MX2008003428A - Pirrolidin -2-onas sustituidas en la posicion 4 y sus usos. - Google Patents

Pirrolidin -2-onas sustituidas en la posicion 4 y sus usos.

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MX2008003428A
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Francoise Lurquin
Yannick Quesnel
Celal Ates
Arnaud Schule
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Abstract

La presente invencion se refiere a pirrolidin-2-onas sustituidas en la posicion 4 de formula (III) opticamente enriquecidas o practicamente opticamente puras, (ver formula (III)). Y su uso para la sintesis de derivados 2-oxo-pirrolidin-1-ilo-.

Description

PIRROLIDIN-2-ONAS SUSTITUIDAS EN LA POSICIÓN 4 Y SUS USOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 y su uso para la fabricación de derivados 2-oxo-pirrolidin-1-ilo. Los derivados 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, como (2S) -2- [ (4R) -2-oxo-4-propil-pirrolidin-l-il] butanamida (I) y (2S) -2- [ (4S) -4- (2, 2-difluorovinil) -2-oxopirrolidin-l-il] butanamida (II) , conocidas respectivamente con las denominaciones comunes internacionales de brivaracetam (I) y seletracetam (II) , así como sus procesos y usos como productos farmacéuticos se describen en la solicitud de patente internacional que tiene el número de publicación WO 01/62726. Estos derivados son particularmente adecuados para tratar trastornos neurológicos .
Las solicitudes de patente internacional publicadas respectivamente con los números WO 01/64637 y WO 03/014080 REF. : 190301 describen procesos de fabricación de derivados 2-oxo-pirrolidin-1-ilo utilizando pirrolidin-2-onas . En la actualidad hemos encontrado inesperadamente que se pueden utilizar pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 ópticamente enriquecidas o pirrolidin- 2 -onas sustituidas en la posición 4 ópticamente puras como materiales de partida para la síntesis de derivados 2-oxo-pirrolidin-l-ilo. En un aspecto, la presente invención se refiere a pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 de fórmula (III) ópticamente enriquecidas, (III) donde R1 es etilo, n-propilo, un C?_3 alquilo sustituido con al menos un halógeno o un C2-4 alquenilo. El término "alquilo", como se usa aquí, es un grupo que representa radicales hidrocarburos saturados, monovalentes con porciones lineales, ramificadas o cíclicas, o sus combinaciones . Los alquilos preferidos contienen de 1 a 3 carbonos. Opcionalmente, los grupos alquilo pueden estar sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi, éster, acilo, ciano, aciloxi, ácido, amida o amino. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, opcionalmente sustituidos con al menos un átomo de halógeno. El término "alquenilo", como se usa aquí, representa radicales hidrocarburo sin sustituir o sustituidos lineales, ramificados o cíclicos o sus combinaciones, que tienen al menos un doble enlace. Los alquenilos preferidos contienen de 2 a 4 carbonos. Las porciones "alquenilo" pueden estar opcionalmente sustituidas con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi, éster, acilo, ciano, aciloxi, ácido carboxílico, amida o amino. El alquenilo preferido está sustituido con al menos un halógeno. Un alquenilo que se prefiere más está sustituido con al menos dos halógenos. El alquenilo que más se prefiere es 2, 2-difluorovinilo. El término "halógeno", como se usa aquí, representa un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo. El halógeno preferido es flúor o bromo. El término "hidroxi", como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -OH. El término "alcoxi", como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -ORa donde Ra es C^_4 alquilo según se definió precedentemente. El término "acilo", como se usa aquí, representa un grupo de fórmula R^CO- donde Rb representa un C?_4 alquilo según se definió precedentemente. El término "éster", como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -COORc donde Rc representa C?_4 alquilo según se definió precedentemente. El término "ciano", como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -CN. El término "aciloxi", como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -0-COR^, donde R es un C?_4 alquilo según se definió precedentemente o un grupo arilo. El término "arilo", como se usa aquí, representa un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, por ejemplo un fenilo. El término "ácido carboxílico", como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -COOH. La expresión "grupo amino", como se usa aquí, representa un grupo de fórmula -NH2 , NHRe o NRfRe donde Re y R^ son grupos alquilo según se los definió precedentemente en la especificación. El término "amida", como se usa aquí, se refiere a un grupo de fórmula -NH2-CO-, -NHR9 o -NR9Rh-C0, donde R9 y Rh son grupos alquilo según se los definió precedentemente en la especificación. Los compuestos de fórmula (III) tienen al menos un centro estereogénico en su estructura que se indica mediante (1*) . El centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o S, dicha notación R y S se usa en correspondencia con las reglas descritas en Puré Appl. Chem. 45 (1976) 11-30. La expresión "ópticamente enriquecido" como se usa aquí cuando se hace referencia a un compuesto en particular significa que más del 50 %, preferentemente más del 75 %, más preferentemente más del 85 %, muy preferentemente más del 94 % del compuesto tiene un centro estereogénico indicado por (1*) en una configuración (R) o (S) determinada. En una realización preferida, la presente invención se refiere a pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 de fórmula (III) prácticamente ópticamente puras, (III) donde R1 es etilo, n-propilo, un C^_3 alquilo sustituido con al menos un halógeno o un C2-4 alquenilo. La expresión "prácticamente ópticamente puro" como se usa aquí cuando se hace referencia a un compuesto en particular significa que al menos 95 %, preferentemente al menos 96 %, más preferentemente al menos 97 %, muy preferentemente a menos 98 %, incluso más preferentemente al menos 99 % del compuesto tiene un centro estereogénico indicado por (1*) en una configuración (R) o (S) determinada. Las pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 ópticamente enriquecidas u ópticamente puras son particularmente útiles para la síntesis de derivados 2-oxo-pirrolidin-1-ilo que se pueden usar para el tratamiento de diversas enfermedades, o utilizar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dichas enfermedades . Preferentemente, R1 es n-propilo o un C2-4 alquenilo. Más preferentemente R1 es n-propilo o un C2-4 alquenilo, donde dicho C2-4 alquenilo está sustituido con al menos un halógeno . Muy preferentemente, R1 es n-propilo o un C2 alquenilo, donde dicho C2 alquenilo está sustituido con al menos un halógeno. En una realización particular, R1 es n-propilo o un C2 alquenilo, donde dicho C alquenilo está sustituido con al menos dos halógenos . Mejor si R1 es n-propilo o 2 , 2-difluorovinilo. Preferentemente, cuando R1 es n-propilo, al menos 95 %, preferentemente al menos 96 %, más preferentemente al menos 97 %, muy preferentemente al menos 98 %, incluso más preferentemente al menos 99 % del compuesto de fórmula (III) tiene un centro estereogénico indicado por (1*) en la configuración (R) .
Preferentemente, cuando R1 es 2, 2-difluorovinilo, al menos 95 %, preferentemente al menos 96 %, más preferentemente al menos 97 %, muy preferentemente al menos 98 %, incluso más preferentemente al menos 99 % del compuesto de fórmula (III) tiene un centro estereogénico indicado por (1*) en la configuración (S) . En una realización particular, la presente invención se refiere al compuesto (R) -4-propil-pirrolidin-2-ona de fórmula (Illa) : (Illa) Preferentemente, el compuesto (Illa) es prácticamente ópticamente puro. En otra realización particular, la presente invención se refiere al compuesto (S) -4- (2 , 2-difluoro-vinil) -pirrolidin-2-ona de fórmula (Illb) : (Hlb) Preferentemente, el compuesto (Illa) es prácticamente ópticamente puro. Las pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 (Illa) y (Illb) prácticamente ópticamente puras son particularmente útiles para la síntesis de brivaracetam (I) y seletracetam (II), respectivamente. Las pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 de fórmula (III) prácticamente ópticamente puras se pueden obtener mediante separación quiral de las correspondientes pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 racémicas. Preferentemente, dicha separación quiral se lleva a cabo en una fase estacionaria seleccionada entre el grupo que consiste en CHIRALPAK® AD, CHIRALPAK® AD-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OJ, CHIRALCEL® OJ-H, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OG-H y CHIRA CEL® OB-H que son comercializadas por Daicel Chemical Industries, Ltd. (Japón). La separación de las pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 racémicas se puede llevar a cabo con una diversidad de solventes de elución. Son ejemplos de solventes de elución los alcanos, los alcoholes y sus mezclas. Por lo general, de acuerdo con la presente invención, se usan mezclas de estos solventes en una relación que depende del tipo de columna utilizada y del tipo de pirrolidin-2-ona sustituida en la posición 4 que se va a separar.
Preferentemente, se usan mezclas de alcanos/alcoholes en una relación 90/10, 85/15 ó 50/50 dependiendo de la pirrolidin-2-ona sustituida en la posición 4 que se va a separar. Más preferentemente, el alcano se selecciona entre n-hexano, 2-metil-pentano, n-heptano o sus mezclas y el alcohol se selecciona entre metanol, etanol, isopropanol, n-propanol o sus mezclas. Las mezclas preferidas de alcoholes son n-propanol/etanol en una relación de 75/25 ó 50/50 y n-propanol/metanol en una relación de 75/25 ó 50/50. Generalmente, la elección del solvente y de la fase estacionaria será obvia para un experto en la materia dependiendo del sustrato que se va a separar. Alternativamente, el paso de separación puede tener lugar en derivados 2-oxo-pirrolidin-l-ilo protegidos, por ejemplo en derivados 2-oxo-pirrolidin-l-ilo de fórmula general (IIIc) , para obtener derivados 2-oxo-pirrolidin-l-ilo de fórmulas generales (Illd) y (lile) prácticamente ópticamente puros protegidos que a continuación se desprotegen para proporcionar las pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 de fórmula (III) prácticamente ópticamente puras.
La separación de (lile) se lleva a cabo generalmente usando una mezcla alcano/alcohol en una relación 50/50, preferentemente una mezcla de hexano o heptano con etanol, isopropanol o n-propanol en una relación 50/50, muy preferentemente con una mezcla de heptano/isopropanol en una relación 50/50. La desprotección se puede producir haciendo reaccionar los derivados 2-oxo-pirrolidin-l-ilo de fórmulas generales (Illd) y (lile) con un ácido, preferentemente ácido trifluoroacético, de acuerdo con los métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia. Se puede usar una gran variedad de grupos protectores, cuya elección será obvia para un experto en la materia. Las pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 racémicas se pueden preparar de acuerdo con los métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo como se describe en Gouliaev A. H. , Monster J. B., Vedso M., Senning A., Org. Prep. Proceed. Int. (1995), 27, 273-303 o en la solicitud de patente internacional publicada con el número WO 2005/054188. En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de derivados 2-oxo-pirrolidin-l-ilo de fórmula (IV) (IV) donde R1 es etilo, n-propilo, un C?_3 alquilo sustituido con al menos un halógeno o un C2-4 alquenilo; R2 es C?_4 alquilo o C2-4 alquenilo. X es -CONR3R4, -COOR5 o -CN; R3 es hidrógeno o C?_4 alquilo; t R4 es hidrógeno o C?_4 alquilo; y R5 es hidrógeno o C?_4 alquilo; que comprende la reacción de una pirrolidin-2-ona sustituida en la posición 4 de fórmula (III) ópticamente enriquecida, (ni) donde R1 es etilo, n-propilo, un C?_3 alquilo sustituido con al menos un halógeno o un C2-4 alquenilo. En una realización particular, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de derivados 2-oxo-pirrolidin-1-ilo de fórmula (IV) (IV) donde R1 es etilo, n-propilo, un C _3 alquilo sustituido con al menos un halógeno o un C2-4 alquenilo; R2 es C?_4 alquilo o C2_4 alquenilo. X es -CONR3R4, -COOR5 o -CN; R3 es hidrógeno o C?_4 alquilo; R4 es hidrógeno o ^ -4 alquilo; R5 es hidrógeno o C1-.4 alquilo; que comprende una reacción entre una pirrolidin-2-ona sustituida en la posición 4 de fórmula (III) ópticamente enriquecida, (III) donde R1 es etilo, n-propilo, un C?_3 alquilo sustituido con al menos un halógeno o un C2-4 alquenilo, con un compuesto de fórmula (V) (V) donde R2 es C _4 alquilo o C2-4 alquenilo. X1 es -CONR3R4, -COOR5 O -CN; R3 es hidrógeno o C?_4 alquilo; R4 es hidrógeno o C?_4 alquilo; R5 es hidrógeno o C?_4 alquilo; e Y es un grupo saliente seleccionado entre halógeno, un grupo sulfonato o -N2+. Preferentemente, el proceso para la preparación de derivados 2-oxo-pirrolidin-l-ilo de fórmula (IV) de acuerdo con la presente invención comprende la reacción de una pirrolidin-2-ona sustituida en la posición 4 de fórmula (III) prácticamente ópticamente pura. La expresión "grupo saliente", como se usa aquí, tiene el mismo significado por el experto en la materia (Advanced Organic Chemistry: reactions, mechanisms and structure Tercera Edición de Jerry March, John Wiley and Sons Ed. ; 1985 Pá-9- 179) y representa un grupo que es parte de una molécula de sustrato y que está unido a ella; en una reacción en la que la molécula de sustrato sufre una reacción de desplazamiento (por ejemplo con un nucleófilo) , después el grupo saliente es desplazado. La expresión "grupo sulfonato" como se usa aquí representa un grupo de fórmula -O-SO2-RÍ donde R? es un alquilo o un arilo según se definió precedentemente en la especificación. Los grupos sulfonato preferidos son metanosulfonato, para-toluensulfonato o trifluorometanosulfonato. El compuesto de fórmula (V) donde Y es -N2+ se puede generar in si tu a partir del grupo amino correspondiente mediante reacción con NaN?2 en presencia de un ácido de acuerdo con métodos descritos, por ejemplo, en las referencias siguientes: J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1976, 234; J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 1096; J. Am. Chem. Soc. 1990, 112(17), 6.388; Helv. Chem. Acta, 1963, 46, 927 o de acuerdo con cualquier método convencional conocido por los expertos en la materia. La reacción del compuesto (III) con el compuesto (V) se produce en presencia de una base en un solvente. La base preferida se selecciona del grupo que consiste en hidruro de potasio, hidruro de sodio, metóxido de sodio, metóxido de potasio, isopropóxido de sodio, terc-butóxido de sodio y terc-butóxido de potasio.
El solvente preferido se selecciona del grupo que consiste en isopropanol, tere-butanol, dimetoxietano y tolueno. La reacción se produce generalmente a una temperatura comprendida entre 0 y 25°C. La reacción de pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 de fórmula (III) ópticamente enriquecidas o prácticamente ópticamente puras con un compuesto de fórmula (V) generalmente proporciona compuestos de fórmula (VI) (VI) donde R1 es etilo, n-propilo, un C?_3 alquilo sustituido con al menos un halógeno o un C2-4 alquenilo; R2 es C1--4 alquilo o C2-4 alquenilo. X1 es -CONR3R4, -COOR5 o -CN; R3 es hidrógeno o C± - . alquilo; R4 es hidrógeno o C _4 alquilo; y R5 es hidrógeno o C?_4 alquilo. En los compuestos (III) , (IV) , (V) y (VI) de acuerdo con la presente invención, preferentemente R es n-propilo o un C2_ alquenilo. Más preferentemente R1 es n-propilo o un C2-4 alquenilo, donde dicho C2-4 alquenilo está sustituido con al menos un halógeno. Muy preferentemente, R1 es n-propilo o un C2 alquenilo, donde dicho C2 alquenilo está sustituido con al menos un halógeno. Particularmente, R1 es n-propilo o un C2 alquenilo, donde dicho C2 alquenilo está sustituido con al menos dos halógenos. Mejor si R1 es n-propilo o difluorovinilo . Preferentemente, R2 es un C _4 alquilo. Más preferentemente, R2 es etilo. Preferentemente, X es -CONR3R4 Preferentemente, R3 es hidrógeno. Preferentemente, R4 es hidrógeno. Preferentemente, X1 es COOR5. Preferentemente, R5 es C _4 alquilo. Más preferentemente R5 es metilo. Preferentemente, de acuerdo con la presente invención, Y es halógeno o un grupo sulfonato. Más preferentemente, de acuerdo con la presente invención, Y es halógeno. Muy preferentemente, de acuerdo con la presente invención, Y es bromo . Utilizar pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 ópticamente enriquecidas o prácticamente ópticamente puras presenta la ventaja de reducir la proporción de estereoisómeros indeseables de los derivados 2-oxo-pirrolidin-1-ilo (IV) y (VI) generados en el transcurso de la reacción, incrementando de este modo la productividad de todo el proceso. De manera ventajosa, el proceso de preparación de derivados 2-oxo-pirrolidin-l-ilo de fórmula (IV) de acuerdo con la presente invención donde X es -CONR3R4 Y R3 y R4 son hidrógeno comprende además la amonólisis de los compuestos de fórmula (VI) , (VI) donde X1 es -COOR5 y R5 es C?_4 alquilo. Preferentemente, R5 es metilo. La amonólisis se puede llevar a cabo de acuerdo con las condiciones descritas en la solicitud de patente internacional N° WO 03/014080 o de acuerdo con cualquier otro método convencional conocido por los expertos en la materia.
Los compuestos de fórmula (IV) y los compuestos de fórmula (VI) tienen al menos dos centros estereogénicos en su estructura que se indican mediante (1*) y (2*) . Los centros estereogénicos pueden estar presentes en configuración R o S, dicha notación se usa en correspondencia con las reglas descritas en Puré Appl. Chem., 45 (1976) 11-30. Los compuestos de fórmula (IV) y los compuestos de fórmula (VI) pueden ser independientemente una mezcla de diastereoisómeros. Preferentemente, los compuestos de fórmula (IV) y los compuestos de fórmula (VI) son independientemente una mezcla de epímeros . El término "epímeros" como se usa aquí, cuando se hace referencia a los diastereoisómeros, se define como dos diastereoisómeros que tienen un único centro estereogénico en una configuración diferente uno de otro. Muy preferentemente los compuestos de fórmula (IV) y los compuestos de fórmula (VI) son independientemente una mezcla de epímeros con respecto al centro estereogénico (2*) . Dicha mezcla puede comprender los epímeros en una relación igual a 1. De manera ventajosa, dicha mezcla comprende epímeros en una relación diferente de 1. El epímero preferido de los compuestos de fórmula (IV) y el epímero preferido de los compuestos de fórmula (VI) es el epímero que tiene el centro estereogénico (2*) en la configuración (S) . En una realización particular, los compuestos de fórmula (IV) y los compuestos de fórmula (VI) de acuerdo con la presente invención son diastereoisoméricamente enriquecidos.
La expresión "diastereoisoméricamente enriquecido" como se usa aquí cuando se hace referencia a un compuesto en particular significa que al menos 95 %, preferentemente al menos 96 %, más preferentemente al menos 97 %, muy preferentemente al menos 98 %, incluso más preferentemente al menos 99 % del compuesto tiene el centro estereogénico indicado por (1*) en una configuración (R) o (S) determinada y que más del 50 %, preferentemente más del 75 %, más preferentemente más del 85 %, muy preferentemente más del 94 % del compuesto tiene el centro estereogénico indicado por (2*) en una configuración (R) o (S) determinada. Más preferentemente, los compuestos de fórmula (IV) y los compuestos de fórmula (VI) de acuerdo con la presente invención son prácticamente diastereoisoméricamente puros. La expresión "prácticamente diastereoisoméricamente puro" como se usa aquí cuando se hace referencia a un compuesto en particular significa que al menos 95 %, preferentemente al menos 96 %, más preferentemente al menos 97 %, muy preferentemente al menos 98 %, incluso más preferentemente al menos 99 % del compuesto tiene el centro estereogénico indicado por (1*) en una configuración (R) o (S) determinada y que al menos 95 %, preferentemente al menos 96 %, más preferentemente al menos 97 %, muy preferentemente al menos 98 %, incluso más preferentemente al menos 99 % del compuesto tiene el centro estereogénico indicado por (2*) en una configuración (R) o (S) determinada. La amonólisis se puede realizar en una mezcla de diastereoisómeros de los compuestos de fórmula (VI) , en una mezcla de epímeros de los compuestos de fórmula (VI) , en compuestos de fórmula (VI) diastereoisoméricamente enriquecidos o en compuestos de fórmula (VI) diastereoisoméricamente puros. Habitualmente, la amonólisis de compuestos de fórmula (VI) diastereoisoméricamente enriquecidos proporciona compuestos de fórmula (IV) diastereoisoméricamente enriquecidos . Habitualmente, la amonólisis de compuestos de fórmula (VI) prácticamente diastereoisoméricamente puros proporciona compuestos de fórmula (IV) diastereoisoméricamente puros. Preferentemente, la amonólisis se lleva a cabo en la mezcla de epímeros de los compuestos de fórmula (VI) . Generalmente, la configuración del centro estereogénico (1*) y la configuración del centro estereogénico (2*) de los compuestos de fórmula (IV) es la misma que la de los respectivos centro estereogénico (1*) y centro estereogénico (2*) de los compuestos de fórmula (VI) . Los compuestos de fórmula (IV) prácticamente diastereoisoméricamente puros y los compuestos de fórmula (VI) diastereoisoméricamente puros se pueden obtener, respectivamente, por separación de la mezcla de diastereoisómeros de los compuestos de fórmula (IV) o de los compuestos de fórmula (VI) , o alternativamente por separación, respectivamente, de la mezcla de epímeros de los compuestos de fórmula (IV) o de los compuestos de fórmula (VI) mediante cualquier técnica convencional conocida por los expertos en la materia. Preferentemente, dicha separación se lleva a cabo por cromatografía, usando una fase estacionaria quiral o aquiral de acuerdo con los métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia. Los compuestos de fórmula- (IV) diastereoisoméricamente enriquecidos y los compuestos de fórmula (VI) diastereoisoméricamente enriquecidos se pueden convertir respectivamente en los compuestos de fórmula (IV) prácticamente diastereoisoméricamente puros y los compuestos de fórmula (VI) prácticamente diastereoisoméricamente puros de acuerdo con técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia. Esto se puede llevar a cabo por ejemplo mediante separación o recristalización de acuerdo con métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia. Preferentemente, los compuestos de fórmula (IV) prácticamente diastereoisoméricamente puros y los compuestos de fórmula (VI) prácticamente diastereoisoméricamente puros se obtienen por separación de los compuestos de fórmula (IV) diastereoisoméricamente enriquecidos y los compuestos de fórmula (VI) diastereoisoméricamente enriquecidos, respectivamente . Por lo tanto, en otro aspecto el proceso de acuerdo con la presente invención comprende un paso de separación. La configuración del centro estereogénico (1*) y la configuración del centro estereogénico (2*) de los compuestos de fórmula (IV) y de los compuestos de fórmula (VI) pueden ser la misma o diferente. La configuración preferida del centro estereogénico (2*) de los compuestos de fórmula (IV) y de los compuestos de fórmula (VI) es (S) . Muy preferentemente, los compuestos de fórmula (IV) prácticamente diastereoisoméricamente puros y los compuestos de fórmula (VI) prácticamente diastereoisoméricamente puros tienen al menos 95 %, preferentemente al menos 96 %, más preferentemente al menos 97 %, muy preferentemente al menos 98 %, incluso más preferentemente al menos 99 % del centro estereogénico indicado por (2*) en una configuración (S) . Los compuestos de fórmula (IV) prácticamente diastereoisoméricamente puros y los compuestos de fórmula (VI) prácticamente diastereoisoméricamente puros pueden sufrir una epimerización para proporcionar, respectivamente, una mezcla de epímeros de los compuestos de fórmula (IV) o de los compuestos de fórmula (VI) según se los definió precedentemente. Dicha mezcla de epímeros se puede separar posteriormente para proporcionar compuestos de fórmula (IV) prácticamente diastereoisoméricamente puros o compuestos de fórmula (VI) prácticamente diastereoisoméricamente puros. Generalmente, de acuerdo con la presente invención, dicha epimerización proporciona una mezcla de epímeros. Habitualmente, la relación de epímeros es menor de 100, preferentemente menor de 3 , más preferentemente menor de 2 y muy preferentemente igual a 1. Por lo tanto, el proceso de acuerdo con la presente invención comprende además un paso de epimerización. Generalmente la epimerización se lleva a cabo en el compuesto de fórmula (IV) prácticamente diastereoisoméricamente puro o en el compuesto de fórmula (VI) prácticamente diastereoisoméricamente puro que tiene un centro estereogénico (2*) en la configuración no deseada. Por lo tanto, preferentemente el paso de epimerización se lleva a cabo en los compuestos de fórmula (IV) prácticamente diastereoisoméricamente puros o en los compuestos de fórmula (VI) prácticamente diastereoisoméricamente puros en los cuales el centro estereogénico (2*) tiene configuración (R) . Más preferentemente, dicha epimerización se lleva a cabo en los compuestos de fórmula (IV) prácticamente diastereoisoméricamente puros en los cuales el centro estereogénico (2*) tiene configuración (R) . Muy preferentemente, dicha epimerización se lleva a cabo en los compuestos de fórmula (IV) prácticamente diastereoisoméricamente puros, donde X es -CONH2 y en los cuales el centro estereogénico (2*) tiene configuración (R) . Dicho paso de epimerización puede permitir el reciclado de los compuestos de fórmula (IV) o de fórmula (VI) prácticamente diastereoisoméricamente puros no deseados, reduciendo de este modo los desechos a escala industrial y aumentando así el rendimiento de la producción. La epimerización se lleva a cabo en general mediante reacción de un compuesto de fórmula (IV) prácticamente diastereoisoméricamente puro o de un compuesto de fórmula (VI) prácticamente diastereoisoméricamente puro con una base en un solvente . Habitualmente, la base se selecciona del grupo que consiste en hidruro de potasio, hidruro de sodio, metóxido de sodio, metóxido de potasio, isopropóxido de sodio, terc-butóxido de sodio y terc-butóxido de potasio. Cuando R1 es un C2-4 alquenilo, la base es preferentemente isopropóxido de sodio, terc-butóxido de sodio y terc-butóxido de potasio. Estas bases impiden la obtención de subproductos indeseables que pueden resultar de la adición de la base al C2-4 alquenilo. Se encontró inesperadamente que puede darse una adición de ese tipo, por ejemplo, cuando se hacen reaccionar metóxido de sodio o metóxido de potasio con un compuesto de fórmula (IV) o un compuesto de fórmula (VI) donde R1 es un C2-4 alquenilo, particularmente 2, 2-difluorovinilo. El solvente preferido se selecciona del grupo que consiste en isopropanol, tere-butanol, dimetoxietano y tolueno. El solvente que más se prefiere es isopropanol. En una realización particular, la presente invención se refiere al uso de pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 de fórmula (III) como productos intermedios sintéticos. En otra realización particular, la presente invención se refiere al uso de pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 fórmula" (III) prácticamente ópticamente puras de como productos intermedios sintéticos. En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 de fórmula (III) prácticamente ópticamente puras u ópticamente enriquecidas, para la síntesis de compuestos de fórmula (IVa) o (Vía) diastereoisoméricamente enriquecidos.
(IVa) (Vía) En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 de fórmula (III) prácticamente ópticamente puras u ópticamente enriquecidas para la síntesis de compuestos de fórmula (IVb) o (VIb) diastereoisoméricamente enriquecidos.
(IVb) (VIb) En los compuestos (Vía) y (VIb) , R5 es según se lo definió precedentemente en la especificación. Particularmente, la presente invención se refiere al uso de 4-propil-pirrolidin-2-ona para la síntesis de brivaracetam (I) . Preferentemente, la presente invención se refiere al uso de 4-propil-pirrolidin-2-ona ópticamente enriquecida para la síntesis de brivaracetam (I) . Más preferentemente, la presente invención se refiere al uso de 4-propil-pirrolidin-2-ona prácticamente ópticamente pura para la síntesis de brivaracetam (I) . Muy preferentemente, la presente invención se refiere al uso de (R) -4-propil-pirrolidin-2-ona para la síntesis de brivaracetam (I) . En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de 4- (2, 2-difluoro-vinil) -pirrolidin-2-ona para la síntesis de seletracetam (II) . Preferentemente, la presente invención se refiere al uso de 4- (2, 2-difluoro-vinil) -pirrolidin-2-ona ópticamente enriquecida para la síntesis de seletracetam (II) . Más preferentemente, la presente invención se refiere al uso de 4- (2, 2-difluoro-vinil) -pirrolidin-2-ona prácticamente ópticamente pura para la síntesis de seletracetam (II) . Muy preferentemente, la presente invención se refiere al uso de (S) -4- (2 , 2-difluoro-vinil) -pirrolidin-2-ona para la síntesis de seletracetam (II) . En una realización particular, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de brivaracetam (I) (I) donde dicho proceso comprende la reacción de (R) -4-propil-pirrolidin-2-ona (Illa) prácticamente ópticamente pura. En otra realización particular, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de brivaracetam (I) , donde dicho proceso comprende la reacción de (R) -4-propil-pirrolidin-2-ona (Illa) prácticamente ópticamente pura con un compuesto de fórmula (V) , (V) donde ? es un grupo saliente seleccionado entre halógeno, un grupo sulfonato o -N2+, R2 es etilo X1 es COOR5 y R5 es un C?_4 alquilo. Preferentemente R5 es metilo.
Preferentemente, de acuerdo con la presente invención, Y es halógeno o un grupo sulfonato. Más preferentemente, de acuerdo con la presente invención, Y es halógeno. Muy preferentemente, de acuerdo con la presente invención, Y es bromo . Preferentemente, el proceso de preparación de brivaracetam (I) , comprende además la amonólisis de un compuesto de fórmula (Vía) (Vía) donde R5 es un C -.4 alquilo para proporcionar una mezcla de brivaracetam (I) y un compuesto (VII) .
(VII) En el compuesto (Vía) , R5 es preferentemente un metilo.
Más preferentemente, el proceso de preparación de brivaracetam (I) , comprende además la separación de brivaracetam (I) y de un compuesto (VII) según se definió precedentemente. Muy preferentemente, el proceso de preparación de brivaracetam (I) , comprende además la epimerización de un compuesto de fórmula (VII) en una mezcla de brivaracetam (I) y de un compuesto de fórmula (VII) según se definió precedentemente, donde dicha epimerización es seguida de otro paso de separación. En una realización aún más preferida, el proceso de preparación de brivaracetam (I) comprende la iteración de dicha epimerización y dicho otro paso de separación. En otra realización particular, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de seletracetam (II) donde dicho proceso comprende hacer la reacción de (S) -4- (2, 2-difluoro-vinil) -pirrolidin-2-ona (Illb) prácticamente ópticamente pura. En otra realización particular, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de seletracetam (II) , donde dicho proceso comprende la reacción de (S) -4- (2 , 2-difluoro-vinil) -pirrolidin-2-ona prácticamente ópticamente pura con un compuesto de fórmula (V) , (V) donde Y es un grupo saliente seleccionado entre halógeno, un grupo sulfonato y -N2+. R2 es etilo X1 es COOR5 y R5 es un C1-.4 alquilo. Preferentemente R5 es metilo. Preferentemente, de acuerdo con la presente invención, Y es halógeno o un grupo sulfonato. Más preferentemente, de acuerdo con la presente invención, Y es halógeno. Muy preferentemente, de acuerdo con la presente invención, Y es bromo . Preferentemente, el proceso de preparación de seletracetam (II) , comprende además la amonólisis de un compuesto de fórmula (VIb) (VIb) donde R5 es un C?_4 alquilo para proporcionar una mezcla de seletracetam (II) y un compuesto (VIII) .
En el compuesto (VIb) , R5 es preferentemente un metilo. Más preferentemente, el proceso de preparación de seletracetam (II) , comprende además la separación de seletracetam (II) y de un compuesto (VIII) según se definió precedentemente . Muy preferentemente, el proceso de preparación de seletracetam (II) , comprende además la epimerización de un compuesto de fórmula (VIII) en una mezcla de seletracetam (I) y un compuesto de fórmula (VIII) según se definió precedentemente, donde dicha epimerización es seguida de otro paso de separación. En una realización aún más preferida, el proceso de preparación de seletracetam (II) comprende la iteración de dicha epimerización y de dicho otro paso de separación.
EJEMPLOS Los ejemplos siguientes se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no están concebidos ni se deben interpretar, en modo alguno, como limitantes de la invención. Los técnicos con experiencia en el tema apreciarán que se pueden hacer variaciones y modificaciones corrientes- de los ejemplos siguientes sin exceder el espíritu ni el alcance de la invención. La caracterización de los compuestos de los ejemplos 1 y 2 se logra usando las técnicas y condiciones siguientes : Los espectros NMR se registran en un espectrómetro con transformada de Fourier Bruker AC 250 equipado con un computador Aspect 3000 y con una sonda dual ÍH/13C de 5 mm o un NMR Bruker DRX 400 FT equipado con un computador SG índigo2 y una sonda triple ÍH/13C/15N de geometría inversa de 5 mm. El compuesto se estudia en solución de DMSO-dg (o CDCl3) a una temperatura de sonda de 313 K o 300 K y a una concentración de 20 mg/ml. El instrumento tiene el lock en la señal del deuterio de DMSO-dg (o CDCI3) . Los desplazamientos químicos se informan en ppm a campo bajo de la señal del TMS tomado como estándar interno. Los análisis de Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (HPLC) se realizan utilizando uno de los sistemas siguientes : - un sistema de HPLC Agilent serie 1100 montado con una columna INERTSIL ODS 3 C18, DP 5 µm, 250 X 4,6 mm. El gradiente va desde el 100 % del solvente A (acetonitrilo, agua, H3PO4 (5/95/0,001, v/v/v)) hasta el 100 % del solvente B (acetonitrilo, agua, H3PO4 (95/5/0,001, v/v/v)) en 6 min manteniéndose a 100 % de B durante 4 min. La velocidad de flujo se fija a 2,5 ml/min. La cromatografía se lleva a cabo a 35 °C. - un sistema de HPLC HP serie 1090 montado con una columna HPLC Waters Symetry C18, 250 X 4,6 mm. El gradiente va desde el 100 % del solvente A (MeOH, agua, H3PO4 (15/85/0,001 M, v/v/M)) hasta el 100 % del solvente B (MeOH, agua, H3PO4 (85/15/0,001, v/v/M)) en 10 min manteniéndose a 100 % de B durante 10 min. La velocidad de flujo se fija a 1 ml/min. La cromatografía se lleva a cabo a 40 °C. Las mediciones espectrométricas de masas en modo LC/MS se reali zan de la manera siguiente : Condiciones de HPLC: Los análisis se realizan utilizando un sistema de HPLC WATERS Alliance montado con una columna INERTSIL ODS, DP 5 µm, 250 X 4 , 6 mm . El gradiente va desde el 100 % del solvente A (acetonitrilo, agua, TFA (10/90/0,1, v/v/v)) hasta el 100 % del solvente B (acetonitrilo, agua, TFA (90/10/0,1, v/v/v)) en 7 min manteniéndose en 100 % de B durante 4 min. La velocidad de flujo se fija a 2,5 ml/min y se usa una división de flujo 1/25 justo antes de la fuente API. Condi ciones de MS : Las muestras se disuelven en acetonitrilo/agua, 70/30, v/v a una concentración de aproximadamente 250 µg/ml. Los espectros por API (+ o -) se realizan usando un espectrómetro de masas de trampa de iones LCQ FINNIGAN (San José, CA, EE.UU.). La fuente APCl se opera a 450 °C y el calentador capilar a 160 °C. La fuente ESI se opera a 3,5 kV y el calentador capilar a 210 C. Las mediciones de espectrometría de masas en modo DIP/EI se realizan de la manera siguiente: las muestras se vaporizan calentando la sonda desde 50 °C hasta 250 °C en 5 min. Los espectros El (Impacto de Electrones) se registran utilizando un espectrómetro de masas cuadrupolar en tándem FI??IGA? (San José, CA, EE.UU.) TSQ 700. La fuente de temperatura se fija a 150°C. Las mediciones espectrométricas de masas en un espectrómetro de masas cuadrupolar en tándem TSQ 700 (Finnigan MAT, San José, CA, EE.UU.) en modo GC/MS se realizan con un cromatógrafo de gases modelo 3400 (Varian, Walnut Creek, CA, EE.UU.) equipado con un inyector con o sin división de flujo y una columna de sílice fundida DB-5MS (15 m x 0,25 mm DI., 1 µm) de J&W Scientific (Folsom, CA, EE.UU.). Se usa helio (pureza 99,999 %) como gas portador. El inyector (CTC A200S muestreador automático) y la línea de transferencia operan a 290 y 250 °C, respectivamente. La muestra (1 µl) se inyecta en modo sin división y la temperatura del horno se programa como sigue: 50°C durante 5 min, aumentando a 280°C (23°C/min) y manteniéndose durante 10 min. El espectrómetro TSQ 700 opera en modo impacto electrónico (El) o ionización química (CI/CH4) (rango de masas 33 - 800, tiempo de exploración 1,00 s) . La fuente de temperatura se fija a 150°C. La rotación específica se registra en un polarímetro Perkin-Elmer 341. El ángulo de rotación se registra a 25°C en soluciones al 1 % en MeOH. Para algunas moléculas, el solvente es CH2CI2 o DMSO, debido a problemas de solubilidad. Los puntos de fusión se determinan en un fusiómetro tipo Tottoli Büchi 535 o 545, y no se corrigen, o mediante la temperatura de inicio en un Perkin Elmer DSC 7. Las separaciones por cromatografía preparativa se realizan en gel de sílice 60 de Merck, tamaño de partícula -40 µm, referencia 1.15111.9025, utilizando columnas de compresión axial Novasep (80 mm d.i.), velocidades de flujo entre 70 y 150 ml/min. La cantidad de gel de sílice y de mezclas solventes es según se describe en los procedimientos individuales . Las separaciones quirales por cromatografía preparativa se realizan en una columna DAICEL CHIRALPAK® AD 20 µm, 100*500 mm utilizando un instrumento fabricado internamente con varias mezclas de alcoholes inferiores y alcanos C5 a Cß lineales, ramificados o cíclicos a ± 350 ml/min. Las mezclas solventes son según se describen en los procedimientos individuales . La caracterización de los compuestos de los ejemplos 3 y 4 se lleva a cabo usando las técnicas y condiciones siguientes: Los espectros NMR se registran en un espectrómetro Bruker 400 MHz como soluciones en cloroformo deuterado (CDCI3) . Los desplazamiento químicos se expresan en partes por millón (ppm, d) a campo bajo del tetrametilsilano usando la señal del solvente deuterado (CDCI3) como referencia. Los datos H NMR se informaron en el orden de desplazamiento químico, multiplicidad (s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; app, aparente y/o resonancia múltiple) , constante de acoplamiento ( J) en herzios (Hz) y número de protones.
Los espectros de Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (HPLC) se registran en un Alliance Waters 2695 equipado con una columna Sunfire C18 (3,5 um 2,1 x 150 mm) . GRAD 90/10 es un método de gradiente en el cual el gradiente va desde la composición inicial de los solventes (solvente A (H20, 80 % v/v) , solvente B (CH3CN, 10 % v/v) y solvente C (H2O + 1 % H3PO4 v/v, 10 % v/v) hasta la composición final de los solventes (solvente A (H2O, 0 % v/v) , solvente B (CH3CN, 90 % v/v) y solvente C (H20 + 1 % H3PO4 v/v, 10 % v/v) ) en 10 minutos y es seguido de un período de reequilibrio de 5 minutos en la composición inicial de los solventes. ISO80 en un método isocrático en el cual la composición del eluyente es: solvente A (H2O + 1 % H3PO4 v/v, 80 % v/v) y solvente B (CH3CN + 1 % H3PO4 v/v, 20 % v/v) . IS085 en un método isocrático en el cual la composición del eluyente es : solvente A (H20 + 1 % H3PO4 v/v, 85 % v/v) y solvente B (CH3CN + 1 % H3PO4 v/v, 15 % v/v) . Los espectros de cromatografía gaseosa se registran en un Agilent serie 6890 equipado con una columna Altech GC DB-5MS (15 m x 0,25 mm) . Espectroscopia de masas (MS) : Los espectros por API se realizaron usando un espectrómetro de masas de trampa de iones LCQ FINNIGAN (San José, CA, EE.UU.). La fuente de APCl se opera a 450°C y el calentador capilar a 160°C. La fuente de ESI se opera a 3,5 kV y el calentador capilar a 210 C.
Los puntos de fusión se registran en un DSC Perkin-Elmer Pyris 1. Ejemplo I-Síntesis de (R) - y (S) -4-propil-pirrolidin-2-onas (Illa) y (Illg) prácticamente ópticamente puras l.a. Síntesis del éster etílico del ácido 3-nitrometil-hexanoico (B) A una solución en agitación de éster etílico del ácido hex-2-enoico (A) (450 g, 3,164 mol, 1 eq) en nitrometano (858 ml, 15,822 mol, 5 eq) enfriada a 0°C, se le agregan gota a gota, en corriente de nitrógeno, 481,8 g (3,164 mol, 1 eq.) de 1, 8 -diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU). La mezcla de reacción se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 3 h y se enfría rápidamente con solución acuosa de ácido clorhídrico 6 M para obtener un pH = 4. La solución se extrae con éter dietílico (500 ml + 2 x 300 ml) . Las capas orgánicas s secan con MgS?4 , se filtran y concentran para obtener un residuo oleoso (672,13 g, pureza por HPLC = 78,9 %) que se purifica por cromatografía de líquidos eluyendo con diclorometano. Se obtienen 639, 41g de éster etílico del ácido 3-nitrometil-hexanoico (B) (rendimiento = 99,4 %) . GC/MS: MH+ = 204 l . b . Síntesis de 4 -propil-pirrolidin-2 -ona (C) Se diluyen 300 g (1,476 mol) de éster etílico del ácido 3 -ni trometil -hexanoico (B) en metanol (500 ml) . La mezcla se transfiere a un autoclave de 1 L. La mezcla de reacción se deja reaccionar a 55°C a 50 bar de presión de hidrógeno durante 28 h. El catalizador se filtra en celite y se lava con metanol. El filtrado se recubre con 500 ml de diclorometano. Después, la solución se extrae con agua (2 x 400 mL) . Las capas orgánicas se secan con MgS04 , se filtran y concentran para obtener un residuo oleoso (177,12 g, pureza por HPLC = 82,6 %) que se purifica por destilación (110°C, 7,10-2 mbar) . Se obtienen 147,82 g de (C) (Rendimiento = 78,7 %) . GC/MS: M+ = 127 XH NMR d 0,90 (t, 11,22 Hz, 3 H) ; 1,35 (m, 4 H) ; 1,97 (m, 1 H) ; 2,42 (m, 2 H) ; 2,99 (dd, 15,13, 10,74 Hz , 1 H) ; 3,46 (m, 1 H) ; 6,43 (m, 1 H) l.c. Síntesis de (R) - y (S) -4-propil-pirrolidin-2-ona (Illa) y (Illg) prácticamente ópticamente puras (C) (Illa) (Illg) Se separan 343 g de 4-propil-pirrolidin-2-ona (C) mediante cromatografía de líquidos en una columna CHIRALPAK® AD (100 x 500 mm) eluyendo con propanol 8 %, etanol 2 %, hexano 90 %, DEA 0,1 %. HPLC quiral (mezcla solvente: n-propanol/etanol : 80/20) (Illg) : tiempo de retención = 6,65 minutos (Illa) : tiempo de retención = 7,81 minutos se aislan 150,4 g de (Illg) (rendimiento = 43 %) . se aislan 146,0 g de (Illa) (rendimiento = 42,5 %) . [a]D del compuesto de fórmula (Illa) = +2,33° [a]D del compuesto de fórmula (Illg) = -2,16° Ejemplo 2-Síntesis de (S) - y (R) -4- (2,2-difluoro-vinil) pirrol idin- 2 -ona (Illb) y (Illf) prácticamente ópticamente puras 2.a. Síntesis del éster 4 , 4, 4-trif luoro-but-2-enílico del ácido toluen-4-sulfónico (E) Se agregan una solución de hidróxido de sodio (524 g, 13,1 mol) en agua (2 L) y bromuro de benciltrietilamonio (88 g, 0,32 mol) a una solución en agitación de éster 4,4,4-trifluorobut-2-enílico del ácido acético (D) (882 g, 5,25 mol) en tolueno (2,8 L) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se controla por GC y se agita a temperatura ambiente durante toda la noche . Se agrega lentamente gota a gota una solución de cloruro de p-toluensulfonilo (950 g, 4,98 mol) en tolueno (3L) a una velocidad tal que la temperatura se mantenga por debajo de 25°C. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a temperatura ambiente y se lava con agua. Las capas orgánicas se secan sobre MgS?4 y se concentran hasta sequedad para producir 1.380 g de (E) (rendimiento = 94 %) GC/MS: M+ 280 2.b. Síntesis de (2, 4-dimetoxi-bencil) -4 , 4 , 4- (trifluoro-but-2-enil) -amina (F) trifluoro-but-2-enílico del ácido toluen-4 -sulfónico (E) (642 g, 2,29 mol) en tolueno (2 L) a una mezcla de reacción en agitación de 2, 4-dimetoxi-bencilamina (401 g, 2,40 mol) y carbonato de potasio (700 g, 5,06 mol) en tolueno (4 L) a 65°C. La mezcla se agita a 65°C durante toda la noche y se extrae con una solución de HCl (2 x 5 L, 1 N) . A la capa acuosa del ácido lavada con tolueno (4 x 7 L) se le agrega carbonato de potasio hasta que se mide un pH>8 en esta capa. Esta capa se extrae con tolueno (2 x 7 L) . La capa orgánica se seca sobre MgS?4 anhidro y se concentra para producir 495 g de (F) (rendimiento = 78 %) . LC/MS: MH+ = 276 2.c. Síntesis del éster metílico del ácido N-(2,4-dimetoxi-bencil) -N- (4,4, 4-trifluoro-but-2-enil) -malonámico (G) Se agrega gota a gota ácido sulfúrico concentrado (344 g, 3,5 mol) a monoetilmalonato de potasio (695 g, 4,08 mol) en acetonitrilo (7 L) a 0°C. La solución se agita durante 30 minutos a 0°C. Se agrega N, N' -carbonildiimidazol (659 g, 4,06 mol) a 0°C a la mezcla de reacción. La mezcla se agita durante 30 minutos a 0°C y se agrega (F) (625 g, 2,27 mol). Después de 30 minutos a 0°C, el precipitado insoluble se elimina por filtración. El filtrado se concentra hasta sequedad. Se agrega tolueno al residuo y esta solución se lava con agua y con una solución de HCl (1 N) . La capa orgánica se seca sobre MgS04 anhidro y se concentra para producir 888 g de (G) (rendimiento = 100 %) . LC/MS: MH+ = 376 2.d. Síntesis del éster etílico del ácido 4- (2, 2-difluoro-vinil) -1- (2, 4 -dimetoxi-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (H) Se agregan bromuro de benciltrietilamonio (92 g, 1,04 mol) y carbonato de potasio (188 g, 1,36 mol) a una solución en agitación a reflujo de (G) (779 g, 2,00 mol) en acetona (4 L) . Después de 4 horas, se agregan 200 g de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se agita y se calienta a reflujo durante toda la noche. Se agregan dos veces 200 g de carbonato de potasio (con 4 horas de separación) . El precipitado insoluble se separa por filtración. El filtrado se seca sobre MgS?4 anhidro y se concentra para producir 748 g de (H) . El producto se usa como tal en la reacción siguiente . LC/MS: MH+ = 370 (dos picos) 2.e. Síntesis del ácido 4- (2 , 2-difluoro-vinil) -1- (2 , 4-dimetoxi-bencil) -2-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (K) Se agrega una solución de carbonato de potasio (581 g, 4,20 mol) en agua (4 L) a una solución en agitación a reflujo de (H) en metanol (1 L) . La mezcla se agita durante 18 h, se lava con tolueno (2 x 5 L) y se acidifica hasta un pH<2 con HCl concentrado (750 mL) . Después la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Esta capa orgánica se lava con agua, se seca sobre MgS?4 anhidro y se concentra para producir 615 g de (K) (rendimiento = 89 %) . LC/MS: MH+ = 342 (dos picos) 2.f. Síntesis de 4- (2 , 2-difluoro-vinil) -1- (2, 4-dimetoxi-bencil)pirrolidin-2-ona (lile) Una suspensión de (K) en metil isobutil cetona (MIBK-5 L) se calienta a 116°C durante toda la noche. La evaporación del solvente produce 564 g de (lile) . El producto se usa en la reacción siguiente sin purificación adicional. LC/MS: MH+ = 298 XH NMR: d 2,20 (dd, 16,60; 8,05 Hz , 1 H) ; 2,62 (dd, 16,60; 8,80 Hz, 1 H) ; 2,98 (dd, 9,81; 7,04 Hz, 1 H) ; 3,09 (d, 8,05 Hz, 1 H) ; 3,44 (m, 1 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,81 (s, 3 H) 4,18 (m, 1 H) ; 4,41 (s, 2 H) ; 6,45 (m, 2 H) ; 7,14 (m, 1 H) . 2.g. Síntesis de (R) -4- (2, 2-difluoro-vinil) -1- (2, 4-dimetoxi-bencil) -pirrolidin-2-ona (Illd) (S)-4-(2,2-difluoro-vinil) -1- (2, 4-dimetoxi-bencil) -pirrolidin-2-ona (lile) Se obtienen (Illd) y (lile) por separación de (lile) mediante cromatografía de líquidos en columna CHIRALPAK® AS-H (mezcla de i-PrOH 50 % - heptano 50 % como solvente de elución) HPLC quiral: (Illd) : tiempo de retención = 14,65 minutos; [a]D: +4.37° lile): tiempo de retención = 22,56 minutos; [a] : -3.76° 2.h. Síntesis de (S) -4- (difluoro-vinil) -pirrolidin-2-ona (Illb) prácticamente ópticamente pura.
Se calientan a reflujo 21,69 g (73 mmol) de (lile) en 100 ml de ácido trifluoroacético (TFA) a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría después hasta temperatura ambiente bajo un flujo de nitrógeno. El solvente se elimina a presión reducida. El residuo se vierte en agua (250 ml) y se enfría rápidamente con carbonato ácido de sodio hasta que se obtiene un pH = 8. La mezcla heterogénea resultante se filtra y la fase acuosa se extrae con diclorometano (4 x 250 mL) . La fase orgánica resultante se seca sobre MgS04, se filtra y los compuestos volátiles se eliminan a presión reducida. El residuo se purifica usando cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 98,5/1,5 como, solvente de elución) para producir 6,2 g (rendimiento = 58 %) de (Illb) .
NMRl-H: d 2,20 (dd, 16,60; 8,05 Hz, 1 H) ; 2,62 (dd, 16,60; 8,80 Hz , 1 H) ; 2,98 (dd, 9,81; 7,04 Hz , 1 H) ; 3,09 (d, 8,05 Hz, 1 H) ; 3,44 (m, 1 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,81 (s, 3 H) 4,18 (m, 1 H) ; 4,41 (s, 2 H) ; 6,45 (m, 2 H) ; 7,14 (m, 1 H) . (Illb) : tiempo de retención = 8,9 minutos; [a]D: = -6,51° 2. i. Síntesis de (R) -4- (difluoro-vinil) -pirrolidin-2-ona (Illf) prácticamente ópticamente pura.
Se calientan a reflujo 21,42 g (72 mmol) de (Illd) en 100 ml de ácido trifluoroacético (TFA) a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría después hasta temperatura ambiente bajo flujo de nitrógeno. El solvente se elimina a presión reducida. El residuo se vierte en agua (250 ml) y se enfría rápidamente con carbonato ácido de sodio hasta que se obtiene un pH = 8. La mezcla heterogénea resultante se filtra y la fase acuosa se extrae con diclorometano (4 x 250 mL) . La fase orgánica resultante se seca sobre MgS04, se filtra y los compuestos volátiles se eliminan a presión reducida. El residuo se purifica usando cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 98,5/1,5 como solvente de elución) para producir 7,5 g (rendimiento = 72 %) de (Illf ) .
NMR1H: (52,20 (dd, 16,60; 8,05 Hz , 1 H) ; 2,62 (dd, 16,60; 8,80 Hz , 1 H) ; 2,98 (dd, 9,81; 7,04 Hz, 1 H) ; 3,09 (d, 8,05 Hz, 1 H) ; 3,44 (m, 1 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,81 (s, 3 H) 4,18 (m, 1 H) ; 4,41 (s, 2 H) ; 6,45 (m, 2 H) ; 7,14 (m, 1 H) . (Illf) : tiempo de retención = 10,1 minutos; [a]D: = + 6,64° Ejemplo 3 -Síntesis de brivaracetam (I) 3.a. Síntesis de los esteres metílicos (S) y (R) del ácido 2- ( (R) -2-oxo-4-propil-pirrolidin-l-il) -butírico (Vlaa) ?_ (Vlab) (Vlaa) (Vlab) Una suspensión espesa de suspensión de hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral (0,94 g, 23,4 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se enfría a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Se le agrega una solución de (R) -4-propil-pirrolidin-2-ona (Illa) prácticamente ópticamente pura (2 g, 15,7 mmol) en tetrahidrofurano (2 L) durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se agita 10 min a 0°C, después se agrega una solución de éster metílico del ácido metil-2-bromo-butírico (V) (3,69 g, 20,4 mmol) en tetrahidrofurano (2mL) durante un período de 20 minutos. La mezcla de reacción se agita a 0°C hasta conversión máxima del material de partida y después la mezcla de reacción se deja templar a temperatura ambiente y se diluye con agua (20 mL) . El tetrahidrofurano se elimina por evaporación y el residuo se extrae con acetato de isopropilo (20 ml + 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporan para proporcionar 3 g (13,2 mmol, 86 %) de una mezcla de epímeros del compuesto (Vía) , como una mezcla del epímero (Vlaa) y el epímero (Vlab) , respectivamente .
H NMR (400 MHz, CDC13) de la mezcla de epímeros (Vlaa) y (Vlab): d = 4,68 (dd, J = 10,8; J = 5,1; 2xlH) ; 3,71 (s, 2x3H) ; 3,60 (t app, J = 8,2, ÍH) ; 3,42 (t app, J = 8,7; ÍH) 313 (dd, J = 9,2, J = 6,8; ÍH) ; 2,95 (dd, J = 9,2, J = 6,8 ÍH) ; 2,56 (dd, J = 16,6; J = 8,7; ,2xlH); 2,37 (dm, 2xlH) 2,10 (m, 2xlH) ; 2,00 ( , 2xlH) ; 1,68 (m, 2xlH) ; 1,46 ( , 2x2H) ; 1,36 (m, 2x2H) ; 0,92 j(m, 2x6H) . 13C NMR (400 MHz, CDC13) de la mezcla de epímeros (Vlaa) y (Vlab): d = 175,9; 175,2; 171,9; 55,3; 52,4; 49,8; 49,5; 38,0; 37,8; 37,3; 36,9; 32,5; 32,2; 22,6; 22,4; 21,0; 14,4; 11,2; 11,1 HPLC (GRAD 90/10) de la mezcla de epímeros (Vlaa) y (Vlab) : tiempo de retención = 9,84 minutos (100 %) GC de la mezcla de epímeros (Vlaa) y (Vlab) : tiempo de retención = 13,33 minutos (98,9 %) MS de la mezcla de epímeros (Vlaa) y (Vlab) (ESI) : 228 MH+ 3.b. Amonó.lisis del compuesto de la mezcla de (Vlaa) y (Vlab) Una solución de (Vlaa) y (Vlab) obtenida en un paso de reacción previo (1,46 g, 6,4 mmol) en amoníaco acuoso 50 % p/p (18 mL) a 0°C se agita a temperatura ambiente durante 5,5 horas. Un precipitado blanco que aparece durante la reacción, se filtra, se lava con agua y se seca para producir 0,77 g (3,6 mmol, rendimiento = 56 %) de sólido blanco que es una mezcla de brivaracetam (I) y de compuesto (VII) en una relación 1:1. ÍH NMR de la mezcla de (I) y (VII) (400 MHz, CDC13) : d = 6,36 (s, ancho, ÍH) ; 5,66 (s, ancho, ÍH) ; 4,45 (m, ÍH) ; 3,53 (ddd, J = 28,8; J = 9,7, J = 8,1; ÍH) ; 3,02 (m, ÍH) ; 2,55 (m, ÍH) ; 2,35 (m, ÍH) ; 2,11 (m, ÍH) ; 1,96 (m, ÍH) ; 1,68 (m, ÍH) ; 1,38 (dm, 4H) ; 0,92 (m, 6H) . 13C NMR de la mezcla (I) y (VII) (400 MHz, CDC13) : d = 176,0; 175,9; 172,8; 172,5; 56,4; 56,3; 50,0; 49,9; 38,3; 38,1; 37,3; 37,0; 32,3; 32,2; 21,4; 21,3; 21,0; 20,9; 14,4; 10,9; 10,8 HPLC (GRAD 90/10) de la mezcla de (I) y (VII) tiempo de retención = 7,67 minutos (100 %) Punto de fusión de la mezcla de (I) y (VII) = 104, 9°C (calentar desde 40°C hasta 120°C a 10°C/min) Los compuestos (I) y (VII) se separan de acuerdo con las técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia. Una separación preparativa típica se realiza en una escala de 11,7 g de una mezcla 1:1 de los compuestos (I) y (VII) : columna DAICEL CHIRA PAK® AD 20 µm, 100*500 mm a 30°C con un flujo de 300 mL/min, 50 % EtOH - 50 % Heptano. La separación proporciona 5,28 g (45 %) del compuesto (VII), tiempo de retención = 14 minutos y 5,20 g (44 %) de los compuestos (I), tiempo de retención = 23 minutos. XH NMR del compuesto (I) (400 MHz, CDC13) : d= 6,17 (s, ancho, ÍH) ; 5,32 (s, ancho, ÍH) ; 4,43 (dd, J = 8,6; J = 7,1; ÍH) ; 3,49 (dd, J = 9,8; J = 8,1; ÍH) ; 3,01 (dd, J = 9,8; J = 7,1, ÍH) ; 2,59 (dd, J = 16,8; J = 8,7; ÍH) ; 2,34 (m, ÍH) ; 2,08 (dd, J = 16,8; J = 7,9; ÍH) ; 1,95 (m, ÍH) ; 1,70 (m, ÍH) ; 1,47-1,28 (m, 4H) ; 0,91 (dt, J = 7,2; J = 2,1; 6H) HPLC (GRAD 90/10) del compuesto (I) : tiempo de retención = 7,78 minutos Hí NMR del compuesto (VII) (400 MHz, CDC13) : d= 6,14 (s, ancho, ÍH) ; 5,27 (s, ancho, ÍH) ; 4,43 (t app, J = 8,1; ÍH) ; 3,53 (t app, J = 9,1; ÍH) ; 3,01 (t app, J = 7,8; ÍH) ; 2,53 (dd, J = 16,5; J = 8,8; ÍH) ; 2,36 (m, ÍH) ; 2,14 (dd, J = 16,5; J = 8,1; ÍH) ; 1,97 (m, ÍH) ; 1,68 (m, ÍH) ; 1,43 (m, 2H) ; 1,34 (m, 2H) ; 0,92 (m, 6H) 3c. Epimerización del compuesto de (2R) -2- ( (R) -2-oxo-4-propil-pirrolidin-1-il) -butiramida (VII) El compuesto (VII) (200 mg, 0,94 mmol) se agrega a una solución de terc-butóxido de sodio (20 mg, 10 % p/p) en isopropanol (2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h. El solvente se evapora para proporcionar 200 mg (0,94 mmol, 100 %) de un sólido blanco. Dicho sólido blanco es una mezcla de brivaracetam (I) y de (VII) en una relación 49,3 / 50,7. HPLC (ISO80) : tiempo de retención = 7,45 min (49,3 %) brivaracetam (I); tiempo de retención = 8,02 minutos (50,7 %) compuesto (VII) .
Ejemplo 4-Síntesis de seletracetam (II) 4.a. Síntesis de los esteres metílicos (S) y (R) del ácido 2-[(S)-4-(2, 2-difluoro-vinil) -2 -oxo-pirrolidin- 1-il] -butírico (VIba) y (VIbb) (VIba) (VIbb) Una suspensión espesa de suspensión de hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral (0,80 g, 20,4 mmol) en tetrahidrofurano (28 mL) se enfría a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Se le agrega una solución de (S) -4- (2, 2-difluoro-vinil) -pirrolidin-2-ona (Illb) prácticamente ópticamente pura (2 g, 13,6 mmol) en tetrahidrofurano (8 mL) durante un período de 30 minutos. La mezcla de reacción se agita 10 min a 0°C, después se le agrega una solución de éster metílico del ácido 2 -bromo-butírico (V) (3,20 g, 17,6 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 4,5 h y después la mezcla de reacción se deja templar a temperatura ambiente y se diluye con agua (15 L) . El tetrahidrofurano se elimina por evaporación y el residuo se extrae con acetato de isopropilo (2 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporan para proporcionar 3 g (12,1 mmol, 89 %) de compuesto (VIb) , como una mezcla del epímero (VIba) y el epímero (VIbb) , respectivamente . ÍH NMR de la mezcla de los epímeros (VIba) y (VIbb) (400 MHz, CDCl3):d = 4,69 (dd, J = 10,8; J = 5,2; 2xlH) ; 4,31 (m, 2xlH) ; 3,72 (s, 2x3H) ; 3,75-3,70 (m, ÍH) ; 3,51 (t app, J = 8,3; ÍH) ; 3,30-3,05 (m, 2x2H) ; 2,67 (ddd, J = 16,7; J = 8,5; J = 3,3, 2xlH) ; 2,26 (dd app, J = 16,7; J = 7,9; 2xlH) ; 2,02 (m, 2xlH) ; 1,67 (m, 2xlH) ; 0,93 (t, J = 7,6; 2x3H) . 13C NMR de la mezcla de epímeros (VIba) y (VIbb) (400 MHz, CDC13) : d = 174,6; 174,4; 171,8; 80,7; 80,6; 80,5; 80,4; 80,3; 80,2; 80,1; 55,4; 55,3; 52,5; 49,9; 49,4; 38,2; 38,0; 27,5; 27,4; 27,3; 27,2; 22,7; 22,5; 11,2 HPLC (GRAD 90/10) de la mezcla de epímeros (VIba) y (VIbb) : tiempo de retención = 9,07 minutos (99,1 %) GC de la mezcla de epímeros (VIba) y (VIbb) : tiempo de retención = 13,33 minutos (98,9 %) MS (APCl) de la mezcla de epímeros (VIba) y (VIbb) : 248 MH+ 4.b. Amonólisis de la mezcla de epímeros (VIba) y (VIbb) : (VIba) (VIbb) (II) (VIII) Una solución de (VIba) y (VIbb) obtenida en un paso de reacción previo (1,8 g, 7,3 mmol) en amoníaco acuoso 50 % p/p (3 mL) a 0°C se agita a temperatura ambiente durante 6,5 h. Un precipitado blanco, que aparece durante la reacción, se filtra, se lava con agua y se seca para producir 1,0 g (4,3 mmol, 59 %) de sólido blanco que es una mezcla de seletracetam (II) y de compuesto (VIII) en una relación 1:1.
XH NMR de la mezcla de epímeros (II) y (VIII) (400 MHz, CDC13) : d = 6,30 (S, ancho, ÍH) ; 5,62 (s, ancho, ÍH) ; 4,47 (t, J = 7,4; ÍH) ; 4,26 (dm, J = 24,1; ÍH) ; 3,65 (dt app, J = 52,4; J = 8,7; ÍH) ; 3,18 (m, 2H) ; 2,67 (m, ÍH) ; 2,26 m, ÍH) ; 1,96 (m, ÍH) ; 1,69 (m, ÍH) ; 0,92 (t, J = 7,4; 3H) . 13C NMR de la mezcla de epímeros (II) y (VIII) (400 MHz, CDCI3) : d = 174,8; 174,6; 172,6; 172,4; 80,5; 80,3; 79,9; 56,3; 50,0; 49,8; 38,4; 38,2; 27,4; 27,2; 21,7; 21,6; 11,0; 10,9 Punto de fusión de la mezcla de (II) y (VIII) = 132, 6°C (calentar desde 35°C hasta 220°C a 10°C/min) Los compuestos (II) y (VIII) se separan de acuerdo con las técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia. Se realiza una separación preparativa típica en una escala de 7,4 g de una mezcla 1:1 de los compuestos (II) y (VIII) : columna DAICEL CHIRALPAK® AD 20 µm, 100*500 mm a 30°C con un flujo de 300 mL/min, 50 % EtOH - 50 % Heptano. La separación proporciona 3,70 g (50 %) del compuesto (VIII), tiempo de retención = 20 minutos y 3,65g (49 %) de los compuestos (II), tiempo de retención = 31 minutos. XH NMR del compuesto (II) (400 MHz, CDC13) : d= 6,13 (s, ancho, ÍH) ; 5,37 (s, ancho, ÍH) ; 4,45 (t app, J = 8,6; ÍH) ; 4,24 (dd, J = 24,5; J = 8,8; ÍH) ; 3,58 (m, ÍH) ; 3,18 (m, 2H) ; 2,69 (dd, J = 17,4; J = 8,7; ÍH) ; 2,23 (dd, J = 16,5; J = 8,7; ÍH) ; 1,95 (m, ÍH) ; 1,71 (m, ÍH) ; 0,93 (t, J = 6,8; 3H) . XH NMR del compuesto (VIII) (400 MHz, CDC13) : d= 6,09 (s, ancho, ÍH) ; 5,33 (s, ancho, ÍH) ; 4,45 (t app, J = 8,6 ÍH) ; 4,25 (dd, J = 24,1; J = 9,7, ÍH) ; 3,68 (t app, J = 8,6 ÍH) ; 3,18 (m, ÍH) ; 3,13 (m, ÍH) ; 2,65 (dd, J = 17,2; J = 8,6 ÍH) ; 2,29 (dd, J = 17,2; J = 8,0; ÍH) ; 1,97 (m, ÍH) ; 1,68 (m, ÍH) ; 0,93 (t, J = 6,9; 3H) . 4c. Epimerización de un compuesto de fórmula (VIII) El compuesto de fórmula (VIII) (500 mg, 2,16 mmol) se agrega a una solución de terc-butóxido de sodio (50 mg, 10 % p/p) en isopropanol (5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 6 h y un precipitado blanco aparece durante la reacción. La suspensión espesa se enfría hasta 5°C y se agita durante 30 minutos a 5°C. El precipitado se filtra y se seca para proporcionar 150 mg (0,65 mmol, 30 %) de un sólido blanco. Dicho sólido blanco es una mezcla de seletracetam (II) y de compuesto (VIII) en una relación 47,9 / 52,1. HPLC (IS085) : tiempo de retención = 7,66 min (52,1 %) compuesto (VIII); tiempo de retención = 8,23 minutos (47,9 %) seletracetam (II) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (39)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Las pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 ópticamente enriquecidas de fórmula (III) caracterizadas porque R1 es etilo, n-propilo, un C?_3 alquilo sustituido con al menos un halógeno o un C2-4 alquenilo. 2. Las pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 prácticamente ópticamente puras de fórmula (III)
  3. (III) caracterizadas porque R es etilo, n-propilo, un C?_3 alquilo sustituido con al menos un halógeno o un C2-4 alquenilo. 3. Las pirrolidin-2t?nas sustituidas en la posición 4 de fórmula (III) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque R1 es n-propilo.
  4. 4. Las pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 de fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 2, caracterizadas porque R1 es 2, 2-difluorovinilo.
  5. 5. Las pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 de fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 3, caracterizadas porque el centro estereogénico (1*) tiene configuración (R) .
  6. 6. Las pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 de fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 4, caracterizadas porque el centro estereogénico (1*) tiene configuración (S) .
  7. 7. El compuesto (R) -4-propil-pirrolidin-2-ona de fórmula (Illa) (Illa)
  8. 8. El compuesto (S) -4- (2 , 2-difluoro-vinil) -pirrolidin-2-ona de fórmula (Illb) (IHb)
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, caracterizado porque es prácticamente ópticamente puro. 10. Un proceso para la preparación de derivados 2-oxo-pirrolidin-1-ilo de fórmula (IV) caracterizado porque R1 es etilo, n-propilo, un C?_3 alquilo sustituido con al menos un halógeno o un C2-4 alquenilo; R2 es C?_4 alquilo o C2-4 alquenilo. X es -CONR3R4, -COOR5 o -CN; R3 es hidrógeno o C1-.4 alquilo; R4 es hidrógeno o C?_4 alquilo; y R5 es hidrógeno o C?_4 alquilo; que comprende la reacción de una pirrolidin-2-ona sustituida en la posición 4 de fórmula (III) ópticamente enriquecida
  10. (III) donde R1 es etilo, n-propilo, un C?_3 alquilo sustituido con al menos un halógeno o un C2-4 alquenilo. °
  11. 11. Un proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la pirrolidin-2-ona sustituida en la posición 4 de fórmula (III) es prácticamente ópticamente pura.
  12. 12. Un proceso de conformidad con la reivindicación 10 5 o la reivindicación 11, caracterizado porque la pirrolidin-2- ona sustituida en la posición 4 de fórmula (III) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V) 0 (V) donde R2 es C?_4 alquilo o C2-4 alquenilo; X1 es -CONR3R4, -COOR5 o -CN; R3 es hidrógeno o C?_4 alquilo; 5 R4 es hidrógeno o C1-.4 alquilo; R5 es hidrógeno o C?_4 alquilo; e Y es un grupo saliente seleccionado entre halógeno, un grupo sulfonato o -N2+.
  13. 13. Un proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la reacción del compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (V) proporciona un compuesto de fórmula (VI) (VI) donde R1 es etilo, n-propilo, un C1-3 alquilo sustituido con al menos un halógeno o un C2_4 alquenilo; R2 es C?_4 alquilo o C2.-4 alquenilo; X1 es -C0NR3R4, -COOR5 O -CN; R3 es hidrógeno o C?_4 alquilo; R4 es hidrógeno o C?_4 alquilo; y R5 es hidrógeno o C?_4 alquilo.
  14. 14. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado porque R1 es n-propilo.
  15. 15. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado porque R es 2,2- difluorovinilo .
  16. 16. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, caracterizado porque X es -CONR3R4.
  17. 17. Un proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R3 y R4 son independientemente hidrógeno .
  18. 18. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, caracterizado porgue X1 es -COOR5.
  19. 19. Un proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R5 es un C1-.4 alquilo.
  20. 20. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 y 19, caracterizado porque comprende la amonólisis del compuesto de fórmula (VI) .
  21. 21. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 20, caracterizado porque los compuestos de fórmula (IV) y los compuestos de fórmula (VI) son independientemente una mezcla de epímeros.
  22. 22. Un proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el compuesto de fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (VI) son una mezcla de epímeros con respecto al centro estereogénico (2*) .
  23. 23. Un proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la mezcla de epímeros comprende a los epímeros en una relación igual a 1.
  24. 24. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 22, caracterizado porque los compuestos de fórmula (IV) y los compuestos de fórmula (VI) son independientemente diastereoisoméricamente enriquecidos .
  25. 25. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 22, caracterizado porque los compuestos de fórmula (IV) y los compuestos de fórmula (VI) son independientemente prácticamente diastereoisoméricamente puros .
  26. 26. Un proceso de preparación de compuestos de fórmula (IV) prácticamente diastereoisoméricamente puros de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque comprende la separación de la mezcla de epímeros del compuesto de fórmula (IV) .
  27. 27. Un proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque comprende la epimerización del compuesto de fórmula (IV) para proporcionar una mezcla de epímeros del compuesto de fórmula (IV) .
  28. 28. Un proceso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el centro estereogénico (2*) del compuesto de fórmula (IV) que sufre epimerización está en la configuración (R) .
  29. 29. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 y 28, caracterizado porque comprende la iteración del paso de separación y del paso de epimerización.
  30. 30. Un proceso para la preparación de brivaracetam (I) (I) caracterizado porque comprende hacer reaccionar (R) -4-propil-pirrolidin-2-ona (Illa) prácticamente ópticamente pura con un compuesto de fórmula (V) , (V) donde Y es un grupo saliente seleccionado entre halógeno, un grupo sulfonato o -N2+, R2 es etilo X1 es COOR5 y R5 es un C?_4 alquilo.
  31. 31. Un proceso de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque comprende la epimerización de un compuesto de fórmula (VII) (VII)
  32. 32. Un proceso para la preparación de seletracetam (II) caracterizado porque comprende hacer reaccionar (S)-4-(2,2-difluoro-vinil) -pirrolidin-2-ona (Illb) prácticamente ópticamente pura con un compuesto de fórmula (V) , R2^x' (V) donde Y es un grupo saliente seleccionado entre halógeno, un grupo sulfonato o -N2+, R2 es etilo X1 es COOR5 y R5 es un C?_4 alquilo.
  33. 33. Un proceso de conformidad con" la reivindicación 32, caracterizado porque comprende la epimerización de un compuesto de fórmula (VIII)
  34. 34. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 33, caracterizado porque Y es un halógeno.
  35. 35. Un proceso de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque Y es bromo.
  36. 36. El uso de pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 de fórmula (III) ópticamente enriquecidas como productos intermedios sintéticos .
  37. 37. El uso de pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 de fórmula (III) prácticamente ópticamente puras como productos intermedios sintéticos .
  38. 38. El uso de pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 de fórmula (III) prácticamente ópticamente puras para la síntesis de compuestos de fórmula (IVa) diastereoisoméricamente enriquecidos (IVa)
  39. 39. El uso de pirrolidin-2-onas sustituidas en la posición 4 de fórmula (III) prácticamente ópticamente puras para la síntesis de compuestos de fórmula (IVb) diastereoisoméricamente enriquecidos (IVb)
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