CN110357790A - 化合物及其在合成布瓦西坦原料药中的用途 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种式II化合物，还提供其用于合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料药中的用途以及合成方法。本申请所述方法涉及的原料廉价易得，可制备出高光学纯度的布瓦西坦原料药，避免了手性拆分和繁琐的分离提纯步骤，降低了成本，更加适合于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及原料药合成领域，具体涉及到布瓦西坦(Brivaracetam)中间体及原料药的合成。所提供的信息仅意图于帮助读者进行理解。所提供的信息和所引用的参考文献都不是对本发明现有技术的承认。所引用的每一参考文献全部并入本文并可用于任何目的。
背景技术
布瓦西坦(Brivaracetam)属于第3代抗癫痫药物，是一种新型的突触囊泡蛋白 2A(SV2A)高亲和性配体，同时对电压依赖性钠离子通道亦有一定的抑制作用。2016年，布瓦西坦获得FDA批准用于治疗癫痫发作，研究结果表明布瓦西坦对于全身性癫痫发作具有较好的疗效。
布瓦西坦的合成文献及专利报道了多条合成路线，现总结如下：
比如，原研专利CN1882535A公开了一种布瓦西坦的制备方法，合成路线如下：
该合成路线最终得到的是布瓦西坦及其非对映异构体(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺的混合物，需在25±2℃温度下，采用(CHIRALPAK AD 20μm)手性固相、正己烷/乙醇(45/55，V/V)为洗脱剂，通过色谱分离上述混合物，才能得到纯度较高的布瓦西坦，分离效率低，生产成本高，且第二步用到催化氢化，对合成的设备要求较高。
Benoit M.(J.Med.chem.2004,47,530-549)提供了布瓦西坦的另一种合成路线，该制备方法同样要采用手性色谱柱分离布瓦西坦及其非对映异构体：
该方法得到的布瓦西坦粗品需要通过硅胶柱分离后才能进行结晶分离得到布瓦西坦，且高效液相色谱分析发现纯度在83-88％，杂质含量较高。
WO2007065634A1提供了制备布瓦西坦的另一种合成路线，其中需要使用价格较为昂贵的金属催化剂RuCl3，而且，该制备方法同样要采用手性色谱柱分离布瓦西坦及其非对映异构体。
CN106365986A提供了制备布瓦西坦的另一种合成路线，改路线比较新颖， ee值较高，且成本低廉，但中间体紫外吸收比较弱，检测及质量控制困难，且多个中间体为液体，需要用到减压蒸馏，对设备要求较高。
综合以上已知的合成方法，大部分所包括的中间体没有紫外吸收，且多为液体，提纯困难，检测及质量控制困难，或者合成成本较高，或者需要通过特殊设备来完成异构体柱层析来分离纯化，都不太适合大规模工业化生产。为了克服已报道路线中存在的问题，本发明的目的是提供一种布瓦西坦中间体的制备方法，并用于合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料药中的用途。该方法应满足合成路线短、原料易得、不需要繁琐的手性拆分、后处理简单，与现有的合成工艺对比，具有一定的成本优势和工艺优势，并且非常适合于布瓦西坦(Brivaracetam)原料药的工业生产。
发明内容
本发明提供一种如式II的化合物，该化合物可应用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)原料药。
一种用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)的化合物，所述化合物具有式II的结构：
其中：
R1选自NR3R4或OR5；
R2选自CHO，或CR6，且可以和R1结合在一起形成五元环；
R3和R4独立地选自氢、任意取代或未取代的C1-C4烷基、任意取代或未取代的C1-C4杂烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的C1烷基芳基，或者R3和R4结合在一起形成5-7元环，或者R3和R4其中一个被R2取代形成五元环；
R5选自氢、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的C3-C10环烷基、任意取代或未取代的C6-C14芳基，任意取代或未取代的5-12元杂芳基，或者被 R2取代形成五元环；
R6选自OH、Cl、Br、I、任意取代或未取代的OS(O)2(C1-C5)烷基、任意取代或未取代的OS(O)2芳基、任意取代或未取代的O(C1-C4)烷基、任意取代或未取代的OC(O)(C1-C4)烷基；其中R1为且R7选自NH2或任意取代或未取代的烷氧基时，R6不能选自Cl、Br、I、OMs、OTs或ONs；或R1为OR5，且R5选自氢、任意取代或未取代的烷基时，R6不能选自OH、Cl、Br、I、OMs、 OTs或ONs。
在任意的和所有的实施方式中，取代基可以选自所列出的供选择项目的子集合。例如，在一些实施方式中，R1选自NR3R4，并且R3和R4独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、苄基、1-(1-萘基)乙基，或R3和R4结合在一起形成5-7元环。
在一些实施方式中，R1选自NR3R4，并且R3和R4独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、苄基、1-(1-萘基)乙基，或R3和R4结合在一起形成5-7元环；R2选自CH2OH、CH2X或CHO，其中X选自Cl、Br、I、OS(O)2(C1-C5)烷基、任意取代或未取代的OS(O)2芳基。在再进一步的一些实施方式中，R1选自NR3R4，并且R3和R4独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、苄基、1-(1-萘基)乙基，或R3和R4结合在一起形成5-7元环；R2选自CH2OH、CH2X或CHO，其中X选自 Cl、Br、I、OMs、OBs、OTs或ONs。
在一些实施方式中，R1选自NR3R4，并且R3和R4独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、苄基、1-(1-萘基)乙基，或R3和R4结合在一起形成5-7元环；R2选自CH2OH，其结构如式II-a所示。
本领域的技术人员还将理解的是，根据以下所述的合成路线，本领域的技术人员完全能够根据其技术常识及常规技术手段，通过合理选择本领域已知的原料及合成方法来获得所需要的产物。
例如，一种制备式II-a化合物的方法，所述方法包括如下步骤:
其中所述的方法包括在溶剂中或者无溶剂条件下，使式I的化合物与胺反应制备式II-a的化合物。在一些具体的实施方式中，溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、DMF中的一种或者多种。在进一步的一些具体的实施方式中，溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、DMF中的一种或者多种；胺包括氨水、甲胺、二甲胺、二乙胺、苄胺、N-甲基苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉或N-甲基吗啉。在更进一步的一些具体的实施方式中，溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、DMF中的一种或者多种；胺包括氨水、甲胺、二甲胺、二乙胺、苄胺、N-甲基苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉或N-甲基吗啉；胺与路易斯酸或路易斯碱联合使用。在再更进一步的一些具体的实施方式中，溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、DMF中的一种或者多种；胺包括氨水、甲胺、二甲胺、二乙胺、苄胺、N-甲基苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉或N-甲基吗啉；胺与路易斯酸或路易斯碱联合使用，其中所述的路易斯酸包括三氯化铝或三氟化硼乙醚络合物、钛酸四异丙酯。在另一些再更进一步的一些具体的实施方式中，溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、DMF中的一种或者多种；胺包括氨水、甲胺、二甲胺、二乙胺、苄胺、N-甲基苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉或N-甲基吗啉；胺与路易斯酸或路易斯碱联合使用，其中所述的路易斯碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或者多种。
以上制备式II-a化合物的方法，在一些优选地具体的实施方式中，所述的方法包括在溶剂中，使式I的化合物与胺反应制备式II的化合物。其中所述的溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或者多种；胺包括氨水、甲胺、二甲胺、二乙胺、苄胺、N-甲基苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉或N-甲基吗啉；或者所述的胺与三氯化铝、三氟化硼乙醚络合物、钛酸四异丙酯、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或者多种联合使用。
在一些实施方式中，R1选自NR3R4，并且R3和R4独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、苄基、1-(1-萘基)乙基，或R3和R4结合在一起形成5-7元环；R2选自CH2X，且X选自Cl、Br、I、OMs、OBs、OTs或ONs，其结构如式II-b所示。
一种用于制备如权利要求13所述的化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
其中所述的方法包括在有机溶剂中或者无溶剂条件下，使式II-a的化合物与酰卤、氢卤酸或X2/PPh3反应制备式II-b的化合物。在一些实施方式中，所述的有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或乙二醇二甲醚中的一种或多种。再进一步的一些实施方式中，所述的有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或乙二醇二甲醚中的一种或多种；所述的酰卤包括氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、三溴氧磷、甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯或对硝基苯磺酰氯。在更进一步的一些实施方式中，所述的有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或乙二醇二甲醚中的一种或多种；所述的酰卤包括氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、三溴氧磷、甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯或对硝基苯磺酰氯；所述的X2包括Cl2、Br2或I2。
在一些实施方式中，R1选自NR3R4，并且R3和R4独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、苄基、1-(1-萘基)乙基，或R3和R4结合在一起形成5-7元环；R2选自CHO，其结构如式II-c所示。
一种用于制备如权利要求18所述的化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
其中所述的方法包括在溶剂中，式II-a的化合物与氧化剂体系反应制备式II-c化合物。在一些实施方式中，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜(DMSO)中的一种或者多种。在进一步的一些实施方式中，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜(DMSO) 中的一种或者多种；所述氧化剂体系包括N-甲基-N-氧化吗啉(NMO)/四正丙基过钌(VII)酸铵、DMSO/(COCl)2/TEA、戴斯-马丁试剂(DMP)、DMSO/三氧化硫吡啶或NaClO/TEMPO/Na(K)Br。
式II-a、II-b和II-c化合物用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)原料药式V化合物中的用途：
式II-a化合物用于制备式V化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
式II-b化合物用于制备式V化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
式II-c化合物用于制备式V化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
在一个具体实施方式中，由式III化合物制备式V化合物：
在有机溶剂中，式III化合物在路易斯酸的催化下关环制备式V化合物。更具体地，在一些实施方式中，所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种。在进一步的一些实施方式中，所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种；所述的路易斯酸选自三氯化铝、三溴化铝、四氯化钛、钛酸四异丙酯、三氯化铁、三氟化硼乙醚络合物或三氟化硼乙腈络合物。在更进一步的一些实施方式中，所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种；所述的路易斯酸选自三氯化铝、三溴化铝、四氯化钛、钛酸四异丙酯、三氯化铁、三氟化硼乙醚络合物或三氟化硼乙腈络合物，所述的路易斯酸与三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉或吡啶联合使用。
式II化合物的一个优选实施方案具有通式(II-d)表示的化合物，
其中：
R2选自CH2OH、CH2X、CHO；
R7选自氢、NH2，或任意取代或未取代的烷氧基；
X选自任意取代或未取代的OS(O)2(C1-C5)烷基、任意取代或未取代的OS(O)2芳基，且X不能选自OMs、OTs或ONs。
式II-d化合物在一些是实施方式中，R7选自NH2。在进一步的一些实施方式中，R7选自NH2，R2选自CH2OH。
式II-d化合物在一些是实施方式中，R7选自NH2。在进一步的一些实施方式中，R7选自NH2，R2选自CHO。
式II-d化合物在一些是实施方式中，R7选自NH2。在进一步的一些实施方式中，R7选自NH2，R2选自CH2X，且X选自未取代OS(O)2(C2-C4)烷基、OS(O)2Ph。
以上式II-d的化合物及其实施方式中优选的化合物用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)原料药式V化合物中的用途。
一种用于制备如式V化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
在一个具体实施方式中，由式I化合物制备式II-d-1化合物：
在溶剂中，使式I的化合物与L-2-氨基丁酰胺盐酸盐或其游离碱反应制备式 II-d-1的化合物。在一些实施方式中，所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或DMF中的一种或者多种。在进一步的一些实施方式中，所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或DMF中的一种或者多种；所述的L-2-氨基丁酰胺盐酸盐或其游离碱与路易斯酸或路易斯碱联合使用。在更进一步的一些实施方式中，所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或DMF中的一种或者多种；所述的L-2-氨基丁酰胺盐酸盐或其游离碱与路易斯酸或路易斯碱联合使用，其中所述的路易斯酸包括三氯化铝、三溴化铝、四氯化碳、三氯化铁、三氟化硼乙醚络合物、钛酸四异丙酯或三氟化硼乙腈络合物。在更进一步的另一些实施方式中，所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或DMF中的一种或者多种；所述的L-2-氨基丁酰胺盐酸盐或其游离碱与路易斯酸或路易斯碱联合使用，其中所述的路易斯碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或者多种。
在一些优选地具体的实施方式中，由式I化合物制备式II-d-1化合物：
在溶剂中或者无溶剂条件下，使式I的化合物与L-2-氨基丁酰胺盐酸盐或其游离碱反应制备式II-d-1的化合物。其中所述的溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或者多种，所述的底物与三氯化铝、三氟化硼乙醚络合物、氯化氢、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或者多种联合使用。
在一个具体实施方式中，由式II-d-1化合物制备式V化合物：
在有机溶剂中，II-d-1通过分子内的Mitsunobu反应制备式V化合物。在一氧六环。再进一步的一些实施方式中，有机溶剂包括四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环，Mitsunobu反应使用的试剂包括PPh3/DIAD(三苯基膦/偶氮二甲酸二异丙酯)、PPh3/DEAD(三苯基膦/偶氮二甲酸二乙酯)、 PBu3/TMAD(三丁基膦/偶氮二甲酰胺)、PBu3/ADDP(三丁基膦/偶氮二甲酰二哌啶)、PBu3/DBAD(三丁基膦/偶氮二甲酸二叔丁酯)。
一种用于制备如式V化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
一种用于制备如式V化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
在一个具体实施方式中，由式II-d-1化合物制备式II-d-3化合物：
在溶剂中，式II-d-1化合物与磺酰氯在碱的作用下反应制备式式II-d-3化合物。在一些实施方式中，所述的溶剂选自水、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、 N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。在进一步的一些实施方式中，所述的溶剂选自水、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、N,N- 二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；所述的磺酰氯选自乙磺酰氯、丙基磺酰氯、丁基磺酰氯、苯磺酰氯。在更进一步的一些实施方式中，所述的溶剂选自水、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；所述的磺酰氯选自乙磺酰氯、丙基磺酰氯、丁基磺酰氯、苯磺酰氯；所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、咪唑或吡啶。
式II化合物的一个优选实施方案具有通式(II-e)表示的化合物，
其中：
R7选自氢、NH2，或任意取代或未取代的烷氧基；
R8选自任意取代或未取代的C1-C4烷基、任意取代或未取代的C(O)(C1-C4) 烷基。
式II-e化合物在一些是实施方式中，R7选自NH2。在进一步的一些实施方式中，R7选自NH2，R8选自氢、甲基、乙基、乙酰基。在更进一步的一些实施方式中，R7选自NH2，R8选自氢，其结构如式II-e-1所示。
以上式II-e的化合物及其实施方式中优选的化合物用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)原料药式V化合物中的用途。
一种用于制备如式II-e-1化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
一种用于制备如式II-e-1化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
在一个具体实施方式中，由式II-d-1化合物制备式II-e-1化合物：
在溶剂中，式II-d-1的化合物与氧化剂体系反应，然后关环制备式II-e-1化合物。在一些实施方式中，所述所述氧化剂体系包括N-甲基-N-氧化吗啉(NMO) /四正丙基过钌(VII)酸铵、DMSO/(COCl)2/TEA、戴斯-马丁试剂(DMP)、DMSO/ 三氧化硫吡啶或NaClO/TEMPO/Na(K)Br。
一种用于制备如式II-e-1化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
在一个具体实施方式中，由式II-d-1化合物制备式II-d-2化合物：
在溶剂中，式II-d-1的化合物与氧化剂体系反应制备式II-d-2化合物。在一些实施方式中，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或DMF、N-甲基吡咯烷酮或DMSO中的一种或者多种。在进一步的一些实施方式中，所述所述氧化剂体系包括N-甲基-N-氧化吗啉 (NMO)/四正丙基过钌(VII)酸铵、DMSO/(COCl)2/TEA、戴斯-马丁试剂(DMP)、DMSO/三氧化硫吡啶或NaClO/TEMPO/Na(K)Br。
在一个具体实施方式中，由式II-d-2化合物制备式II-e-1化合物：
在溶剂中搅拌II-d-2，使之成环制备式II-e-1化合物，其中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或 DMF、N-甲基吡咯烷酮或DMSO中的一种或者多种。
一种用于制备如式II-e-1化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
在一个具体实施方式中，由式I化合物制备式II-f化合物：
在溶剂中，式I的化合物与氧化剂体系反应制备式II-f化合物。其中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或DMF、N-甲基吡咯烷酮或DMSO中的一种或者多种；氧化剂体系包括N-甲基-N-氧化吗啉(NMO)/四正丙基过钌(VII)酸铵、DMSO/(COCl)2/TEA、 Na2RuO4、PhI(OAc)2/TEMPO、DMSO/三氧化硫吡啶或NaClO/TEMPO/Na(K)Br。
由式II-f化合物制备式II-e-1化合物：
在溶剂中，式II-f化合物与L-2-氨基丁酰胺盐酸盐或其游离碱反应制备式 II-e-1化合物。其中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或DMF、N-甲基吡咯烷酮或DMSO中的一种或者多种。
一种用于制备如式II-d-1化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
在一个具体实施方式中，由式I化合物制备式II-g化合物：
在溶剂中，式I的化合物与氧化剂体系反应制备式II-g化合物。其中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或DMF、N-甲基吡咯烷酮或DMSO中的一种或者多种；氧化剂体系包括 N-甲基-N-氧化吗啉(NMO)/四正丙基过钌(VII)酸铵、DMSO/(COCl)2/TEA、 Na2RuO4、PhI(OAc)2/TEMPO、DMSO/三氧化硫吡啶或NaClO/TEMPO/Na(K)Br。
一种如式II-e-1化合物用于制备式V化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
其中所述的方法包括在溶剂中，式II-e-1化合物与还原剂反应制备式V化合物。在一些实施方式中，所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种或者多种。在进一步的一些实施方式中，所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种或者多种；所述还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、三乙基硅烷、Pd/H2、Pt/H2、Ni/H2、Pd(OH)2/H2或Pd/ 甲酸铵。
一种如式II-f化合物用于制备式V化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
一种如式II-g化合物用于制备式V化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
式II化合物的一个优选实施方案具有通式(II-h)表示的化合物，
其中：
R2选自CH2OH、CH2X或CHO；
R5选自氢、任意取代或未取代的烷基、任意任意取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C14芳基或任意取代或未取代的5-12元杂芳基；
X选自Cl、Br、I、OMs、OBs、OTs或ONs，其中R5选自氢、任意取代或未取代的烷基时，R6不能选自OH、Cl、Br、I、OMs、OTs或ONs。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自任意任意取代或未取代的C3-C7环烷基。在进一步的一些实施方式中，R5选自环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基。在进一步的一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，且R5上的氢可以被一个或多个R8取代，且R8选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、硝基、氰基。
式II-h化合物在进一步的一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基，且R5上的氢可以被一个或多个R8取代，且R8选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、硝基、氰基。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自任意任意取代或未取代的C3-C7环烷基，R2选自CH2OH、CH2X或CHO，且X选自Cl、Br、I、OMs、OBs、 OTs或ONs。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自环丁基、环戊基、环己基、环庚基，R2选自CH2OH、CH2X或CHO，且X选自Cl、Br、I、OMs、OBs、OTs 或ONs。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，R2选自CH2OH、 CH2X或CHO，且X选自Cl、Br、I、OMs、OBs、OTs或ONs。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基，R2选自CH2OH、CH2X或CHO，且X选自Cl、Br、I、 OMs、OBs、OTs或ONs。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，且R5上的氢可以被一个或多个R8取代，且R8选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、硝基、氰基，R2选自CH2OH、CH2X或CHO，且X 选自Cl、Br、I、OMs、OBs、OTs或ONs。
式II-h化合物在进一步的一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基，且R5上的氢可以被一个或多个R8取代，且R8选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、硝基、氰基，R2选自CH2OH、CH2X或CHO，且X选自Cl、Br、I、OMs、OBs、 OTs或ONs。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自任意任意取代或未取代的C3-C7环烷基，R2选自CH2OH、CH2X或CHO，且X选自Cl、Br、I、OMs、OBs、 OTs或ONs。在进一步的一些实施方式中，R5选自任意任意取代或未取代的C3-C7环烷基，R2选自CH2OH。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自环丁基、环戊基、环己基、环庚基，R2选自CH2OH、CH2X或CHO，且X选自Cl、Br、I、OMs、OBs、OTs 或ONs。在进一步的一些实施方式中，R5选自环丁基、环戊基、环己基、环庚基，R2选自CH2OH。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，R2选自CH2OH、 CH2X或CHO，且X选自Cl、Br、I、OMs、OBs、OTs或ONs。在进一步的一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，R2选自CH2OH。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基，R2选自CH2OH、CH2X或CHO，且X选自Cl、Br、I、 OMs、OBs、OTs或ONs。在进一步的一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基，R2选自CH2OH。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，且R5上的氢可以被一个或多个R8取代，且R8选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、硝基、氰基，R2选自CH2OH、CH2X或CHO，且X 选自Cl、Br、I、OMs、OBs、OTs或ONs。在进一步的一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，且R5上的氢可以被一个或多个R8取代，且R8选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、硝基、氰基，R2选自CH2OH。
式II-h化合物在进一步的一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基，且R5上的氢可以被一个或多个R8取代，且R8选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、硝基、氰基，R2选自CH2OH、CH2X或CHO，且X选自Cl、Br、I、OMs、OBs、 OTs或ONs。在进一步的一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基，且R5上的氢可以被一个或多个R8取代，且R8选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、硝基、氰基，R2选自CH2OH。
一种用于制备如式II-h-1化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
其中所述的方法包括在有机溶剂中，式I化合物与R5OH或其金属化物反应制备式V化合物。在一些实施方式中，所述的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种，或者以R5OH作为溶剂。在进一步的一些实施方式中，所述的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种，或者以R5OH作为溶剂；所述的式I与路易斯酸或路易斯碱联合使用。在更进一步的一些实施方式中，所述的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种，或者以R5OH作为溶剂；所述的式I与路易斯酸或路易斯碱联合使用，其中所述的路易斯酸选自钛酸四异丙酯(Ti(OPr-i)4)、三氯化铝、三氯化铁、异丙醇镧(La(OPr-i)3)、硫酸。在更进一步的另一些实施方式中，所述的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种，或者以R5OH作为溶剂；所述的式I与路易斯酸或路易斯碱联合使用，其中所述的路易斯碱选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自任意任意取代或未取代的C3-C7环烷基，R2选自CH2OH、CH2X或CHO，且X选自Cl、Br、I、OMs、OBs、 OTs或ONs。在进一步的一些实施方式中，R5选自任意任意取代或未取代的C3-C7环烷基，R2选自CH2X，且X选自Cl、Br或I。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自环丁基、环戊基、环己基、环庚基，R2选自CH2OH、CH2X或CHO，且X选自Cl、Br、I、OMs、OBs、OTs 或ONs。在进一步的一些实施方式中，R5选自环丁基、环戊基、环己基、环庚基，R2选自CH2X，且X选自Cl、Br或I。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，R2选自CH2OH、 CH2X或CHO，且X选自Cl、Br、I、OMs、OBs、OTs或ONs。在进一步的一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，R2选自CH2X，且X选自Cl、Br或I。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基，R2选自CH2OH、CH2X或CHO，且X选自Cl、Br、I、 OMs、OBs、OTs或ONs。在进一步的一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基，R2选自CH2X，且X选自Cl、Br或I。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，且R5上的氢可以被一个或多个R8取代，且R8选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、硝基、氰基，R2选自CH2OH、CH2X或CHO，且X 选自Cl、Br、I、OMs、OBs、OTs或ONs。在进一步的一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，且R5上的氢可以被一个或多个R8取代，且R8选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、硝基、氰基，R2选自CH2X，且X选自Cl、Br或I。
式II-h化合物在进一步的一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基，且R5上的氢可以被一个或多个R8取代，且R8选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、硝基、氰基，R2选自CH2OH、CH2X或CHO，且X选自Cl、Br、I、OMs、OBs、 OTs或ONs。在进一步的一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基，且R5上的氢可以被一个或多个R8取代，且R8选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、硝基、氰基，R2选自CH2X，且X选自Cl、Br或I。
一种用于制备如式II-h-2化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
其中所述的方法包括使式I的化合物在SOCl2、SOBr2、TMSBr、TMSI或 TESBr的作用下，与R5OH反应制备式II-h-2化合物。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自任意任意取代或未取代的C3-C7环烷基，R2选自CH2OH、CH2X或CHO，且X选自Cl、Br、I、OMs、OBs、 OTs或ONs。在进一步的一些实施方式中，R5选自任意任意取代或未取代的C3-C7环烷基，R2选自CH2X，且X选自OMs、OBs、OTs或ONs。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自环丁基、环戊基、环己基、环庚基，R2选自CH2OH、CH2X或CHO，且X选自Cl、Br、I、OMs、OBs、OTs 或ONs。在进一步的一些实施方式中，R5选自环丁基、环戊基、环己基、环庚基，R2选自CH2X，且X选自OMs、OBs、OTs或ONs。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，R2选自CH2OH、 CH2X或CHO，且X选自Cl、Br、I、OMs、OBs、OTs或ONs。在进一步的一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，R2选自CH2X，且X选自OMs、OBs、 OTs或ONs。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基，R2选自CH2OH、CH2X或CHO，且X选自Cl、Br、I、 OMs、OBs、OTs或ONs。在进一步的一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基，R2选自CH2X，且X选自OMs、OBs、 OTs或ONs。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，且R5上的氢可以被一个或多个R8取代，且R8选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、硝基、氰基，R2选自CH2OH、CH2X或CHO，且X 选自Cl、Br、I、OMs、OBs、OTs或ONs。在进一步的一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，且R5上的氢可以被一个或多个R8取代，且R8选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、硝基、氰基，R2选自CH2X，且X选自OMs、OBs、OTs或ONs。
式II-h化合物在进一步的一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基，且R5上的氢可以被一个或多个R8取代，且R8选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、硝基、氰基，R2选自CH2OH、CH2X或CHO，且X选自Cl、Br、I、OMs、OBs、 OTs或ONs。在进一步的一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基，且R5上的氢可以被一个或多个R8取代，且R8选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、硝基、氰基，R2选自CH2X，且X选自OMs、OBs、OTs或ONs。
一种用于制备如式II-h-2化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
其中所述的方法包括在有机溶剂中，使式II-h-1化合物在碱的作用下与取代磺酰氯反应制备式II-h-2化合物。在一些实施方式中，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。在进一步的一些实施方式中，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、咪唑或吡啶。在更进一步的一些实施方式中，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、N- 甲基吗啉、咪唑或吡啶；所述的取代磺酰氯选自甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯或4-硝基苯磺酰氯。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自任意任意取代或未取代的C3-C7环烷基，R2选自CH2OH、CH2X或CHO，且X选自Cl、Br、I、OMs、OBs、 OTs或ONs。在进一步的一些实施方式中，R5选自任意任意取代或未取代的C3-C7环烷基，R2选自CHO。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自环丁基、环戊基、环己基、环庚基，R2选自CH2OH、CH2X或CHO，且X选自Cl、Br、I、OMs、OBs、OTs 或ONs。在进一步的一些实施方式中，R5选自环丁基、环戊基、环己基、环庚基，R2选自CHO。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，R2选自CH2OH、 CH2X或CHO，且X选自Cl、Br、I、OMs、OBs、OTs或ONs。在进一步的一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，R2选自CHO。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基，R2选自CH2OH、CH2X或CHO，且X选自Cl、Br、I、 OMs、OBs、OTs或ONs。在进一步的一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基，R2选自CHO。
式II-h化合物在一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，且R5上的氢可以被一个或多个R8取代，且R8选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、硝基、氰基，R2选自CH2OH、CH2X或CHO，且X 选自Cl、Br、I、OMs、OBs、OTs或ONs。在进一步的一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，且R5上的氢可以被一个或多个R8取代，且R8选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、硝基、氰基，R2选自CHO。
式II-h化合物在进一步的一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基，且R5上的氢可以被一个或多个R8取代，且R8选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、硝基、氰基，R2选自CH2OH、CH2X或CHO，且X选自Cl、Br、I、OMs、OBs、 OTs或ONs。在进一步的一些实施方式中，R5选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基，且R5上的氢可以被一个或多个R8取代，且R8选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、硝基、氰基，R2选自CHO。
一种用于制备如式II-h-3化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
其中所述的方法包括在溶剂中，式II-h-1的化合物与氧化剂体系反应制备式 II-h-3化合物。在一些实施方式中，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜(DMSO)中的一种或者多种。在进一步的一些实施方式中，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜(DMSO) 中的一种或者多种；所述氧化剂体系包括N-甲基-N-氧化吗啉(NMO)/四正丙基过钌(VII)酸铵、DMSO/(COCl)2/TEA、戴斯-马丁试剂(DMP)、DMSO/三氧化硫吡啶或NaClO/TEMPO/Na(K)Br。
以上所述的式II-h的化合物用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)原料药式V化合物中的用途。
一种如式II-h-1和式II-h-3化合物用于制备式V化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
在一个具体实施方式中，由式II-h-3化合物制备式V化合物：
在有机溶剂中，式II-h-3化合物与L-2-氨基丁酰胺盐酸盐或其游离碱通过还原胺化反应，并环合制备式V化合物。其中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，还原胺化反应所用的还原剂选自己硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠或三乙基硅烷。
进一步，一种如式II-h-1和式II-h-3化合物用于制备式V化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
在一个具体实施方式中，由式II-h-3化合物制备式IV化合物：
在有机溶剂中，式II-h-3化合物与L-2-氨基丁酰胺盐酸盐或其游离碱通过还原胺化反应制备式IV化合物。其中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，还原胺化反应所用的还原剂选自己硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠或三乙基硅烷。
在一个具体实施方式中，由式IV化合物制备式V化合物：
在溶剂中，式IV化合物环合制备式V化合物，其中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或DMF、 N-甲基吡咯烷酮或DMSO中的一种或者多种。在一些实施方式中，式IV化合物在酸或碱的作用下环合制备式V化合物。在进一步的一些实施方式中，式IV化合物在酸或碱的作用下环合制备式V化合物，其中所述的酸选自乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸中的一种或多种。在进一步的另一些实施方式中，式IV化合物在酸或碱的作用下环合制备式V化合物，其中所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、咪唑、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠中的一种或多种。
进一步，一种如式II-h-1和式II-h-3化合物用于制备式V化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
其中，R8选自氢、甲基、乙基、乙酰基。
在一个具体实施方式中，由式II-h-3化合物制备式II-e-2化合物：
在有机溶剂中，式II-h-3化合物与L-2-氨基丁酰胺盐酸盐或其游离碱反应制备式II-e-2化合物。在一些实施方式中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜(DMSO)中的一种或者多种。在进一步的一些实施方式中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜(DMSO)中的一种或者多种；所述的式II-h-3化合物与L-2-氨基丁酰胺盐酸盐或其游离碱与酸或碱联合使用。在更进一步的一些实施方式中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、 N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜(DMSO)中的一种或者多种；所述的式II-h-3化合物与L-2-氨基丁酰胺盐酸盐或其游离碱与酸或碱联合使用，其中所述的酸选自乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种或多种。在更进一步的另一些实施方式中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜(DMSO)中的一种或者多种；所述的式II-h-3化合物与L-2- 氨基丁酰胺盐酸盐或其游离碱与酸或碱联合使用，其中所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、咪唑、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠中的一种或多种。
在一个具体实施方式中，由式II-e-2化合物制备式V化合物：
在溶剂中，式II-e-2化合物与还原剂反应制备式V化合物。在一些实施方式中，所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种或者多种。在进一步的一些实施方式中，所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种或者多种；所述还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、三乙基硅烷、Pd/H2、Pt/H2、Ni/H2、Pd(OH)2/H2或Pd/甲酸铵。
一种如式II-h-2化合物用于制备式V化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
其中，X选自Cl、Br、I、OMs、OBs、OTs或ONs。
在一个具体实施方式中，由式II-h-2化合物制备式V化合物：
在溶剂中，式II-h-2化合物与L-2-氨基丁酰胺盐酸盐或其游离碱在碱的作用下反应制备式V化合物。在一些实施方式中，所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜(DMSO)中的一种或者多种。在进一步的一些实施方式中，所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜(DMSO)中的一种或者多种；所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、 N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的一种或多种。
一种如式II-h-2化合物用于制备式V化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
其中，X选自Cl、Br、I、OMs、OBs、OTs或ONs。
借由上述方案，与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供了一种式II化合物的制备方法，并用于合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料药。该方法具有合成路线短、原料易得、整体工艺简单、可操作性强，具有潜在的产业化价值，适合于工业生产。
定义
除非另有述及，否则于本专利说明书与权利请求中使用的下述术语具有下文所讨论的意义。在本部分中定义的变量，例如R，仅供此部分内参考，并非意谓具有如可使用于此定义部分外的相同意义。再者，此处定义的许多基团可选择性地被取代。在此定义部分中典型取代基的清单是作为举例，并非意欲限制本专利说明书与权利要求书中别处所定义的取代基。
表示取代基的连接部位。
Cm-Cn是指所含的碳原子从m-n个。
“烷基”是指饱和脂族烃基团，包括1至20个碳原子，优选为1至12个碳原子，更优选为1至8个碳原子，或1至6个碳原子，或1至4个碳原子的直链与支链基团。“低级烷基”特别指具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。烷基可为被取代或未被取代。典型取代基包括但不限于环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、卤代基、羰基、硫代羰基、C-羧基、硝基、硅烷基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry独立选自包括氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、乙酰基、磺酰基、三氟甲烷磺酰基及合并的 5-或6-元杂环基环。
“环烷基”是指3至8元全碳单环状环，全碳5-元/6-元或6-元/6-元经稠合的双环状环，或多环状稠合环(“经稠合”环系统是指在此系统中的每一个环系与此系统中的其它环至少共有一个相邻碳原子)基团，其中一或多个环可含有一或多个双键，但这样的环均不具有完整的共轭π-电子系统，亦或双环通过共用一个碳形成螺环。环烷基的实例是(但不限于)环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯等。环烷基可为被取代或未被取代。典型取代基包括但不限于环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羚基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、卤代基、羰基、硫代羰基、C-羧基、硝基、硅烷基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry系如上文定义。
“芳基”是指6至12个碳原子的全碳单环状或稠合环多环基团，具有完整共扼π-电子系统。芳基的实例是但不限于苯基、萘基及蒽基。芳基可为被取代或未被取代。典型取代基包括但不限于卤代基、三卤代甲基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、C-羧基、 N-酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry系如上文定义。
“杂芳基”是指5至12个环原子的单环状或稠合环，含有一、二、三或四个选自N,O及S的环杂原子，其余环原子为C，且此外，具有完整共扼π-电子系统。未被取代杂芳基的实例是但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、恶唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑，三嗪及咔唑。杂芳基可为被取代或未被取代。典型取代基包括但不限于卤代基、三卤代甲基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、C- 羧基、C-酰氨基、N-酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry系如上文定义。
“杂烷基”是指烷基中一个或多个骨架链原子是杂原子，例如氧、氮、硫、硅、磷或它们的组合。所述杂原子(一个或多个)可以位于杂烷基内部的任意位置或在杂烷基与分子的其余部分相连的位置。实例包括但不限于-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3,-OCH2-,-CH2-NH-CH3,-CH2-CH2-NH-CH3,-CH2-N(CH3)-CH3, -NCH2CH2-,-CH2-CH2-NH-CH3,-CH2-CH2-N(CH3)-CH3,-CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3,-CH2-CH2-S(O)2-CH3。另外，可以至多两个杂原子可以是相连的，例如，举例说明，-CH2-NH-OCH3。
“C1烷基芳基”是指一个碳的烷基连着一个芳基，烷基和芳基可为被取代或未被取代。典型取代基包括但不限于环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、卤代基、羰基、硫代羰基、 C-酰氨基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、硝基、硅烷基、氨基及-NRxRy。
“酰基”或“羰基”是指-C(O)R"基团，其中R"选自包括氢、低级烷基、三卤代甲基、未被取代的环烷基，芳基，选择性地被一或多个，优选为一、二或三个取代基取代，取代基选自包括低级烷基、三卤代甲基、低级烷氧基、卤代基及 -NRxRy基团，杂芳基(经过环碳结合)，选择性地被一或多个，优选为一、二或三个取代基取代，取代基选自包括低级烷基、三卤代烷基、低级烷氧基、卤代基及 -NRxRy基团，及杂脂环基(经过环碳结合)，选择性地被一或多个，优选为一、二或三个取代基取代，取代基选自包括低级烷基、三卤代烷基、低级烷氧基、卤代基及-NRxRy基团。代表性酰基包括但不限于乙酸基、三氟乙酸基、苯甲酞基等。
“烷氧基”是指-O-(烷基)或-O-(未被取代环烷基)两者。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷基或环烷基可为被取代或未被取代，典型取代基包括但不限于卤代基等。代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基等。
“芳氧基”是指如本文定义的-O-芳基或-O-杂芳基。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶基氧基、呋喃基氧基、噻吩基氧基等，及其衍生物。
“O-酰基”是指-OC(O)R"基团，其中R"如上文定义。
“乙酰基”是指-C(O)CH3基团。
“氰基”是指-C≡N基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“醛基”是指-CHO基团。
“羟基”是指-OH基团。
“卤代基”是指氟、氯、溴或碘，优选为氯、溴或碘
“磺酰基”是指-S(O)2R"基团，其中R"如上文定义。典型的例子如甲磺酰基 (Ms)、苯磺酰基(Bs)、对甲苯磺酰基(Ts)、对硝基苯磺酰基(Ns)。
术语“杂原子”是指除了碳或氢以外的原子。杂原子通常独立地选自氧、硫、氮、硅和磷，但不限于这些原子。在其中存在两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可以是彼此全都相同、或两个或多个杂原子的一些或全都可以是彼此不相同。
术语“任意取代的”或“取代的”是指所提及的基团可以被一个或多个基团取代，所述基团各自并且独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤素、羧基、硝基、卤代烷基、卤代烷基、氨基包括单氨基和二取代氨基和其被保护的衍生物。
本文中，当一个化合物的化学结构式和化学名称有分歧或疑义时，以化学结构式确切定义此化合物。本文所描述的化合物有可能含有一个或多个手性中心，和/或者双键以及诸如此类的结构，也可能存在立体异构体，包括双键的异构体(比如几何异构体)、旋光对映异构体或者非对映异构体。相应的，在本文描述范围内的任意化学结构，无论是部分或整体结构中含有上述类似结构，都包括了此化合物的所有可能的对映异构体和非对映异构体，其中也包括了单纯的任一种立体异构体(如单纯的几何异构体、单纯的对映异构体或者单纯的非对映异构体)以及这些异构体的任意一种混合物。这些消旋异构体和立体异构体的混合物由本领域技术人员利用不同的分离技术或手性分子合成的方法也可进一步被拆分成其组成成分的对映异构体或立体异构体。
结构式II的化合物包含了，但并不仅限于，这些化合物的光学异构体、消旋体和/或其他的混合物。上述情况下，其中单一的对映异构体或非对映异构体，如有旋光的异构体，可以用不对称合成的方法或消旋体拆分的方法获得。消旋体的拆分可用不同的方法实现，如常规的用助拆分的试剂重结晶，或用色谱方法，如用手性高压液相色谱(HPLC)。另外，结构式II的化合物也包含了带双键的顺式和/或反式的异构体。结构式II所示的化合物中，存在互变异构体(tautomers) 的，本发明也包含了这些化合物的所有互变异构体(tautomeric forms)。
具体实施方式
本发明用包括但并不仅限于以下实施例来进一步阐述本发明所描述的化合物的制备。
下述实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，可以使本专业技术人员更加全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本技术领域的常规技术手段或方法等。
实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
在以下实施例中所使用的化学试剂均为市购的化学试剂。
在本发明典型的示例性实施方式如下：
实施例1(R)-3-羟甲基-N,N-二甲基己酰胺的合成
向具有机械搅拌功能的50mL三口瓶中加入化合物R-4-丙基二氢呋喃 -2(3H)-酮(1.0g，7.8mmol)和二甲胺水溶液(WT 40％)(2.6g，23.1mmol)，室温搅拌12h。反应液加入二氯甲烷(10ml)萃取，水相再用二氯甲烷(10ml) 萃取，合并有机相。用2M的盐酸水溶液洗两次(10ml*2)，水洗涤一次(10ml)，饱和食盐水洗一次(10ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去大部分溶剂，用油泵室温抽干，得到目标化合物。
实施例2(R)-3-醛基-N,N-二甲基己酰胺的合成
向具有机械搅拌功能的500ml三口瓶中加入化合物(R)-3-(羟甲基)-N,N-二甲基己酰胺(17.3g，100.0mmol)、tempo(31.2mg，0.2mmol)，溴化钠(20.5mg， 0.2mmol)及二氯甲烷(200ml)。室温下加入次氯酸钠溶液，搅拌2h。反应液分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取两次(200ml*2)，合并有机相，水洗两次 (200ml*2)，有机相加入无水硫酸钠干燥；浓缩，采用柱层析纯化得到产物。 LC-MS[M+H]-m/z为172。
实施例3(R)-3-醛基-N,N-二甲基己酰胺的合成
向具有机械搅拌功能的500ml三口瓶中加入化合物(R)-3-(羟甲基)-N,N-二甲基己酰胺(17.3g，100.0mmol)、DMP(63.6g，150.0mmol)及二氯甲烷(200ml)。搅拌2h，抽滤，滤液浓缩，采用柱层析纯化得到产物。LC-MS[M+H]-m/z为172。
实施例4(R)-3-((((S)-1-胺基-1-氧丁-2-基)胺基)甲基)-N,N-二甲基己酰胺
向具有机械搅拌功能的500ml三口瓶中加入化合物(R)-3-(醛基)-N,N-二甲基己酰胺(8.6g，50.3mmol)、L-2-氨基丁酰胺(10.2g，100.0mmol)、甲苯(100ml) 及乙酸(5ml)，室温下加入硼氢化钠(3.8g，100.0mol)，搅拌15h。反应液加入氯化氨水溶液，分出有机相；有机相加入甲苯萃取两次(200ml*2)，合并有机相，水洗两次(200ml*2)，有机相无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液旋干；采用柱层析纯化得到产物。LC-MS[M+H]-m/z为258。
实施例5布瓦西坦的合成
向具有机械搅拌功能的100ml三口瓶中加入化合物(R)-3-((((S)-1-胺基-1-氧丁-2-基)胺基)甲基)-N,N-二甲基己酰胺(2.6g，10.1mmol)及甲苯(25ml)，加热回流24h。浓缩，采用柱层析纯化得白色固体。LC-MS[M+H]-m/z为213。
实施例6布瓦西坦的合成
向具有机械搅拌功能的100ml三口瓶中加入化合物(R)-3-((((S)-1-胺基-1-氧丁-2-基)胺基)甲基)-N,N-二甲基己酰胺(2.6g，10.1mmol)、1,2-二氯乙烷(25ml) 和三氯化铝(2.0g,15.0mmol)，加热回流24h。浓缩，采用柱层析纯化得到白色固体。LC-MS[M+H]-m/z为213。
实施例7(R)-N-苄基-3-羟甲基-N-甲基己酰胺的合成
向具有机械搅拌功能的1L三口瓶中加入化合物I(50.0g，390.1mmol)和 N-甲基苄胺(118.8g，980.4mol)，室温搅拌12h。反应液加入二氯甲烷(250ml) 萃取，水相再用二氯甲烷(100ml)萃取，合并有机相，用2M的盐酸水溶液洗两次(100ml*2)，水洗涤一次(100ml)，饱和食盐水洗涤(100ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去大部分溶剂。粗品柱层析纯化得到目标化合物。
LC-MS[M+H]-m/z为250。
实施例8(R)-N-苄基-3-醛基-N-甲基己酰胺的合成
向具有机械搅拌功能的500ml三口瓶中加入化合物(R)-N-(苄基)-3-(羟甲基)-N-甲基己酰胺(24.9g，100.0mol)、tempo(31.2mg，0.2mmol)、溴化钠(20.5mg， 0.2mmol)及二氯甲烷(200ml)。0℃下加入8％次氯酸钠水溶液(111.8g，120.0mmol)，搅拌2h。反应液分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取两次 (200ml*2)，合并有机相，用水洗两次(200ml*2)，有机相加入无水硫酸钠干燥；浓缩，采用柱层析纯化得到产物。LC-MS[M+H]-m/z为248。
实施例9(R)-3-((((S)-1-胺基-1-氧丁-2-基)胺基)甲基)-N-苄基-N-甲基己酰胺的合成
向具有机械搅拌功能的500ml三口瓶中加入化合物(R)-N-(苄基)-3-(醛基)-N-甲基己酰胺(12.4g，50.2mmol)、L-2-氨基丁酰胺(10.2g，10.0mmol)、甲苯(100ml) 及乙酸(5ml)，室温下加入硼氢化钠(3.8g，10.0mmol)，搅拌15h。反应液加入氯化氨水溶液，分出有机相；有机相加入甲苯萃取两次(200ml*2)，合并有机相，水洗两次(200ml*2)，有机相无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液旋干；采用柱层析纯化得到产物.LC-MS[M+H]-m/z为334。
实施例10布瓦西坦的合成
向具有机械搅拌功能的100ml三口瓶中加入化合物(R)-3-((((S)-1-胺基-1-氧丁-2-基)胺基)甲基)-N-苄基-N-甲基己酰胺(3.3g，9.9mmol)及25ml甲苯，加热回流24h。浓缩，采用柱层析纯化得到纯化后得白色固体。LC-MS[M+H]-m/z为 213。
实施例11(R)-2-(2-(二甲胺基)-2-乙氧基)戊烷基-4-甲基苯磺酸酯的合成
向具有机械搅拌功能的100ml三口瓶中加入化合物III(R)-3-羟甲基-N,N-二甲基己酰胺(10.0g，57.7mmol)和乙腈(10mL)，在加入三乙胺(11.7g，115.4mmol) 和对甲基苯磺酰氯(16.8g，88.1mmol)，惰性气体保护下50℃搅拌12h。反应液加入二氯甲烷(50mL)萃取，水相再用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相，用水洗两次(50ml*2)，饱和食盐水洗一遍(50ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去大部分溶剂。用柱层析分离得到化合物。
实施例12(R)-3-((((S)-1-氨基-1-丁氧基-2-基)氨基)甲基)-N,N-二甲基己酰胺的合成
向具有机械搅拌功能的100ml三口瓶中加入(R)-2-(2-(二甲胺基)-2-氧乙基) 戊基-4-甲基苯磺酸酯(10.0g，30.5mmol)和DMF(15mL)，加入催化量的碘化钠，碳酸钾(14.4g，104.0mmol)和L-2-氨基丁酰胺盐酸盐(10.8g，78.2mmol)，加热到内温70℃搅拌12h。反应液加入二氯甲烷/甲醇(50ml，10/1)萃取，水相再用二氯甲烷/甲醇(50ml，10/1)萃取，合并有机相，用水洗(50mL*1)，饱和食盐水洗一遍(50ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去大部分溶剂。用柱层析分离得到目标化合物。
实施例13(R)-N-苄基-3-(氯甲基)-N-甲基己酰胺的合成
向具有机械搅拌功能的250ml三口瓶中加入化合物(R)-N-苄基-3-(羟甲基)-N-甲基己酰胺(10.0g，40.1mmol)，在加入二氯亚砜(17.1g，143.7mol)，惰性气体保护下室温搅拌12h。反应液直接减压旋干，得到目标化合物。
实施例14(R)-N-((S)-1-氨基-1-丁氧基-2-基)-3-(羟甲基)己酰胺的合成
向具有机械搅拌功能的250ml三口瓶中加入化合物I(12.8g，99.9mmol)、 L-2-氨基丁酰胺(20.4g，20.0mmol)及乙醇(50ml)，回流搅拌24h。反应液浓缩，柱层析提纯，得到化合物。LC-MS[M+H]-m/z为231。
实施例15(R)-N-((S)-1-氨基-1-丁氧基-2-基)-3-(羟甲基)己酰胺的合成
向具有机械搅拌功能的500ml三口瓶中加入化合物I(12.8g，99.9mmol)、L-2-氨基丁酰胺(20.4g，20.0mmol)、三氯化铝(20.0g，149.9mmol)及二氯甲烷 (50ml)，回流搅拌24h。得到化合物。LC-MS[M+H]-m/z为231。
实施例16(R)-N-((S)-1-氨基-1-丁氧基-2-基)-3-(羟甲基)己酰胺的合成
向具有机械搅拌功能的250ml三口瓶中加入化合物I(12.8g，99.9mmol)、 L-2-氨基丁酰胺(20.4g，0.2mol)、Ti(i-OPr)4(42.6g，149.9mmol)及THF(50ml)，回流搅拌24h。反应液加入水及二氯甲烷、甲醇混合溶液(10:1)，收集有机相。水相用二氯甲烷、甲醇混合溶液萃取(10:1)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去大部分溶剂，乙酸乙酯、乙醇混合溶液结晶，抽滤，得到化合物。LC-MS[M+H]-m/z为231。
实施例17(R)-N-((S)-1-氨基-1-丁氧基-2-基)-3-(羟甲基)己酰胺的合成
向具有机械搅拌功能的250ml三口瓶中加入化合物I(12.8g，99.9mmol)、 L-2-氨基丁酰胺盐酸盐(27.7g，200.0mmol)、Ti(i-OPr)4(28.4g，100.0mmol)、三乙胺(20.2g，200.0mmol)及THF(50ml)，回流搅拌24h。反应液加入水及二氯甲烷、甲醇混合溶液(10:1)，收集有机相。水相用二氯甲烷、甲醇混合溶液萃取(10:1)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去大部分溶剂，乙酸乙酯、乙醇混合溶液结晶，抽滤，得到化合物。LC-MS[M+H]-m/z为231。
实施例18(2S)-2-((3R)-2-羟基-5-氧-3-丙级吡咯烷-1-基)丁酰胺
向具有机械搅拌功能的100ml三口瓶中加入化合物II-e-1(4.6g，20.0mmol)， DMP(12.7g，30.0mmol)及DMSO(20ml)。往反应液中加入硫代硫酸钠饱和溶液(20ml)和碳酸氢钠饱和溶液(20ml)搅拌30min。加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得到粗产品。LC-MS[M+H]-m/z为229。
实施例19布瓦西坦的合成
向具有机械搅拌功能的100ml三口瓶中加入化合物III-1(2.3g，10.1mmol)，三乙基硅烷(3.5g，30.3mmol)及二氯甲烷(20ml)。降至0℃加入三氟化硼乙醚(2.1g，15.1mmol)，搅拌18h。柱层析提纯得产品，LC-MS[M+H]-m/z为213。
实施例20(4R)-5-羟基-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮的合成
向具有机械搅拌功能的500ml三口瓶中加入化合物(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮(12.8g，100.0mmol)，加入二氯甲烷(150ml)，加入氢氧化钠水溶液(6.0g 溶于60ml水，150.0mmol)，搅拌10min，加入催化量的溴化钾和TEMPO，再加入次氯酸钠水溶液(8％wt，120.0g，128.9mmol，用1N稀盐酸调PH至9.5)，室温搅拌24h。反应液用浓盐酸调PH至2～3，分液。收集二氯甲烷相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)，水(150ml)，饱和氯化钠水溶液(150ml)洗，无水硫酸钠干燥。柱层析纯化得化合物。LC-MS[M+H]-m/z为145。
实施例21(4R)-5-羟基-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮的合成
向具有机械搅拌功能的1L三口瓶中加入化合物(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮(12.8g，100.0mol)，加入叔丁醇(150ml)，加入氢氧化钠水溶液(6.0g，150.0mol 溶于60ml水)，搅拌10min，加入高碘酸钠水溶液(27.8g，130.0mmol，溶于 300ml水)和三氯化钌水溶液(2.1g，10.1mmol，溶于20ml水)，室温搅拌24h。反应液酸化，二氯甲烷萃取(150ml*2)。收集二氯甲烷相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)，水(150ml)，饱和氯化钠水溶液(150ml)洗，无水硫酸钠干燥。柱层析纯化得化合物。LC-MS[M+H]-m/z为145。
实施例22布瓦西坦的合成
向具有机械搅拌功能的250ml三口瓶中加入化合物(4R)-5-羟基-4-丙基二氢呋喃-2-酮(4.3g，30.0mmol)和(S)-2-氨基丁酰胺(4.0g，39.0mmol)，加入50ml 的甲苯，室温搅拌，氮气保护。搅拌2h，加入氢氧化钠水溶液(6.0g溶于30ml 水，150.0mmol)，搅拌10min，滴加硼氢化钠水溶液(1.1g溶于10ml水，30.0mmol)。搅拌1h，加入乙酸(5ml)，加热至50℃反应。搅拌20h，加入氢氧化钠水溶液 (5ml，50％)，分液，水相用甲苯萃取(50ml*2)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗(50ml*2)。柱层析纯化得化合物布瓦西坦。LC-MS[M+H]-m/z为213。
实施例23(R)-3-羟甲基己酸苯酯的合成
向具有搅拌功能的500ml三口瓶中加入苯酚(18.8g，200.0mmol)和钛酸四异丙酯(2.8g，10.0mmol)，再加入250ml的甲苯，回流搅拌1h，减压蒸除溶剂。往反应体系中加入甲苯(200ml)和化合物(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮(12.8g， 10.0mmol)，回流反应36h。将反应体系降至室温，加入2M的稀盐酸调节pH 至5-6，分液，有机相再用水洗。旋蒸除去甲苯，柱层析纯化得化合物(R)-3-羟甲基己酸苯酯。LC-MS[M+H]-m/z为223。
实施例24(R)-3-甲酰基己酸苯酯的合成
向具有搅拌功能的500ml三口瓶中加入DMSO(11.7g，149.8mmol)，的二氯甲烷(300ml)，再加入草酰氯(9.5g，74.8mmol)，降温至-78℃，搅拌5min，加入(R)-3-羟甲基己酸苯酯(11.1g，49.9mmol)，继续搅拌1h，加入三乙胺(25.5g， 25.2mmol)，升温至0℃，搅拌15min，将反应混合物倒入1M的稀盐酸，分液，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去二氯甲烷，柱层析纯化得化合物。LC-MS[M+H]-m/z为221。
实施例25布瓦西坦的合成
向具有搅拌功能的250ml三口瓶中加入(R)-3-甲酰基己酸苯酯(4.4g， 20.0mmol)和(S)-2-氨基丁酰胺(4.0g，39.2mmol)，再加入50ml的甲醇，在0℃下加入硼氢化钠(1.6g，42.4mmol)，室温下搅拌1h，再加热回流24h。恢复到室温，加入50ml水，旋蒸除去大部分甲醇，水相用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去二氯甲烷，柱层析纯化得布瓦西坦。LC-MS[M+H]-m/z为213。
实施例26(2S)-2-((3R)-2-羟基-5-氧代-3-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺的合成
向具有搅拌功能的250ml三口瓶中加入(R)-3-甲酰基己酸苯酯(4.4g，
20.0mmol)和(S)-2-氨基丁酰胺(4.0g，39.2mmol)，再加入50ml的甲醇，室温下搅拌36h，旋蒸除去甲醇，柱层析纯化得(2S)-2-((3R)-2-羟基-5-氧代-3-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺。LC-MS[M+H]-m/z为229。
实施例27(R)-3-羟甲基己酸萘酯的合成
向具有搅拌功能的1L三口瓶中加入2-萘酚(29.2g，202.5mmol)和钛酸四异丙酯(2.8g，9.9mmol)，再加入的甲苯(250ml)，回流搅拌1h，减压蒸除溶剂。往反应体系中加入甲苯(200ml)和化合物(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮(12.8g， 99.9mmol)，回流反应36h。将反应体系降至室温，加入2M的稀盐酸调节pH 至5-6，分液，有机相再用水洗。旋蒸除去甲苯，柱层析纯化得化合物。LC-MS[M+H]-m/z为273。
实施例28(R)-3-甲酰基己酸萘酯的合成
向具有搅拌功能的500ml三口瓶中加入DMSO(11.7g，149.8mmol)，300ml的二氯甲烷，再加入草酰氯(9.5g，74.8mmol)，降温至-78℃，搅拌5min，加入(R)-3-羟甲基己酸萘酯(13.7g，50.3mmol)，继续搅拌1h，加入三乙胺(25.5g， 25.2mmol)，升温至0℃，搅拌15min，将反应混合物倒入1M的稀盐酸，分液，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去二氯甲烷，柱层析纯化得化合物(R)-3-甲酰基己酸萘酯。LC-MS[M+H]-m/z为271。
实施例29布瓦西坦的合成
向具有搅拌功能的250ml三口瓶中加入(R)-3-甲酰基己酸萘酯(5.5g， 20.0mmol)和(S)-2-氨基丁酰胺(2.0g，20.0mmol)，再加50ml的甲醇，在0℃下加入硼氢化钠(1.52g，40mmol)，室温下搅拌1h，再加热回流24h。恢复到室温，加入50ml水，旋蒸除去大部分甲醇，水相用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去二氯甲烷，柱层析纯化得布瓦西坦。
实施例30(3R)-3(氯甲基)己酸环己酯的合成
向具有机械搅拌功能的250mL三口瓶中加入化合物(R)-4-丙基二氢呋喃-2- 酮(12.8g，100.0mmol)和SOCl2(12.8ml)，再加入无水氯化锌(1.36g，10.0mmol)，加热至80℃搅拌15h。反应液冰浴冷却，然后滴加环己醇(50mL)，继续搅拌 3h。停止反应，减压除去大部分挥发物，残余物柱层析分离，得到目标化合物。
LC-MS[M+H]-m/z为247。
实施例31布瓦西坦的合成
向具有机械搅拌功能的500mL三口瓶中加入化合物(3R)-3(氯甲基)己酸环己酯(12.3g，50.0mmol)、(S)-2-氨基丁酰胺(6.1g，60.0mmol)、碳酸钠(15.9g， 150.0mmol)及碘化钠(4.5g，30.0mol)，再加入DMF(120ml)，加热至80℃搅拌15h。停止反应，反应液加入饱和食盐水(200ml)及100ml乙酸乙酯，分层，收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取两次(50ml*2)，合并有机相。50ml 饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到目标化合物。
实施例32(3R)-3(溴甲基)己酸环戊酯的合成
向具有机械搅拌功能的500mL三口瓶中加入(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮(12.8g，0.1mol)和环戊醇(17.2g，0.2mol)，再加入二氯甲烷(250ml)，降至 0-5℃。滴加TMSBr(39ml，0.3mol)，10分钟滴加完毕体系升至室温搅拌15h。停止反应，反应液加入硫代硫酸钠溶液(100ml)，再加入100ml水，体系用乙酸乙酯萃取(100ml*3)。合并的有机相用饱和食盐水(100ml)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物柱层析分离，得到目标化合物，LC-MS[M+H]-m/z为278。
实施例33布瓦西坦的合成
向具有机械搅拌功能的500mL三口瓶中加入化合物(3R)-3(溴甲基)己酸环戊酯(13.9g，50.0mmol)、(S)-2-氨基丁酰胺(8.3g，60.0mmol)、碳酸钠(15.9g， 150.0mmol)及碘化钠(4.5g，30.0mmol)，再加入DMF(120ml)，加热至80℃搅拌15h。停止反应，反应液加入饱和食盐水(200ml)及100ml乙酸乙酯，分层，收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取两次(50ml*2)，合并有机相。50ml 饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到目标化合物。
实施例34(R)-2-(2-(((S)-1-胺基-1-氧丁-2-基)胺基)-2-氧乙基)戊基4-乙磺酸酯的合成
向具有机械搅拌功能的250mL三口瓶中加入(R)-N-((S)-1-胺基-1-氧丁-2- 酮)-3-羟甲基己酰胺(10.0g,43.4mmol)和DCM/DMF(50mL/50mL)，在加入三乙胺(8.8g,86.8mmol)和乙磺酰氯(8.4g,65.1mmol)，惰性气体保护下50℃搅拌 12h。反应液加入饱和食盐水(100mL)和二氯甲烷(50mL)，分出有机相，水相再用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相，用水洗两次(50mL*2)，饱和食盐水洗一遍(50ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去大部分溶剂。粗品用柱层析分离得到目标化合物。
实施例35布瓦西坦的合成
向具有机械搅拌功能的500mL三口瓶中加入化合物(R)-2-(2-(((S)-1-胺基-1-氧丁-2-基)胺基)-2-氧乙基)戊基4-乙磺酸酯(16.1g，50.0mmol)、碳酸钾(20.73g，150.0mmol)及碘化钾(498mg，3.0mol)，再加入DMF(120mL)，加热至80℃搅拌15h。停止反应，反应液加入饱和食盐水(200ml)及100ml乙酸乙酯，分层，收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取两次(50ml*2)，合并有机相。50ml 饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到目标化合物。
实施例36(R)-2-(2-(((S)-1-胺基-1-氧丁-2-基)胺基)-2-氧乙基)戊基4-苯磺酸酯的合成
向具有机械搅拌功能的250mL三口瓶中加入(R)-N-((S)-1-胺基-1-氧丁-2- 酮)-3-羟甲基己酰胺(10.0g,43.4mmol)和DCM/DMF(50mL/50mL)，在加入三乙胺(8.8g,86.8mmol)和苯磺酰氯(11.5g,65.1mmol)，惰性气体保护下50℃搅拌12h。反应液加入饱和食盐水(100mL)和二氯甲烷(50mL)，分出有机相，水相再用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相，用水洗两次(50mL*2)，饱和食盐水洗一遍(50ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去大部分溶剂。粗品用柱层析分离得到目标化合物。
实施例37布瓦西坦的合成
向具有机械搅拌功能的500mL三口瓶中加入化合物(R)-2-(2-(((S)-1-胺基-1-氧丁-2-基)胺基)-2-氧乙基)戊基4-苯磺酸酯(18.52g，50.0mmol)、碳酸钾(20.73g，150.0mmol)及碘化钾(498mg，3.0mol)，再加入DMF(120mL)，加热至80℃搅拌15h。停止反应，反应液加入饱和食盐水(200ml)及100ml乙酸乙酯，分层，收集有机相，水相再用乙酸乙酯萃取两次(50ml*2)，合并有机相。50ml 饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到目标化合物。
实施例38布瓦西坦的合成
室温下，将PBu3(2.63g,13.0mmol)滴加到DBAD(2.99g,13.0mmol)的干燥的THF(20mL)溶液中，搅拌5min后，0℃，氩气保护下滴加(R)-N-((S)-1- 胺基-1-氧丁-2-酮)-3-羟甲基己酰胺(2.30g,10.0mmol)的THF(10mL)溶液。缓慢升至室温搅拌18h，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和DCM(50mL)。收集有机层，水层再用DCM(50mL)萃取一次。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品柱层析纯化得目标化合物。
上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围以权利要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。说明书中公开的所有内容，包括摘要和附图，以及公开的所有方法和步骤，都可以任意组合，除非这些特征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公开每一个技术特征，包括摘要，除非另有说明，都可以被实现相同、等同或类似目的的技术特征所替换。因此，除非另有说明，本发明公开的每个技术特征仅是通常系列中的等同或类似的技术特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均在本发明的保护范围之内。本申请引用的每个参考文献在此均引用其全文。
Claims (10)
1.一种用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)的化合物，所述化合物具有式II的结构：
其中：
R1选自NR3R4或OR5；
R2选自CHO，或CR6，且可以和R1结合在一起形成五元环；
R3和R4独立地选自氢、任意取代或未取代的C1-C4烷基、任意取代或未取代的C1-C4杂烷基、任意取代或未取代的芳基，任意取代或未取代的C1烷基芳基，或者R3和R4结合在一起形成5-7元环，或者R3和R4其中一个被R2取代形成五元环；
R5选自氢、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的C3-C10环烷基、任意取代或未取代的C6-C14芳基，任意取代或未取代的5-12元杂芳基，或者被R2取代形成五元环；
R6选自OH、Cl、Br、I、任意取代或未取代的OS(O)2(C1-C5)烷基、任意取代或未取代的OS(O)2芳基、任意取代或未取代的O(C1-C4)烷基、任意取代或未取代的OC(O)(C1-C4)烷基；其中R1为且R7选自NH2或任意取代或未取代的烷氧基时，R6不能选自Cl、Br、I、OMs、OTs或ONs；或R1为OR5，且R5选自氢、任意取代或未取代的烷基时，R6不能选自OH、Cl、Br、I、OMs、OTs或ONs。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自NR3R4，并且R3和R4独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、苄基、1-(1-萘基)乙基，或R3和R4结合在一起形成5-7元环。
3.权利要求2的化合物，其中R2选自CH2OH、CH2X或CHO，其中X选自Cl、Br、I、OS(O)2(C1-C5)烷基、任意取代或未取代的OS(O)2芳基。
4.一种制备式II-a化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
其中所述的方法包括在溶剂中或者无溶剂条件下，使式I的化合物与胺反应制备式II-a的化合物，其中R3、R4具有如权利要求1-3任一项所定义。
5.如权利要求6所述的方法，其中所述的溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、DMF中的一种或者多种。
6.如权利要求7所述的方法，其中所述的胺包括氨水、甲胺、二甲胺、二乙胺、苄胺、N-甲基苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉或N-甲基吗啉。
7.如权利要求8所述的方法，其中所述胺与路易斯酸或路易斯碱联合使用。
8.如权利要求9所述的方法，其中所述路易斯酸包括三氯化铝或三氟化硼乙醚络合物，钛酸四异丙酯。
9.如权利要求9所述的方法，其中所述路易斯碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或者多种。
10.如权利要求6所述的方法，其中所述的方法包括在溶剂中，使式I的化合物与胺反应制备式II的化合物。其中所述的溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或者多种；胺包括氨水、甲胺、二甲胺、二乙胺、苄胺、N-甲基苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉或N-甲基吗啉；或者所述的胺与三氯化铝、三氟化硼乙醚络合物、钛酸四异丙酯、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或者多种联合使用。
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