CN108689903B - 一种布瓦西坦的新的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种布瓦西坦新的制备方法，本发明中的采用手性化合物式III化合物与(S)‑2‑氨基丁酰胺或其盐在缩合剂的存在下发生缩合反应，得到式IV化合物，该化合物具有两个手性中心；脱掉羟基保护基R1，得到式V化合物；式V化合物与氯代试剂发生氯代反应，得到式VI化合物，式VI化合物在碱性试剂存在下发生取代反应，关环得到式I。本发明的式I结构中含有两个手性中心，在中间体式IV化合物中具有两个手性中心，直至发生一系列的反应至最终产物，其手性中心都一直没有发生变化。本发明方法无需采用手性制备色谱分离步骤，可以直接得到高光学纯度的布瓦西坦，更适合于工业化生产。

Description

一种布瓦西坦的新的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种布瓦西坦的新的制备方法。
背景技术
布瓦西坦(Brivaracetam)，结构如式(I)所示，化学名称为(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺
布瓦西坦(Brivaracetam)是一个新型高亲和力的突触囊泡蛋白2A配体，抑制神经元电压依赖性钠通道，用于治疗难治性癫痫部分性发作。2016年初，相继在欧盟和美国获批上市。
经检索文献，发现目前报道的布瓦西坦合成路线有六种。
Benoit M.(J.M.C.2004,47,530-549.)报道了一条布瓦西坦的制备路线，该路线以2(5H)-呋喃酮为起始物料，与正丙基溴化镁反应得到消旋的4-正丙基-二氢呋喃-2-酮，与三甲基碘硅烷反应，得到开环的3-(碘甲基)己酸，后经氯化，得到3-(碘甲基)己酰氯，再与(S)-2-氨基丁酰胺经一步反应得到消旋的布瓦西坦，通过手性制备设备分离，最终得到布瓦西坦。反应路线如下：
该路线最后需要经手性制备柱分离纯化，才能得到高纯度的布瓦西坦，生产成本高，工业可行性差。
专利CN101263113B公开了一条布瓦西坦的制备路线。该路线以2-己烯酸乙酯为起始物料，经迈克加成得到3-硝基甲基己酸乙酯，经氢化关环得到消旋的4-正丙基吡咯烷酮，经手性制备色谱分离得到光学纯的(R)-4-正丙基吡咯烷酮，后再与2-溴丁酸甲酯反应得到(2S)-2-(2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酸甲酯，再经氨解得到部分消旋化的布瓦西坦，最终也通过制备色谱分离得到高纯度的布瓦西坦。反应路线如下：
该路线的中间体及终产品均需要手性制备分离纯化，生产成本高，工业可行性差。
专利WO2007065634公开了一条布瓦西坦的制备路线，该路线以正戊烯为起始物料，经不对称羟基化反应得到(R)-2-羟基戊醇，与氯化亚砜反应得到(4R)-4-丙基-亚硫酸亚乙酯，经水合三氯化钌，高碘酸钠氧化得到(4R)-4-丙基-硫酸亚乙酯，再与丙二酸二甲酯反应得到(S)-6,6-二甲基-1-丙基-5,7-二噁螺旋2.5辛烷-4,8-二酮，后与(S)-2-氨基丁酰胺反应得到一对位置异构体的混合物，经甲酯化后，脱羧得到布瓦西坦。反应路线如下：
该路线存在两个问题，第一，中间体(S)-6,6-二甲基-1-丙基-5,7-二噁螺旋2.5辛烷-4,8-二酮与(S)-2-氨基丁酰胺反应无化学选择性，产物为两个位置异构体，这大大降低了收率；第二，布瓦西坦结构中存在酰胺基团，在高温条件下易降解，而路线最后一步在120℃高温下进行脱羧反应，会产生大量杂质，这给分离纯化带来很大困难，因此，该路线成本高，不适于工业放大。
专利CN105646319公开了一条布瓦西坦的制备路线，该路线以丙二酸二苯酯为起始物料，与(R)-环氧氯丙烷反应得到2-氧代-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酸苯酯，后在碘化亚铜催化下，与乙基溴化镁反应得到2-氧代-4-丙基-四氢呋喃-3-甲酸苯酯，经高温脱羧得到(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，后经三甲基溴硅烷开环，与甲醇成酯后得到(R)-3-溴代甲基己酸甲酯，最终在高温条件下与(S)-2-氨基丁酰胺缩合得到布瓦西坦。反应路线如下：
该路线虽然无需手性制备分离，但是最后一步需要长时间在高温条件下与(S)-2-氨基丁酰胺反应才能得到布瓦西坦，这与布瓦西坦在高温条件下易降解产生矛盾，会生成较多杂质，给纯化分离带来很大困难。
Arnaud Schülé等人(Org.Process Res.Dev.2016,20,1566-1575.)报道了一种制备布瓦西坦的新路线。该路线以消旋2-丙基-丁二酸4-叔丁酯1-甲酯为起始物料，经酶拆分后，得到(R)-2-丙基-丁二酸4-叔丁酯1-甲酯，后经还原和关环得到(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，后在氢溴酸和醋酸混合溶液中加热开环得到(R)-3-溴代甲基己酸，经乙酯化得到(R)-3-溴代甲基己酸乙酯，最终在高温条件下与(S)-2-氨基丁酰胺缩合得到布瓦西坦。但酶催化对反应条件要求苛刻，且价格昂贵。另外，制备(R)-3-溴代甲基己酸时采用的是溴化氢的乙酸溶液在80℃加热条件下反应。溴化氢易挥发，对设备和操作人员危害较大。因此，该方法成本高，且不适于大生产。路线如下：
专利CN106365986公开了一条布瓦西坦的制备路线，该路线以(R)-4-丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮为起始物料，经氯化亚砜开环得到(R)-3-氯代甲基己酰氯，后与(S)-2-氨基丁酰胺或其盐缩合得到(R)-3-氯甲基-己酸-[(S)-1-氨基甲酰基-丙基]-酰胺，最终关环得到布瓦西坦。反应路线如下：
该路线虽然无需手性制备分离，但是第一步开环反应是用氯化亚砜作为溶剂，长时间加热才能反应。在加热条件下，氯化亚砜会降解产生大量氯化氢和二氧化硫气体，对环境污染严重，对设备和操作人员危害较大。另外，该反应需要气相色谱随时监测反应进程，对设备要求高，操作繁琐。因此，该方法成本高，且不适于大生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种布瓦西坦新的制备方法，本发明方法无需采用手性制备色谱分离步骤，可以直接得到高光学纯度的布瓦西坦，更适合于工业化生产。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一种布瓦西坦的新的制备方法，包括如下步骤：
1)提供式III化合物(R)-3-保护的羟甲基-己酸，其中R1为羟基的保护基；
2)式III化合物与(S)-2-氨基丁酰胺或其盐在缩合剂的存在下发生缩合反应，得到式IV化合物；
3)式IV化合物脱掉羟基保护基R1，得到式V化合物，即(R)-3-羟甲基-己酸-[(S) -1-氨基甲酰基-丙基]-酰胺；
4)式V化合物与氯代试剂发生氯代反应，得到式VI化合物，即(R)-3-氯甲基-己酸-[(S)-1-氨基甲酰基-丙基]-酰胺，
5)式VI化合物在碱性试剂存在下发生取代反应，关环得到式I；
根据本发明，“羟基保护基”只要在反应过程中能够稳定的保护羟基的基团就无特别限制，而且具体是指能够通过诸如氢解、水解、电解以及光解的化学方法裂解的保护基。
所述R1可以是C1-20烷基、C1-20链烯基、C1-20链炔基、酰基衍生物、芳基、杂环基、硅烷基衍生物。
这里所用的术语“烷基”被定义为包括含有直链、支链或环状基团或其组合并且含有1-20个碳原子。
这里所用的术语“链烯基”被定义为包括含有至少一个双键的带支链的和不带支链的不饱和烃基，例如为乙烯基、1-甲基-1-乙烯基、2,2-二甲基-1-乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基等。
这里所用的术语“链炔基”被定义为包括含有至少一个碳碳三键的带支链的和不带支链的一价烃基，例如为乙炔基、2-丙炔基等。
这里所用的术语“酰基衍生物”代表从羧酸衍生得到的基团。非限定性的例子有甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、戊酰基、特务酰基、月桂酰基、庚二酰基、环己烷羰基、丙烯酰基、丁烯酰基、富马酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、呋喃甲酰基、4-羧基丁酰基、草酰基、半胱氨酰基、草氨酰基。
这里所用的术语“芳基”被定义为包括从由1-3个环组成的含有6-30个碳原子的芳香烃基中除去一个氢原子二得到的有机基团，例如苯基和萘基，每个任选地被1-5个独立地选自卤素、羟基、硫羟基、氨基、硝基、氰基、酰基、酰氧基、磺酰基、亚磺酰基、烷基氨基、羧基、酯、醚、酰胺基、叠氮基、磺酸、磺酰胺、烷基磺酰基、芳基、C1-6烷氧基、C1-6芳氧基、C1-6烷基的取代基取代。
这里所用的术语“杂环基”被定义为包括含有至少一个间断碳环结构的O、S和/或N原子并且碳环结构的一个碳原子可以被一个羰基替换的芳香或非芳香的前面所第一的烷基、链烯基或链炔基，芳香杂环的非限定性的例子有吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、喹啉基等。
这里所用的术语“硅烷基衍生物”代表含有一个硅原子，且硅原子上的三个取代基可以为芳基或含有1-10个碳原子的烷基的基团。具体可以为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基。
所述R1优选苄基、苯甲酰基、叔丁基二甲基硅烷基。
所述缩合剂可以为碳化二亚胺、鏻正离子或磷酸酯或脲正离子中的任意一种或至少两种组合，优选碳化二亚胺，如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或二环己基碳二亚胺(DCC)。
所述式III与(S)-2-氨基丁酰胺或其盐的摩尔比为1:1～3，优选为1:1.2～1.8。
所述式III与缩合剂的摩尔比为1:1～2，优选为1:1.2～1.8。
所述缩合反应的温度为-20～30℃，优选0～30℃。
所述缩合反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，优选N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
在本发明中，当R1为苄基时，所述脱除条件可以为催化氢化。催化剂选自Pd/C，Pd(OH) 2/C，PdO2/C，优选Pd/C。催化剂与式IV的重量比为0.05～0.5:1，更优选0.05～0.20:1。溶剂极性质子性溶剂，具体可以为甲醇、乙醇、异丙醇。氢气压力范围5～50atm，更优选10～20atm。温度范围为10～90℃，更优选30～60℃。
在本发明中，当R1为苯甲酰基时，所述脱除条件在碱性试剂存在下发生。所述碱性试剂可以为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钙。碱性试剂与式IV的摩尔比为1～3:1，优选1～1.5:1。溶剂极性质子性溶剂，可以为甲醇、乙醇、异丙醇。温度范围为0～50℃，更优选10～30℃。
在本发明中，当R1为叔丁基二甲基硅烷基时，所述脱除试剂可以为含有氟离子的试剂。例如四丁基氟化铵、氢氟酸、氟化钾等。脱除试剂与式IV的摩尔比为1～3:1，优选1～1.5:1。溶剂极性质子性溶剂，可以为甲醇、乙醇、异丙醇。温度范围为0～50℃，更优选10～30℃。
所述氯代试剂可以为草酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三苯基膦/四氯化碳，优选氯化亚砜。
所述式V与氯代试剂的摩尔比为1:1.0～2.0，更优选1:1.2～1.6。
所述氯代反应温度为-10～30℃，更优选0～20℃。
所述氯代反应溶剂为非质子性溶剂，可以为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲苯，更优选四氢呋喃。
所述氯代反应结束后的后处理中，将反应液倒入一定量的水中搅拌，即可析出产品，经过滤，干燥后即可得到高纯度的式VI，无需分液，萃取，减压浓缩等操作，简单易行，适合工业化生产。
所述碱性试剂为二异丙基氨基锂(LDA)、双三甲硅基氨基锂(LHMDS)、双三甲硅基氨基钠(NHMDS)、双三甲硅基氨基钾(KHMDS)、叔丁醇钾、叔丁醇锂，取代反应的溶剂为非质子性溶剂。
所述取代反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙基醚、1,4-二氧六环。
所述碱性试剂为二异丙基氨基锂(LDA)、双三甲硅基氨基锂(LHMDS)，取代反应的溶剂为四氢呋喃或甲基四氢呋喃。
所述式VI与碱性试剂的摩尔比为1:0.9～2.0，取代反应温度为-50～10℃。
所述式VI与碱性试剂的摩尔比为1:1.0～1.5，取代反应温度为-30～-5℃。
制备路线如下所示：
所述式III化合物采用如下方法制得：
(A)式VII化合物在碱性试剂存在下，与式VIII化合物反应，得到式IX化合物；
(B)式IX化合物与还原试剂反应，得到式X化合物；
(C)式X化合物与式XI化合物反应，得到式XII化合物；
R2Y(XI)，
(D)式XII化合物发生水解，得到式III化合物；
或者是
(E)式VII化合物在碱性试剂存在下，与式XIII化合物反应，得到式XIV化合物；
(F)式XIV化合物与还原试剂反应，得到式XV化合物；
(G)式XV化合物与式XVI化合物反应，得到式XVII化合物；
R4Y(XVI)，
(H)式XVII化合物与氧化试剂反应，得到式III化合物；
反应通式如下：
所述X是取代或未取代的C1-20烷基、C1-20链烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基。
式(VII)所示(S)-3-正戊酰基-4-取代的噁唑-2-酮最好是由这样的方法制成：正戊酸或正戊酰氯或正戊酸的混合酸酐与手性噁唑啉酮称作埃文斯辅基，反应制得。
优选：
X是C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、杂芳基、取代的芳基、芳基烷基或取代芳基烷基。
X是C1-6烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基或取代芳基烷基。
X优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、苄基、取代苄基、苯基、取代苯基。
X是苯基、异丙基或苄基。
所述Y是选自卤素、磺酸酯基团、-S+Me2或-N2 +的离去基团。
所述步骤(A)中采用的碱为二异丙基氨基锂(LDA)、双三甲硅基氨基锂(LHMDS)、双三甲硅基氨基钾(KHMDS)、双三甲硅基氨基钠(NHMDS)。
所述步骤(A)中式(VII)与式(VIII)的用量摩尔比是1:0.9～5，式(II)与所用碱的用量摩尔比是1:0.9～3。
所述步骤(A)中的反应溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，反应温度为20～-80℃。
所述步骤(B)中还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾，三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)或三仲丁基硼氢化钾(K-selectride)。
所述步骤(B)中式(IX)与还原剂的用量摩尔比是1:0.5～5。
所述步骤(B)中式(IX)被还原的反应溶剂为水、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇单一溶剂或和水混合溶剂，反应温度为0～100℃。
所述R2是C1-20烷基、C1-20链烯基、芳基、杂环基、氧基衍生物或硅烷基衍生物；优选苄基、硅烷基衍生物。
所述步骤(D)中采用的水解试剂可以为碱性试剂，包括氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂，也可以为氰基水解酶。
所述R3是-CH＝CR5R6或-C≡CR7，R5、R6、R7独立为氢、C1-20烷基或取代的C1-20烷基、芳基或是取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基。优选R3是-CH＝CH2或-C≡CH。
所述步骤(E)中采用的碱为二异丙基氨基锂(LDA)、双三甲硅基氨基锂(LHMDS)、双三甲硅基氨基钾(KHMDS)、双三甲硅基氨基钠(NHMDS)。
所述步骤(E)中式(VII)与式(XIII)的用量摩尔比是1:0.9～5，式(VII)与所用碱的用量摩尔比是1:0.9～3。
所述步骤(E)中烷基化的反应溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，烷基化的反应温度为-80～20℃。
所述步骤(F)中还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾，三仲丁基硼氢化锂(L-selectride) 或三仲丁基硼氢化钾(K-selectride)。
所述步骤(F)中式(XIV)与还原剂的用量摩尔比是1:0.5～5。
所述步骤(F)中式(XIV)被还原的反应溶剂为水、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇单一溶剂或和水混合溶剂，反应温度为0～100℃。
所述R4是C1-20烷基、芳基、杂环基、氧基衍生物、酰基衍生物或硅烷基衍生物；优选苄基、苯甲酰基、硅烷基衍生物。
所述步骤(H)中采用的氧化试剂体系是高碘酸钠-氯化钌、高碘酸钠-高锰酸钾、高锰酸钾或四氧化锇/NMO/高碘酸钠分步氧化。
所述氧化采用的氧化试剂体系是高碘酸钠-氯化钌时，反应溶剂是水和乙腈，反应温度是-10℃～40℃。
所述式(XVII)与高碘酸钠的摩尔比例是1:4～10，式(XVII)与催化剂氯化钌的摩尔比例是1:0.01～0.5。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种布瓦西坦新的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)式III化合物在缩合剂存在下，与(S)-2-氨基丁酰胺或其盐发生缩合反应，得到式IV化合物；
其中，R1可以是C1-20烷基、C1-20链烯基、芳基、杂环基、氧基衍生物、酰基衍生物或硅烷基衍生物；优选苄基、苯甲酰基、叔丁基二甲基甲硅基。
(2)式IV化合物脱去保护基R1，得到式V化合物，即(R)-3-羟甲基-己酸-[(S)-1-氨基甲酰基-丙基]-酰胺；
(3)式V化合物，即(R)-3-羟甲基-己酸-[(S)-1-氨基甲酰基-丙基]-酰胺与氯代试剂反应，得到式VI化合物，即(R)-3-氯甲基-己酸-[(S)-1-氨基甲酰基-丙基]-酰胺；
(4)式VI化合物，即(R)-3-氯甲基-己酸-[(S)-1-氨基甲酰基-丙基]-酰胺在碱性试剂下，发生取代反应，得到式I化合物；
在本发明中，步骤(I)中所述缩合剂可以为碳化二亚胺、鏻正离子或磷酸酯或脲正离子中的任意一种或至少两种组合，优选碳化二亚胺，例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或二环己基碳二亚胺(DCC)。
步骤(1)中所述式III与(S)-2-氨基丁酰胺或其盐的摩尔比为1:1～3，优选为1:1.2～1.8。
步骤(1)中所述式III与缩合剂的摩尔比为1:1～2，优选为1:1.2～1.8。
步骤(1)中所述缩合反应的温度为-20～30℃，优选0～30℃。
步骤(1)中所述缩合反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，优选N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
在本发明中，当R1为苄基时，步骤(2)中所述脱除条件为催化氢化。催化剂选自Pd/C，Pd(OH)2/C，PdO2/C，优选Pd/C。催化剂与式IV的重量比为0.05～0.5:1，更优选0.05～0.20:1。溶剂极性质子性溶剂，具体可以为甲醇、乙醇、异丙醇。氢气压力范围5～50atm，更优选10～20atm。温度范围为10～90℃，更优选30～60℃。
在本发明中，当R1为苯甲酰基时，步骤(2)中所述脱除条件在碱性试剂存在下发生。所述碱性试剂可以为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钙。碱性试剂与式IV的摩尔比为1～3:1，优选1～1.5:1。溶剂极性质子性溶剂，可以为甲醇、乙醇、异丙醇。温度范围为0～50℃，更优选10～30℃。
在本发明中，当R1为叔丁基二甲基硅烷基时，所述脱除试剂可以为含有氟离子的试剂。例如四丁基氟化铵、氢氟酸、氟化钾等。脱除试剂与式IV的摩尔比为1～3:1，优选1～1.5:1。溶剂极性质子性溶剂，可以为甲醇、乙醇、异丙醇。温度范围为0～50℃，更优选10～30℃。
在本发明中，所述步骤(2)中氯代试剂可以为草酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三苯基膦/四氯化碳，优选氯化亚砜。
所述步骤(2)中式V与氯代试剂的摩尔比为1:1.0～2.0，更优选1:1.2～1.6。
所述步骤(2)中氯代反应温度为-10～30℃，更优选0～20℃.
所述步骤(2)中氯代反应溶剂为非质子性溶剂，可以为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲苯，更优选四氢呋喃。
所述步骤(2)中氯代反应结束后的后处理中，将反应液倒入一定量的水中搅拌，即可析出产品，经过滤，干燥后即可得到高纯度的式VI，无需分液，萃取，减压浓缩等操作，简单易行，适合工业化生产。
在本发明中，所述步骤(3)中碱性试剂为二异丙基氨基锂(LDA)、双三甲硅基氨基锂(LHMDS)、双三甲硅基氨基钠(NHMDS)、双三甲硅基氨基钾(KHMDS)、叔丁醇钾、叔丁醇锂，取代反应的溶剂为非质子性溶剂。
所述步骤(3)中取代反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙基醚、1,4-二氧六环。
所述步骤(3)中碱性试剂为二异丙基氨基锂(LDA)、双三甲硅基氨基锂(LHMDS)，取代反应的溶剂为四氢呋喃或甲基四氢呋喃。
所述步骤(3)中式VI与碱性试剂的摩尔比为1:0.9～2.0，取代反应温度为-50～10℃。
所述步骤(3)中式VI与碱性试剂的摩尔比为1:1.0～1.5，取代反应温度为-30～-5℃。
本发明中的采用手性化合物式III化合物与(S)-2-氨基丁酰胺或其盐在缩合剂的存在下发生缩合反应，得到式IV化合物，该化合物具有两个手性中心；脱掉羟基保护基R1，得到式V化合物；式V化合物与氯代试剂发生氯代反应，得到式VI化合物，式VI化合物在碱性试剂存在下发生取代反应，关环得到式I。本发明的式I结构中含有两个手性中心，在中间体式IV化合物中就具有两个手性中心，直至发生一系列的反应至最终产物，其手性中心都一直没有发生变化。在关环反应中，2-位碳的构型在碱性条件下易发生消旋化，且反应温度和碱性试剂对消旋化具有显著的影响。研究发现，使用大体积的碱，并且当反应温度控制在-5℃以下时，可以很好地控制2-位消旋化杂质的量，进而得到高手性纯度的产品，产品纯度可以达到99％以上，2-位消旋化的杂质可以控制在0.15％以内。
实施例：
实施例1：(S)-4-苄基-3-((R)-2-正丙基-戊-4-烯酰基)噁唑-2-酮合成
将四氢呋喃(50mL)加到反应瓶中，加入(S)-4-苄基-3-戊酰基噁唑-2-酮(5.2g)，降温至-70℃；氮气保护下，保持内温-65～-75℃，滴加1.0M LHMDS的四氢呋喃溶液(24mL)，滴毕，保温反应1小时；保持内温-65～-75℃，滴加烯丙溴(3.0g)，滴毕，保温反应2小时，升至0℃，TLC检测原料消失，处理。加入50mL饱和氯化铵水溶液，分相,水相用乙酸乙酯(50mL)萃取，合并有机相，减压浓缩；浓缩至干，用50mL二氯甲烷溶解，然后用水洗涤(25mL×2)，有机相用10.0g无水硫酸钠干燥2小时；过滤，减压浓缩，得到5.8g目标化合物，为淡黄色油状物。
(S)-4-苄基-3-((R)-2-正丙基-戊-4-烯酰基)噁唑-2-酮：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(t,J＝7.2Hz,2H),7.30–7.19(m,3H),5.96–5.72(m,1H),5.07(dd,J＝17.9,13.7Hz,2H),4.78–4.60(m,1H),4.27–4.05(m,2H),4.04–3.85(m,1H),3.30(dd,J＝13.3,2.9Hz,1H),2.66(dd,J＝13.3,10.1Hz,1H),2.47(dt,J＝14.8,7.6Hz,1H),2.42–2.23(m,1H),1.79–1.67(m,1H),1.49(dt,J＝13.2,6.9Hz,1H),1.32(dq,J＝15.2,7.4Hz,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z302.1[M+H]+.[α]D 19+34.0°(c＝1.0g/100mL，CHCl3).
实施例2：(S)-4-苄基-3-((R)-2-正丙基-戊-4-炔酰基)噁唑-2-酮合成
将四氢呋喃(50mL)加到反应瓶中，加入(S)-4-苄基-3-戊酰基噁唑-2-酮(5.2g)，降温至-70℃；氮气保护下，保持内温-65～-75℃，滴加1.0M LHMDS的四氢呋喃溶液(24.0mL)，滴毕，保温反应1小时；保持内温-65～-75℃，滴加炔丙溴(3.1g)，滴毕，保温反应2小时，升至0℃，TLC检测原料消失，处理。加入25mL饱和氯化铵水溶液，分相，减压浓缩有机相。浓缩物用50mL二氯甲烷溶解，然后用水洗涤(25mL×2)，有机相用10.0g无水硫酸钠干燥2小时；过滤，减压浓缩，得到6.1g目标化合物，为淡黄色油状物。
(S)-4-苄基-3-((R)-2-正丙基-戊-4-炔酰基)噁唑-2-酮：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(ddd,J＝16.9,12.8,7.5Hz,5H),4.71(ddt,J＝10.4,7.0,3.4Hz,1H),4.29–4.10(m,2H),4.10–3.94(m,1H),3.32(dd,J＝13.5,3.2Hz,1H),2.78(dd,J＝13.4,9.6Hz,1H),2.67–2.44(m,2H),2.01(t,J＝2.6Hz,1H),1.77(dt,J＝15.2,7.1Hz,1H),1.58(ddd,J＝20.4,13.3,6.9Hz,1H),1.47–1.28(m,3H),1.00–0.83(m,3H).MS(ESI):m/z 300.1[M+H]+.[α]D 19+51.4°(c＝0.9g/100mL，CHCl3).
实施例3：(R)-2-正丙基-4-烯-1-戊醇的合成
将四氢呋喃(8.0mL)和水(2.0mL)加到反应瓶中，加入(S)-4-苄基-3-((R)-2-正丙基-戊-4-烯酰基)噁唑-2-酮(1.2g)，分批加入硼氢化钠(0.3g)。保持室温下反应2小时；TLC检测原料消失，处理；控制内温不高于30℃条件下滴加饱和氯化铵(6.0ml)淬灭。分液，水相用甲基叔丁基醚(10.0mL)萃取，合并有机相，40℃条件下减压蒸馏减压浓缩至干。向浓缩物中加入甲基叔丁基醚/正己烷(2.8mL,2:1,v/v)，降至0～10℃搅拌1小时，析出固体，过滤，回收(S)-4-苄基噁唑-2-酮，得到0.35g，滤液浓缩至干，柱层析后得到0.44g目标化合物，为无色油状物。
(R)-2-正丙基-4-烯-1-戊醇：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.83(ddt,J＝17.2,10.1,7.2Hz,1H),5.15–4.92(m,2H),3.66–3.45(m,2H),2.20–2.06(m,2H),1.61(p,J＝6.1Hz,1H),1.41–1.19(m,4H),0.91(t,J＝6.9Hz,3H).MS(EI,70eV)：m/e(rel.inten.)95(15),81(61),69(80),57(67),55(100),54(57).[α]D 19+20.0°(c＝1.0g/100mL，CHCl3).
实施例4：(R)-2-正丙基-4-炔-1-戊醇的合成
将四氢呋喃(8.0ml)和水(2.0ml)加到反应瓶中，加入(S)-4-苄基-3-((R)-2-正丙基-戊-4-炔酰基)噁唑-2-酮(1.2g)，分批加入硼氢化钠(0.3g)。保持室温下反应2小时；TLC检测原料消失，处理；控制内温不高于30℃条件下滴加饱和氯化铵(6.0ml)淬灭。分液，水相用甲基叔丁基醚(10.0mL)萃取，合并有机相，40℃条件下减压蒸馏减压浓缩至干。向浓缩物中加入甲基叔丁基醚/正己烷(3.0mL,2:1,v/v)，降至0-10℃搅拌1小时，析出固体，过滤，回收(S)-4-苄基噁唑-2-酮，得到0.38g，滤液浓缩至干，柱层析后得到0.40g目标化合物，为无色油状物。
(R)-2-正丙基-4-炔-1-戊醇：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.66(ddd,J＝17.5,10.8,5.7Hz,2H),2.38–2.20(m,2H),1.97(t,J＝2.6Hz,1H),1.83–1.67(m,1H),1.52(s,1H),1.36(dd,J＝5.6,3.2Hz,4H),0.93(dd,J＝8.5,5.0Hz,3H).MS(EI,70eV)：m/e(rel.inten.)126(M+,2),111(1),93(73),83(67),79(65),69(100),55(75).[α]D 19+8.2°(c＝0.5g/100mL，CHCl3).
实施例5：(R)-2-正丙基-苯甲酸-4-戊烯酯
室温下，将(R)-2-正丙基-4-烯-1-戊醇(0.40g,3.12mmol)溶于二氯甲烷(4.0mL)中，加入三乙胺(0.63g,6.24mmol,2eq)，加毕，降温至0～10℃，滴加入苯甲酰氯(0.66g,4.69mmol,1.5eq)，加毕，撤去冰浴，升至室温反应。TLC检测原料消失，停止反应。向反应液中加水(4.0mL)，分液，水相用二氯甲烷(4.0mL)萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠(3.0g)干燥1小时，过滤，滤液减压浓缩。浓缩物柱层析后得到0.62g目标化合物，为无色油状物，收率85.5％，
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.05(d,J＝7.6Hz,2H),7.56(t,J＝7.4Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),5.82(ddt,J＝17.2,10.1,7.2Hz,1H),5.13–4.98(m,2H),4.33–4.16(m,2H),2.20(td,J＝7.0,2.8Hz,2H),1.91(p,J＝6.0Hz,1H),1.40(q,J＝4.4,3.8Hz,4H),0.93(q,J＝4.5Hz,3H).[α]D 20+6.8°(c＝1g/100mL，CHCl3).
实施例6：(R)-2-正丙基-苯甲酸-4-戊炔酯
室温下，将(R)-2-正丙基-4-炔-1-戊醇(0.40g,3.17mmol)溶于二氯甲烷(4.0mL)中，加入三乙胺(0.64g,6.34mmol,2eq)，加毕，降温至0～10℃，滴加入苯甲酰氯(0.67g,4.76mmol,1.5eq)，加毕，撤去冰浴，升至室温反应。TLC检测原料消失，停止反应。向反应液中加水(4.0mL)，分液，水相用二氯甲烷(4.0mL)萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠(3.0g)干燥1小时，过滤，滤液减压浓缩。浓缩物柱层析后得到0.60g目标化合物，为无色油状物，收率82.2％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.04(d,J＝7.7Hz,2H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,2H),4.38(dd,J＝11.1,5.0Hz,1H),4.29(dd,J＝11.0,6.9Hz,1H),2.48–2.27(m, 2H),2.05(p,J＝6.2Hz,1H),1.98(d,J＝2.9Hz,1H),1.46(m,4H),0.95(t,J＝6.9Hz,3H).[α]D 20+18°(c＝0.34g/100mL，CHCl3).
实施例7：(R)-3-苯甲酰氧基甲基-己酸
室温下，将(R)-2-正丙基-苯甲酸-4-戊烯酯(0.62g,2.67mmol)溶于乙腈/水(14.0mL,6:1,v/v)混合溶液中，搅拌下加入水合三氯化钌(27.0mg,0.13mmol,0.05eq)。溶解后分三批加入高碘酸钠(3.43g,16.0mmol,6.0eq)，室温剧烈搅拌反应，有固体析出，反应约2小时。TLC检测原料消失，停止反应。过滤，滤液用饱和硫代硫酸钠溶液(15.0mL)洗涤，水层变为深蓝色，有机层无色透明，分液，水层用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并萃取液，用饱和硫代硫酸钠溶液(15.0mL)洗涤。分液，有机相用无水硫酸钠(5.0g)干燥1小时，过滤，滤液减压浓缩，得到0.67g目标化合物粗品，为黑色油状物，收率100％。粗品未经纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05(dd,J＝20.5,7.7Hz,2H),7.57(dt,J＝31.4,7.4Hz,1H),7.45(dt,J＝15.3,7.6Hz,2H),4.39(dd,J＝11.1,4.5Hz,1H),4.22(dd,J＝11.1,6.7Hz,1H),2.50(dt,J＝14.5,7.0Hz,2H),2.40(dq,J＝12.3,6.2,5.7Hz,1H),1.45(dh,J＝13.4,6.9,6.5Hz,4H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H).MS(ESI):m/z 249[M-H]-；[α]D 19-2.0°(c＝3g/100mL,MeOH)实施例8：(R)-3-苯甲酰氧基甲基-己酸
室温下，将(R)-2-正丙基-苯甲酸-4-戊炔酯(0.60g,2.60mmol)溶于乙腈/水(14.0mL,6:1,v/v)混合溶液中，搅拌下加入一水合三氯化钌(27.0mg,0.13mmol,0.05eq)。溶解后分三批加入高碘酸钠(3.34g,15.6mmol,6.0eq)，室温剧烈搅拌反应，有固体析出，反应约2小时。TLC检测原料消失，停止反应。过滤，滤液用饱和硫代硫酸钠溶液(15.0mL)洗涤，水层变为深蓝色，有机层无色透明，分液，水层用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并萃取液，用饱和硫代硫酸钠溶液(15.0mL)洗涤。分液，有机相用无水硫酸钠(5.0g)干燥1小时，过滤，滤液减压浓缩，得到0.67g目标化合物粗品，为黑色油状物，收率103％。粗品未经纯化直接用于下一步反应。
实施例9：(R)-3-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷基-3-羰基)己腈的合成
将四氢呋喃(100.0mL)加到反应瓶中，加入(S)-4-苄基-3-戊酰基噁唑-2-酮(10.0g,38.3mmol,1.0eq)，降温至-70℃；氮气保护下，保持内温-65～-75℃，滴加浓度为1.0M的LHMDS的四氢呋喃溶液(49.8mL,49.8mmol,1.3eq)，滴毕，保温反应1小时；保持内温-65～-75℃，滴加溴乙腈(6.9g,57.5mmol,1.5eq)，滴毕，保温反应1-2小时，TLC检测(S)-4-苄基-3-戊酰基噁唑-2-酮消失，处理；升至0℃，加入200.0mL饱和氯化铵水溶液，分相，减压浓缩有机相。浓缩至干，用100.0mL二氯甲烷溶解，然后用水洗涤(50.0mL×2)，有机相用30.0g无水硫酸钠干燥2小时；过滤，减压浓缩，得到12.0g粗品，向粗品中加入22.0mL乙醇，加热至回流，溶解后降温析晶，降至0～5℃保温搅拌1小时，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗，洗毕，固体放入真空干燥箱中干燥4小时，得到9.9g目标化合物，为白色固体，收率86.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(t,J＝7.1Hz,2H),7.31–7.25(m,1H),7.22(d,J＝7.0Hz,2H),4.69(qd,J＝6.9,3.5Hz,1H),4.32–4.19(m,2H),4.19–4.05(m,1H),3.33(dd,J＝13.5,3.0Hz,1H),2.83(dd,J＝13.4,9.6Hz,1H),2.73(dd,J＝16.8,7.8Hz,1H),2.61(dd,J＝16.8,5.5Hz,1H),1.81(ddd,J＝20.2,11.7,7.1Hz,1H),1.69–1.50(m,1H),1.49–1.30(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z 302.1[M+H]+.[α]D 19+67.0°(c＝1.0g/100mL,CHCl3).
实施例10：(R)-3-(羟甲基)己腈的合成
将四氢呋喃(16.0mL)和水(4.0mL)加到反应瓶中，加入(R)-3-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷基-3-羰基)己腈(2.4g,8.0mmol)，保持内温低于40℃，分批加入硼氢化钠(0.60g,15.86mmol,1.98eq)。保持室温下反应2小时；TLC检测(R)-3-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷基-3-羰基)己腈消失，处理；控制内温不高于40℃条件下滴加饱和氯化铵(12.0mL)。分液，水相用甲基叔丁基醚(10.0mL)萃取，合并有机相，40℃条件下减压蒸馏减压浓缩至干。向浓缩物中加入甲基叔丁基醚/正己烷(2.4mL,2:1,v/v)，降至0-10℃搅拌1小时，过滤，回收(S)-4-苄基噁唑-2-酮，得到1.05g，为白色粉末。母液浓缩至干，柱层析纯化后得到0.91g目标化合物，为无色油状物，收率89.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.72(dd,J＝10.8,4.4Hz,1H),3.55(dd,J＝10.8,7.5Hz,1H),2.49(d,J＝5.8Hz,2H),2.01(s,1H),1.97–1.85(m,1H),1.51–1.30(m,4H),0.94(dd,J＝9.5, 4.0Hz,3H).MS(ESI):m/z 128.2[M+H]+.[α]D 19+13.5°(c＝1.0g/100mL,MeOH).
实施例11:(R)-3-苄氧甲基-己腈的合成
将四氢呋喃(130mL)和(R)-3-羟甲基-己腈(12.7g,0.10mol)加入到三口瓶中，降至0～10℃，分批加入叔丁醇钾(13.5g，0.12mol，1.2eq)。加毕，保温搅拌0.5小时。0～10℃下，将溴苄(18.8g，0.11mol，1.1eq)滴入反应液中，加毕，保温搅拌0.5小时后，升至室温搅拌，TLC检测，原料消失，停止反应。0～10℃下向反应液中滴加饱和氯化铵水溶液(200mL)，加毕，分液，水相用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相，40℃条件下减压蒸馏减压浓缩至干。得到22.3g目标化合物，为淡黄色油状物，收率103.0％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.33(dq,J＝15.8,7.7Hz,5H),4.51(s,2H),3.52(dd,J＝9.5,4.4Hz,1H),3.36(t,J＝8.6Hz,1H),2.48(d,J＝5.9Hz,2H),2.01(p,J＝6.2Hz,1H),1.41(h,J＝6.2,5.1Hz,2H),1.34(dt,J＝14.5,6.8Hz,2H),0.92(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(126MHz,Chloroform-d)δ138.06,128.47,127.78,127.65,118.76,73.35,71.43,35.75,32.68,19.95,19.61,14.04.MS:m/z 218.1[M+H]+；[α]D 19+19.0°(c＝1.0g/100mL,MeOH)
实施例12：(R)-3-苄氧基甲基-己酸的合成
将(R)-3-苄氧基甲基-己腈(20.0g，0.09mol)和3N氢氧化钠溶液(150mL)，乙醇(20mL)加到反应瓶中，升温回流反应10～15小时。停止反应，40℃条件下减压浓缩去除乙醇。停止浓缩，降温，加入甲基叔丁基醚(50mL)洗涤水相，弃去有机相。水相用浓盐酸调节pH5～6，再用甲基叔丁基醚(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠(20g)干燥2小时。过滤，40℃条件下减压浓缩至干，得到14.9g目标化合物，为淡黄色油状物，摩尔收率68.7％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,0H),7.31(ddt,J＝20.6,14.4,7.5Hz,5H),4.44(s,2H),3.42–3.25(m,2H),2.28(dd,J＝15.6,6.7Hz,1H),2.15(dd,J＝15.4,6.6Hz,1H),2.08(s,0H),2.07–1.96(m,J＝6.9,6.4Hz,1H),1.28(tp,J＝20.8,6.5Hz,4H),0.85(t,J＝6.9Hz,3H)..13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ174.44,139.10,128.67,127.76,72.68,72.53,36.91,35.34,33.73,19.84,14.65.MS:m/z 235.0[M-H]-；[α]D 19+15.0°(c＝1.0g/100mL,MeOH)实施例13:(R)-3-苄氧甲基-己酸-[(S)-1-氨基甲酰基-丙基]-酰胺的合成
将N,N-二甲基甲酰胺(140mL)加入到三口瓶中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(13.63g,71.1mmol,1.2eq)和1-羟基苯并三唑(9.61g,71.1mmol,1.2eq)，加毕，降温至0～10℃，滴加(R)-3-苄氧基甲基-己酸(13.99g，59.2mmol)，加毕，保温搅拌1小时。在0～10℃下分批加入(S)-2-氨基丁酰胺(9.07g,88.8mmol,1.5eq)，加毕，保温搅拌2小时。停止反应，搅拌下，将反应液倒入冰水(1.4L)中，析出大量固体，搅拌半小时。过滤，滤饼用水淋洗，固体放入鼓风干燥箱中，50℃干燥8小时，得到14.35g目标化合物，为类白色固体，收率75.6％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(dp,J＝22.1,7.5Hz,6H),6.96(s,1H),4.43(s,2H),4.13(td,J＝8.2,5.2Hz,1H),3.32(d,J＝5.6Hz,2H),3.10–2.96(m,0H),2.89(t,J＝7.6Hz,0H),2.65(s,1H),2.22(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.08(ddd,J＝25.9,13.3,6.5Hz,2H),1.66(ddq,J＝20.7,13.7,7.3Hz,1H),1.49(dp,J＝15.0,7.4Hz,1H),1.28(dddt,J＝33.1,25.8,14.4,6.9Hz,4H),0.82(q,J＝7.4Hz,6H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ174.17,171.88,139.17,128.65,127.80,127.75,72.87,72.53,54.03,38.22,35.61,33.73,25.67,19.86,14.73,10.76.MS(ESI):m/z 321.1[M+H]+；[α]D 19-3.0°(c＝1.0g/100mL,MeOH).
实施例14：(R)-3-苯甲酰氧甲基-己酸-[(S)-1-氨基甲酰基-丙基]-酰胺
将N,N-二甲基甲酰胺(12.0mL)加入到三口瓶中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.12g,5.84mmol,1.2eq)和1-羟基苯并三唑(0.79g,5.84mmol,1.2eq)，加毕，降温至0～10℃，滴加(R)-3-苯甲酰氧基甲基-己酸(1.22g,4.87mmol)，加毕，保温搅拌1小时。在0～10℃下分批加入(S)-2-氨基丁酰胺(0.75g,7.34mmol,1.5eq)，加毕，保温搅拌2小时。停止反应，搅拌下，将反应液倒入冰水(120mL)中，析出大量固体，搅拌半小时。过滤，滤饼用水淋洗，固体放入鼓风干燥箱中，50℃干燥6小时，得到1.15g目标化合物，为白色固体，收率70.6％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.03(d,J＝7.8Hz,2H),7.57(t,J＝7.4Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),6.33(d,J＝7.8Hz,1H),6.25(s,1H),5.58(s,1H),4.41(q,J＝7.0Hz,1H),4.31 (qd,J＝11.1,4.6Hz,2H),2.48–2.23(m,3H),1.87(dt,J＝14.1,7.1Hz,1H),1.62(dt,J＝14.2,7.2Hz,1H),1.42(tdd,J＝14.4,10.9,5.2Hz,4H),0.92(q,J＝7.4,6.8Hz,6H).MS(ESI):m/z335.0[M+H]+；[α]D 19-22.0°(c＝1.0g/100mL,MeOH).
实施例15：(R)-3-羟甲基-己酸-[(S)-1-氨基甲酰基-丙基]-酰胺的合成
向500mL氢化釜中加入150ml甲醇，搅拌，加入(R)-3-苄氧甲基-己酸-[(S)-1-氨基甲酰基-丙基]-酰胺(14.30g，44.63mmol)，加入10％钯碳(0.15g)，加毕氢气置换三次，加压至15～20atm，升温至40～50℃反应18小时。TLC监测反应原料无剩余，反应结束。降温至室温，减压抽滤除去钯碳。剩余溶液减压浓缩至原体积的十分之一，向浓缩剩余物中加入甲基叔丁基醚(150mL)，搅拌，析出固体。减压抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗，收集固体，50℃鼓风干燥6小时。得8.23g目标化合物，为白色固体。摩尔收率80.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(s,1H),6.95(s,1H),4.42(t,J＝5.3Hz,1H),4.13(td,J＝8.2,5.1Hz,1H),3.29(t,J＝5.7Hz,2H),2.18(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.09(s,0H),2.03(dd,J＝14.0,6.6Hz,1H),1.82(p,J＝6.2Hz,1H),1.66(dt,J＝13.5,6.6Hz,1H),1.50(dt,J＝14.1,7.5Hz,1H),1.27(hept,J＝7.4,6.8Hz,3H),1.20–1.09(m,1H),0.83(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ174.15,172.30,63.90,53.98,38.22,38.01,33.39,25.70,19.92,14.79,10.75.MS(ESI):m/z 253.1[M+Na]+；[α]D 19-22.7°(c＝1.0g/100mL,MeOH).
实施例16：(R)-3-羟甲基-己酸-[(S)-1-氨基甲酰基-丙基]-酰胺的合成
向100mL三口瓶中加入甲醇(15mL)，搅拌下加入(R)-3-苯甲酰氧甲基-己酸-[(S)-1-氨基甲酰基-丙基]-酰胺(1.1g,3.29mmol)，加毕，再加入碳酸钾(0.55g,3.98mmol,1.2eq)，加毕，室温搅拌反应，TLC检测，原料消失，停止反应。过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经柱层析，得到0.71g目标化合物，为白色固体，收率93％。
实施例17：(R)-3-氯甲基-己酸-[(S)-1-氨基甲酰基-丙基]-酰胺的合成
操作：
500ml的三口瓶中加入四氢呋喃(80mL)，搅拌下加入(R)-3-羟甲基-己酸-[(S)-1-氨基甲酰基-丙基]-酰胺(8.2g，35.60mmol)。降温至0～10℃，滴加氯化亚砜(6.35g,53.40mmol,1.5eq)，加毕室温搅拌2小时。TLC监控反应原料无剩余。向反应体系中加入250mL水，搅拌，析出固体。抽滤，滤饼水洗，异丙醚淋洗。收集滤饼，50℃鼓风干燥6小时。得5.41g目标化合物，为白色固体，摩尔收率61.1％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.29(s,1H),6.95(s,1H),4.13(td,J＝8.3,5.1Hz,1H),3.72–3.59(m,2H),2.30–2.18(m,2H),2.14(p,J＝5.9Hz,1H),1.65(dq,J＝13.7,6.9Hz,1H),1.50(dt,J＝14.4,7.5Hz,1H),1.30(dddt,J＝19.8,15.0,9.3,4.8Hz,4H),0.85(q,J＝7.6Hz,6H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ174.07,171.24,54.06,49.51,38.01,36.97,33.52,25.64,19.54,14.52,10.74.MS:m/z 249.1[M+H]+；[α]D 19-28.0°(c＝1.0g/100mL,MeOH).
实施例18：布瓦西坦的合成
操作：
将四氢呋喃(50mL)加到三口瓶中，加入(R)-3-氯甲基-己酸-[(S)-1-氨基甲酰基-丙基]-酰胺(5.4g，21.71mmol)，降温至-15～-10℃，滴加1.0M的LHMDS(28.22mL,28.22mmol,1.3eq)。加毕升温至-10～-5℃保温反应4小时。TLC监控反应原料无剩余。加入30mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。分液，有机相用水(30mL)洗涤，饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠(10g)干燥2小时。过滤，滤液在40℃减压浓缩至干，向浓缩物中加入异丙醚(30mL)，搅拌2小时，析出固体，抽滤，滤饼用异丙醚淋洗。收集固体，45℃鼓风干燥4小时。得布瓦西坦3.22g，为白色固体，收率69.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(s,1H),6.99(s,1H),4.30(dd,J＝10.3,5.4Hz,1H),3.37(t,J＝8.7Hz,1H),3.11(dd,J＝9.5,7.0Hz,1H),2.38(dd,J＝16.1,8.5Hz,1H),2.23(p,J＝7.6Hz,1H),1.98(dd,J＝16.1,8.0Hz,1H),1.78(dp,J＝13.9,7.2Hz,1H),1.56(ddt,J＝17.5, 14.3,7.4 Hz,1H),1.45–1.21(m,4H),0.88(t,J＝7.1 Hz,3H),0.77(t,J＝7.3 Hz,3H).MS:m/z213.2[M+H]+。

Claims (32)

1.一种布瓦西坦的制备方法，包括如下步骤：
1)提供式III化合物(R)-3-保护的羟甲基-己酸，其中R1为羟基的保护基；
2)式III化合物与(S)-2-氨基丁酰胺或其盐在缩合剂的存在下发生缩合反应，得到式IV化合物；
3)式IV化合物脱掉羟基保护基R1，得到式V化合物，即(R)-3-羟甲基-己酸-[(S)-1-氨基甲酰基-丙基]-酰胺；
4)式V化合物与氯代试剂发生氯代反应，得到式VI化合物，即(R)-3-氯甲基-己酸-[(S)-1-氨基甲酰基-丙基]-酰胺，
5)式VI化合物在碱性试剂存在下发生取代反应，关环得到式I；
所述R1是C1-20烷基、C1-20链烯基、C1-20链炔基、酰基衍生物、芳基或硅烷基衍生物；所述芳基为由1-3个环组成的含有6-30个碳原子的芳香烃基中除去一个氢原子而得到的有机基团；硅烷基衍生物代表含有一个硅原子，且硅原子上的三个取代基为芳基或含有1-10个碳原子的烷基的基团；所述酰基衍生物选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、戊酰基、特戊酰基、月桂酰基、庚二酰基、环己烷羰基、丙烯酰基、丁烯酰基、富马酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、呋喃甲酰基、4-羧基丁酰基、草酰基、半胱氨酰基、草氨酰基中的一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述R1为苄基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅烷基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，所述缩合剂为碳化二亚胺，所述缩合反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。
4.根据权利要求3所述的制备方法，所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或二环己基碳二亚胺，所述缩合反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
5.根据权利要求4所述的制备方法，所述式III与(S)-2-氨基丁酰胺或其盐的摩尔比为1:1～3；所述式III与缩合剂的摩尔比为1:1～2；所述缩合反应的温度为-20～30℃。
6.根据权利要求5所述的制备方法，所述式III与(S)-2-氨基丁酰胺或其盐的摩尔比为1:1.2～1.8；所述式III与缩合剂的摩尔比为1:1.2～1.8；所述缩合反应的温度为0～30℃。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其中R1为苄基，所述脱掉羟基保护基R1的方法为在极性质子性溶剂中发生催化氢化反应；
其中R1为苯甲酰基，所述脱掉羟基保护基R1的方法为在极性质子性溶剂中，在碱性试剂存在下发生反应；
其中R1为叔丁基二甲基硅烷基，所述脱掉羟基保护基R1的方法为在极性质子性溶剂中加入含有氟离子的脱除试剂发生反应。
8.根据权利要求7所述的制备方法，所述催化加氢的催化剂选自Pd/C，Pd(OH)2/C，PdO2/C，催化剂与式IV的重量比为0.05～0.5:1，所述催化加氢的氢气压力范围5～50atm，反应温度范围为10～90℃；
所述步骤3)中的碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂或碳酸钙，碱性试剂与式IV的摩尔比为1～3:1，反应温度为0～50℃；
所述脱除试剂为四丁基氟化铵、氢氟酸或氟化钾，脱除试剂与式IV的摩尔比为1～3:1，反应温度为0～50℃。
9.根据权利要求8所述的制备方法，所述催化加氢的催化剂为Pd/C，催化剂与式IV的重量比为0.05～0.20:1，所述催化加氢的氢气压力范围10～20atm，反应温度范围为30～60℃；
所述碱性试剂与式IV的摩尔比为1～1.5:1，反应温度为10～30℃；
所述脱除试剂与式IV的摩尔比为1～1.5:1，反应温度为10～30℃；
所述极性质子性溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
10.根据权利要求1所述的制备方法，所述氯代试剂为草酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或三苯基膦-四氯化碳，所述式V与氯代试剂的摩尔比为1:1.0～2.0，所述氯代反应温度为-10～30℃，所述氯代反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚或甲苯。
11.根据权利要求10所述的制备方法，所述氯代试剂为氯化亚砜，所述式V与氯代试剂的摩尔比为1:1.2～1.6，所述氯代反应温度为0～20℃，所述氯代反应溶剂为四氢呋喃。
12.根据权利要求1所述的制备方法，所述氯代反应结束后的后处理方法为将反应液倒入一定量的水中搅拌，即可析出产品，经过滤，干燥后即可得到高纯度的式VI。
13.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤5)中碱性试剂为二异丙基氨基锂、双三甲硅基氨基锂、双三甲硅基氨基钠、双三甲硅基氨基钾、叔丁醇钾或叔丁醇锂，取代反应的溶剂为非质子性溶剂，所述式VI与碱性试剂的摩尔比为1:0.9～2.0，取代反应温度为-50～10℃。
14.根据权利要求13所述的制备方法，所述取代反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙基醚或1,4-二氧六环，所述式VI与碱性试剂的摩尔比为1:1.0～1.5，取代反应温度为-30～-5℃。
15.根据权利要求14所述的制备方法，所述步骤5)中碱性试剂为二异丙基氨基锂或双三甲硅基氨基锂，取代反应的溶剂为四氢呋喃或甲基四氢呋喃。
16.根据权利要求1所述的制备方法，所述式III化合物采用如下方法制得：
(A)式VII化合物在碱性试剂存在下，与式VIII化合物反应，得到式IX化合物，
(B)式IX化合物与还原试剂反应，得到式X化合物，
(C)式X化合物与式XI化合物反应，得到式XII化合物，
(D)式XII化合物发生水解，得到式III化合物，
或者是
(E)式VII化合物在碱性试剂存在下，与式XIII化合物反应，得到式XIV化合物；
(F)式XIV化合物与还原试剂反应，得到式XV化合物；
(G)式XV化合物与式XVI化合物反应，得到式XVII化合物；
(H)式XVII化合物与氧化试剂反应，得到得到式III化合物；
其中各化合物式中的X是C1-20烷基、C1-20链烯基、芳基或苄基；Y是选自卤素、磺酸酯基团、-S+Me2或-N2 +的离去基团；
所述R2是C1-20烷基、C1-20链烯基、芳基、或硅烷基衍生物；
所述R3是-CH＝CR5R6或-C≡CR7，R5、R6、R7独立为氢、C1-20烷基或芳基；
所述R4是C1-20烷基、芳基、酰基衍生物或硅烷基衍生物。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其中X是C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基或苄基。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其中X是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、苄基、或苯基。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其中X是苯基、异丙基或苄基，R3是-CH＝CH2或-C≡CH，所述R2是苄基或硅烷基衍生物；所述R4是苄基、苯甲酰基或硅烷基衍生物。
20.根据权利要求16所述的制备方法，所述步骤(A)中采用的碱性试剂为二异丙基氨基锂、双三甲硅基氨基锂、双三甲硅基氨基钾或双三甲硅基氨基钠；所述步骤(A)中式(VII)与式(VIII)的用量摩尔比是1:0.9～5，式(II)与所用碱的用量摩尔比是1:0.9～3。
21.根据权利要求20所述的制备方法，所述步骤(A)中的反应溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，反应温度为20～-80℃。
22.根据权利要求16所述的制备方法，所述步骤(B)中还原试剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾，三仲丁基硼氢化锂或三仲丁基硼氢化钾；所述步骤(B)中式(IX)与还原剂的用量摩尔比是1:0.5～5。
23.根据权利要求22所述的制备方法，所述步骤(B)中式(IX)被还原的反应溶剂为水、四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇单一溶剂或者水、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇之间的混合溶剂，反应温度为0～100℃。
24.根据权利要求16所述的制备方法，所述步骤(D)中发生水解所采用的水解试剂为碱性试剂，或者氰基水解酶。
25.根据权利要求24所述的制备方法，所述步骤(D)中碱性试剂为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠或碳酸锂。
26.根据权利要求16所述的制备方法，所述步骤(E)中采用的碱性试剂为二异丙基氨基锂、双三甲硅基氨基锂、双三甲硅基氨基钾或双三甲硅基氨基钠；
所述步骤(E)中式(VII)与式(XIII)的用量摩尔比是1:0.9～5，式(VII)与所用碱的用量摩尔比是1:0.9～3。
27.根据权利要求26所述的制备方法，所述步骤(E)中的反应溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，反应温度为-80～20℃。
28.根据权利要求16所述的制备方法，所述步骤(F)中还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾，三仲丁基硼氢化锂或三仲丁基硼氢化钾，所述步骤(F)中式(XIV)与还原剂的用量摩尔比是1:0.5～5。
29.根据权利要求28所述的制备方法，所述步骤(F)中式(XIV)被还原的反应溶剂为水、四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇单一溶剂或者水、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇之间的混合溶剂，反应温度为0～100℃。
30.根据权利要求16所述的制备方法，所述步骤(H)中的氧化试剂是高碘酸钠-氯化钌、高碘酸钠-高锰酸钾、高锰酸钾或四氧化锇-N-甲基-N-氧化吗啉-高碘酸钠，且氧化反应为分步氧化。
31.根据权利要求30所述的制备方法，所述氧化试剂是高碘酸钠-氯化钌，所述式(XVII)与高碘酸钠的摩尔比例是1:4～10，式(XVII)与催化剂氯化钌的摩尔比例是1:0.01～0.5。
32.根据权利要求31所述的制备方法，所述步骤(H)的反应溶剂是水和乙腈的混合物，反应温度是-10℃～40℃。
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