JPH05503688A - 医薬品 - Google Patents

医薬品

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JPH05503688A
JPH05503688A JP2515760A JP51576090A JPH05503688A JP H05503688 A JPH05503688 A JP H05503688A JP 2515760 A JP2515760 A JP 2515760A JP 51576090 A JP51576090 A JP 51576090A JP H05503688 A JPH05503688 A JP H05503688A
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JP2515760A
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ベチエッチ，ビットリーオ
コル，ロベルト
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スミスクライン　ビーチャム　ファルマシューティッチ　エッセ　ピ　ア
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬品 本発明は新規な置換アザシクロ化合物、その製造方法、および医薬品、特に鎮痛 薬としての使用に関する。
カッパ受容体作用物質である化合物はカッパオピオイド受容体との相互作用によ り鎮痛薬として作用する。従来のミュー受容体作用物質、例えばモルヒネに勝る カッパ受容体作用物質の利点は痛覚脱失を起こさせることかでき、一方モルヒネ 状の行動作用と耽溺性かないことである。
ヨーロッパ公開特許出願第０２３２６１２号にはモルヒネ、モルヒネ類似体の行 動作用のうちのいくつかかないカッパ受容体作用を示し、鎮痛薬として治療上の 有用性を育する一群のアザシクロ誘導体か開示されている。
新規な一群の置換アザシクロ誘導体が現在発見され、これらは上記の望ましくな い行動作用をもたないカッパ受容体作用性をも示している。
また、これらの新規な一群の化合物は哺乳動物の低ナトリウム血症の病態の治療 に有用性を示す利尿効果もある。これらの化合物はまた脳虚血の治療にも有用性 がある。
本発明は下記の式（Ｉ）： 〔式中、（Ａ）は であり、ｐは１，２．または３であり、ＲＯＣ−は（Ａ）基の窒素原子に結合す るアシル基であり、Ｒ基は置換、または非置換炭素】芳香族、または複素環芳香 族環を有し、Ｒ，、Ｒ２は同一、または異なる炭素原子上にある置換基であり、 独立して水素、またはＣ１〜、アルキル基であり、Ｒ１は融合置換、または非置 換複素環、または炭素環芳香族環である〕の化合物、その溶媒和物、またはその 塩を提供するものである。
Ｒ，、Ｒ，のＣ１〜、のアルキル基は直鎖でも分岐鎖てもよく、その例としては メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルで ある。Ｒ＋、Ｒｔは好ましくは水素、まｔＱはメチル、特にジェム−ジメチルで ある。
（Ａ）中、ｐは好ましくは２であって、（Ａ）はビリソン環の特性を育する。
ＲＯＣ−の定義中、「炭素環芳香族」なる用語は６〜１２の環炭素を育する単一 、または融合環を含み、「複素環芳香族」なる用語はその環内に、または各環内 に酸素、窒素、硫黄から選ばれた４箇までのへテロ原子を含む５〜１２箇の環原 子を育する単一、または融合環を含む。炭素環、または複素環基か融合二環系の ときは、−っ、または両方の環は特性が芳香族でよい。好ましくはこの環うち一 つは芳香族であって、他は非芳香族である。
Ｒａか複素環基を形成するときは、その環内に６箇までの環原子を含み、そのう ちへテロ原子は酸素、窒素、または硫黄から選ばれた２箇までを含む芳香族特性 を有する単一環でもよい。
Ｒａが任意の置換フェニル環を形成するときは、置換基の例としては１箇、また はそれ以上のＣ３〜６アルキル基であり、好ましくはメチル、ハロゲン、ヒドロ キシ、０１〜．アルコキシ、チオール、またはＣ３〜、アルキルチオ基である。
好ましくはＲｘはチェニル、イミダゾリル、および非置換フェニル基を表す。
Ｒ基は好ましくは下記の式（Ｉ［）を育する。
式中、ｎは０，１．または２；ｍは０．ｌ、または２１ｍ′は０゜１、または２ 、但しｍ＋ｍ’　≦２；Ｘは直接結合、またはＯ，Ｓ。
またはＮＲ，であり、ＮＲ，のＲ１は水素、または０１〜．アルキル基であり： Ａｒは置換、または非置換炭素環、または複素環基てあり：　Ｒｓ　、Ｒａ　” のそれぞれは０１〜．アルキル、０２〜．アルケニル、Ｃ１〜、アルキニル、Ｃ ８〜１ハロアルキル、０２〜．ハロアルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキニル、置換 されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルＣ１〜、アルキル、 ヒドロキシ、０１〜．アルコキシ、チオール、０１〜．アルキルチす、Ｃ１〜、 ハロアルコキシ、Ｃ１〜ｌハロアルキルチオ、ハロゲン、ＮＯＲ、ＣＮ、　ＣＦ ｊ　、　−０ＣＦｊ　、−，０ＣＨＦ２、−０ＣＦ２ＣＦ、Ｈ。
−０ＣＣ］　、ＣＦ’！　、−ＣＯＯＲ＠　、−ＣＯＮＲ，。Ｒｚ、−３ＯｓＲ １ｚ、−Ｓｏ、ＮＲ，、Ｒ，、、ＣＯＲ１ｓであり、Ｒ９〜ＲＩ５のそれぞれは 独立して水素、０１〜６アルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換 されていてもよいフェニルＣ１〜、アルキルであり二ｍが２でｍ′が０のときは ２箇のＲ６′はＣ１〜、ポリメチレン基を形成し：Ｒ１は水素、またはＣ３〜、 アルキル基、例えばメチル、またはエチルである。
好ましいハロゲンはＦ、ＣＩおよびＢｒである。
２箇のＲｓ’が結合するときは、好ましくは融合シクロペンチル、またはソクロ ヘキシル環を形成する。
好ましくはＡｒはフェニル、Ｒ６またはＲ６ａは好ましくはメタ、及びまたはバ ラの位置にある。
好ましくはＲ１、またはＲ，１は臭素、塩素、またはＣＦ３て、゛特にメタ、ま たはバラの位置にある。
Ｘは典型的には酸素、または直接結合であり、ｎは典型的には０゜またはｌであ る。
更に好ましいＲ基は下記の式（Ｉ［ａ）を有する。
式中、−（ＣＨＲ，）ｎ−Ｘ−基は式（ＩＩ）で定義したものと同してあり、Ｙ Ｒｘ、またはＲＹに関してメタ、またはバラの位置にあり、Ｙは＞Ｃ＝Ｏ，＞Ｃ ＨＯＨ，＞５＝Ｏ１または＞ＳＯ２てあり；ＲｘとＲｙのそれぞれは０１〜６ア ルキル、またはＲｘとＲｙか一緒に結合し、Ｒｘは−（Ｚ）ｍ−を表し、ｍは０ ．または１゜ＺはＯ，Ｓ、またはＮＲｚであり、Ｒｚは水素、またはＣ４〜、ア ルキル基であり、Ｒ７は−（ＣＨ，）ｇ−を表し、ｑは１〜４の整数で、好まし くは２、または３である。
式（Ｉｆ　ａ）の好ましい下位の基は下記式（Ｉ［ｂ）の基である。
式中、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｑ、および−ＣＨｔ−の位置は式（Ｉｒａ）で定義したもの と同じである。
好ましくはＺが酸素、ｍが１のときｑは２であり、ｍが０のときはｑは３である 。
式（Ｉ［ａ）の更に好ましい下位の基は下記の式（ＩＩ　ｃ）の基である： 式中、Ｙｌ；ｔ＞Ｃ＝Ｏ１またｉ；ｔ　ＣＨＯＨＴあり、ＲＸとＲｙのそれぞれ は０１〜．アルキル基、好ましくはメチルであり、−ＣＨ２−の位置は式（ＩＩ 　ａ）で定義したものと同じである。
下記は好ましいＲ置換基のいくつかの典型例である。
式■の化合物、またはその塩、または溶媒和物は好ましくは医薬上許容しつるか 、また実質的に純粋な形である。医薬上許容しうる形とは特に通常の医薬上の添 加物、例えば希釈剤、担体を除き、通　。
常の服用量基準で毒性と考えられる物質を含まない純度の医薬上許容しつる基準 をいう。
実質的に純粋な形は一般に式■の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を 少なくとも５０％（通常の医薬上の添加物を除く）、好ましくは７５％、更に好 ましくは９０％、更に好ましくは９５％含む。
一つの好ましい医薬上許容しつる形は結晶形であり、医薬組成物でのそのような 形を含むものである。塩と溶媒和物の場合は、添加イオン、および溶媒成分も非 毒性でなければならない。
弐Ｉの化合物の医薬上許容しつる塩の例としては従来の医薬用の酸、例えばマイ ン酸、塩酸、臭化水素厳、リン酸、酢酸、フマール酸、サリチル酸、クエン酸、 乳酸、マンデル酸、酒石酸、蓚酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン 酸との酸付加塩である。
式１の化合物の医薬上許容しつる溶媒和物の例としては水和物である。
式Ｉの化合物は少なくとも一つの非対称性中心を有し、従って二部、またはそれ 以上の立体異性形か存在する。本発明はかかる形すべてにおよびその混合物に及 ぶものでこれにはラセミ体も含まれる。
また、本発明は下記の式（ＩＩＩ）の化合物：〔式中、（Ａ′）は であり、Ｒｌ　’　、Ｒｌｏはそれぞれ式（Ｉ）で定義したＲ、　、Ｒｔである か、またはそれぞれＲ３、またはＲ２に転換しつる基、または原子であり、ｐは １，２．または３である〕と式Ｒ’　Ｃｏ・ＯＨの化合物、またはその活性誘導 体〔式中、Ｒ′は式（Ｉ）で定義したＲ１またはＲに転換しつる基である〕とを 反応させて、下記の式（工′）の化合物を生成し： （Ａ”）　−ＣＯＲ 次いて以下の工程の一つを必要あれば実施し、すなわち、イ）Ｒ’、Ｒ，’、Ｒ １’がＲ，Ｒ，、Ｒ，以外のときは、Ｒ’　、Ｒ＋　’　、Ｒｔ　’をＲ，Ｒ， 、Ｒ２に転換して式（Ｉ）の化合物を得ること、 口）Ｒ’、Ｒ＋’、Ｒ＊’がＲ，Ｒ，、Ｒ，のときは、Ｒ，Ｒ，、またはＲ３の 一つを別のＲ，Ｒ，、またはＲ，の一つに転換して式ハ）得られた式（Ｉ）の化 合物の塩、および／または溶媒和物を生成することから成る、式（１）の化合物 の製造方法をも提供するものである。
Ｒ’　Ｃｏ・ＯＨの好ましい活性誘導体は酸塩化物、または酸無水物である。別 の好ましい誘導体はこの酸とクロルギ酸アルキルとから生成した混合無水物であ る。
例えば、当業者に公知の標準的方法では式（Ｉ［）の化合物はイ）無機、または 有機塩基の存在下酸塩化物と、または口）ジシクロヘキシル・カルボジイミド、 Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ′−エチル・カルボジイミド、またはカルボニ ル・ジイミダソールの存在下その酸と、または ハ）その酸とクロルギ酸アルキル（例えばエチル）からそのままで発生した混合 無水物と結合させてもよい。
適切な置換基を相互転換して式（Ｉ′）の化合物を式（Ｉ）の化合物に転換して もよく、または式（Ｉ）の一つの化合物を式（Ｉ）の他の化合物に転換してもよ い。従って、式（１）、（Ｉ′）のある種の化合物は本発明の別の化合物を生成 する上での青用な中間体である。
Ｒ，’、Ｒ，’は好ましくはそれぞれＲ，、Ｒ，である。
上記の方法によりジアステレオ異性体混合物が得られ、これは次いてカラム、ク ロマトグラフィでそれぞれの異性体に分離される。
Ｒ’　Ｃｏ・○Ｈ化合物は典型的には下記の式（ｆｆ　ａ）である６式中、ＣＲ ＠　）’は式（Ｉ［）で定義したＲ６、同しく（Ｒ１畠）′はＲｌａであるか、 Ｒ１、またはＲ，ａに転換できる基、または原子であり、その他の記号は式（Ｉ ［）で定義したものと同しである。
芳香族　Ａｒ　上の置換基（Ｒ，）’　、または（Ｒ，”　）’を転換して、Ｒ １、またはＲ，ａを得ることは一般に芳香族化学技術上公知である。
（Ｒ，）’は好ましくはＲ１、（Ｒｌｏ）′は好ましくはＲ９′″典型的には塩 素、または臭素である。
式（Ｉ）の化合物は適切な育種、または無機酸との反応でその医薬上許容しつる 酸付加塩に転換してもよい。
式（１）の化合物の溶媒和物は適切な溶媒からの結晶化または再結晶化により生 成してもよい。例えば、水和物は水溶液、または水含有有機溶媒の溶液からの結 晶化、または再結晶化により生成してもよい。
また、医薬上許容しえない式（１）の化合物の塩、または溶媒和物は医薬上許容 しうる塩、または溶媒和物製造上の中間体として宵用なこともある。従って、こ のような塩、または溶媒和物も本発明の一部を成すものである。
式（Ｉ）の化合物、およびその中間体は二種、またはそれ以上の立体異性体とし て存在し、本発明の方法はこれらの混合物を製造するものである。
個々の鏡像異性体は光学活性酸、例えば酒石酸を用いて式（Ｉ）の化合物の分割 により、または式（Ｉ［Ｉ）の中間体ジアミンの分割、例えば始めにＮＨ基をク ロルギ酸アルキル、またはペンシルで保護し、このようにして生成した化合物を 活性酸、例えば０１０′−ノーｐ−トルオイル酒石酸を用いて分割し、次いで標 準的方法で光学的活性アルキル、またはベンジル・カーバメートを脱保護化する ことにより得ることもできる。
または、式（Ｉ）の化合物を光学活性酸塩化物、例えば５（−）−カンファン酸 塩化物で処理してもよく、純粋な鏡像異性体が分離したジアステレオマー・アミ ドの加水分解で得ることかできる。
または、非対称性合成は個々の鏡像異性体へのルートを提供するものと考えられ る。
式（ＩＩＩ）の化合物は下記の式（ＩＶ）の化合物の還元により製造するのか都 合かよい。
式（ＩＶ）の化合物は下記の式（Ｖ）のＮ−カルベトキシ保護アミノ酸をまず塩 化チオニル、次いて３−ビロリンと反応させて得られる （Ｖ）から（Ｉ［［）への反応の全体を下記の反応工程ＩＮＩに示す。
反応工程図■ １　）　５ＯＣ６ｚ　、　ＣＨ２Ｃ６２（Ａ’　）−−ＣＯＯＥｔ　（Ａ’　） 　−Ｈ塩化チオニルおよび３−ビロリンとの反応は溶媒としてノクロロメタン中 で行うのが都合がよい。約−５°Ｃの低温を用いるのか好ましい。次の還元は好 ましくは混合水素化物、例えばＬｉＡｌＨ４を不活性溶媒、好ましくはＴＨＦ中 で用いる。約３０°Ｃの温度と約２時間の反応時間で良好な結果が得られること か判った。
（Ａ）が混合環系Ｒ，を含む式（Ｉ［［）の化合物はビロリンと下記の式（ＶＩ ）の化合物を反応させても得られる下記の式（■）の生成化合物は次いで式（Ｉ ［［）の化合物に還元する。
このルートを下記の反応工程図■に総括する：反応工程図■ （■）　（’ｆｆｉ） この反応工程図ではビロリンとの反応は適切な溶媒、例えはメタ、　ノール中で 典型的には０〜５０℃で行うことかできる。生成中間体の還元は好ましくはプロ トン性溶媒（メタノールがまた都合よい）中で混合水素化物、例えばＮａＢＨ４ 、またはＮ　ａ　ＣＮ　Ｂ　Ｈ３を用いて行うことができる。
式（Ｖ）、（Ｗ）の化合物は公知の化合物であり、また公知化合物から型通りの 方法で製造できる（例えば前記のヨーロッパ公開特許出願第０２３２９８９号参 照のこと）。
上記の式（ＤＩ）の中間体化合物は新規化合物であり、それ自体本発明のもう一 つの対象と成るものである。
式（Ｉ）の化合物の標準試験での活性は痛み、低ナトリウム血症の病状、脳虚血 の治療での治療上の有用性かあることを示すものである。
従って、本発明は更に式（１）の化合物、またはその医薬上許容しつる塩、また は溶媒和物を活性治療物質としての用途で提供するものである。
更に本発明は式（１）の化合物、またはその医薬上許容しうる塩、または溶媒和 物と、医薬上許容しうる担体とから成る医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容しつる塩、または溶媒 和物を痛み、低ナトリウム血症の病状、または脳虚血の治療用医薬の製造に使用 することである。
本発明のこのような医薬、および組成物は本発明の化合物を適切な担体と混合し て調製される。希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、着香剤、着色剤、滑沢剤、ま たは保存剤を従来のように含有してもよい。
これらの従来の添加剤は例えは公知の鎮痛薬、利尿剤、または脳虚血治療薬組成 物の調製のようにして用いてもよい。
好ましくは、本発明の医薬組成物は単位投与量の形態、医学、または獣医学分野 での使用に適した形態にある。例えば、このような製剤は痛みの治療薬として、 または利尿剤としての使用、または脳虚血治療用の手書き、または印刷指示を付 したバック形態でもよい。
本発明の化合物の適切な投与量範囲は使用化合物と患者の条件に左右される。ま た、特に効力の吸収性との関係、投与回数とその経路にも左右される。
本発明の化合物、または組成物は如何なる経路での投与用にも処方でき、好まし くは単位投与量の形態または患者が単一投与量を自分て投与できる形態である。
都合がよいことには、組成物は経口、肛門、局所、注射、静脈内、または筋肉内 投与に適している。製剤は活性処方成分がゆっくりと放出できるにしてもよい。
組成物は例えば錠剤、カプセル、袋、バイアルびん、粉末、粒、トローチ、復元 性粉末、または液状製剤、例えば、溶液、懸濁液、または座剤の形でもよい。
これらの組成物は、例えは経口投与組成物では従来の添加剤、例えばシロップ、 アラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、またはポリビニルピロリ ドンのような結合剤；ラクトース、庶糖、とうもろこし澱粉、リン酸カルシウム 、ソルビトール、またはグリシジのような充填剤、ステアリン酸マグネシウムの ような製錠滑沢剤：澱粉、ポリビニル・ピロリドン、グリコール酸ナトリウム澱 粉、または微結晶状セルローズのような崩壊剤、またはラウリル硫酸ナトリウム のような医薬上許容しつる硬化剤を含有してもよい。
固形組成物は従来の混合、充填、製錠方法、等で得られる。繰り返し混合操作を 用いて活性成分を大量の充填剤を用いた組成物全体に分配してもよい。組成物か 錠剤、粉末、またはトローチ形のときは、固形医薬組成物を処方するのに適した 任意の担体を用いることかでき、その例としてはステアリン酸マグネシウム、澱 粉、グルコース、ラクトース、スクロース、米粉、チョークがある。錠剤は通常 の医薬上の実践で公知の方法で特に腸溶コーチングて被覆してもよい。また、本 組成物は該化合物、必要ならば担体、またはそのほかの添加剤を含有する例えば ゼラチンの時下性カプセルの形でもよい。
液としての経口投与組成物は例えばエマルジョン、シロップ、またはエリキシル 剤の形でもよく、または使用前に水、またはそのほかの適切な媒体で復元する乾 燥製品として提供してもよい。このような液状組成物は従来の添加剤、例えばソ ルビトール、シロップ、メチルセルローズ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロ ーズ、カルボキンメチルセルローズ、ステアリン酸アルミニウムゲル、水添食用 指のような懸濁荊、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム のような乳化剤、扁桃油、分留やし油のような食用油、グリセリンエステルのよ うな油状エステルまたはプロピレングリコール、またはエチル・アルコール、グ リセリン、水、または通常の食塩水を含有する水性、または非水性媒体、ｐ−ヒ ドロキシ安息酸メチル、またはプロピルのような保存剤：必要あれば従来の着香 剤、または着色剤を含有してもよい。
また、本発明の化合物は非経口ルートでも投与できる。慣例の医薬手法により本 組成物を例えば肛門投与用座薬として処方してもよい。また、医薬上許容しつる 液体、例えば殺菌、発熱性物質のない水、または非経口的に許容しつる油、また は液混合物の水性、または非水性溶液、懸濁液、またはエマルジョン状の注射可 能な形で処方してもよい。液には静菌剤、抗酸化剤、またはそのほかの保存剤、 緩衝剤、または溶液を血液と等張にする溶質、粘稠化剤、懸濁剤、またはそのほ かの医薬上許容しつる添加剤を含有してもよい。このような形状は単位投与量の 形、例えばアンプル、または使い捨て注射器、またはバイアルびんの形、例えば 適切な投与量が引き出せるびん、または注射可能な処方を調製するのに用いられ る固形状または濃破状で提供される。
既に述べたように、本化合物の有効投与量は使用する特定化合物、患者の条件、 投与回数とルートに左右される。一般に単位服用量は２０〜１０００■、好まし くは３０〜５００■、特に５０，１００゜１５０．２００．２５０．３００．３ ５０．４００，４５０、または５００■を含有する。組成物は１日に１回、また はそれ以上、例えば１日２，３．または４回投与でき、７０ｋｇの成人では毎日 の全服用量は通常１００〜３００　ｆ）＋ｇの範囲である。または、単位服用量 に活性成分２〜２０■含有させ、必要あれば複数投与して前記の１日の服用量と する。
上記の服用量範囲内では本発明の化合物では何ら毒性上の存寄効果は見られなか った。
また、本発明は哺乳動物、特にヒトの痛み、および／または低ナトリウム血症、 および／または脳虚血の治療、および／または予防方法を提供するものであり、 本発明の方法は式（１）の化合物、またはその医薬上許容される塩、または溶媒 和物をこのような治療、および／または予防を必要とする哺乳動物に投与するこ とから成る。
本発明の化合物とその製造を下記の実施例に示し、また記載例は中間体の製造を 示すものである。
表１は中間体とその製造の総括表であり、表■は実施例の製品の構造の総括表で ある。
本発明の化合物の薬理学的活性を下記の試験方法を用いて説明し、その結果を表 ■に総括しである。
記載例１ １−エトキシカルボニル・ピペコリン酸ピペコリン酸１５．０ｇ　（０，１１６ モル）を水１８０！に溶解した。炭酸カリウム２５．５ｇ（０，１８５モル）を 添加し、この溶液を＋５°Ｃまで冷却した。
クロルギ酸エチル１９．８３ｇ（０，１８３モル）を温度を＋１０°Ｃ以下に維 持し、機械的攪拌しなから滴下した。
４時間後、反応混合物を塩化メチレンで抽出し、水性層を濃）１ｃＩて処理して ｐＨ酸性とし、塩化メチレン（４００ｍｉ＋）で抽出し、Ｎａ、ＳＯｔで乾燥し 、溶媒を蒸発乾固して、粗製品２３８ｇを得た。
イソプロピル・エーテル／ｎ−へキサンで結晶化すると標記の化合物か２１．７ ｇ（理論量の９３％）が得られた。
Ｃ，Ｈ，、Ｎｏ。
分子量＝２０１．２２ 融点＝８２−８４°Ｃ 赤外線吸収（ＫＢｒ）：３１００；１７６０；１６５０゜１４４５　；　１２７ ５　＋　１１９５ｃｍ−’核磁気共鳴（ＣＤＣＩり：δ７．２　（ｓ、ＩＨ）； 　４．９　（ｍ。
８０　ＭＨｚ　ＩＨ）　；４．　２　（ｑ、２Ｈ）　；４．　０（ｍ、ＩＨ）　 ＋　３．　２−２．　８　（ｍ。
ＩＨ）　：　２．　４−１．　ｌ　（ｍ、６Ｈ）＋（２Ｓ）−（３−ビロリン− １−イル）カルボニル・ピペリジン塩化チオニル４．５ｍ／（０，０６２モル） を乾燥塩化メチレン６０−に溶解したｌ−エトキシカルボニル（Ｓ）−ピペコリ ン酸４５ｇ（０，０２２モル）の−５°Ｃ以下に冷却した攪拌溶液に滴下した。
攪拌を室温で２４時間続け、溶媒を真空蒸発させて、残渣をえた。
この残渣を乾燥塩化メチレン３０−に溶解し、塩化メチレン４０ｍｊに溶解させ た３−ビロリン３．３ｇ　（０，０４８モル）の−５°Ｃ以下に冷却した攪拌溶 液に滴下した。
攪拌を室温で２４時間続けた。反応混合物を塩化メチレン５０ｍ１？て稀釈し、 Ｎ　ａ　ＨＣＯｓの飽和溶液で２回洗滌した。溶媒を真空蒸発乾固させて標記の 化合物３０ｇを得た。これは以下の工程にとって充分純粋であった。
記載例１ｂ （２Ｓ）−（３−ビロリン−１−イル）メチル・ピペリノン（２Ｓ）−（３−ビ ロリン−１−イル）カルボニル・ピペリノン３．０ｇ　（０，０１７モル）を乾 燥ＴＨＦ　６０−に溶解した水素化リチウム・アルミニウムの１．２ｇ（０，０ ３１モル）の秤濁液に窒素雰囲気上室温て滴下した。
添加完了後、スラリーを４０°Ｃ４時間加熱した。
アルカリ処理で標記化合物２．０ｇか得られた。
記載例２ ｌ−（３−ビロリン−１−イル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ ノリン ３−ビロリン塩酸塩３．３３ｇ　（０，０３２モル）をメタノール３０ｄ＋：、 溶解したＮａＯＨ１，６４ｇ　（０，０４１モル）ノ溶液に０°Ｃで滴下した。
１５分後、１−クロルメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩（Ｊ、Ａｍ 、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、５９．２５５５（＋９３３）３２、　２ｇ　（０，Ｏ１モ ル）を−５°Ｃに冷却した上記攪拌溶液に窒素雰囲気下情下した。
反応混合物を室温で一晩攪拌し、３時間４０℃で加熱し、次いて０°Ｃに冷却し 、硼水素化ナトリウムＩｇ（０，０２６モル）を添加しｔこ。
３時間後、濃ＮａＯＨ溶液２−を添加し、無機塩を濾別した。
濾液を真空濃縮して残渣をえた。これをａＮａＯＨで処理し、ノエチル・エーテ ルでよく抽出した。
このエーテル溶液をセライトで濾過し、ＮａｔＳ○４上で乾燥し、溶媒を真空蒸 発乾固する。粗製品をシリカ・ゲル・フラノツユ・カラムクロマトグラフィーで 精製し、ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ／３２％ＮＨ，０Ｈ（９４：５・０５）混合物 で溶離して標記化合物１．４ｇを得た。
表１にこの中間体ジアミンの構造、合成記載例、分析データを総括する。
実施例１ （２Ｓ）−１−（３，４−ジクロルフェニル）アセチル−２−（３−ビロリン− １−イル）メチル・ピペリジン塩酸塩乾燥クロロホルム１ｏＴｎｌに溶解した塩 化３，４−ジクロルフェニルアセチル１．６ｇ（７，１５ミリモル）を乾燥クロ ロフォルム３０ｍ１に溶解した２　（Ｓ）−（３−ビロリン−１−イル）メチル ・ピペリジン１．Ｏｇ　（６，０２ミリモル）の０℃に保った攪拌溶液に無水炭 酸ナトリウム０．８３ｇ　（６，０２ミリモル）の存在下滴下した。　この反応 混合物を室温で３時間攪拌し、水、５％ＮａＯＨ溶液で洗滌し、Ｎ　ａ　ｔ　Ｓ 　Ｏｈ上で乾燥した。溶媒を真空蒸発乾固して粗製品１．６ｇを得た。この粗製 品を酢酸エチル４０ｍＮに溶解し、この溶液をＨＣｌ／ジエチル・エーテルでｐ Ｈ酸性とした。
沈澱物を濾過し、洗滌乾燥して標記化合物１１ｇを得た。
Ｃ１１ＨｘｘＣＩ　２　Ｎｔ　Ｏ，ＨＣ１融屯＝２１１−２１３°Ｃ 分子量＝３８９．７５１ 赤外線吸収（ＫＢｒ）：３４５０；２５２０：１６３０ｃｍ−’Ｃａ〕ｏ２０＝ 　４３．８　（Ｃ＝　１．ＭｅＯＨ）実施例２ ｌ−（３，４−ジクロルフェニル）アセチル−２−（３−ビロリン−Ｉ−イル） メチル−３，３−ジメチル・ピペリジン塩酸塩実施例１と同様にして乾燥クロロ ホルム２５−に溶解した２−（３−ピクリン−１−イル）メチル−３，３−ツメ チル・ピペリノン０．５０ｇ　（２，７７ミリモル）、無水炭酸カリウム０．　 ２８ｇ（２，９ミリモル）塩化３．４−ジクロルフェニルアセチル０．６４ｇ（ ２，９ミリモル）から製造した。
この処理で茶色の油０６５ｇか得られ、これを酢酸エチル２０ｉに溶解し、この 溶液をＨＣｌ／ジエチル・エーテルでｐｔ＋酸性とした。沈澱物を濾過し、洗滌 乾燥して標記化合物０．２０ｇを得た。
Ｃ２゜Ｈ２１ＣＬ　Ｎ２０．ＨＣ１ 融点＝２２３−２２４°Ｃ 分子量＝４１７．８０３ 元素分析　理論！、　Ｃ，５７，４９，Ｈ，６，１１：Ｎ、　６．７０：Ｃ１， ２５，４５＋ 実測値、　Ｃ，５７，３９：Ｈ，６，０８；Ｎ、　６．６８：Ｃ１，２５，５１ 赤外線吸収（ＫＢｒ）：３４５０；２９５０：２５２０；＋６３０；１４７０； １４３０ｃｍ−’核磁気共鳴（ＣＤＣ１，）δ１２．　Ｏ−１２，６（ｓ、　ｂ ｒｏａｄ、ＩＨ）：（８０ＭＨｚ）　７．３−７．５５　（ｍ、３Ｈ）；５．８ ５　（ｓ、２Ｈ）；４．７− ５．１　（ｍ、２Ｈ）；２．８−４．７（ｍ、９Ｈ）；　１．２−１．７　（ｍ 。
４Ｈ）：　０．９　（ｄｓ、６Ｈ）。
実施例３ ｌ−（４１−リフルオルメチルフェニル）アセチル−２〜（３−ビロリン−１− イル）メチル−３，３−ジエチル・ピペリジン塩酸塩実施例１と同様にして乾燥 クロロホルムに溶解した２へ（３−ビロリン−１−イル）メチル−３，３−ツメ チル・ピペリジン０．５０　ｇ（２，７７ミリモル）、無水炭酸カリウム０．２ ８ｇ（２，９ミリモル）、塩化４−トリフルオルメチルフェニルアセチル０６５ ｇ（２９ミリモル）から製造した。
この処理で茶色の油０．７ｇが得られ、これを酢酸エチル２０ｍ１に溶解し、こ の溶液をＨＣＩ／ジエチル・エーテルでｐＨ酸性とした。
沈澱物を濾過し、洗滌乾燥して標記化合物０．３０ｇを得た。
Ｃ２□Ｈ２ＴＦｓＮｔ○、ＨＣｌ 融点＝２５０−２５２°Ｃ 分子量＝４１６．９０７ 元素分析　理論値　Ｃ，６０，４９；Ｈ，６，７６、Ｎ、６．７１Ｃ１，８，５ ０： 実測値、Ｃ，６０，ｌＯ：Ｈ，ｅ、７０．Ｎ、６．６５ＣＩ、８．４６ 赤外線吸収（ＫＢｒ）：３４４０；２９５５＋２５６０；１６２５１４３０　； 　１３４０ａｎ−’ 核磁気共鳴（ＣＤＣ１，）：δＩ　２．　Ｉ　−１２，７（ｓ、　ｂｒｏａｄ、 １（８０ＭＨｚ）　Ｈ）；７．４−７．７　（ｍ、４Ｈ）；５．８　（ｓ、２Ｈ ）；４．７−５．１（ｍ、２Ｈ）：　２．８−４．６　（ｍ。
９Ｈ）；１．２−１．７　（ｍ、４Ｈ）０、　９　（ｄｓ、６Ｈ） 実施例４ １−　（５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イル）アセチル−２−（３ −ビロリン−１−イル）メチル−３，３−ジメチル・ピペリジン塩酸塩 乾燥クロロホルム１０ｄｉ：溶解したシンクロへキンル力ルホノイミド１．４３ ｇ　（６，９７ミリモル）を−１０°Ｃで乾燥クロロホルム２０−に溶解した２ −（３−ビロリン−１−イル）メチル−３゜３−ジメチル・ピペリジン０．６ｇ 　（３，３ミリモル）と５．６゜７．８−テトラヒドロナフト−２−イル酢酸０ ．７６ｇ　（３，９ミリモル）の攪拌溶液に滴下した。
添加後、この溶液を室温にし、攪拌を一晩続けた。
沈澱物を濾別し、濾液を真空蒸発乾固させた。
残渣を酢酸エチル３０ｒｎｌに溶解し、１０％ＮａＯＨで洗滌した。
有機層を硫酸ナトリウム上て乾燥し、真空蒸発乾固した。油状残渣を酢酸エチル ３０ｍＡ中にとり、ＨＣｌ／ジエチル・エーテルてｐＨを酸性にした。沈澱物を 濾過し、洗滌乾燥して標記化合物０．３５ｇを得た。
Ｃ２，Ｈ，、Ｎ２Ｏ，ＨＣｌ 融点＝＋９４−１９６°Ｃ 分子量＝４０２．９９３ 元素分析：理論値Ｃ，７１，５２；Ｈ，ｓ、７５；Ｎ、６．９５＋実測値Ｃ，７ １，４０；Ｈ，８，７１；Ｎ、６．８８゜赤外線吸収（ＫＢｒ）：３４２０；２ ９２０；２６８０；１６２５１４２０ロー１ 核磁気共鳴（ＣＤＣ１，）：δ１１．　９−１２．　５　（ｓ、　ｂｒｏａｄ、 　１（８０ＭＨｚ）　Ｈ）；６．９−７．１　（ｍ、３Ｈ）；５．８　（ｓ、２ Ｈ）；４．２−５．２（ｍ、３Ｈ）；　２．５−４．１　（ｍ。
８Ｈ）：　１．５−２．０　（ｍ、６Ｈ）１．０−１．５　（ｍ、６Ｈ）＋０． ９（ｄｓ、６Ｈ）。
１−（３−ビロリン−１−イル）メチル−２−（３，４−ジクロルフェニル）ア セチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 実施例１と同様にして乾燥クロロホルム５０−に溶解した１−（３−ビロリン− １−イル）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１．４４ｇ（６ ，７３ミリモル）、無水炭酸カリウム１．８ｇ（１３，０５ミリモル）、塩化３ ．４−ジクロルフェニルアセチル この反応混合物を処理して粗製品１．９ｇを得、これを酢酸エチル６０−に溶解 し、この溶液をＨＣ　Ｉ／ジエチル・エーテルでｐＨ酸性とした。沈澱物を濾過 し、洗滌乾燥して標記化合物１．５ｇを得た。
Ｃ２２Ｈ２２Ｃ　ｌ　ｔ　Ｎ２　０・ＨＣＩ融点＝２５６−２５８℃ 分子量＝４３７．７９１ 元素分析：理論値　Ｃ，６０．３５；Ｈ，５．３０．Ｎ．６．４０ＣＩ，２４． ３０； 実測値．Ｃ；６０．１７；Ｈ．５．３３：Ｎ，６．３８ＣＩ，２４．２６； 赤外線吸収（ＫＢｒ）：３４５０：２５５０；１６２５：＋４５０ａｎ−’ 核磁気共鳴（ＣＤＣＩｉ：δ１　２．　５　（ｓ．　ｂｒｏａｄ　、Ｉ　Ｈ）　 ：（８０　ＭＨｚ）　７．０−７．４　（ｍ，７Ｈ）；６．１（ｄｄ．ＩＨ）： ５．８　（ｓ．２Ｈ）３、０−５．　１　（ｍ，　ＩＯＨ）　：２、７−２．　 ９　（ｍ，　２Ｈ）。
実施例６ １−（３−ビロリン−１−イル）メチル−２−（３．４−ジクロルフェニル）ア セチル−４．４−ジメチル−１．　２，　３．　４−テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩 実施例１と同様にして乾燥クロロホルムに溶解した１−（３−ビロリン−１−イ ル）メチル４、４−ジメチル−１．　２．　３．　４−テトラヒドロイソキノリ ン１．４ｇ（５．７８ミリモル）、無水炭酸カリウム１．６ｇ（１１．５９ミリ モル）、塩化３．４−ジクロルフェニルアセチル１．５ｇ　（６．７１ミリモル ）から製造した。
この反応混合物を処理して粗製品１．９ｇを得、これを酢酸エチル６０Ｊに溶解 し、この溶液をＨＣ　１／ジエチル・エーテルて１１８酸性とした。沈澱物を濾 過し、洗滌乾燥して標記化合物１．６ｇを得た。
Ｃ１−Ｈｔ＊Ｃ　Ｉ　ｔ　Ｎｔ　Ｏ．　ＨＣ　１融点＝２５４ー２５７°Ｃ 分子量＝４６５．８４３ 元素分析：理論値．Ｃ，６１．８７：Ｈ，５．８４；Ｎ，ｅ．０１Ｃｌ，２２． ８３ 実測値　Ｃ，６１．９４：Ｈ．５．８８；Ｎ．５．９９ＣＩ，２２．７５。
赤外線吸収（ＫＢｒ）：　３４５０　；２９６０　：　２５４０　；　１６３０ 。
１４４０ａｎ−’ 核磁気共鳴（ＣＤＣｌ２）：δｌ　２．　５　（ｓ．　ｂｒｏａｄ　、Ｉ　Ｈ） 　＋（８０　ＭＨｚ）　６．９−７．５　（ｍ．７Ｈ）：６　ｌ（ｄｄ，　ＩＨ ）　；５．　８　（ｓ．　２Ｈ）３、９−５．　１　（ｍ，　４Ｈ）　；　３． 　０−３．　９　（ｍ，　６Ｈ）　；　１．　４　（Ｓ。
３Ｈ）　；　１．　２　（ｓ．　３Ｈ）。
実施例７ ４−（３−ビロリン−１−イル）メチル−５−（３．４−ジクロルフェニル）ア セチル−４，　５．　６．　７−チトラヒトロチエノ〔３。
２−〇〕ピリジン塩酸塩・半水和物 実施例１と同様にして乾燥クロロホルム２０ｍ／に溶解した４−（３−ビロリン −１−イル）メチル−４．５．６．７−チトラヒトロチエノ　（３．２−Ｃ）　 ピリジン、０．３８ｇ（１．７２ミリモル）、無水炭酸カリウム０．４７ｇ（３ ．４０ミリモル）、塩化３。
４−ジクロルフェニルアセチル０．４６ｇ（２．０５ミリモル）から製造した。
この反応混合物を処理して粗製品０．５１ｇを得、これをフラツンユ・カラム・ クロマトグラフィで精製し、３２％ＮＨ．ＯＨを０、２％含有する酢酸エチルで 溶離して純製品０．４０ｇを得た。
これを酢酸エチル２０−に溶解し、この溶液をＨＣＩ／ノエチルエーテルでｐｉ ｆ酸性とした。沈澱物を濾過、洗滌乾燥して標記化合物０、３５ｇを得た。
Ｃ，。Ｈ，。Ｃ１．Ｎ！　ＯＳ−ＨＣＩ・１／２Ｈ○融点＝２３８−２４０°Ｃ 分子量＝４５２．８２９ 元素分析，理論値．Ｃ，５３．０４．Ｈ，４．８９．Ｎ，６．１８；Ｃｌ，　２ ３．　４９．Ｓ，　７．　０８：実測値．　Ｃ，　５２．　４４　：Ｈ，　４． 　７９　；Ｎ，　６．　０６Ｃ１．　２３．　２　１　：　Ｓ，　７．　０２。
赤外線吸収（ＫＢｒ）：　３４５０　；　２５２０　；　１６４０　；４−（３ −ビロリン−１−イル）メチル−５−（３．４−ジクロルフェニル）アセチル− ７、７−シメチルー４．　５．　６．　７−チトラヒドロチエノ（３−２Ｃ）ピ リジン塩酸塩実施例１と同様にして乾燥クロロホルムに溶解した４−（３−ビロ リン−１−イル）メチル−７、７−シメチルー４．５，６．７−チトラヒドロチ エノ（３．２−Ｃ）ピリジン１．１８ｇ（４．フロミリモル）、無水炭酸カリウ ム１．３０ｇ　（９．４２ミリモル）、塩化３．４−ジクロルフェニルアセチル １．１６ｇ（５．１９ミリモル）から製造した。
この反応混合物を処理して粗製品２．２ｇを得、フラッシュ・カラム・クロマト グラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキサン／３２％ＮａＯＨ　（７０　：　３ 　０　：　０．２）の混合物で溶離して純製品１、１ｇを得た。
これを酢酸エチル４０ｄに溶解し、この溶液をＨＣＩ／ジエチル・エーテルでｐ Ｈ酸性とした。沈澱物を濾過、洗滌乾燥して標記化合物０．７０ｇを得た。
Ｃ２２Ｈ！．Ｃ　Ｉ　２　Ｎ．　ＯＳ　−　ＨＣ　１融点＝１７４−１７５℃ 分子量＝４７１．８７３ 赤外線吸収（ＫＢｒ）：３４２０；２５２０；１６４５＋１４３５；１４１０ａ ｎ−’ 核磁気共鳴（ＣＤＣＩり：δ１２．　５０　（ｓ、　ｂｒｏａｄ、　ＩＨ）　＋ （８０ＭＨｚ）　７．　２５−７．　４５　（ｍ、３Ｈ）　：６、　９５　（Ａ Ｂ、系、Ｊ＝５．２７Ｈｚ。
２Ｈ）　；　６．　１　２　（ｄｄ、Ｊ　Ｉ＝ＩＯ，８３Ｈｚ、Ｊ２＝３．　５ １Ｈｚ、ＩＨ）　；５、　８２　（ｓ、２Ｈ）　；４．３２−５．０６（ｍ３Ｈ ）　：２．　９８−４．　２３　（ｍ、７Ｈ）　：　１．　４２　（ｓ、３Ｈ） 　＋　１．　２８（２Ｓ）ｉ−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−ナフ ト−６−イル〕アセチル−２−（３−ビロリン−１−イル）メチル・ピペリジン 塩酸塩 実施例１と同様にして乾燥クロロホルム５０−に溶解した（２Ｓ）−（３−ビロ リン−１−イル）メチル・ピペリジン１．　８ｇ（１０，８ミリモル）、無水炭 酸カリウム３．０ｇ（２１，７４ミリモル）、塩化ｌ−オキソー３．４−ジヒド ロ（２Ｈ）−ナフト−６−イル・アセチル２．６ｇ（Ｉｌ、６８ミリモル）から 製造した。
この反応混合物を処理して粗製品３．８ｇを得、これをフラッシュ・カラム・ク ロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ。／ＭｅＯＨ／３２％ＮＨ，ＯＨ（９４ ：　５　：　０．５）（７）混合物テ溶離Ｌ　”’ＣＣ型製品１６ｇを得た。
これをアセトン４０−に溶解し、この溶液をＨＣＩ／ジエチル・エーテルでｐＨ 酸性にした。沈澱物を濾過し、洗滌乾燥して標記製品１．２ｇを得た。
Ｃ２２Ｈ２−Ｎ　！　Ｏｔ　・ＨＣＩ 融点＝１９９−２０・１°Ｃ 分子量＝３８８．９２５ 元素分析：理論値　Ｃ，６７、９４：Ｈ，７，５２、Ｎ、７．　２０ＣＩ、９． １２： 実測値、　Ｃ，６７、５５；Ｈ，７，６０；Ｎ、７．　０９Ｃ１，９，０６： 赤外線吸収（ＫＢｒ）＋３４５０；２９４０；２５２０；１６８０１６３５；１ ６０７；１４３５ｃｍ−’（（Ｚ）”ｏ　＝−４０，２（Ｃ＝１．ＭｅＯＨ）実 施例１０ ！−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ＝（２Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル −２−（３−ビロリン−１−イル）メチル−３，３−ジメチル・ピペリジン塩酸 塩 実施例１と同様にして乾燥クロロホルム４０−に溶解した２−（３−ビロリン− １−イル）メチル−３，３−ジメチル・ピペリジン塩酸塩１．５０ｇ（５，６ミ リモル）、無水炭酸カリウム１．５４　（１１，２ミリモル）、塩化〔ｌ−オキ ソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル１．３７ｇ　（ ６，１６ミリモル）から製造した。
この反応混合物を処理して粗製品１．１０ｇを得、これをフラッシュ・カラム・ クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／　Ｍ　ｅ　ＯＨ／３２％ＮＨ，０ Ｈ（９４：５：０．５）の混合物て溶離して純製品２５０■を得た。これをアセ トン２０−に溶解し、この溶液をＨＣＩ／ジエチル・エーテルでｐＨを酸性にし た。沈澱物を濾過、洗滌乾燥して標記化合物１２０■を得た。
Ｃｔ４Ｈ２１Ｎ　２０２　・ＨＣＩ 融点＝２２１−２２４°Ｃ 分子量＝４１６．９７７ 元素分析：理論値、　Ｃ，６９，１３，Ｈ，７，９８；Ｎ、６．　７２ＣＩ、８ ．５０； 実測値、Ｃ，６９，００、Ｈ，７，８７：Ｎ、６．Ｔ。
Ｃ１，８，４５゜ 赤外線吸収（ＫＢｒ）：３４５０；２９５０；１６８０；１６２５；１６１０； １４２５ｃｍ−’薬理学的試験 使用手法はＳｉｇｍｕｎｄ　ｅｔ　ａｌのＰｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐｔｌ、Ｂｉ ｏｌ、　９５　、　７２９／１９５７記載のもので、ＭｉｌｎｅとＴｗｏｍｅｙ のＡｇｅｎｔＳ　ａｎｄ　ＡＣｌｉＯｎＳ。
１０．３１／１９８０修正のものを基準とする。
体重２５〜３６ｇのオスのチャールス・リバー・マウス（スイス系）を用いた。
供試動物には任意量のエサと水を与え、実験開始前に１０匹づづの群に無作為化 した。供試化合物を蒸留水、または蒸留水土〇、ＩＭＡＭＳのいずれかに溶解し 、最終容積１０ｍ１／ｋｇとして皮下経路で投与した。対照動物には適切な媒体 のみを１０ｍ１／ｋｇ与えた。２０分間の前処置期間のあと、マウスにｐ−フェ ニルキノンを３７℃で２■／ｋｇ、最終容積ｌＯ■／　ｋｇ腹膜組織内に注入し た。
次いで、マウスを３匹づつの群で室温に維持した仕切りを設けた合成樹脂ガラス 箱に入れ、８分間観察した。この期間中動物毎の腹部弁もだえ動作数を記録した 。身もだえは後足の伸長と関連した腹部の間欠的収縮から成る。
供試化合物で得られる抗侵害受容保護度は下記の式により処置群中に観察した身 もだえ動作の平均数（Ｔ）を対照群の身もだえ動作の平均数（Ｃ）に対する百分 率として表したものとして決めた。
（１−（Ｔ／Ｃ））Ｘ１００％＝％表示保護度口）マウスのしっぽ刺激試験 使用手法はＤ’ＡｍｏｕｒとＳｍｉ抽のＪ　、Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅ　ｘｐ 、　Ｔ　ｈｅｒ。
７２．７４／＋９４１に記載のものを基準にした。
体重２２〜３４ｇのオスのチャールス・リバー・マウス（スイス系）を用いた。
供試動物には任意量のエサと水を与え、実験開始前に１０匹づつの群に無作為化 した。供試化合物の投与前に動物毎の反応時間をしっぽに光線を当て、ある潜伏 期間後反射的引っ込みを出して決定した。３〜８秒の潜伏期間を示すマウスのみ を薬物効果の試験に用いた。
供試験化合物を蒸留水、または蒸留水土〇、ＩＭＡＭＳのいずれかに溶解し、最 終容積１０ｄ／ｋｇとして皮下経路で投与した。対照動物には適切な媒体のみを １０ｄ／ｋｇ与えた。３０分の前処理時間後、マウスを再び熱源下に置き、反応 時間を再決定した。
％保護適量は反応時間が前処理値よりも２倍となったマウス数を群中のマウス総 数に対する百分率として表したものとして決めた。
表　■ 国際調査報告 一一一−−＾帥−１廟＋Ｉｌｅ、ＰＣＴ／ＥＰ９０１０１ｑＲｊＳＡ　４１６６ ７

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記の式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、（Ａ）は ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で あり、ｐは１，２，または３であり、ＲＯＣ−は（Ａ）基の窒素原子に結合する アシル基であり、Ｒ基は置換、または非置換炭素環芳香族、または複素環芳香族 環を有し；Ｒ１．Ｒ２は同一、または異なる炭素原子上にある置換基であり、独 立して水素、またはＣ１〜６アルキル基であり；Ｒａは融合置換、または非置換 複素環、または炭素環芳香族環である〕の化合物、その溶媒和物、またはその塩 。 ２．Ｒ１またはＲ２がメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、 またはｎ−ヘキシルである請求項１の化合物。 ３．Ｒが下記の式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中、ｎは０，１または２；ｍは０ ，１，または２；ｍ′は０，１，または２、但しｍ＋ｍ′≦２；Ｘは直接結合、 またはＯ，Ｓ，またはＮＲ■であり、ＮＲ■のＲ■は水素、またはＣ１〜６アル キル基であり；Ａｒは置換、または非置換炭素環、または複素環であり；Ｒ■， Ｒ■のそれぞれはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル 、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｃ２〜６ハロアルキニル、 置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルＣ１〜６アルキ ル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、チオール、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１ 〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ Ｆ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ２Ｈ、−ＯＣＣ１２ＣＦ２、− ＣＯＯＲ■、 −ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１４、−ＣＯＲ１ ５であり、Ｒ９〜Ｒ１５のそれぞれは独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、置換さ れていてもよいフェニル、または置換されてもよいフェニルＣ１〜６アルキルで あり；ｍが２でｍ′が０のときは２箇のＲ４′はＣ３〜６ポリメチレン基を形成 し；Ｒ７が水素、またはＣ１〜６アルキル基、例えばメチル、またはエチルであ る請求項１、または２の化合物４．Ａｒがフェニルである請求項３の化合物。 ５．Ｒが下記の式（ＩＩａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ）式中、−（ＣＨＲ７）ｎ−Ｘ−基 は式（ＩＩ）で定義したものと同じであり、ＹＲｘ、またはＲｙに関してメタ、 またはパラの位置にあり：Ｙは＞Ｃ＝Ｏ、＞ＣＨＯＨ、＞Ｓ＝Ｏ、または＞ＳＯ ２であり；ＲｘとＲｙのそれぞれはＣ１〜４アルキル、またはＲｘとＲｙが一緒 に結合して、Ｒｘは−（Ｚ）ｍ−を表し、ｍは０，または１、ＺはＯ，Ｓ，また はＮＲｚであり、Ｒｚは水素、またはＣ１〜６アルキル基であり、Ｒｙは−（Ｃ Ｈ２）ｇを表し、ｑは１〜４の整数である請求項１の化合物。 ６．下記の式（ＩＩＩ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、（Ａ′）は ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ １′Ｒ２′はそれぞれ式（Ｉ）で定義したＲ１，Ｒ２であるか、またはそれぞれ Ｒ１．またはＲ２に転換しうる基、または原子であり、ｐは１，２，または３で ある〕と式Ｒ′ＣＯ・ＯＨ、またはその活性誘導体〔式中、Ｒ′は式（Ｉ）で定 義したＲ、またはＲに転換しうる基である〕とを反応させて、下記の式（Ｉ′） の化合物を生成し： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ′）次いで以下の工程の一つを必要あれ ば実施し、すなわち、イ）Ｒ′，Ｒ１′，Ｒ２′がＲ，Ｒ１，Ｒ２以外のときは Ｒ′，Ｒ１′Ｒ２′をＲ，Ｒ１，Ｒ２に転換して式（Ｉ）の化合物を得ること、 ロ）Ｒ′，Ｒ１′，Ｒ２′がＲ，Ｒ１′Ｒ２のときはＲ，Ｒ１またはＲ２の一つ を別のＲ，Ｒ１またはＲ２の一つに転換して式（Ｉ）の化合物を得ること、 ハ）得られた式（Ｉ）の化合物の塩、および／または溶媒和物を生成することか ら成る、請求項１の式（Ｉ）の化合物の製造方法。 ７．請求項１の化合物と、医薬上許容しうる担体とから成る医薬組成物。 ８．活性治療物質として用いる請求項１の化合物。 ９．痛み、低ナトリウム血症病状、または脳虚血の治療に用いる請求項１の化合 物。 １０．痛み、低ナトリウム血症病状、または脳虚血の治療用医薬の製造での請求 項１の化合物の使用。 １１．式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容しうる塩、または溶媒和物の有 効量を痛み、および／または低ナトリウム血症病状、および／または脳虚血の治 療、および／または予防を必要とする哺乳類に投与することから成る哺乳類のか かる治療、および／または予防方法。
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