，以得到式IV化合物，
优选地，所述有机溶剂1选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氯甲烷、乙腈或C1-20烃基的醇类中的一种或更多种，水解开环的碱性条件是通过添加氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂来实现的；
由式IV化合物制备式V化合物：
在通过碱性化合物形成的碱性条件下，在有机溶剂2中，在25℃-200℃的温度下，使式IV化合物与(S)-2-氨基-丁酰胺或其盐反应制备式V化合物，其中碱性化合物的使用摩尔当量为1-5，(S)-2-氨基丁酰胺或其盐的使用摩尔当量为0.5-5；优选地，所述碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂或二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或更多种，所述有机溶剂2选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜中的一种或更多种；
由式V化合物制备式VII化合物：
在有机溶剂3中，使式V化合物在25℃-200℃的温度下关环，以得到式VII化合物；优选地，关环反应是在酰胺成键促进剂的作用下进行的，且所述酰胺成键促进剂选自HOBt或2-羟基吡啶，所述有机溶剂3选自甲苯、甲基异丁基酮、二甲苯或氯苯中的一种或更多种。
9.根据权利要求8所述的方法，所述方法包括如下步骤：
其中，R为C1-20烃基，优选地，R为乙基。
10.根据权利要求2以及权利要求7至9中任一项所述的方法，其中式II的化合物为市购产品或通过以下方式制备：
其中，R为C1-20烃基，其中反应温度为0℃-100℃，碱的使用摩尔当量在1-3之间，化合物2的使用摩尔当量在1-3之间；优选地，所述碱选自金属钠、金属钾中的一种或更多种，更优选地，所述金属钠为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，所述金属钾为叔丁醇钾；所述有机溶剂4选自乙醇、甲醇、丙醇和异丙醇中的一种或更多种。
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Application publication date: 20170104

Assignee: CHENGDA PHARMACEUTICALS Co.,Ltd.

Assignor: SUZHOU PENGXU PHARMATECH Co.,Ltd.

Contract record no.: X2021980001583

Denomination of invention: The invention relates to a compound, a preparation method thereof and an application in the synthesis of buvasetam

Granted publication date: 20180626

License type: Common License

Record date: 20210311