CN101263113A - 4-取代的-吡咯烷-2-酮及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(III)的光学富集的或基本上光学纯的4－取代的－吡咯烷－2－酮，和它们用于合成2－氧代－吡咯烷－1－基衍生物的用途。
Description
本发明涉及4-取代的-吡咯烷-2-酮和它们用于制造2-氧代-吡咯烷-1-基衍生物的用途。
2-氧代-吡咯烷-1-基衍生物，例如(2S)-2-(4R)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基]丁酰胺(I)和(2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟代乙烯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]丁酰胺(II)(分别以国际非专有名称brivaracetam(I)和seletracetam(II)已知)，以及它们的方法和作为药物的用途在具有公开号WO 01/62726的国际专利申请中进行了描述。这些衍生物尤其适合于治疗神经系统紊乱。
分别以编号WO 01/64637和WO 03/014080公开的国际专利申请描述了使用吡咯烷-2-酮制造2-氧代-吡咯烷-1-基衍生物的方法。
我们现已惊奇地发现光学富集的4-取代的-吡咯烷-2-酮或光学纯的4-取代的-吡咯烷-2-酮可以用作合成2-氧代-吡咯烷-1-基衍生物的起始材料。在一个方面中，本发明涉及式(III)的光学富集4-取代的-吡咯烷-2-酮，
其中R1是乙基，正丙基，被至少一个卤素取代的C1-3烷基，或C2-4链烯基。
在此所使用的术语“烷基”是代表具有直链(未支化)、支化或环状结构部分，或其组合的饱和一价烃基的基团。优选的烷基包含1-3个碳。任选地，烷基可以被独立选自卤素、羟基、烷氧基、酯、酰基、氰基、酰氧基、酸、酰胺或氨基的1-5个取代基取代。优选的烷基是甲基、乙基、正丙基，任选被至少一个卤素原子取代。
本文所使用的术语“链烯基”代表具有至少一个双键的未取代或取代的支化、未支化或环状烃基或其组合。优选的链烯基包含2-4个碳。“链烯基”结构部分可以任选被独立选自卤素、羟基、烷氧基、酯、酰基、氰基、酰氧基、羧酸、酰胺或氨基的1-5个取代基取代。
优选的链烯基被至少一个卤素取代。更优选的链烯基被至少两个卤素取代。最优选的链烯基是2，2-二氟代乙烯基。
本文所使用的术语“卤素”代表氟、氯、溴或碘原子。优选的卤素是氟或溴。
本文所使用的术语“羟基”代表通式-OH的基团。
本文所使用的术语“烷氧基”代表通式-ORa的基团，其中Ra是上面所限定的C1-4烷基。
本文所使用的术语“酰基”代表通式RbCO-的基团，其中Rb代表上面所限定的C1-4烷基。
本文所使用的术语“酯”代表通式-COORc的基团，其中Rc代表上面所限定的C1-4烷基。
本文所使用的术语“氰基”代表通式-CN的基团。
本文所使用的术语“酰氧基”代表通式-O-CORd的基团，其中Rd是上面所限定的C1-4烷基或芳基。
本文所使用的术语“芳基”代表衍生自芳族烃的通过移除一个氢的有机基，例如苯基。
本文所使用的术语“羧酸”代表通式-COOH的基团。
本文所使用的术语“氨基”代表通式-NH2、NHRe或NRfRe的基团，其中Re和Rf是说明书上面所限定的烷基。
本文所使用的术语“酰胺”是指通式-NH2-CO-、-NHRg或-NRgRh-CO的基团，其中Rg和Rh是说明书上面所限定的烷基。
式(III)的化合物在它们的结构中具有至少一个由(1*)指示的立构中心。立构中心可以按R或S构型存在，所述R和S符号根据Pure.Appl.Chem.，45(1976)11-30描述的规则使用。
本文所使用的表达“光学富集”当涉及特定的化合物时是指该化合物的多于50％，优选多于75％，更优选多于85％，最优选多于94％具有由(1*)指示的处于给定构型(R)或(S)的立构中心。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(III)的基本上光学纯的4-取代的-吡咯烷-2-酮，
其中R1是乙基，正丙基，被至少-个卤素取代的C1-3烷基，或C2-4链烯基。
本文所使用的表达“基本上光学纯的”当涉及特定的化合物时是指该化合物的至少95％，优选至少96％，更优选至少97％，最优选至少98％，甚至最优选至少99％具有由(1*)指示的处于给定构型(R)或(S)的立构中心。
光学富集或基本上光学纯的4-取代的-吡咯烷-2-酮尤其可用于合成2-氧代-吡咯烷-1-基衍生物，后者可以用于治疗各种疾病，或用于制造用于治疗各种疾病的药剂。
优选地，R1是正丙基或C2-4链烯基。
更优选，R1是正丙基或C2-4链烯基，所述C2-4链烯基被至少一个卤素取代。
最优选，R1是正丙基或C2链烯基，所述C2链烯基被至少一个卤素取代。
在一个特定的实施方案中，R1是正丙基或C2链烯基，所述C2链烯基被至少两个卤素取代。
最佳地，R1是正丙基或2，2-二氟代乙烯基。
优选地，当R1是正丙基时，式(III)的化合物的至少95％，优选至少96％，更优选至少97％，最优选至少98％，甚至最优选至少99％具有由(1*)指示的处于构型(R)的立构中心。
优选地，当R1是2，2-二氟代乙烯基时，式(III)的化合物的至少95％，优选至少96％，更优选至少97％，最优选至少98％，甚至最优选至少99％具有由(1*)指示的处于构型(S)的立构中心。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及式(IIIa)的化合物(R)-4-丙基-吡咯烷-2-酮：
优选地，化合物(IIIa)是基本上光学纯的。
在另一个特定的实施方案中，本发明涉及式(IIIb)的化合物(S)-4-(2，2-二氟-乙烯基)-吡咯烷-2-酮。
优选地，化合物(IIIa)是基本上光学纯的。
基本上光学纯的4-取代的-吡咯烷-2-酮(IIIa)和(IIIb)尤其可用于分别合成brivaracetam(I)和seletracetam(II)。
式(III)的基本上光学纯的4-取代的-吡咯烷-2-酮可以通过相应的外消旋4-取代的-吡咯烷-2-酮的手性分离获得。优选地，此种手性分离在选自以下的固定相上完成：AD、
AD-H、
OD、
OD-H、
OJ、OJ-H、
OG，
OG-H、
OB-H，它们可从DaicelChemical Industries，Ltd.(Japan)商购。
外消旋4-取代的-吡咯烷-2-酮的分离可以采用许多洗脱溶剂完成。洗脱溶剂的实例是烷烃、醇和它们的混合物。通常，根据本发明，按比例使用这些溶剂的混合物，该比例取决于所使用的柱的类型和待分离的4-取代的-吡咯烷-2-酮。
优选地，根据待分离的4-取代的-吡咯烷-2-酮，使用烷烃/醇按比例90/10、85/15或50/50的混合物。更优选，该烷烃选自正己烷、2-甲基-戊烷、正庚烷或它们的混合物，该醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或它们的混合物。优选的醇的混合物是按75/25或50/50的比例的正丙醇/乙醇和按75/25或50/50的比例的正丙醇/甲醇。
通常，根据待分离的底物，溶剂和固定相的选择对本领域普通技术人员将是显而易见的。
或者，分离步骤可以对受保护的2-氧代-吡咯烷-1-基衍生物，例如对通式(IIIc)的2-氧代-吡咯烷-1-基衍生物进行，以提供通式(IIId)和(IIIe)的受保护的基本上光学纯2-氧代-吡咯烷-1-基衍生物，接着对它们进行脱保护以提供所需的式(III)的基本上光学纯4-取代的-吡咯烷-2-酮。
(IIIc)的分离通常使用烷烃/醇按50/50的比例的混合物，优选己烷或庚烷与乙醇、异丙醇或正丙醇按50/50的比例的混合物，最优选采用庚烷/异丙醇按50/50的比例的混合物完成。
脱保护可以通过根据本领域普通技术人员已知的常规方法使通式(IIId)和(IIIe)的2-氧代-吡咯烷-1-基衍生物与酸，优选三氟代乙酸反应来进行。
可以使用各种保护基，它们的选择对本领域技术人员将是显而易见的。
外消旋4-取代的-吡咯烷-2-酮可以根据本领域技术人员已知的常规方法制备，例如Gouliaev A.H.，Monster J.B.，Vedso M.，SenningA.，Org.Prep.Proceed.Int.(1995)，27，273-303或以编号WO2005/054188公开的国际专利申请所述。
在一个方面中，本发明涉及式(IV)的2-氧代-吡咯烷-1-基衍生物的制备方法，
其中
R1是乙基，正丙基，被至少一个卤素取代的C1-3烷基，或C2-4链烯基；
R2是C1-4烷基或C2-4链烯基。
X是-CONR3R4、-COOR5或-CN；
R3是氢或C1-4烷基；
R4是氢或C1-4烷基；和
R5是氢或C1-4烷基；
包括使式(III)的光学富集的4-取代的-吡咯烷-2-酮反应
其中R1是乙基，正丙基，被至少一个卤素取代的C1-3烷基，或C2-4链烯基。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及式(IV)的2-氧代-吡咯烷-1-基衍生物的制备方法，
其中
R1是乙基，正丙基，被至少一个卤素取代的C1-3烷基，或C2-4链烯基；
R2是C1-4烷基或C2-4链烯基。
X是-CONR3R4、-COOR5或-CN；
R3是氢或C1-4烷基；
R4是氢或C1-4烷基；
R5是氢或C1-4烷基；
包括式(III)的光学富集的4-取代的-吡咯烷-2-酮与式(V)的化合物之间的反应，
其中R1是乙基，正丙基，被至少一个卤素取代的C1-3烷基，或C2-4链烯基，
其中
R2是C1-4烷基或C2-4链烯基。
X1是-CONR3R4、-COOR5或-CN；
R3是氢或C1-4烷基；
R4是氢或C1-4烷基；
R5是氢或C1-4烷基；和
Y是选自卤素、磺酸酯基团或-N2 +的离去基团。
优选地，根据本发明的式(IV)的2-氧代-吡咯烷-1-基衍生物的制备方法包括使式(III)的基本上光学纯的4-取代的-吡咯烷-2-酮反应。
本文所使用的术语“离去基团”具有本领域普通技术人员理解的相同意义(Advanced Organic Chemistry：reactions，mechanisms andstructure-Third Edition by Jerry March，John Wiley and Sons Ed.；1985页179)并且代表属于底物分子的部分基团并与底物分子连接的基团；在其中底物分子经历置换反应(与例如亲核试剂)的反应中，则该离去基团被替换。
本文所使用的术语“磺酸酯基团”代表通式-O-SO2-Ri的基团，其中Ri是说明书中这里上面所限定的烷基或芳基。优选的磺酸酯基团是甲烷磺酸酯、对甲苯磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯。
式(V)的其中Y是-N2 +的化合物可以由相应的氨基根据例如，以下参考文献中描述的方法：J.Chem.Soc.Chem.Commun.1976，234；J.Am.Chem.Soc.1949，71，1096；J.Am.Chem.Soc.1990，112(17)，6388；Helv.Chem.Acta，1963，46，927或根据本领域普通技术人员已知的任何常规方法通过在酸的存在下与NaNO2反应原地产生。
化合物(III)与化合物(V)的反应在碱的存在下在溶剂中进行。优选的碱选自氢化钾、氢化钠、甲醇钠、甲醇钾、异丙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾。
优选的溶剂选自异丙醇、叔丁醇、二甲氧基乙烷和甲苯。
反应通常在0-25℃的温度下进行。
式(III)的光学富集或基本上光学纯的4-取代的-吡咯烷-2-酮与式(V)的化合物的反应通常提供式(VI)的化合物
其中
R1是乙基，正丙基，被至少一个卤素取代的C1-3烷基，或C2-4链烯基；
R2是C1-4烷基或C2-4链烯基。
X1是-CONR3R4、-COOR5或-CN；
R3是氢或C1-4烷基；
R4是氢或C1-4烷基；和
R5是氢或C1-4烷基。
在根据本发明的化合物(III)、(IV)、(V)和(VI)中，优选地，R1是正丙基或C2-4链烯基。更优选，R1是正丙基或C2-4链烯基，所述C2-4链烯基被至少一个卤素取代。最优选，R1是正丙基或C2链烯基，所述C2链烯基被至少一个卤素取代。特别地，R1是正丙基或C2链烯基，所述C2链烯基被至少两个卤素取代。最佳地，R1是正丙基或二氟代乙烯基。
优选地，R2是C1-4烷基。更优选，R2是乙基。
优选地，X是-CONR3R4。
优选地，R3是氢。
优选地，R4是氢。
优选地，X1是COOR5。
优选地，R5是C1-4烷基。更优选，R5是甲基。
优选地，根据本发明，Y是卤素或磺酸酯基团。更优选，根据本发明，Y是卤素。最优选，根据本发明，Y是溴。
使用光学富集或基本上光学纯的4-取代的-吡咯烷-2-酮提供的优点是降低在反应过程中产生的不希望的2-氧代-吡咯烷-1-基衍生物(IV)和(VI)的立体异构体的比例，从而提高整个过程的生产率。
有利地，根据本发明的式(IV)的2-氧代-吡咯烷-1-基衍生物的制备方法，
其中
X是-CONR3R4，R3和R4是氢还包括式(VI)的化合物的氨解，
其中X1是-COOR5，R5是C1-4烷基。
优选地，R5是甲基。
该氨解可以根据国际专利申请号WO 03/014080中描述的条件或根据本领域普通技术人员已知的任何其它的常规方法进行。
式(IV)的化合物和式(VI)的化合物在它们的结构中具有至少两个由(1*)和(2*)指示的立构中心。立构中心可以按R或S构型存在，所述R和S符号根据Pure.Appl.Chem.，45(1976)11-30描述的规则使用。
式(IV)的化合物和式(VI)的化合物可以独立地是非对映异构物的混合物。
优选地，式(IV)的化合物和式(VI)的化合物可以独立地是差向异构体的混合物。
本文所使用的术语“差向异构体”当涉及非对映异构体时定义为仅具有一个立构中心的处于彼此不同的构型中的两种非对映异构体。
最优选地，式(IV)的化合物和式(VI)的化合物独立地是相对于立构中心(2*)的差向异构体的混合物。
所述混合物可以按等于1的比例包含差向异构体。有利地，所述混合物按不同于1的比例包含差向异构体。
式(IV)的化合物的优选的差向异构体和式(VI)的化合物的优选的差向异构体是具有处于(S)构型的立构中心(2*)的差向异构体。
在一个特定的实施方案中，根据本发明的式(IV)的化合物和式(VI)的化合物是非对映异构体富集的。
本文所使用的表达“非对映异构体富集的”当涉及特定的化合物时是指该化合物的至少95％，优选至少96％，更优选至少97％，最优选至少98％，甚至最优选至少99％具有由(1*)指示的处于给定构型(R)或(S)的立构中心和该化合物的多于50％，优选多于75％，更优选多于85％，最优选多于94％具有由(2*)指示的处于给定构型(R)或(S)的立构中心。
更优选，根据本发明的式(IV)的化合物和式(VI)的化合物是基本上非对映异构体纯的。
本文所使用的表达“基本上非对映异构体纯的”当涉及特定的化合物时是指该化合物的至少95％，优选至少96％，更优选至少97％，最优选至少98％，甚至最优选至少99％具有由(1*)指示的处于给定构型(R)或(S)的立构中心和该化合物的至少95％，优选至少96％，更优选至少97％，最优选至少98％，甚至最优选至少99％具有由(2*)指示的处于给定构型(R)或(S)的立构中心。
氨解可以对式(VI)的化合物的非对映异构体的混合物，对式(VI)的化合物的差向异构体的混合物，对式(VI)的非对映异构体富集的化合物或对式(VI)的非对映异构体纯的化合物进行。
通常，式(VI)的非对映异构体富集的化合物的氨解提供式(IV)的非对映异构体富集的化合物。
通常，式(VI)的基本上非对映异构体纯的化合物的氨解提供式(IV)的非对映异构体纯的化合物。
优选地，对式(VI)的化合物的差向异构体的混合物完成氨解。
通常，式(IV)的立构中心(1*)的构型和立构中心(2*)的构型分别与式(VI)的化合物的立构中心(1*)和立构中心(2*)相同。
式(IV)的基本上非对映异构体纯的化合物和通式(VI)的非对映异构体纯的化合物可以分别如下获得：将式(IV)的化合物或式(VI)的化合物的非对映异构体的混合物分离，或者通过本领域技术人员已知的任何常规方法分别将式(IV)的化合物或式(VI)的化合物的差向异构体的混合物分离。
优选地，所述分离通过色谱法，使用非手性或手性固定相根据本领域普通技术人员已知的常规方法完成。
式(IV)的非对映异构体富集的化合物和式(VI)的非对映异构体富集的化合物可以根据本领域普通技术人员已知的常规技术分别转化成式(IV)的基本上非对映异构体纯的化合物和式(VI)的基本上非对映异构体纯的化合物。这可以例如通过根据本领域普通技术人员已知的常规方法进行分离或再结晶来完成。
优选地，式(IV)的基本上非对映异构体纯的化合物和式(VI)的基本上非对映异构体纯的化合物通过分别将式(IV)的非对映异构体富集的化合物和式(VI)的非对映异构体富集的化合物分离来获得。
因此，在另一个方面中，根据本发明的方法包括分离步骤。
式(IV)的化合物和式(VI)的化合物的立构中心(1*)的构型和立构中心(2*)的构型可以相同或不同。式(IV)的化合物和式(VI)的化合物的立构中心(2*)的优选构型是(S)。
最优选地，式(IV)的基本上非对映异构体纯的化合物和通式(VI)的基本上非对映异构体纯的化合物具有至少95％，优选至少96％，更优选至少97％，最优选至少98％，甚至最优选至少99％由(2*)指示的处于构型(S)的立构中心。
式(IV)的基本上非对映异构体纯的化合物和式(VI)的基本上非对映异构体纯的化合物可以经历差向异构化而分别提供如本文上面限定的式(IV)的化合物或式(VI)的化合物的差向异构体的混合物。可以进一步将所述差向异构体的混合物分离以提供式(IV)的基本上非对映异构体纯的化合物或式(VI)的基本上非对映异构体纯的化合物。
通常，根据本发明，所述差向异构化提供差向异构体的混合物。通常，差向异构体的比例小于100，优选小于3，更优选小于2，最优选等于1。
因此，根据本发明的方法优选还包括差向异构化步骤。
通常，对具有处于不希望构型的立构中心(2*)的式(IV)的基本上非对映异构体纯的化合物或式(VI)的基本上非对映异构体纯的化合物完成差向异构化。
因此，优选地，对其中立构中心(2*)具有构型(R)的式(IV)的基本上非对映异构体纯的化合物或式(VI)的基本上非对映异构体纯的化合物完成差向异构化步骤。
更优选，对其中立构中心(2*)具有构型(R)的式(IV)的基本上非对映异构体纯的化合物完成所述差向异构化。
最优选，对其中X为-CONH2，且其中立构中心(2*)具有构型(R)的式(IV)的基本上非对映异构体纯的化合物完成所述差向异构化。
所述差向异构化步骤可以使式(IV)或式(VI)的不希望的基本上非对映异构体纯的化合物能够再循环，从而降低在工业规模上的浪费并因此增加生产的产率。
通常通过在溶剂中使式(IV)的基本上非对映异构体纯的化合物或式(VI)的基本上非对映异构体纯的化合物与碱反应来完成差向异构化。
通常，该碱选自氢化钾、氢化钠、甲醇钠、甲醇钾、异丙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾。
当R1为C2-4链烯基时，该碱优选是异丙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾。这些碱避免获得不希望的副产物，该副产物可能起因于碱对C2-4链烯基的加成。
已令人惊讶地发现，例如，当甲醇钠或甲醇钾与其中R1是C2-4链烯基，尤其是2，2-二氟代乙烯基的式(IV)的化合物或式(VI)的化合物起反应时，此种加成可能产生。
优选的溶剂选自异丙醇、叔丁醇、二甲氧基乙烷和甲苯。更优选的溶剂是异丙醇。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及式(III)的光学富集的4-取代的-吡咯烷-2-酮作为合成中间体的用途。
在另一个特定的实施方案中，本发明涉及式(III)的基本上光学纯的4-取代的-吡咯烷-2-酮作为合成中间体的用途。
在另一个方面中，本发明涉及式(III)的基本上光学纯或光学富集的4-取代的-吡咯烷-2-酮用于合成式(IVa)或(VIa)的非对映异构体富集的化合物的用途。
在另一个方面中，本发明涉及式(III)的基本上光学纯或光学富集的4-取代的-吡咯烷-2-酮用于合成式(IVb)或(VIb)的非对映异构体富集的化合物的用途。
在化合物(VIa)和(VIb)中，R5如说明书中此处上面所限定。
具体地说，本发明涉及4-丙基-吡咯烷-2-酮用于合成brivaracetam(I)的用途。
优选地，本发明涉及光学富集的4-丙基-吡咯烷-2-酮用于合成brivaracetam(I)的用途。
更优选，本发明涉及基本上光学纯的4-丙基-吡咯烷-2-酮用于合成brivaracetam(I)的用途。
最优选，本发明涉及(R)-4-丙基-吡咯烷-2-酮用于合成brivaracetam(I)的用途。
在另一个方面中，本发明涉及4-(2，2-二氟-乙烯基)-吡咯烷-2-酮用于合成seletracetam(II)的用途。
优选地，本发明涉及光学富集的4-(2，2-二氟-乙烯基)-吡咯烷-2-酮用于合成seletracetam(II)的用途。
更优选，本发明涉及基本上光学纯的4-(2，2-二氟-乙烯基)-吡咯烷-2-酮用于合成seletracetam(II)的用途。
最优选地，本发明涉及(S)-4-(2，2-二氟-乙烯基)-吡咯烷-2-酮用于合成seletracetam(II)的用途。
在一个特定的实施方案中，本发明涉及brivaracetam(I)的制备方法
所述方法包括使基本上光学纯的(R)-4-丙基-吡咯烷-2-酮(IIIa)反应。
在另一个特定的实施方案中，本发明涉及brivaracetam(I)的制备方法，所述方法包括使基本上光学纯的(R)-4-丙基-吡咯烷-2-酮(IIIa)与式(V)的化合物反应，
其中
Y是选自卤素、磺酸酯基团或-N2 +的离去基团，
R2是乙基
X1是COOR5和
R5是C1-4烷基。
优选地，R5是甲基。
优选地，根据本发明，Y是卤素或磺酸酯基团。更优选，根据本发明，Y是卤素。最优选，根据本发明，Y是溴。
优选地，brivaracetam(I)的制备方法还包括式(VIa)的化合物的氨解
其中
R5是C1-4烷基
以提供brivaracetam(I)和化合物(VII)的混合物
在化合物(VIa)中，R5优选是甲基。
更优选，brivaracetam(I)的制备方法还包括将此处上面所限定的brivaracetam(I)和化合物(VII)分离。
最优选地，brivaracetam(I)的制备方法还包括将式(VII)的化合物差向异构化成此处上面所限定的brivaracetam(I)和式(VII)的化合物的混合物，所述差向异构化之后是另一个分离步骤。
在一个甚至更优选的实施方案中，brivaracetam(I)的制备方法包括所述差向异构化和所述另一个分离步骤的重复。
在另一个特定的实施方案中，本发明涉及seletracetam(II)的制备方法
所述方法包括使基本上光学纯的(S)-4-(2，2-二氟-乙烯基)-吡咯烷-2-酮(IIIb)反应。
在另一个特定的实施方案中，本发明涉及seletracetam(II)的制备方法，所述方法包括使基本上光学纯的(S)-4-(2，2-(二氟-乙烯基)-吡咯烷-2-酮与式(V)的化合物反应，
其中
Y是选自卤素、磺酸酯基团和-N2 +的离去基团，
R2是乙基
X1是COOR5和
R5是C1-4烷基。
优选地，R5是甲基。
优选地，根据本发明，Y是卤素或磺酸酯基团。更优选，根据本发明，Y是卤素。最优选，根据本发明，Y是溴。
优选地，seletracetam(II)的制备方法还包括式(VIb)的化合物的氨解
其中
R5是C1-4烷基
以提供seletracetam(II)和化合物(VIII)的混合物。
在化合物(VIb)中，R5优选是甲基。
更优选，seletracetam(II)的制备方法还包括将此处上面所限定的seletracetam(II)和式(VIII)的化合物分离。
最优选地，seletracetam(II)的制备方法还包括将式(VIII)的化合物差向异构化成此处上面所限定的seletracetam(I)和式(VIII)的化合物的混合物，所述差向异构化后面是另一个分离步骤。
在一个甚至更优选的实施方案中，seletracetam(II)的制备方法包括所述差向异构化和所述另一个分离步骤的重复。
实施例
以下实施例仅是出于说明性目的而提供的，并不希望，也不应将它们解释为以任何方式限制本发明。本领域技术人员将领会在不超出本发明精神或范围的情况下可以作出以下实施例的常规改变和修改。
实施例1和2的化合物的表征使用以下技术和条件完成：
NMR光谱在Bruker AC250 Fourier Transform NMR光谱分析仪上进行记录，该光谱分析仪装有Aspect 3000计算机和5mm 1H/13C双重探头，或在Bruker DRX 400 FT NMR上进行记录，该FT NMR装有SGIndigo2计算机和5mm反向几何1H/13C/15N三重探头。在DMSO-d6(或CDCl3)溶液中在313K或300K的探针温度下且在20mg/ml的浓度下研究化合物。该仪器锁定在DMSO-d6(或CDCl3)的氘信号上。化学位移以来自作为内标的TMS的磁场的百万分之一(ppm)表示。
高效液相色谱(HPLC)分析使用以下体系之一进行：
-安装有INERTSIL ODS 3 C18，DP 5μm，250×4.6mm柱的Agilent1100系列HPLC系统。该梯度在6min中从100％溶剂A(乙腈，水，H3PO4(5/95/0.001，v/v/v)运行到100％溶剂B(乙腈，水，H3PO4(95/5/0.001，v/v/v))，其中在100％B保持4min。流速设置在2.5ml/min。该色谱法在35℃下进行。
-安装有HPLC Waters Symetry C18，250×4.6mm柱的HP 1090系列HPLC系统。该梯度在10min中从100％溶剂A(MeOH，水，H3PO4(15/85/0.001M，v/v/M))运行到100％溶剂B(MeOH，水，H3PO4(85/15/0.001M，v/v/M))，其中在100％B保持10min。流速设置在1ml/min。该色谱法在40℃下进行。
按LC/MS模式的质谱测量如下进行：
HPLC条件
使用安装有INERTSIL ODS 3，DP 5μm，250×4.6mm柱的WATERSAlliance HPLC系统进行分析。
该梯度在7min中从100％溶剂A(乙腈，水，TFA(10/90/0.1，v/v/v)运行到100％溶剂B(乙腈，水，TFA(90/10/0.1，v/v/v))，其中在100％B保持4min。该流速设置在2.5ml/min并就在API源之前使用1/25的分流(split)。
MS条件
以大约250μgr/ml的浓度将样品溶于乙腈/水(70/30，v/v)。使用FINNIGAN(San Jose，CA，USA)LCQ离子捕集质谱仪进行API谱(+或-)。APCI源在450℃下运转并且毛细管加热器在160℃下运转。ESI源在3.5kV下运转并且毛细管加热器在210℃下运转。
按DIP/EI模式的质谱测量如下进行：通过在5min内将探针从50℃加热到250℃而使样品蒸发。使用FINNIGAN(San Jose，CA，USA)TSQ 700串连四极质谱仪记录EI(电子碰撞)谱。源温度设置在150℃。
在TSQ 700串连四极质谱仪(Finnigan MAT，San Jose，CA，USA)上按GC/MS模式进行质谱测量，其中气相色谱仪模型3400(Varian，Walnut Creek，CA，USA)装有分流/无分流(splitless)喷射器和得自J&W Scientific(Folsom，CA，USA)的DB-5MS熔融-二氧化硅柱(15m×0.25mm I.D.，1μm)。氦气(纯度99.999％)用作载气。该喷射器(CTC A200S自动取样器)和传输管线分别在290和250℃下运转。按无分流模式注射样品(1μl)并对烘箱温度进行如下程序设计：50℃保持5min.，增加到280℃(23℃/min)并保持10min。该TSQ 700光谱分析仪按电子碰撞(EI)或化学电离(CI/CH4)模式(质量范围33-800，扫描时间1.00sec)运转。源温度设置在150℃。
在Perkin-Elmer 341旋光计上记录旋光度。在25℃下基于在MeOH中的1％溶液记录旋转角。对于一些分子，由于可溶性问题，溶剂是CH2Cl2或DMSO。
在Büchi 535或545 Tottoli型fusionometre上测定熔点，并不进行校正，或通过在Perkin Elmer DSC7上的开始温度测定。
在硅胶60Merck(颗粒尺寸15-40μm，参考1.15111.9025)上使用Novasep轴心受压柱(80mm i.d.)，70-150ml/min的流速进行制备色谱分离。硅胶和溶剂混合物的用量如各个程序所述。
在DAICEL
AD 20μm，100×500mm柱上使用室内建造仪器采用低级醇和C5-C8线性、支化或环状烷烃的各种混合物在±350ml/min下进行制备手性色谱分离。溶剂混合物如各个程序所述。
实施例3和4的化合物的表征使用以下技术和条件完成：
在Bruker 400MHz光谱分析仪上作为在氘代氯仿(CDCl3)中的溶液记录NMR谱。化学位移用来自四甲基硅烷的每百万(ppm，δ)磁场的份数表示，并且参考氘代氯仿(CDCl3)。
1H NMR数据按化学位移、多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；app，明显(apparent)和/或多重共振)、耦合常数(J)(单位赫兹(Hz))和质子数目的顺序记录。
在装备Sunfire C18(3.5μm 2.1×150mm)柱的Alliance Waters2695上记录高效液相色谱(HPLC)。GRAD 90/10是梯度法，其中梯度在10分钟内从起始溶剂组成(溶剂A(H2O，80％v/v)、溶剂B(CH3CN，10％v/v)和溶剂C(H2O+1％ H3PO4v/v，10％v/v)运行到最终溶剂组成(溶剂A(H2O，0％v/v)、溶剂B(CH3CN，90％v/v)和溶剂C(H2O+1％ H3PO4v/v，10％v/v))并它后面是5分钟的以起始溶剂组成的再平衡时间。以等度方法的ISO80，其中洗脱液的组成为：溶剂A(H2O+1％ H3PO4 v/v，80％v/v)和溶剂B(CH3CN+1％ H3PO4 v/v，20％v/v)。以等浓度方法的ISO85，其中洗脱液的组成为：溶剂A(H2O+1％ H3PO4 v/v，85％v/v)和溶剂B(CH3CN+1％ H3PO4 v/v，15％v/v)。
在配备有Altech GC DB-5MS(15m×0.25mm)柱的Agilent 6890系列上记录气相色谱。
质谱(MS)：使用FINNIGAN(San Jose，CA，USA)LCQ离子捕集质谱仪进行API谱。APCI源在450℃下运转并且毛细管加热器在160℃下运转。ESI源在3.5kV下运转并且毛细管加热器在210℃下运转。
在DSC Perkin Elmer Pyris 1上记录熔点。
实施例1-基本上光学纯的(R)-和(S)-4-丙基-吡咯烷-2-酮
(IIIa)和(IIIg)的合成
1.a.3-硝基甲基-己酸乙基酯(B)的合成
向己-2-烯酸乙基酯(A)(450g，3.164mol，1eq)在0℃下冷却的硝基甲烷(858ml，15.822mol，5eq)的搅拌溶液中，在氮气下逐滴添加481.8g(3.164mol，1eq.)1.8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。允许该反应混合物在室温下反应3h并用6M氯化氢水溶液淬灭以达到pH值＝4。用二乙醚(500ml+2×300ml)萃取该溶液。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩而获得残油(672.13g，HPLC纯度＝78.9％)，通过用二氯甲烷洗脱的液相色谱纯化该残油。获得了639.41g 3-硝基甲基-己酸乙基酯(B)(产率＝99.4％)。
GC/MS：MH+＝204
1.b.4-丙基-吡咯烷-2-酮(C)的合成
在甲醇(500ml)中稀释300g(1.476mol)3-硝基甲基-己酸乙基酯(B)。将该混合物转移至1L的高压釜中。允许该反应混合物在55℃下在50巴的氢压下反应28h。在硅藻土上过滤该催化剂并用甲醇洗涤。用500ml二氯甲烷回收该滤液。然后，用水(2×400ml)萃取该溶液。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩而提供残油(177.12g，HPLC纯度＝82.6％)，通过蒸馏(110℃，7.10-2毫巴)纯化该残油。获得了147.82g(C)(产率＝78.7％)。
GC/MS：M+＝127
1H NMRδ0.90(t，11.22Hz，3H)，1.35(m，4H)，1.97(m，1H)，2.42(m，2H)，2.99(dd，15.13，10.74Hz，1H)，3.46(m，1H)，6.43(m，1H)
1.c.基本上光学纯的(R)和(S)-4-丙基-吡咯烷-2-酮(IIIa)
和(IIIg)的合成
通过液相色谱在用丙醇8％、乙醇2％、己烷90％、DEA 0.1％洗脱的
AD柱(100×500mm)上分离343g 4-丙基-吡咯烷-2-酮(C)。
手性HPLC(溶剂混合物：正丙醇/乙醇：80/20)
(IIIg)：保留时间＝6.65分钟
(IIIa)：保留时间＝7.81分钟
分离了150.4g(IIIg)(产率＝43％)
分离了146.0g(IIIa)(产率＝42.5％)
通式(IIIa)的化合物的[α]D＝+2.33°
通式(IIIg)的化合物的[α]D＝-2.16°
实施例2-基本上光学纯的(S)和(R)-4-(2，2-二氟-乙烯基)
吡咯烷-2-酮(IIIb)和(IIIf)的合成
2.a.甲苯-4-磺酸-4，4，4-三氟-丁-2-烯基酯(E)
在室温下将氢氧化钠(524g，13.1mol)在水(2L)中的溶液和苄基三乙基溴化铵(88g，0.32mol)添加到乙酸-4，4，4-三氟丁-2-烯基酯(D)(882g，5.25mol)在甲苯(2.8L)中的搅拌溶液中。
通过GC监测该反应混合物并在室温下搅拌一整夜。以满足维持温度小于25℃的速度下缓慢地逐滴添加对甲苯磺酰氯(950g，4.98mol)在甲苯(3L)中的溶液。
在室温下搅拌该反应混合物4小时并用水洗涤。在无水MgSO4上干燥该有机层并浓缩至干燥而获得1380g(E)(产率＝94％)。
GC/MS：M+280
2.b.(2，4-二甲氧基苄基)-4，4，4-(三氟-丁-2-烯基)-胺(F)
的合成
在65℃下缓慢地将甲苯-4-磺酸-4，4，4-三氟-丁-2-烯基酯(E)(642g，2.29mol)在甲苯(2L)中的溶液添加到2，4-二甲氧基-苄胺(401g，2.40mol)和碳酸钾(700g，5.06mol)在甲苯(4L)中的搅拌反应混合物中。在65℃下搅拌该混合物一整夜并用HCl的溶液(2×5L，1N)萃取。
向用甲苯(4×7L)洗涤过的酸水层中添加碳酸钾直到在该层中测得pH＞8。用甲苯(2×7L)萃取该层。
在无水MgSO4上干燥该有机层并浓缩至干燥而获得495g(F)(产率＝78％)。
LC/MS：MH+＝276
2.c.N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(4，4，4-三氟-丁-2-烯基)丙酰
胺酸甲基酯(G)的合成
在0℃下逐滴将浓硫酸(344g，3.5mol)添加到在乙腈(7L)中的一乙基丙二酸钾(695g，4.08mol)中。在0℃下搅拌该溶液30分钟。在0℃下将N，N′-羰二咪唑(659g，4.06mol)添加到该反应混合物中。在0℃下搅拌该混合物30分钟并添加(F)(625g，2.27mol)。在0℃下30分钟之后，通过过滤除去不溶性沉淀物。浓缩该滤液到干燥。向该残余物中添加甲苯并用水和HCl溶液(1N)洗涤该溶液。在无水MgSO4上干燥该有机层并浓缩至干燥而获得888g(G)(产率＝100％)。
LC/MS：MH+＝376
2.d.4-(2，2-二氟-乙烯基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-2-氧代-
吡咯烷-3-羧酸乙基酯(H)的合成
将苄基三乙基溴化铵(92g，1.04mol)和碳酸钾(188g，1.36mol)添加到(G)(779g，2.00mol)在丙酮(4L)中的搅拌回流溶液中。
在4小时之后，添加200g碳酸钾。搅拌和回流反应混合物一整夜。添加200g碳酸钾两次(每4小时一次)。通过过滤除去不溶性沉淀物。在无水MgSO4上干燥该滤液并浓缩而获得748g(H)。在下一个反应中按原样使用产物。
LC/MS：MH+＝370(两个峰)
2.e.4-(2，2-二氟-乙烯基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-2-氧代-
吡咯烷-3-羧酸(K)的合成
将碳酸钾(581g，4.20mol)在水(4L)中的溶液添加到(H)在甲醇(1L)中的搅拌回流溶液中。搅拌该混合物18h，用甲苯(2x5L)洗涤并用浓缩HCl(750mL)酸化到pH＜2。用乙酸乙酯萃取水层。用水洗涤该有机层，在无水MgSO4上干燥并浓缩而获得615g(K)(产率＝89％)。
LC/MS：MH+＝342(两个峰)
2.f.4-(2，2-二氟-乙烯基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)吡咯烷-2-
酮(IIIc)的合成
在116℃下加热(K)在甲基异丁基酮(MIBK-5L)中的悬浮液一整夜。溶剂的蒸发获得564g(IIIc)。将产物用于下一个反应而不进一步纯化。
LC/MS：MH+＝298
1H NMR：δ2.20(dd，16.60，8.05Hz，1H)，2.62(dd，16.60，8.80Hz，1H)，2.98(dd，9.81，7.04Hz，1H)，3.09(d，8.05Hz，1H)，3.44(m，1H)，3.79(s，3H)，3.81(s，3H)4.18(m，1H)，4.41(s，2H)，6.45(m，2H)，7.14(m，1H)
2.g.(R)-4-(2，2-二氟-乙烯基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-
吡咯烷-2-酮(IIId)和(S)-4-(2，2-二氟-乙烯基)-1-(2，4-二甲
氧基-苄基)-吡咯烷-2-酮(IIIe)的合成
在柱
AS-H(i-PrOH 50％-庚烷50％的混合物作为洗脱溶剂)上通过液相色谱分离(IIIc)获得(IIId)和(IIIe)。
手性HPLC：(IIId)：保留时间＝14.65分钟；[α]D：+4.37°
(IIIe)：保留时间＝22.56分钟；[α]D：-3.76°
2.h.基本上光学纯的(S)-4-(二氟-乙烯基)-吡咯烷-2-酮(IIIb)
的合成
在100ml三氟乙酸(TFA)中在80℃下回流21.69g(73mmol)(IIIe)1小时。然后在氮气流下将该反应混合物冷却到室温。在减压下除去该溶剂。将该残余物倒入水(250ml)中并用碳酸氢钠淬灭直到获得pH值＝8。过滤所得的多相混合物并用二氯甲烷(4×250ml)萃取水相。在MgSO4上干燥所得的有机相，过滤并在减压下除去挥发物。使用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇98.5/1.5作为洗脱溶剂)纯化该残余物获得6.2g(产率＝58％)(IIIb)。
NMR1H：δ2.20(dd，16.60，8.05Hz，1H)，2.62(dd，16.60，8.80Hz，1H)，2.98(dd，9.81，7.04Hz，1H)，3.09(d，8.05Hz，1H)，3.44(m，1H)，3.79(s，3H)，3.81(s，3H)4.18(m，1H)，4.41(s，2H)，6.45(m，2H)，7.14(m，1H)
(IIIb)：保留时间＝8.9分钟；[α]D＝-6.51°
2.i.基本上光学纯的(R)-4-(二氟-乙烯基)-吡咯烷-2-酮(IIIf)
的合成
在100ml三氟乙酸(TFA)中在80℃下回流21.42g(72mmol)(IIId)1小时。然后在氮气流下将该反应混合物冷却到室温。在减压下除去该溶剂。将该残余物倒入水(250ml)中并用碳酸氢钠淬灭直到获得pH值＝8。过滤所得的多相混合物并用二氯甲烷(4×250ml)萃取水相。在MgSO4上干燥所得的有机相，过滤并在减压下除去挥发物。使用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇98.5/1.5作为洗脱溶剂)纯化该残余物获得7.5g(产率＝72％)(IIIf)。
NMR1H：δ2.20(dd，16.60，8.05Hz，1H)，2.62(dd，16.60，8.80Hz，1H)，2.98(dd，9.81，7.04Hz，1H)，3.09(d，8.05Hz，1H)，3.44(m，1H)，3.79(s，3H)，3.81(s，3H)4.18(m，1H)，4.41(s，2H)，6.45(m，2H)，7.14(m，1H)
(IIIf)：保留时间＝10.1分钟；[α]D＝+6.64°
实施例3-brivaracetam(I)的合成
3.a.(S)和(R)2-((R)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基)-丁
酸甲基酯(VIaa)和(VIab)的合成
在0℃下在氮气气氛下在四氢呋喃(30mL)中将60％氢化钠悬浮液在矿物油(0.94g，23.4mmol)中的浆料冷却。在15分钟的时间内添加基本上光学纯的(R)-4-丙基-吡咯烷-2-酮(IIIa)(2g，15.7mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。在0℃下搅拌该反应混合物10min，然后在20分钟的时间内添加甲基-2-溴丁酸甲基酯(V)(3.69g，20.4mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。在0℃下搅拌该反应混合物直到起始材料的最高转化率，然后允许该反应混合物回暖到室温并用水(20mL)稀释。通过蒸发除去四氢呋喃并用乙酸异丙酯(20ml+10mL)萃取该残余物。在无水硫酸镁上干燥合并的有机层并蒸发而提供3g(13.2mmol，86％)化合物(VIa)的差向异构体的混合物，为差向异构体(VIaa)和差向异构体(VIab)的分别的混合物。
差向异构体(VIaa)和(VIab)的混合物的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝4.68(dd，J＝10.8，J＝5.1，2x1H)；3.71(s，2x3H)；3.60(tapp，J＝8.2，1H)；3.42(t app，J＝8.7，1H)；313(dd，J＝9.2，J＝6.8，1H)；2.95(dd，J＝9.2，J＝6.8，1H)；2.56(dd，J＝16.6，J＝8.7，2x1H)；2.37(dm，2x1H)；2.10(m，2x1H)；2.00(m，2x1H)；1.68(m，2x1H)；1.46(m，2x2H)；1.36(m，2x2H)；0.92(m，2x6H)。
差向异构体(VIaa)和(VIab)的混合物的13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝175.9；175.2；171.9；55.3；52.4；49.8；49.5；38.0；37.8；37.3；36.9；32.5；32.2；22.6；22.4；21.0；14.4；11.2；11.1
差向异构体(VIaa)和(VIab)的混合物的HPLC(GRAD 90/10)：保留时间＝9.84分钟(100％)
差向异构体(VIaa)和(VIab)的混合物的GC：保留时间＝13.33分钟(98.9％)
差向异构体(VIaa)和(VIab)(ESI)的混合物的MS：228MH+
3.b.(VIaa)和(VIab)的混合物的化合物的氨解
在室温下将前述反应步骤中获得的(VIaa)和(VIab)的溶液(1.46g，6.4mmol)在0℃的氨水50％w/w(18mL)中的溶液搅拌5.5小时。滤出在反应过程中出现的白色沉淀物，用水洗涤并干燥而获得0.77g(3.6mmol，产率＝56％)白色固体，它是brivaracetam(I)和化合物(VII)按1∶1比例的混合物。
混合物(I)和(VII)的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.36(s，宽，1H)；5.66(s，宽，1H)；4.45(m，1H)；3.53(ddd，J＝28.8，J＝9.7，J＝8.1，1H)；3.02(m，1H)；2.55(m，1H)；2.35(m，1H)；2.11(m，1H)；1.96(m，1H)；1.68(m，1H)；1.38(dm，4H)；0.92(m，6H)。
混合物(I)和(VII)的13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝176.0；175.9；172.8；172.5；56.4；56.3；50.0；49.9；38.3；38.1；37.3；37.0；32.3；32.2；21.4；21.3；21.0；20.9；14.4；10.9；10.8
(I)和(VII)的混合物的HPLC(GRAD 90/10)：保留时间＝7.67分钟(100％)
(I)和(VII)的混合物的熔点＝104.9℃(以10℃/min从40℃加热到120℃)
根据本领域技术人员已知的常规技术分离化合物(I)和(VII)。对11.7g规模的化合物(I)和(VII)的1∶1混合物进行典型的制备分离：DAICEL
AD 20μm，100*500mm柱，在30℃下，具有300mL/分钟加入，50％EtOH-50％庚烷。该分离提供5.28g(45％)化合物(VII)，保留时间＝14分钟，和5.20g(44％)化合物(I)，保留时间＝23分钟。
化合物(I)的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.17(s，宽，1H)；5.32(s，宽，1H)；4.43(dd，J＝8.6，J＝7.1，1H)；3.49(dd，J＝9.8，J＝8.1，1H)；3.01(dd，J＝9.8，J＝7.1，1H)；2.59(dd，J＝16.8，J＝8.7，1H)；2.34(m，1H)；2.08(dd，J＝16.8，J＝7.9，1H)；1.95(m，1H)；1.70(m，1H)；1.47-1.28(m，4H)；0.91(d t，J＝7.2，J＝2.1，6H)
化合物(I)的HPLC(GRAD 90/10)：保留时间＝7.78分钟
化合物(VII)的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.14(s，宽，1H)；5.27(s，宽，1H)；4.43(t app，J＝8.1，1H)；3.53(t a pp，J＝9.1，1H)；3.01(t app，J＝7.8，1H)；2.53(dd，J＝16.5，J＝8.8，1H)；2.36(m，1H)；2.14(dd，J＝16.5，J＝8.1，1H)；1.97(m，1H)；1.68(m，1H)；1.43(m，2H)；1.34(m，2H)；0.92(m，6H)
3c.(2R)-2-((R)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基)-丁酰胺(VII)
的化合物的差向异构化
在室温下将化合物(VII)(200mg，0.94mmol)添加到叔丁醇钠(20mg，10％w/w)在异丙醇(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物18h。蒸发该溶剂而提供200mg(0.94mmol，100％)白色固体。所述白色固体是brivaracetam(I)和(VII)按比例49.3/50.7的混合物。
HPLC(ISO80)：保留时间＝7.45min(49.3％)brivaracetam(I)；保留时间＝8.02分钟(50.7％)化合物(VII)。
实施例4-seletracetam(II)的合成
4.a.(S)和(R)2-[(S)-4-(2，2-二氟-乙烯基)-2-氧代-吡
咯烷-1-基]-丁酸甲基酯(VIba)和(VIbb)的合成
在0℃下在氮气气氛下在四氢呋喃(28mL)中将60％氢化钠悬浮液在矿物油(0.80g，20.4mmol)中的浆料冷却。在30分钟的时间内添加基本上光学纯的(S)-4-(2，2-二氟-乙烯基)-吡咯烷-2-酮(IIIb)(2g，13.6mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液。在0℃下搅拌该反应混合物10分钟，然后在15分钟的时间内添加2-溴丁酸甲基酯(V)(3.20g，17.6mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。在0℃下搅拌该反应混合物4.5h，然后允许该反应混合物回暖到室温并用水(15mL)稀释。通过蒸发除去四氢呋喃并用乙酸异丙酯(2x10mL)萃取该残余物。在无水硫酸镁在上干燥合并的有机层并蒸发而提供3g(12.1mmol，89％)化合物(VIb)，为差向异构体(VIba)和差向异构体(VIbb)的分别的混合物。
差向异构体(VIba)和(VIbb)的混合物的1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.69(dd，J＝10.8，J＝5.2；2x1H)；4.31(m，2x1H)；3.72(s，2x3H)；3.75-3.70(m，1H)；3.51(t app，J＝8.3，1H)；3.30-3.05(m，2x2H)；2.67(ddd，J＝16.7，J＝8.5，J＝3.3，2x1H)；2.26(dd app，J＝16.7，J＝7.9，2x1H)；2.02(m，2x1H)；1.67(m，2x1H)；0.93(t，J＝7.6，2x3H)。
差向异构体(VIba)和(VIbb)的混合物的13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝174.6；174.4；171.8；80.7；80.6；80.5；80.4；80.3；80.2；80.1；55.4；55.3；52.5；49.9；49.4；38.2；38.0；27.5；27.4；27.3；27.2；22.7；22.5；11.2
差向异构体(VIba)和(VIbb)的混合物的HPLC(GRAD 90/10)：保留时间＝9.07分钟(99.1％)
差向异构体(VIba)和(VIbb)的混合物的GC：保留时间＝13.33分钟(98.9％)
差向异构体(VIba)和(VIbb)的混合物的MS(APCI)：248MH+
4.b.(VIba)和(VIbb)的混合物的氨解
在室温下将前述反应步骤中获得的(VIba)和(VIbb)(1.8g，7.3mmol)在0℃的氨水50％w/w(3mL)中的溶液搅拌6.5h。滤出在反应过程中出现的白色沉淀物，用水洗涤并干燥而获得1.0g(4.3mmol，59％)白色固体，它是seletracetam(II)和化合物(VIII)按1∶1比例的混合物。
差向异构体(II)和(VIII)的混合物的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.30(s，宽，1H)；5.62(s，宽，1H)；4.47(t，J＝7.4，1H)；4.26(dm，J＝24.1，1H)；3.65(dt app，J＝52.4，J＝8.7，1H)；3.18(m，2H)；2.67(m，1H)；2.26m，1H)；1.96(m，1H)；1.69(m，1H)；0.92(t，J＝7.4，3H)。
差向异构体(II)和(VIII)的混合物的13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝174.8；174.6；172.6；172.4；80.5；80.3；79.9；56.3；50.0；49.8；38.4；38.2；27.4；27.2；21.7；21.6；11.0；10.9
(II)和(VIII)的混合物的熔点＝132.6℃(以10℃/min从35℃加热到220℃)
根据本领域技术人员已知的常规技术分离化合物(II)和(VIII)。对7.4g规模的化合物(II)和(VIII)的1∶1混合物进行典型的制备分离：DAICEL
AD 20μm，100*500mm柱，在30℃下，具有300mL/分钟加入，50％EtOH-50％庚烷。该分离提供3.70g(50％)化合物(VIII)，保留时间＝20分钟，和3.65g(49％)化合物(II)，保留时间＝31分钟。
化合物(II)的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.13(s，宽，1H)；5.37(s，宽，1H)；4.45(t app，J＝8.6，1H)；4.24(dd，J＝24.5，J＝8.8，1H)；3.58(m，1H)；3.18(m，2H)；2.69(dd，J＝17.4，J＝8.7，1H)；2.23(dd，J＝16.5，J＝8.7，1H)；1.95(m，1H)；1.71(m，1H)；0.93(t，J＝6.8，3H)。
化合物(VIII)的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.09(s，宽，1H)；5.33(s，宽，1H)；4.45(t app，J＝8.6，1H)；4.25(dd，J＝24.1，J＝9.7，1H)；3.68(t app，J＝8.6，1H)；3.18(m，1H)；3.13(m，1H)；2.65(dd，J＝17.2，J＝8.6，1H)；2.29(dd，J＝17.2，J＝8.0，1H)；1.97(m，1H)；1.68(m，1H)；0.93(t，J＝6.9，3H)。
4c.式(VIII)的化合物的差向异构化
在室温下将式(VIII)的化合物(500mg，2.16mmol)添加到叔丁醇钠(50mg，10％w/w)在异丙醇(5mL)中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物6h并在反应过程中出现白色沉淀物。将该浆料冷却到5℃并在5℃下搅拌30分钟。滤出该沉淀物并干燥而提供150mg(0.65mmol，30％)白色固体。所述白色固体是seletracetam(II)和化合物(VIII)按比例47.9/52.1的混合物。
HPLC(ISO85)：保留时间＝7.66min(52.1％)化合物(VIII)；保留时间＝8.23min(47.9％)seletracetam(II)。
Claims (39)
1.式(III)的光学富集的4-取代的-吡咯烷-2-酮，
其中R1是乙基，正丙基，被至少一个卤素取代的C1-3烷基，或C2-4链烯基。
2.式(III)的基本上光学纯的4-取代的-吡咯烷-2-酮，
其中R1是乙基，正丙基，被至少一个卤素取代的C1-3烷基，或C2-4链烯基。
3.根据任一前述权利要求的式(III)的4-取代的-吡咯烷-2-酮，其中R1是正丙基。
4.根据权利要求2的式(III)的4-取代的-吡咯烷-2-酮，其中R1是2，2-二氟代乙烯基。
5.根据权利要求3的式(III)的4-取代的-吡咯烷-2-酮，其中立构中心(1*)具有构型(R)。
6.根据权利要求4的式(III)的4-取代的-吡咯烷-2-酮，其中立构中心(1*)具有构型(S)。
7.式(IIIa)的化合物(R)-4-丙基-吡咯烷-2-酮
8.式(IIIb)的化合物(S)-4-(2，2-二氟-乙烯基)-吡咯烷-2-酮
9.根据权利要求7或权利要求8的化合物，它是基本上光学纯的。
10.式(IV)的2-氧代-吡咯烷-1-基衍生物的制备方法，
其中，
R1是乙基，正丙基，被至少一个卤素取代的C1-3烷基，或C2-4链烯基；
R2是C1-4烷基或C2-4链烯基，
X是-CONR3R4、-COOR5或-CN；
R3是氢或C1-4烷基；
R4是氢或C1-4烷基；和
R5是氢或C1-4烷基；
包括使式(III)的光学富集的4-取代的-吡咯烷-2-酮反应，
其中R1是乙基，正丙基，被至少一个卤素取代的C1-3烷基，或C2-4链烯基。
11.根据权利要求10的方法，其中式(III)的4-取代的-吡咯烷-2-酮是基本上光学纯的。
12.根据权利要求10或权利要求11的方法，其中使式(III)的4-取代的-吡咯烷-2-酮与式(V)的化合物反应，
其中
R2是C1-4烷基，或C2-4链烯基；
X1是-CONR3R4、-COOR5或-CN；
R3是氢或C1-4烷基；
R4是氢或C1-4烷基；
R5是氢或C1-4烷基；和
Y是选自卤素、磺酸酯基团或-N2 +的离去基团。
13.根据权利要求12的方法，其中式(III)的化合物与化合物(V)的反应提供式(VI)的化合物，
其中
R1是乙基，正丙基，被至少一个卤素取代的C1-3烷基，或C2-4链烯基；
R2是C1-4烷基或C2-4链烯基；
X1是-CONR3R4、-COOR5或-CN；
R3是氢或C1-4烷基；
R4是氢或C1-4烷基；和
R5是氢或C1-4烷基。
14.根据权利要求10-13中任一项的方法，其中R1是正丙基。
15.根据权利要求10-13中任一项的方法，其中R1是2，2-二氟代乙烯基。
16.根据权利要求10-15中任一项的方法，其中X是-CONR3R4。
17.根据权利要求16的方法，其中R3和R4独立地是氢。
18.根据权利要求13-17中任一项的方法，其中X1是-COOR5。
19.根据权利要求18的方法，其中R5是C1-4烷基。
20.根据权利要求18和19中任一项的方法，其包括式(VI)的化合物的氨解。
21.根据权利要求10-20中任一项的方法，其中式(IV)的化合物和式(VI)的化合物独立地是差向异构体的混合物。
22.根据权利要求21的方法，其中式(IV)的化合物和式(VI)的化合物是相对于立构中心(2*)的差向异构体的混合物。
23.根据权利要求22的方法，其中所述差向异构体的混合物按等于1的比例包含差向异构体。
24.根据权利要求10-22中任一项的方法，其中式(IV)的化合物和式(VI)的化合物独立地是非对映异构体富集的。
25.根据权利要求10-22中任一项的方法，其中式(IV)的化合物和式(VI)的化合物独立地是基本上非对映异构体纯的。
26.根据权利要求25的式(IV)的基本上非对映异构体纯的化合物的制备方法，包括将式(IV)的化合物的差向异构体的混合物分离。
27.根据权利要求26的方法，其包括将式(IV)的化合物差向异构化以产生式(IV)的化合物的差向异构体的混合物。
28.根据权利要求27的方法，其中经历差向异构化的式(IV)的化合物的立构中心(2*)处于构型(R)。
29.根据权利要求27和权利要求28中任一项的方法，其包括分离步骤和差向异构化步骤的重复。
30.brivaracetam(I)的制备方法，
所述方法包括使基本上光学纯的(R)-4-丙基-吡咯烷-2-酮(IIIa)与式(V)的化合物反应，
其中，
Y是选自卤素、磺酸酯基团或-N2 +的离去基团，
R2是乙基，
X1是COOR5和
R5是C1-4烷基。
31.根据权利要求30的方法，其包括式(VII)的化合物的差向异构化
32.seletracetam(II)的制备方法，
所述方法包括使基本上光学纯的(S)-4-(2，2-二氟-乙烯基)-吡咯烷-2-酮(IIIb)与式(V)的化合物反应，
其中，
Y是选自卤素、磺酸酯基团或-N2 +的离去基团，
R2是乙基，
X1是COOR5和
R5是C1-4烷基。
33.根据权利要求32的方法，其包括式(VIII)的化合物的差向异构化
34.根据权利要求12-33中任一项的方法，其中Y是卤素。
35.根据权利要求34的方法，其中Y是溴。
36.式(III)的光学富集的4-取代的-吡咯烷-2-酮作为合成中间体的用途。
37.式(III)的基本上光学纯的4-取代的-吡咯烷-2-酮作为合成中间体的用途。
38.式(III)的基本上光学纯的4-取代的-吡咯烷-2-酮用于合成式(IVa)的非对映异构体富集的化合物的用途
39.式(III)的基本上光学纯的4-取代的-吡咯烷-2-酮用于合成式(IVb)的非对映异构体富集的化合物的用途
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