JP7146782B2 - 統合失調症を処置する方法 - Google Patents

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Description

Ｉ. 関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年２月１６日出願の米国仮出願６２／４５９,７８４に基づく優先権を主張し、その内容を全体としてここに引用することにより本明細書に包含させる。
II. 分野
ここに提供されるのは、統合失調症を処置する方法ならびにそれに使用するための種々の化合物および該化合物を含む組成物である。
III. 背景
中枢神経系障害は、広範な集団に種々の重症度で影響を及ぼす。一般に、この種の障害の主要な特徴は、従前の機能レベルからの著しい悪化を表す認知または記憶の顕著な障害である。
統合失調症は、通常成人早期に最初に出現し、精神症状、移相性進行および展開ならびに、社会行動および専門的能力の劣化などにより特徴づけられる、原因未解明の精神病である。統合失調症はまた、精神病理学、行動学および認知領域の範囲にまたがる症状により特徴づけられる多様な臨床像を有する、慢性的身体障害でもある。統合失調症のＤＳＭ－５診断は、陽性症状(妄想または幻覚)、陰性症状(感情表現減少または意欲消失)または思考／行動混乱(解体した会話または錯乱した行動または緊張状態)のドメインにおける少なくとも３つの基準の存在を必要とする。診断を支持する随伴症状は、抑うつ／不安および敵意／興奮の２つのさらなるドメインで生じる症状を含む。例えば、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Ed., American Psychiatric Association (2013) (DSM-VTM, 別名DSM-5)参照。
１９８７年に導入されて以来、３０項目からなる陽性・陰性症状評価尺度(ＰＡＮＳＳ)が、統合失調症疾患重症度の最も広く使用されている指標であり、ＰＡＮＳＳ総スコアが、統合失調症の急性処置試験での主要有効性指標のゴールドスタンダードである。ＰＡＮＳＳの因子分析は、一貫して特定された５因子を有し、これらはしばしば二次有効性指標として使用され、ＤＳＭ－５コアおよび随伴する、陽性症状、陰性症状、解体した思考、敵意／興奮および抑うつ／不安の症状の診断基準とされる。
陽性症状は、幻覚および妄想などの「過剰」な通常の経験を表すものである。陰性症状は、患者が快感消失および社会的相互作用消失などの通常の経験の消失を有するときのものである。認知症状は、持続的注意欠如および意思決定欠如などの統合失調症患者における認知機能障害に関する。現在の抗精神病剤は陽性症状の処置には成功し得るが、陰性および認知症状には極めて不十分である。
特定の症状ドメイン(例えば、陰性症状または認知障害)処置のための新規薬物の効力の確立に対する大きな障害は、ＰＡＮＳＳ因子が互いに相関する程度である。その結果、５つのＰＡＮＳＳ因子における症状の重症度の改善がドメイン特異的処置効果であるのかまたは相関するＰＡＮＳＳ項目の改善に二次的な非特異的効果であるかの決定が不可能となっている。
従って、第一および第二世代療法の抗精神病剤薬物療法が、統合失調症の陽性症状、敵意／興奮および(程度は低いが)抑うつ／不安の症状の処置に相当な効果を示してはいる。しかしながら、陰性症状および認知障害の同等に有効な処置の必要性はまだ満たされていない。
それ故に、統合失調症の陰性症状および認知障害症状のための有効な処置に対する必要性が大きい。
IV. 要約
ここに提供されるのは、統合失調症に随伴する陰性症状、認知障害症状または両者の処置のための種々の方法である。種々の態様において、ここに提供されるのは、統合失調症に随伴する陰性症状、認知障害症状または両者の処置に潜在的有効性を有する化合物を同定する方法である。種々の態様において、ここに提供されるのは、顕著に陰性症状タイプの対象における統合失調症の陰性症状ドメインを処置する方法である。さらに、ここに提供されるのは、対象に治療または予防有効量の治療剤またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む、統合失調症に随伴する陰性症状、認知障害症状または両者を処置する方法である。
種々の態様において、ここに提供されるのは、統合失調症の症状ドメイン、統合失調症の症状サブドメイン、統合失調症の症状ドメインが顕著である症状を有する対象部分集団；および／または統合失調症の症状サブドメインが顕著である症状を有する対象部分集団の１以上の処置のための種々の方法である。
種々の態様において、ここに提供されるのは、対象に治療または予防有効量の治療剤またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む、統合失調症の症状ドメイン、統合失調症の症状サブドメイン、統合失調症の症状ドメインが顕著である症状を有する対象部分集団；および／または統合失調症の症状サブドメインが顕著である症状を有する対象部分集団の１以上の処置のための種々の方法である。
種々の実施態様において、統合失調症症状ドメインは、陽性ドメイン、陰性ドメイン、混乱ドメイン、感情ドメインおよび敵意ドメインの１以上である。種々の実施態様において、統合失調症症状サブドメインは、感情鈍麻／意欲消失；および感情の喪失の１以上である。種々の実施態様において、統合失調症症状サブドメインは、抑うつおよび不安の１以上である。
種々の態様において、ここに提供されるのは、統合失調症の症状ドメイン、統合失調症の症状サブドメインまたは両者の処置に潜在的有効性を有する化合物を同定する方法である。種々の態様において、ここに提供されるのは、統合失調症の症状ドメインが顕著である症状、統合失調症の症状サブドメインが顕著である症状または両者を有する対象を同定する方法である。種々の実施態様において、提供されるのは、陰性症状の処置に潜在的有効性を有する化合物を同定する方法である。種々の実施態様において、ここに提供されるのは、顕著に陰性症状を有する対象を同定する方法および該対象に治療または予防有効量の治療剤またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む、該対象を処置する方法である。
ここに提供する方法の種々の実施態様において、治療剤は式(Ｉ)
Figure 0007146782000001
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｍおよびｎは本明細書の他の箇所に定義される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む。
ここに提供する方法の種々の実施態様において、治療剤は、式(IIａ)
Figure 0007146782000002
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎは本明細書の他の箇所に定義される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む。
ここに提供する方法の種々の実施態様において、治療剤は、式
Figure 0007146782000003
 の化合物を含む。
ここに提供する方法の種々の実施態様において、治療剤は、式
Figure 0007146782000004
 の１以上の化合物を含む化合物を含む。
ここに提供する方法の種々の実施態様において、治療剤は、式
Figure 0007146782000005
 の化合物を含む。
ここに提供する方法の種々の実施態様において、治療剤は、式
Figure 0007146782000006
 の１以上の化合物を含む化合物を含む。
ここに提供する方法の種々の実施態様において、治療剤は、式(IIｂ)
Figure 0007146782000007
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎは本明細書の他の箇所に定義される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む。
ここに提供する方法の種々の実施態様において、治療剤は、式(IIｃ)
Figure 0007146782000008
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎは本明細書の他の箇所に定義される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む。
ここに提供する方法の種々の実施態様において、治療剤は、式
Figure 0007146782000009
 の化合物を含む。
ここに提供する方法の種々の実施態様において、治療剤は、式
Figure 0007146782000010
 の１以上の化合物を含む化合物を含む。
ここに提供する方法の種々の実施態様において、治療剤は、式(IIIａ)
Figure 0007146782000011
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎは本明細書の他の箇所に定義される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む。
ここに提供する方法の種々の実施態様において、治療剤は、式(IIIｂ)
Figure 0007146782000012
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎは本明細書の他の箇所に定義される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む。
ここに提供する方法の種々の実施態様において、治療剤は、式(IIIｃ)
Figure 0007146782000013
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎは本明細書の他の箇所に定義される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む。
ここに提供する方法の種々の実施態様において、治療剤は、式(IVａ)
Figure 0007146782000014
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎは本明細書の他の箇所に定義される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む。
ここに提供する方法の種々の実施態様において、治療剤は、式
Figure 0007146782000015
 の化合物を含む。
ここに提供する方法の種々の実施態様において、治療剤は、式
Figure 0007146782000016
 の１以上の化合物を含む化合物を含む。
ここに提供する方法の種々の実施態様において、治療剤は、式
Figure 0007146782000017
 の化合物を含む。
ここに提供する方法の種々の実施態様において、治療剤は、式
Figure 0007146782000018
 の１以上の化合物を含む化合物を含む。
ここに提供する方法の種々の実施態様において、治療剤は、式(IVｂ)
Figure 0007146782000019
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎは本明細書の他の箇所に定義される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む。
ここに提供する方法の種々の実施態様において、治療剤は、式(IVｃ)
Figure 0007146782000020
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎは本明細書の他の箇所に定義される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む。
ここに提供する方法の種々の実施態様において、治療剤は、式(Ｖ)
Figure 0007146782000021
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ１、Ｚ３、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは本明細書の他の箇所に定義される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む。
ここに提供する方法の種々の実施態様において、治療剤は式(VI)
Figure 0007146782000022
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびｍは本明細書の他の箇所に定義される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む。
種々の態様において、提供されるのは、対象に治療または予防有効量の治療剤またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む、統合失調症の特定の症状、症状のドメインおよび／または症状のサブドメインを処置する方法である。ここで使用する統合失調症の「症状ドメイン」は、５つの一般に認識される統合失調症のドメイン：(１)陽性、(２)陰性、(３)混乱、(４)感情および(５)敵意の一つをいう。例えば、Marder SR, Davis JM, Chouinard G., J. Clin. Psychiatry. 1997; 58:538-546参照。さらに、陰性症状ドメインおよび感情症状ドメインは、各々２つの認識される症状サブドメインを有する。陰性ドメイン症状サブドメインは、(ａ)感情鈍麻／意欲消失；および(ｂ)感情の喪失である。感情ドメイン症状サブドメインは、(ａ)抑うつ；および(ｂ)不安である。
さらに、統合失調症対象集団は、その顕著な症候により分類され得ることは理解される。例えば、統合失調症対象は、顕著に陽性症状、顕著に敵意症状、顕著に混乱症状、顕著に感情症状または顕著に陰性症状を有するとして分類され得る。
種々の実施態様において、本発明の方法の治療剤は、抗精神病剤である。種々の実施態様において、抗精神病剤は定型抗精神病剤および非定型抗精神病剤から選択される。種々の実施態様において、治療剤は定型抗精神病剤である。種々の実施態様において、治療剤は非定型抗精神病剤である。種々の実施態様において、治療剤はドーパミンアンタゴニストである。種々の実施態様において、治療剤はＤ２受容体アンタゴニストである。
種々の態様において、提供されるのは、対象に治療または予防有効量のルラシドンを投与することを含む、統合失調症に随伴する陰性症状、認知障害症状または両者を処置する方法である。
種々の態様において、提供されるのは、対象に治療または予防有効量のアリピプラゾール、クロルプロマジン(cholorpromazine)、プロマジン、チオリダジン、ハロペリドール、クロペンチキソール、チオチキセン、スルピリド(sulpride)、スピペロン、ピモジドピモジド、クロザピン、フルフェナジン、カルピプラミン、ブロムペリドール、ゾテピン、アミスルプリド、レボスルピリド(levosulpride)、ネモナプリド(emonapride)、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、ペロスピロン、セルチンドール、パリペリドン、ブロナンセリン、アセナピン(asennapine)、イロペリドン、ブレクスピプラゾールおよびカリプラジンの１以上を投与することを含む、統合失調症に随伴する陰性症状、認知障害症状または両者を処置する方法である。
種々の実施態様においてここに提供されるのは、治療剤を投与することを含む、処置を必要とする対象における統合失調症を処置する方法であって、ここで、対象は変換ＰＡＮＳＳスコアにより特徴づけられる統合失調症ドメインを示し、統合失調症ドメインが顕著に陽性、顕著に解体した思考／認知障害、顕著に感情(抑うつ／不安)、顕著に敵意／興奮および顕著に陰性症状(感情鈍麻／意欲消失および感情の喪失)からなる群から選択される、方法である。
種々の態様において、提供されるのは、統合失調性症状部分集団の一部である対象(すなわち、特定の症状ドメイン、サブドメインまたはサブドメインが顕著である症状を有する対象)を処置する方法であって、方法は、対象に治療または予防有効量の治療剤またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む。種々の好ましい実施態様において、症状ドメイン、サブドメインおよび／またはサブドメインは、ここに提供する方法の一実施態様に従う変換ＰＡＮＳＳ因子を使用して決定される。
種々の実施態様において、統合失調症対象部分集団は、顕著に陽性症状、顕著に敵意症状、顕著に混乱症状、顕著に感情症状または顕著に陰性症状を有する対象からなる群から選択される。種々の実施態様において、対象は、主に陽性症状ドメイン、敵意ドメイン、混乱した考えまたは思考症状ドメイン、感情症状ドメインまたは陰性症状ドメインにある症状を有する統合失調性症状部分集団の一部である。種々の実施態様において、対象は、顕著に感情鈍麻／意欲消失および感情の喪失の陰性症状サブドメインの１以上の症状を有する統合失調性症状部分集団の一部である。種々の実施態様において、対象は、顕著に抑うつ／不安症状サブドメイン抑うつおよび不安の１以上の症状を有する統合失調性症状部分集団の一部である。
本発明者らは、ＰＡＮＳＳ因子の相関を最小化するまたは相関を失わせるために、故に統合失調症の特定の症状に対する化合物および／または処置の潜在的有効性および種々の特定の実施態様において、統合失調症の陰性症状に対する化合物および／または処置の潜在的有効性を確認するために使用され得る方法を発見した。
種々の態様において、本発明は、既存のＰＡＮＳＳデータを使用し、そのデータをスコアマトリクス重み付け係数を使用して変換して、Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子(Marder SR, Davis JM, Chouinard G., J. Clin. Psychiatry. 1997; 58:538-546)と対応を保持しながら、最小因子間相関(直交性増強)を有する変換ＰＡＮＳＳ因子を作成する。
従って、種々の態様において、提供されるのは、薬物が統合失調症の特定の症状に対する処置について潜在的有効性を有するか否かをおよび種々の特定の実施態様において、統合失調症の陰性症状の処置に対する化合物の潜在的有効性を有するか否かを決定する方法である。
さらに、本発明者らは、種々の態様において、ＰＡＮＳＳ因子の相関を最小化するまたは相関を失わせるために使用される方法の実施態様を、その顕著な症候による対象の分類に使用し得ることを発見した。従って、種々の実施態様において、提供されるのは、顕著に陽性症状、顕著に敵意症状、顕著に混乱症状、顕著に感情症状または顕著に陰性症状を有する対象を同定する方法および該対象に治療または予防有効量の治療剤またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む、該対象を処置する方法である。
またここに提供されるのは、ここに提供する化合物および１以上の薬学的に許容される添加物を含む、組成物および投与形態である。ここに提供する組成物および投与形態は、１以上のさらなる活性成分をさらに含み得る。
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、統合失調症に随伴する陰性症状、認知障害症状または両者を処置、予防および／または管理する方法である。種々の実施態様において、ここに提供されるのは、哺乳動物、例えば、数ある中で、例えば、ヒト、齧歯類(例えば、マウスおよびラット等)、ネコ、イヌ、非ヒト霊長類などの対象における、統合失調症に随伴する陰性症状、認知障害症状または両者を処置、予防および／または管理する方法である。種々の実施態様において、方法は、(ここに提供するおよび／またはここに提供する方法を用いて選択される)化合物と１以上の中枢神経系の受容体を接触させることを含む。種々の実施態様において、方法は細胞との接触を含み、ここで、種々の実施態様において、細胞は、例えば、神経細胞またはグリア細胞などの脳細胞である。
Ｖ. 図面の簡単な説明
添付する図面において、引用様の番号は、種々の図面における要素および特性のようなものを示す。明確化のために付言すれば、全ての要素が全ての図面でラベルされているわけではない。さらに、本文と対比せずに見たとき、図は必ずしも完全ではなく、むしろ、本発明の原則を強調している。
図１は、全患者のベースライン時のＰＡＮＳＳ項目スコアの相関マトリクスヒートマップを表す(Ｎ＝１７１０)。デンドログラム(右端)は、距離メトリック(１－ｒ２)に従う関連項目のクラスタリングを示し、ここで、関連性が近い項目は、関連性が遠い項目よりも、より相関させている(ｘ軸)。ブランチは、項目のクラスタリングに従いラベルする。各行は、対角線に沿った相関マトリクスにおける各列に一致するＰＡＮＳＳの項目(左端にラベル)に対応する。見出しＭＡＲＤＥＲ因子の下の列は、各項目評点と、行に対する５つのＭａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子スコアの各々の相関を集める。Ｍａｒｄｅｒモデルにより同定される項目は、次の文字でラベルする：陽性はＰ、混乱はＤ、不安／抑うつはＡ、敵意はＨおよび陰性はＮ。相関マトリクスは、各項目間のピアソンのｒ値に従い影を付けられ(ｒの絶対値が高いほど、影が濃い)、対角線に沿って対称である。四角で囲んだ部分は、相関が高い項目のクラスター(影が濃い)を同定し、デンドログラムブランチにおけるクラスタリングに対応する。
図２は、ベースラインからの全ての観察値の変化に対するＰＡＮＳＳ項目スコアの相関マトリクスヒートマップを示す。個々の項目変化スコア(行)の相関を、変換ＰＡＮＳＳ因子変化スコア(変換因子の見出しの下の列)に対してまたはＭａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子に対して示す。変換ＰＡＮＳＳ因子は、スコアマトリクスの係数を使用して計算した(図４および表４Ａ参照)。各(変換)因子の外側の項目間の比較的低い相関は、各ＰＡＮＳＳ因子の外側の実質的相関を有するＭａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子スコアと比較して、項目と個別の変換ＰＡＮＳＳ因子の間の特定の関連を示す。各ＰＡＮＳＳ因子により説明される分散の量を同定し、各変換ＰＡＮＳＳ因子についてラベルした。相関マトリクスを各項目間のピアソンのｒ値に従い影付けし、行毎に右端のデンドログラムに対応する。デンドログラムのブランチを項目のクラスタリングに従いラベルし、相関マトリクスの対角線に沿う四角に対応する。
図３Ａは、プラセボに対するベースラインからの効果サイズ変化のフォレストプロットを示す。統合失調症症状の改善のプロファイル(ベースラインからの変化)をＰＡＮＳＳ因子を使用して推定した。図３Ａの左パネルにおいて、Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子に基づく、６週目エンドポイントでのベースラインからの変化に対するプラセボの処置内効果サイズ(９５％ＣＩで)が示される。図３Ａの右パネルにおいて、変換ＰＡＮＳＳ因子に基づく、エンドポイントでの同じ処置内効果サイズが示される。変換ＰＡＮＳＳ因子を、スコアマトリクスの係数を使用して計算した(図４および表４Ａ参照)。
図３Ｂは、ルラシドンでの処置に対するベースラインからの効果サイズ変化のフォレストプロットを示す。統合失調症状ドメインに対する活性薬物効果のプロファイルである。図３Ｂの左パネルにおいて、Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子に基づく、６週目エンドポイントでのベースラインからの変化に対するルラシドン対プラセボ効果サイズ(９５％ＣＩで)が示される。図３Ｂの右パネルにおいて、エンドポイントでの同じルラシドン対プラセボ効果サイズが、変換ＰＡＮＳＳ因子に基づき示される。薬物効果を、全ルラシドン用量(４０mg／日、８０mg／日、１２０mg／日または１６０mg／日、合計Ｎ＝９９３)のプールを使用して構築し、実薬対照(オランザピン、クエチアピン－ＸＲ)を除外した。ＰＡＮＳＳ因子に対するプラセボ効果を試験するために、プラセボ処置患者(Ｎ＝４８４)を全試験にわたりプールした。変換ＰＡＮＳＳ因子を、スコアマトリクスの係数を使用して計算した(図４および表４Ａ参照)。
図４は、Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子データの変換ＰＡＮＳＳ因子データへの変換に使用した、ここではスコアマトリクスおよび無相関ＰＡＮＳＳスコアマトリクス(ＵＰＳＭ)とも称する変換マトリクスを示す。スコアマトリクス自体、列７～１３(両端を含む)および行２～３０(両端を含む)のマトリクスを含み、表４Ａにも示す。列１は、変換されたＰＡＮＳＳ因子(例えばＰＡＮＳＳ列ベクター次数を提供するため)および列１４はこのＰＡＮＳＳ因子の名称を示す。列２～６は、ＰＡＮＳＳ因子と随伴するＭａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子(ここでは診断症状ドメインとも称する)および「０」または「１」としてのＰＡＮＳＳ因子の伝統的重み付けを記載する。図４において、次の略語を使用する：「ＰＯＳ」は陽性症状を意味する；「ＤＩＳ」は思考混乱を意味する；「ＮＡＡ」は感情鈍麻／意欲消失の陰性症状を意味する；「ＮＤＥ」は感情の喪失の陰性症状を意味する；「ＨＯＳ」は敵意を意味する；「ＮＥＧ」は陰性症状を意味する；「ＡＮＸ」は不安を意味する；および「ＤＥＰ」は抑うつを意味する；「ＤＥＰ／ＡＮＸ」は抑うつ／不安を意味する。
図５は、実施例１の検証データについての変換ＰＡＮＳＳ因子スコア間の相関係数を示す。図５の表の列は、使用した試験が分析または検証データセット由来であったか；列２は試験；列３は試験デザイン；列４は対象数；列５は試験期間；列６は変換ＰＡＮＳＳ因子(Ｎ因子)合計対ＰＡＮＳＳ因子合計；列７～１０は、陽性症状(ＰＯＳ)についての変換ＰＡＮＳＳ因子スコアおよび他の変換ＰＡＮＳＳ因子スコア(例えばＤＩＳ、ＡＡ、ＤＥおよびＨＯＳ)間のピアソンの相関係数；および列１１～１３は陽性症状についての変換ＰＡＮＳＳ因子小計対変換ＰＡＮＳＳ因子スコアを示す。相関は、列５に示す期間の試験エンドポイントまでの変化スコアについて示す。次の略語を使用する：「ＲＣＴ」は急性統合失調症における無作為化プラセボ対照試験を意味する；「ＲＷＳ」は、オープンラベル(「ＯＬ」)または二重盲検(「ＤＢ」)期間のエンドポイントでの無作為化治療中止試験を意味する；「ＰＯＳ」は陽性症状を意味する；「ＤＩＳ」または「Ｄｉｓ」は思考混乱を意味する；「ＡＡ」または「ＮＡＡ」は感情鈍麻／意欲消失の陰性症状を意味する；「ＤＥ」または「ＮＤＥ」は感情の喪失の陰性症状を意味する；「ＨＯＳ」または「Ｈｏｓ」は敵意を意味する；および「ＮＥＧ」または「Ｎｅｇ」は陰性症状を意味する。
VI. 詳細な記載
Ａ. 定義
他に定義しない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、当分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。ある実施態様において、略語はJ. Org. Chem. 2007, 72, 23Aに定義されるとおりである。ここで引用する全ての刊行物および特許は、その全体を引用により本明細書に包含させる。明細書および添付する特許請求の範囲で使用する限り、単数表現は、文脈に明らかに反しない限り、複数および単数対象を含む。
ここで使用し、特に断らない限り、用語「薬物」および「治療剤」は、状態、障害または疾患の１以上の症状の処置、予防、管理または軽減のために対象に投与される、化合物またはその医薬組成物をいう。
ここで使用する用語「活性成分」および「活性物質」は、特に断らない限り、状態、障害または疾患の１以上の症状の処置、予防または軽減のために、対象に単独でまたは１以上の薬学的に許容される添加物と組み合わせて投与される、化合物をいう。ここで使用する「活性成分」および「活性物質」は、ここに記載する化合物の光学活性異性体であり得る。
ここで使用する、投与が意図される「対象」なる用語は、ヒト(すなわち、あらゆる年齢群の男性または女性、例えば、小児対象(例えば、乳児、小児、青年)または成人対象(例えば、若年成人、中年成人または高齢者))および／または他の霊長類(例えば、カニクイザル、アカゲザル)；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよび／またはイヌなどの商業上重要な動物を含む哺乳動物；および／またはニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラおよび／またはシチメンチョウなどの商業上重要な鳥を含む鳥類を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語「処置」および「処置する」は、治療効果を含むが、これに限定されない、疾患もしくは障害またはその症状の１以上の回復、軽減、発症遅延または阻止をいう。種々の実施態様において、処置を１以上の症状が発症した後適用し得る。他の実施態様において、症状の非存在下に、処置を適用し得る。例えば、処置を、症状の発症前に対象に適用し得る(例えば、症歴に鑑みておよび／または遺伝的または他の感受性因子に鑑みて)。処置を、例えば、再発を予防または遅延させるために、症状が解消した後も継続し得る。
治療効果は、処置する根底の障害の根絶および／または改善を含む；また対象が根底の障害になお罹患しているかもしれないにも関わらず、対象において改善が観察されるような根底の障害に付随する症状の１以上の根絶および／または改善も含む。種々の実施態様において、「処置」または「処置する」は、次の１以上を含む：(ａ)障害の阻止(例えば、障害に起因する症状の１以上の減少および／または障害の程度の低減)；(ｂ)障害に付随する症状の１以上の発生の遅延または阻止(例えば、障害の安定化および／または障害の悪化もしくは進行の遅延)；および／または(ｃ)障害の緩和(例えば、臨床症状退行、障害軽減、障害進行遅延および／またはクオリティ・オブ・ライフの向上をもたらす)。
ここで使用する用語「治療有効量」または「有効量」は、障害を処置するために対象に投与したとき、そのような障害の処置をするのに十分な化合物の量を含む、所望の生物学的または医学的応答を誘発するのに有効な量をいう。有効量は、化合物、障害およびその重症度ならびに処置する対象の年齢、体重などにより変わる。有効量は、１以上の用量であり得る(例えば、単一用量または複数用量が所望の処置エンドポイント達成に必要であり得る)。有効量は、１以上の他の薬剤と共に、所望のまたは有益な結果が達成され得るまたは達成されるならば、有効量で与えられると考えられ得る。任意の共投与化合物の適当な用量は、化合物の相加的であれ相乗的であれ組み合わされた作用のため、所望により低減され得る。
ここで使用する「リスクにある」個体は、処置すべき障害を発症するリスクにある個体である。これは、例えば、障害の発症と相関し、当分野で知られる測定可能なパラメータである、１以上のリスク因子により示され得る。
ここで使用する「予防」または「予防する」は、障害の臨床症状が発症しないように、障害の発生から保護するレジメンをいう。従って、「予防」は、疾患の徴候が対象で検出可能である前に、対象にここに開示する化合物の投与を含む、治療剤の投与に関する(例えば、障害の検出可能な症候群がない対象へのここに開示する化合物の投与)。対象は、障害を発症するリスクがある個体であり得る。本用語は、特定の疾患の症状の阻止または低減を含む。疾患の家族歴のある患者は、ある実施態様において、特に予防的レジメンの候補である。さらに、症状の再発歴のある患者も、予防の潜在的候補である。この点に関し、用語「予防」は用語「予防的処置」と相互交換可能に使用し得る。
ここで使用し、特に断らない限り、化合物の「予防有効量」は、疾患または障害の予防またはその再発の予防に十分な量である。化合物の予防有効量は、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて、疾患の予防に予防効果を提供する治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、全体的予防を改善するまたは他の予防剤の予防有効性を増強する量を包含し得る。
ここで使用し、特に断らない限り、用語「管理」および「管理する」は、疾患もしくは障害または疾患もしくは障害に付随する症状の１以上の進行、伝播または悪化の予防または減速をいう。ある実施態様において、このような症状は、管理する疾患または障害に付随すると当業者が知っているものである。しばしば、対象に予防および／または治療剤によりもたらされる有益な効果は、疾患または障害の治癒をもたらさない。この点に関し、用語「管理」は、疾患の再発を予防または最小化する試みで、特定の疾患に罹患する患者を処置することを含む。
ここで使用し、特に断らない限り、種々のＰＡＮＳＳ因子用語：(Ｐ０１)妄想、(Ｐ０２)概念解体、(Ｐ０３)幻覚、(Ｐ０４)興奮、(Ｐ０５)誇大的態度、(Ｐ０６)猜疑／被害妄想および(Ｐ０７)敵意、(Ｎ０１)感情鈍麻、(Ｎ０２)情緒的ひきこもり、(Ｎ０３)疎通性障害、(Ｎ０４)受動性／意欲低下による社会的ひきこもり、(Ｎ０５)抽象的思考困難、(Ｎ０６)会話の自発性と流暢性の欠如および(Ｎ０７)常道的思考、(Ｇ０１)身体的訴え、(Ｇ０２)不安、(Ｇ０３)罪責感、(Ｇ０４)緊張、(Ｇ０５)衒奇症状および姿勢、(Ｇ０６)抑うつ、(Ｇ０７)運動減退、(Ｇ０８)非協調性、(Ｇ０９)異常な思考内容、(Ｇ１０)失見当識、(Ｇ１１)注意障害、(Ｇ１２)判断力と病識の欠如、(Ｇ１３)意志障害、(Ｇ１４)衝動制御障害、(Ｇ１５)没入性および(Ｇ１６)自主的社会回避が、当分野で受け入れられている意味に一致する方法で、ここで使用される。例えば、Marder SR, Davis JM, Chouinard G., J. Clin. Psychiatry. 1997; 58:538-546参照。カッコ内の記号、例えば(Ｐ０１)、(Ｎ０５)、(Ｇ１２)などを、引用容易性および便宜性のために使用する。
一般的精神病理因子は、(Ｇ０１)身体的訴え、(Ｇ０２)不安、(Ｇ０３)罪責感、(Ｇ０４)緊張、(Ｇ０５)衒奇症状および姿勢、(Ｇ０６)抑うつ、(Ｇ０７)運動減退、(Ｇ０８)非協調性、(Ｇ０９)異常思考、(Ｇ１０)失見当識、(Ｇ１１)注意障害、(Ｇ１２)判断力と病識の欠如、(Ｇ１３)意志障害、(Ｇ１４)衝動制御障害、(Ｇ１５)没入性および(Ｇ１６)自主的社会回避である。
Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子ドメインは、陽性、混乱、感情、敵意および陰性である。陰性のＭａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子ドメインは、２サブドメイン：感情鈍麻／意欲消失および感情の喪失を含む。感情のＭａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子ドメインは、２サブドメイン：抑うつおよび不安を含む。種々の実施態様において、非変換Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ陽性因子は、ＰＡＮＳＳ因子：(Ｐ０１)妄想、(Ｐ０３)幻覚様行動、(Ｐ０５)誇大的態度、(Ｐ０６)猜疑／被害妄想、(Ｎ０７)常道的思考、(Ｇ０１)身体的訴え、(Ｇ０９)異常思考および(Ｇ１２)判断力と病識の欠如からなるＭａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ陽性因子ドメインに基づく。種々の実施態様において、非変換Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ混乱因子は、ＰＡＮＳＳ因子：(Ｐ０２)概念解体、(Ｎ０５)抽象的思考困難、(Ｇ０５)衒奇症状と姿勢、(Ｇ１０)失見当識、(Ｇ１１)注意障害、(Ｇ１３)意志障害および(Ｇ１５)没入性を含むＭａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ混乱因子ドメインに基づく。種々の実施態様において、非変換Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ感情因子は、ＰＡＮＳＳ因子：(Ｇ０２)不安、(Ｇ０３)罪責感、(Ｇ０４)緊張および(Ｇ０６)抑うつを含むＭａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ感情因子ドメインに基づく。種々の実施態様において、非変換Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ敵意因子は、ＰＡＮＳＳ因子：(Ｐ０４)興奮、(Ｐ０７)敵意、(Ｇ０８)非協調性および(Ｇ１４)衝動制御障害を含むＭａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ敵意因子ドメインに基づく。種々の実施態様において、非変換Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ陰性因子は、ＰＡＮＳＳ因子：(Ｎ０１)感情鈍麻、(Ｎ０２)情緒的ひきこもり、(Ｎ０３)疎通性障害、(Ｎ０４)受動性／意欲低下による社会的ひきこもり、(Ｎ０６)会話自発性と流暢性の欠如、(Ｇ０７)運動減退および(Ｇ１６)自主的な社会回避を含むＭａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ陰性因子ドメインに基づく。種々の実施態様において、非変換Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ抑うつサブドメイン因子は、ＰＡＮＳＳ因子：(Ｇ０３)罪責感および(Ｇ０６)抑うつに基づく。種々の実施態様において、非変換Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ不安サブドメイン因子は、ＰＡＮＳＳ因子：(Ｇ０２)不安および(Ｇ０４)緊張に基づく。種々の実施態様において、非変換Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ感情鈍麻／意欲消失サブドメイン因子は、ＰＡＮＳＳ因子：(Ｎ０２)情緒的ひきこもり、(Ｎ０４)受動性／意欲低下による社会的ひきこもりおよび(Ｇ１６)自主的な社会回避に基づく。種々の実施態様において、非変換Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ感情の喪失サブドメイン因子は、ＰＡＮＳＳ因子：(Ｎ０１)感情鈍麻、(Ｎ０３)疎通性障害、(Ｎ０６)会話自発性と流暢性の欠如および(Ｇ０７)運動減退に基づく。
非変換Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子は、文脈から当業者には明らかであるとおり、ここではまた単にＰＡＮＳＳ因子または非変換ＰＡＮＳＳ因子と称することも理解される。
典型的陽性統合失調症症状は：(１)妄想、(２)概念解体、(３)幻覚、(４)興奮、(５)誇大的態度、(６)猜疑／被害妄想および(７)敵意であることが理解される。
典型的陰性統合失調症症状は：(１)感情鈍麻、(２)情緒的ひきこもり、(３)疎通性障害、(４)受動性／意欲低下による社会的ひきこもり、(５)抽象的思考困難、(６)会話の自発性と流暢性の欠如および(７)常道的思考であることが理解される。
ここで使用し、特に断らない限り、用語「精神病」、「統合失調症」、「感情鈍麻」、「情緒的ひきこもり」、「疎通性障害」、「受動性／意欲低下による社会的ひきこもり」、「抽象的思考の困難」、「会話自発性と流暢性の欠如」、「常道的思考」、「妄想」、「概念解体」、「幻覚」、「興奮」、「誇大的態度」、「猜疑／被害妄想」、「敵意」およびここで他の箇所で記載する他のＣＮＳまたは神経障害または症状は、当分野で受け入れられている意味に一致してここで使用される。例えば、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Ed., American Psychiatric Association (2013) (DSM-VTM)参照。
ここで使用し、特に断らない限り、用語「発作」は神経障害をいい、「痙攣」と相互交換可能に使用できるが、多くのタイプの発作があり、そのいくつかは、痙攣の代わりに僅かなまたは軽度の症状がある。ある実施態様において、ここで使用する用語「発作」は、「痙攣」を含むことを意図する。種々の実施態様において、発作は、脳の混乱および突然の電気活性が原因であり得る。種々の実施態様において、痙攣は、急速かつ制御不能な震顫であり、その間筋肉は繰り返し収縮および弛緩する。特に断らない限り、用語「痙攣」および「発作」は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Ed., American Psychiatric Association (2013) (DSM-VTM)にみられるような、一般に認められている意味に従いここで使用する。
ここで使用し、特に断らない限り、用語「情動障害」は、抑うつ、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、双極性障害および躁障害などを含む。
ここで使用し、特に断らない限り、用語「抑うつ」は、大うつ病性障害(ＭＤＤ)または単極性うつ病性障害、気分変調症、季節性情動障害(ＳＡＤ)および双極性うつ病性障害を含むが、これらに限定されないうつ病のすべての形態を含む。「大うつ病性障害」は、ここでは「単極性うつ病」、「単極性うつ病性障害」および「大うつ病」と相互交換可能に使用される。「抑うつ」はまた、全ての形態の疲労(例えば、慢性疲労症候群)および認知欠損などの抑うつに一般に付随するあらゆる状態も含む。
ここで使用し、特に断らない限り、用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖飽和単価炭化水素ラジカルをいい、ここで、アルキルは所望により１以上の置換基で置換されていてよい。ある実施態様において、アルキルは、１～２０(Ｃ１－２０)、１～１５(Ｃ１－１５)、１～１２(Ｃ１－１２)、１～１０(Ｃ１－１０)または１～６(Ｃ１－６)炭素原子を有する直鎖飽和単価炭化水素ラジカルまたは３～２０(Ｃ３－２０)、３～１５(Ｃ３－１５)、３～１２(Ｃ３－１２)、３～１０(Ｃ３－１０)または３～６(Ｃ３－６)炭素原子を有する分岐飽和単価炭化水素ラジカルをいう。ここで使用する直鎖Ｃ１－６および分岐Ｃ３－６アルキル基は、「低級アルキル」とも称する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル(全異性体形態、例えば、ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含む)、ブチル(全異性体形態、例えば、ｎ－ブチル、イソブチルおよびｔ－ブチルを含む)、ペンチル(全異性体形態を含む)およびヘキシル(全異性体形態を含む)を含むが、これらに限定されない。例えば、Ｃ１－６アルキルは、１～６炭素原子の直鎖飽和単価炭化水素ラジカルまたは３～６炭素原子の分岐飽和単価炭化水素ラジカルをいう。ある実施態様において、アルキルは、本明細書の他の箇所に記載するとおり、場合により置換されている。
ここで使用し、特に断らない限り、用語「アルケニル」は、１以上の、ある実施態様において、１～５の炭素－炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖単価炭化水素ラジカルをいう。アルケニルは、場合により１以上の置換基で置換されていてよい。用語「アルケニル」はまた当業者に認識されるとおり、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配置または代替的に「Ｅ」および「Ｚ」配置を有するラジカルも包含する。例えば、Ｃ２－６アルケニルは、２～６炭素原子の直鎖不飽和単価炭化水素ラジカルまたは３～６炭素原子の分岐不飽和単価炭化水素ラジカルをいう。ある実施態様において、アルケニルは、２～２０(Ｃ２－２０)、２～１５(Ｃ２－１５)、２～１２(Ｃ２－１２)、２～１０(Ｃ２－１０)または２～６(Ｃ２－６)炭素原子の直鎖単価炭化水素ラジカルまたは３～２０(Ｃ３－２０)、３～１５(Ｃ３－１５)、３～１２(Ｃ３－１２)、３～１０(Ｃ３－１０)または３～６(Ｃ３－６)炭素原子の分岐単価炭化水素ラジカルである。アルケニル基の例は、エテニル、プロペン－１－イル、プロペン－２－イル、アリル、ブテニルおよび４－メチルブテニルを含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、アルケニルは、本明細書の他の箇所に記載するとおり、場合により置換されている。
ここで使用し、特に断らない限り、用語「アルキニル」は、１以上の、ある実施態様において、１～５の炭素－炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖単価炭化水素ラジカルをいう。アルキニルは、場合により１以上の置換基で置換されていてよい。ある実施態様において、アルキニルは、２～２０(Ｃ２－２０)、２～１５(Ｃ２－１５)、２～１２(Ｃ２－１２)、２～１０(Ｃ２－１０)または２～６(Ｃ２－６)炭素原子の直鎖単価炭化水素ラジカルまたは３～２０(Ｃ３－２０)、３～１５(Ｃ３－１５)、３～１２(Ｃ３－１２)である、３～１０(Ｃ３－１０)または３～６(Ｃ３－６)炭素原子の分岐単価炭化水素ラジカル。アルキニル基の例は、エチニル(－Ｃ≡ＣＨ)およびプロパルギル(－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ)を含むが、これらに限定されない。例えば、Ｃ２－６アルキニルは、２～６炭素原子の直鎖不飽和単価炭化水素ラジカルまたは３～６炭素原子の分岐不飽和単価炭化水素ラジカルをいう。ある実施態様において、アルキニルは、本明細書の他の箇所に記載するとおり、場合により置換されている。
ここで使用する用語「シクロアルキル」は、特に断らない限り、場合により１以上の置換基で置換されていてよい、環状の完全にまたは部分的に飽和の架橋および／または非架橋炭化水素ラジカルまたは環系をいう。ある実施態様において、シクロアルキルは３～２０(Ｃ３－２０)、３～１５(Ｃ３－１５)、３～１２(Ｃ３－１２)、３～１０(Ｃ３－１０)または３～７(Ｃ３－７)炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニルおよびアダマンチルを含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、シクロアルキルは、本明細書の他の箇所に記載するとおり、場合により置換されている。
ここで使用する用語「ヘテロアルキル」は、特に断らない限り、記載する数の炭素原子とＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される、１以上の、ある実施態様において、１～３のヘテロ原子からなる安定な直鎖または分岐鎖または環状炭化水素ラジカルまたはこれらの組み合わせをいい、ここで窒素および硫黄原子は所望により酸化されており、窒素ヘテロ原子は所望により四級化され得る。ある実施態様において、ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。ある実施態様において、ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りに結合している位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置(例えば、内部または末端位置)に配置され得る。例は、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ(ＣＨ３)－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ(Ｏ)－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ(Ｏ)２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ(ＣＨ３)３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３および－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ(ＣＨ３)－ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－Ｏ－ＣＨ３および－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ(ＣＨ３)３のように、２個までのヘテロ原子が連続できる。ある実施態様において、ヘテロアルキルは、本明細書の他の箇所に記載するとおり、場合により置換されている。
ここで使用する用語「アルコキシル」は、特に断らない限り、記載する数の炭素原子と１以上の、ある実施態様において、１～３のＯ原子からなる安定な直鎖または分岐鎖または環状炭化水素ラジカルまたはこれらの組み合わせをいう。アルコキシルの例は、－Ｏ－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＦ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ－(ＣＨ３)２および－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、アルコキシルは、本明細書の他の箇所に記載するとおり、場合により置換されている。
ここで使用する用語「アミノアルキル」は、特に断らない限り、記載する数の炭素原子と１以上の、ある実施態様において、１～３のＮ原子からなる安定な直鎖または分岐鎖または環状炭化水素ラジカルまたはこれらの組み合わせをいう。アミノアルキルの例は、－ＮＨ－ＣＨ３、－Ｎ(ＣＨ３)２、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ３、－Ｎ(ＣＨ３)－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ－(ＣＨ３)２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３および－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ(ＣＨ３)２を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、アミノアルキルは、本明細書の他の箇所に記載するとおり、場合により置換されている。種々の実施態様において、アミノアルキルは、場合により１以上のハロで置換されている。
ここで使用する用語「アリール」は、特に断らない限り、少なくとも一つの芳香族炭化水素環を含む、場合により置換されている単環または多環ラジカルまたは環系をいう。ある実施態様において、アリールは、６～２０、６～１５または６～１０環原子を有する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニルおよびテルフェニルを含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、アリールは、環の一つが芳香族であり、他の環は、飽和、部分的不飽和または芳香族であり得るまた二環、三環または四環炭素環、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニルまたはテトラヒドロナフチル(テトラリニル)もいう。ある実施態様において、アリールは、環の少なくとも一つが芳香族であり、環の１以上がＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含む飽和または部分的不飽和である、二環、三環または四環系でもあり得る。ある実施態様において、アリールは、本明細書の他の箇所に記載するとおり、場合により１以上の置換基で置換される。
ここで使用する用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、特に断らない限り、アリールで置換された単価アルキル基をいう。アラルキルの例は、ベンジルを含むが、これに限定されない。ある実施態様において、アルキルおよびアリールは、何れも本明細書の他の箇所に記載するとおり、場合により１以上の置換基で置換されていてよい。
ここで使用する用語「シクロアルキルアルキル」は、特に断らない限り、シクロアルキルで置換された単価アルキル基をいう。ある実施態様において、アルキルおよびシクロアルキルは、何れも本明細書の他の箇所に記載するとおり、場合により１以上の置換基で置換されていてよい。
ここで使用する用語「ヘテロアリール」は、特に断らない限り、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１以上のヘテロ原子を有する少なくとも一つの芳香環を含む、場合により置換されている単環または多環ラジカルまたは環系をいう。ある実施態様において、ヘテロアリール基の各環は、１または２のＯ原子、１または２のＳ原子および／または１～４のＮ原子を含み得るが、但し、各環のヘテロ原子の総数は４以下であり、各環は少なくとも一つの炭素原子を含む。ある実施態様において、ヘテロアリールは５～２０、５～１５または５～１０環原子を有する。ある実施態様において、ヘテロアリールはまた、環の一つがＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１以上のヘテロ原子を有する芳香族であり、他の環が飽和、部分的不飽和または芳香族であってよく、炭素環であるかまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含んでよい、二環、三環または四環もいう。単環ヘテロアリール基の例は、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルを含むが、これらに限定されない。二環ヘテロアリール基の例は、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジルおよびチエノピリジルを含むが、これらに限定されない。三環ヘテロアリール基の例は、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル(phenarsadinyl)、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびキサンテニルを含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、ヘテロアリールは、本明細書の他の箇所に記載するとおり、場合により１以上の置換基で置換される。
ここで使用する用語「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、特に断らない限り、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素原子である、少なくとも一つの非芳香環を含む場合により置換されている単環または多環ラジカルまたは環系をいう。ある実施態様において、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキル基は、３～２０、３～１５、３～１０、３～８、４～７または５～６環原子を有する。ある実施態様において、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルは、縮合または架橋環系を含んでよく、窒素または硫黄原子が場合により酸化されていてよく、窒素原子が場合により四級化されていてよく、環炭素原子が場合によりオキソで置換されていてよく、いくつかの環が部分的または完全飽和または芳香族であり得る単環、二環、三環または四環系である。ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、安定な化合物の創造をもたらすヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合し得る。例は、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β－カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１,４－ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４－ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニルおよび１,３,５－トリチアニルを含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキル環が１以上のＯを含むとき、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルは「シクロアルコキシル」とも称し得る。ある実施態様において、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルは、本明細書の他の箇所に記載するとおり、場合により１以上の置換基で置換される。
ここで使用する用語「ハロゲン」、「ハライド」または「ハロ」は、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
ここで使用し、特に断らない限り、用語「水素」は、プロトン(１Ｈ)、重水素(２Ｈ)、トリチウム(３Ｈ)および／またはこれらの混合物をいう。ここに記載する化合物において、水素で占められる１以上の位置を、重水素および／またはトリチウムで富化し得る。このような同位体富化アナログを、商業的供給源から得た適当な同位体標識された出発物質から製造できまたは既知文献法を使用して製造し得る。
ここで使用し、特に断らない限り、用語「場合により置換されている」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルなどの基が、例えば、(ａ)Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル(各々場合により１以上の、ある実施態様において、１、２、３または４の置換基Ｑ１で置換されている)；および(ｂ)ハロ、シアノ(－ＣＮ)、ニトロ(－ＮＯ２)、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｃ、－Ｃ(ＮＲａ)ＮＲｂＲｃ、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ(＝ＮＲａ)ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ(＝ＮＲｄ)ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲｂＲｃ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｂＲｃおよび－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｂＲｃ〔ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して(ｉ)水素；(ii)Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(各々場合により１以上の、ある実施態様において、１、２、３または４の置換基Ｑ１で置換されている)；または(iii)ＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、場合により１以上の、ある実施態様において、１、２、３または４の置換基Ｑ１で置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する〕から独立して選択される１以上の置換基で置換され得ることをいう。ここで使用する置換され得る全ての基は、特に断らない限り、「場合により置換されている」。
ある実施態様において、各Ｑ１は、(ａ)シアノ、ハロおよびニトロ；および(ｂ)Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル；および(ｃ)－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、－Ｃ(ＮＲｅ)ＮＲｆＲｇ、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、－ＯＣ(＝ＮＲｅ)ＮＲｆＲｇ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｈ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｈ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＣ(＝ＮＲｈ)ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｈ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｈ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｆＲｇおよび－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｆＲｇ(ここで、各Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは独立して(ｉ)水素；(ii)Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；または(iii)ＲｆおよびＲｇは、それらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する)からなる群から独立して選択される。
ここで使用する用語「薬学的に許容される塩」は、特に断らない限り、無機酸および有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性酸から製造される塩をいう。適当な非毒性酸は、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸およびｐ－トルエンスルホン酸などの、無機酸および有機酸を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語「溶媒和物」は、特に断らない限り、非共有分子間力により結合した化学量論または非化学量論量の溶媒をさらに含む、ここに提供する化合物またはその塩をいう。溶媒が水であるとき、溶媒和物は水和物である。
ここで使用する用語「立体異性体」は、特に断らない限り、全てのエナンチオマー的に／ジアステレオマー的に／立体異性的に純粋なおよびエナンチオマー的に／ジアステレオマー的に／立体異性的に富化されたここに提供される化合物を包含する。
ここで使用する用語「立体異性的に純粋」は、特に断らない限り、化合物の一つの立体異性体を含み、その化合物の一つの他の立体異性体が実質的にない組成物をいう。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、該化合物の逆のエナンチオマーが実質的にない。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、該化合物の他のジアステレオマーが実質的にない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える該化合物の一つの立体異性体と約２０重量％未満の該化合物の他の立体異性体、約９０重量％を超える該化合物の一つの立体異性体と約１０重量％未満の該化合物の他の立体異性体、約９５重量％を超える該化合物の一つの立体異性体と約５重量％未満の該化合物の他の立体異性体、約９７重量％を超える該化合物の一つの立体異性体と約３重量％未満の該化合物の他の立体異性体または約９９重量％を超える該化合物の一つの立体異性体と約１重量％未満の該化合物の他の立体異性体を含む。
ここで使用する用語「立体異性的に富化」は、特に断らない限り、約５５重量％を超える化合物の一つの立体異性体、約６０重量％を超える化合物の一つの立体異性体、約７０重量％を超えるまたは約８０重量％を超える化合物の一つの立体異性体を含む組成物を意味する。
ここで使用する用語「エナンチオマー的に純粋」は、特に断らない限り、一つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物を意味する。同様に、用語「エナンチオマー的に富化」は、一つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に富化された組成物を意味する。
ある実施態様において、ここで使用する用語「光学活性」および「エナンチオマー的に活性」は、特に断らない限り、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、約９９.５％以上または約９９.８％以上のエナンチオマー過剰またはジアステレオマー過剰を有する、複数分子の収集品をいう。ある実施態様において、化合物は、問題のラセミ体の総重量に基づき、約９５％以上の所望のエナンチオマーまたはジアステレオマーおよび約５％以下の所望と異なるエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。
光学活性化合物の記載に際し、接頭辞ＲおよびＳを、そのキラル中心に対する分子の絶対配置を記すために使用する。(＋)および(－)を、化合物の光学回転、すなわち、平面偏光が光学活性化合物により回転される方向を記すために使用する。(－)接頭辞は、化合物が左旋性である、すなわち、化合物が平面偏光を左または反時計回りに回転させることを示す。(＋)接頭辞は、化合物が右旋性旋光性である、すなわち、化合物が平面偏光を右または時計回りに回転させることを示す。しかしながら、光学回転、(＋)および(－)の割り当ては、分子の絶対配置、ＲおよびＳと関係しない。
ここで使用する用語「約」または「おおよそ」は、特に断らない限り、当業者により決定される特定の値の許容される誤差をいい、これは、一部どのように値が測定または決定されたかによる。ある実施態様において、用語「約」または「おおよそ」は、１、２、３または４標準偏差内を意味する。ある実施態様において、用語「約」または「おおよそ」は、ある値または範囲の５０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０.５％、０.１％または０.０５％以内をいう。
ここで使用する用語「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される添加物」、「生理学的に許容される担体」または「生理学的に許容される添加物」は、特に断らない限り、液体または固体増量剤、希釈剤、溶媒またはカプセル化物質などの薬学的に許容される物質、組成物または媒体をいう。ある実施態様において、医薬製剤内の他の成分と適合性であり、合理的なベネフィット／リスク比に釣り合う、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答、免疫原性または他の問題または合併症なくヒトおよび動物の組織または臓器と接触して使用するのに適する点で、各成分は「薬学的に許容される」。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009参照。
Ｂ. 方法
ＰＡＮＳＳは、数十年間にわたり、急性統合失調症の無作為化臨床治験における有効性評価のために、最も広く使用されている指標である。しかしながら、ＰＡＮＳＳ内の種々の症状ドメイン内の特定の処置関連改善の帰属がＰＡＮＳＳ因子間の高度な相関により限定される。その結果、重要な臨床ドメイン(例えば、陰性症状、解体した思考／行動)の見かけの改善は、陽性症状などの相関する臨床ドメインのスコアリングに大きく起因し得ることがあり、しばしば擬特異性と称される問題である。
特定の症状ドメイン、サブドメインまたは患者部分集団(例えば特定の症状サブドメインまたはサブドメインが顕著である症状を有する患者)を標的化する従前の試みは、大部分、ＰＡＮＳＳなどの多次元尺度が擬特異性、すなわち、伝統的ＰＡＮＳＳ因子間の強い相関のハードルを越えていないため、規制当局の承認に至っていない。
本発明者らは、ＰＡＮＳＳ因子の相関を最小化するまたは相関を失わせるために、故に、統合失調症の特定の症状に対する化合物および／または処置の潜在的有効性および種々の特定の実施態様において、統合失調症の陰性症状に対する化合物および／または処置の潜在的有効性を確認するために使用され得る方法を発見した。
種々の実施態様において、本発明の方法は、重要な臨床ドメインの直交性の、最小に相関する指標の検証により、擬特異性の問題の解決を提供する。
伝統的ＰＡＮＳＳ因子は、顕著に相関し得て、その結果、５つのＰＡＮＳＳ因子における症状の重症度の改善がドメイン特異的処置効果であるのかまたは相関するＰＡＮＳＳ項目の改善に二次的な非特異的効果であるか否かの決定が不可能である。本発明者らは、このような相関を説明するルラシドンの６週間処置試験からのＰＡＮＳＳデータの分析を実施した。
分析サンプルは、統合失調症の急性増悪を有する患者の処置のためのルラシドンまたは実薬対照の５つの類似にデザインされた、無作為化、二重盲検式、プラセボ対照、６週間処置試験に由来するＰＡＮＳＳデータからなった。患者(Ｎ＝１,７１０)は、少なくとも一回試験薬物を受け、少なくとも一つのベースライン後ＰＡＮＳＳ評価があるならば、この分析に含めた。分析は、全ルラシドン用量(４０mg／日、８０mg／日、１２０mg／日または１６０mg／日、合計Ｎ＝９９３)をプールし、実薬対照(オランザピン、クエチアピン－ＸＲ)を除外した。ＰＡＮＳＳ因子に対するプラセボ効果を試験するために、プラセボ処置患者(Ｎ＝４８４)を全試験にわたりプールした。ここでは、「ＰＡＮＳＳ分析試験」とも称する。
ＰＡＮＳＳ項目間の関連性を可視化するために、デンドログラムを、ベースライン時の項目間の相関を使用して、および別々にベースライン後変化における項目間の相関を使用して、計算した。相関が高い項目はより密接に関連すると考えられ、デンドログラムで短いペアワイズブランチ距離で示した。デンドログラムを、ＭＡＴＬＡＢ Ｒ２０１６ａ２における非加重平均距離法に基づき、１－ｒ２(式中、ｒは２項目間のピアソン相関である)の距離メトリックを使用して、計算した。
図１は、全患者のベースライン時のＰＡＮＳＳ項目スコアの相関マトリクスヒートマップを表す。プールしたサンプル(Ｎ＝１,７１０)でベースライン時に存在した統合失調症状を、３０のＰＡＮＳＳ項目間の相対的相関に従いクラスター化した。ベースライン相関マトリクスは、ＰＡＮＳＳ項目間の実質的相関を同定した。関連項目のクラスタリングを同定するために、ベースライン症状のデンドログラムを、距離メトリックとして相関マトリクスを使用してプロットした。図１のデンドログラム(右端)は、距離メトリック１－ｒ２に従う関連項目のクラスタリングを示し、ここで、関連性が近い項目は、関連性が遠い項目よりも、より相関させている(ｘ軸)。５つの主要なデンドログラムのブランチとして見える項目のクラスターを、精神病理の５つのドメインとして同定した。ブランチは、項目のクラスタリングに従いラベルする。
ＭａｒｄｅｒのオリジナルのＰＡＮＳＳ因子モデル(Marder SR, Davis JM, Chouinard G., J. Clin. Psychiatry. 1997; 58:538-546)により同定された項目上の評点を合計し(等しい重み付けで)、個々のＰＡＮＳＳ項目と５つのＭａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子の相関を示した(図１参照)。Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子とデンドログラムのブランチで対応関係が判明した。
次いで、ベースラインからの変化を３０のＰＡＮＳＳ項目で試験した。相関マトリクスは、個々のＰＡＮＳＳ項目変化スコア間の実質的相関を同定した。図２を参照して、ＰＡＮＳＳ項目変化スコアの第二のデンドログラムをプロットして、距離メトリックとして変化スコアの相関マトリクスを使用して関連項目のクラスタリングを同定し、図２に示す。図２のデンドログラムは、ＰＡＮＳＳ項目のベースラインからの変化が、ベースライン時のＰＡＮＳＳ項目で観察されたものに類似するクラスタリングを示すことを示唆した。陰性症状のブランチにおいて、例えば、同じ二つの個別の部分因子(感情鈍麻／意欲消失および感情の喪失)は、ベースラインからの変化およびベースライン時両者で明白であった。表１は、Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子間のピアソンの相関係数を示し、ここで、次の略語を使用する：ＰＯＳ、陽性症状；ＤＩＳ、思考混乱；Ｎｅｇ、陰性症状；Ｈｏｓ／Ｅｘｃ、敵意／興奮；Ａｎｘ／Ｄｅｐ、不安／抑うつ；Ｔｏｔ、合計。
Figure 0007146782000023
現在プールされたデータセットにおけるベースラインからエンドポイントまでの変化の分析は、表１にみられ得るとおり、Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子間の実質的相関を示した。例えば、Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ陽性因子スコアのエンドポイント(６週目)変化は、Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ陰性(ｒ＝０.５７)、ＰＡＮＳＳ混乱(ｒ＝０.７４)、ＰＡＮＳＳ敵意(ｒ＝０.６４)およびＰＡＮＳＳ抑うつ(ｒ＝０.５２)因子スコアのエンドポイント変化と高度に相関した。
本発明者らは、ＰＡＮＳＳ因子の相関を最小化するまたは相関を失わせるために使用し得る方法を発見した。２世代の抗精神病剤薬物群にまたがる数十もの薬剤が利用可能であるにも関わらず、統合失調症の重要な臨床的側面、最も顕著には陰性症状および認知障害の有効な処置について満たされていない欲求が残っているとの幅広い合意がある。種々の態様および実施態様において、本発明は、重要な症状ドメインおよび／または患者部分集団にわたる重症度の直交性の、最小に相関する指標を提供し、これは、例えば、症状ドメイン、症状サブドメインおよび／または患者部分集団(例えば特定の症状サブドメインまたはサブドメインが顕著である症状を有する患者)処置における薬物の有効性をより明瞭に描写するために臨床医により使用され得る。
種々の実施態様において、方法は、各ＰＡＮＳＳ項目を差別的に重み付けして、関連因子へのその寄与を最適化し、同時に他のＰＡＮＳＳ因子の項目の寄与を最小化することにより推定した変換ＰＡＮＳＳ因子スコアを提供する。
種々の実施態様において、スコアマトリクス(ここでは無相関ＰＡＮＳＳスコアマトリクスとも称し、ＵＰＳＭと略す)を、ＰＡＮＳＳ因子データの変換ＰＡＮＳＳ因子データへの変換に使用し、ここで、変換ＰＡＮＳＳ因子は、それらの間の相関が減少または最小化している。
種々の実施態様において、方法は、３０のＰＡＮＳＳ因子を含むＰＡＮＳＳデータセット(例えば、表４Ａ、列８および表４Ｂ参照)を変換して、７つの変換ＰＡＮＳＳ因子により表されるデータセットを作成する。例えば、種々の実施態様において、ＰＡＮＳＳ因子は表４Ｂに挙げられ、表４Ａのスコアマトリクス部分を、実質的に次のとおりＰＡＮＳＳデータの変換に使用する。
Figure 0007146782000024
 〔式中、[ＰＡＮＳＳデータ](Ｎｘ３０)は変換する３０のＰＡＮＳＳ因子のためのＮ ＰＡＮＳＳ評価および３０列を有するマトリスクであり；[ＵＰＳＭ](３０ｘ７)は３０行(各ＰＡＮＳＳ項目に１)および７列(７つの変換ＰＡＮＳＳ因子各々に１)を有するマトリクスであり；そして[変換ＰＡＮＳＳ因子データ](Ｎｘ７)は７の変換ＰＡＮＳＳ因子について７列にＮ ＰＡＮＳＳ評価を有する変換マトリクスである。〕すなわち、無相関ＰＡＮＳＳスコアマトリクスの係数(ＵＰＳＭは、ｒの各ＰＡＮＳＳ項目に一つの３０行×各変換ＰＡＮＳＳ因子に一つの７列のマトリクスである)を、個々のＰＡＮＳＳ評価(評点は、ベースラインからの変化または絶対評点として表す)の変換に使用し、各ＰＡＮＳＳ評価について３０項目を７因子スコア(変換ＰＡＮＳＳ因子スコア)に減少させた。ＵＰＳＭの各列は、ＰＡＮＳＳの対応する項目スコアを乗ずるための係数を含む。
種々の実施態様において、ＰＡＮＳＳ因子の任意のセットのスコアマトリクスを、非変換因子のマトリクスの最尤推定因子分析、続くスコアマトリクスを作成するための直交性の回転、例えばバリマックス回転により決定する。最尤推定因子分析で１より大きな共通性を、生じる因子の数に制限なく、ヘイウッド基準(すなわち、１を超える共通性を１に設定し、それ故に共通性は１を超えることはない)を使用して補正した。
最尤推定因子分析は、共通性の問題がある可能性があり(共通性が推定される双方向的方式に起因し得る)、さらに、最尤推定因子分析は、主因子分析より２桁以上はるかに多く計算集約的であることは理解される。さらに、因子のセットの回転は、因子の統計学的説明力を変化させないことは理解される。それ故に、直交性の回転の先の選択はなく、回転の選択は統計的根拠に基づき得ない。しかしながら、本発明者らは、バリマックス回転を伴う最尤推定因子分析により作成したＵＰＳＭが、問題にかかわらず、さらに実施例に記載するとおり、共通性が一般的適用性を有することを予想外に発見した。
例えば、表４ＡのＵＰＳＭは、上記(ＰＡＮＳＳ分析試験)および表１および図１および図２の状況で記載する統合失調症の急性増悪を有する患者の処置のためのルラシドンまたは実薬対照の５つの類似にデザインされた、無作為化、二重盲検式、プラセボ対照、６週間処置試験に由来するＰＡＮＳＳデータから作成した。
図４および表４Ａの無相関ＰＡＮＳＳスコアマトリクス(ＵＰＳＭ)を、生じる因子の数に制限なく、最尤推定法(最尤推定因子分析)でＳＡＳ ９.４のＰＲＯＣ因子手順で、バリマックスアルゴリズムを使用して回転し、ヘイウッド基準を使用する１を超える共通性の補正を用いて導いた。最後に観測された値で補填する(ＬＯＣＦ)データ補完方法を、欠失ベースライン後ＰＡＮＳＳ評価に適用した。
全ベースライン後観察にわたりプールしたＰＡＮＳＳ評価の分析を、ＰＡＮＳＳ分析試験データで実施した。変化スコアの属性分配は、患者内頻回測定および患者間測定の両者により重みづけされ、因子分析の結果の統計的信頼度を高めるために使用した。ＰＡＮＳＳ項目(スコアマトリクス)のベースラインからの変化変換を、一緒に変化する(対別々に変化する)項目をスコアマトリクスの構造および係数に捕捉するように、試験集団にわたり経時的なＰＡＮＳＳ分析(試験来院)から意図的に導いた。注目すべきことに、異なる患者サンプル、種々の治験デザインおよび期間に適用した固定スコアマトリクスは、なおＰＡＮＳＳの既知因子構造に関して説明される直交性および高全分散の性質を維持したことが発見された。
ＰＡＮＳＳ分析試験のＰＡＮＳＳデータにおける３０項目の評点を、プールした分析サンプルの５つの短期臨床治験からの全ベースラインからの変化ＰＡＮＳＳデータに対して実施した最尤推定法因子分析により同定されたスコアマトリクスを使用する変換ＰＡＮＳＳ因子スコアに変換した。ここでＵＰＳＭとも称するスコアマトリクスは、因子スコアの各々に差別的に各ＰＡＮＳＳ項目の数値的評点を乗ずる係数からなる。
全患者および全観察Ｎについてのベースラインからの変化ＰＡＮＳＳデータは、複数次元のマトリクス(Ｎ観察×３０項目)であった。精度を上げるために、スコアマトリクス係数を、１～６週目の全ベースラインからの変化観察を使用して決定した。得られたスコアマトリクス(３０項目×７因子)またはＵＰＳＭを使用して、個々のＰＡＮＳＳ項目変化スコアに変換し(標準化せず)、各ＰＡＮＳＳ評価について次元数を７因子値に減少させた。図４および表４Ａは、変換ＰＡＮＳＳ因子作成に使用した、個々のＰＡＮＳＳ項目についてのスコアマトリクス(ＵＰＳＭ)重みを要約する。
重みづけスコアマトリクス変換を、ＰＡＮＳＳ項目ベースラインからエンドポイントまでの変化スコアの各々で実施した。この変換は、因子の二つ(陰性症状および抑うつ／不安)がさらに部分因子(それぞれ感情鈍麻／意欲消失および感情の喪失ならびに抑うつおよび不安の症状サブドメインに対応)を有する、Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子に対応する５変換ＰＡＮＳＳ因子をもたらした。
各変換ＰＡＮＳＳ因子は、表２に記載するとおり、Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子の各々に優先的に対応する。変換ＰＡＮＳＳ陽性症状因子(ＰＯＳ)は、Ｍａｒｄｅｒ陽性症状因子とよく相関した(ｒ＝０.７９)(表２参照)。陰性、混乱および敵意症状の変換ＰＡＮＳＳ因子は、各々それらの各Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子に優先的に相関した。変換ＰＡＮＳＳ不安および抑うつ部分因子(症状サブドメインを表す)は、各々、複合Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ抑うつ／不安因子と各々良好に相関した(それぞれｒ＝０.７４およびｒ＝０.７６)。
各変換ＰＡＮＳＳ因子により説明される分散の量を、７の変換ＰＡＮＳＳ因子スコアの各々により説明される８～１９％分散と共に図２に示す。ＰＡＮＳＳ総スコアは、７の変換ＰＡＮＳＳ因子スコアの合計により十分説明され、回帰分析からの推定値は、０.９３でｐ＜０.０００１のｒ２値適合度をもたらした。
変換ＰＡＮＳＳ因子は、Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子で観察される実質的相関と比較したとき、種々の因子間の相関の著しい減少をもたらした、例えば表１参照。Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子で明らかな非対角項目相関(表１参照)は、変換ＰＡＮＳＳ因子相関で相当減少した(表３参照)。表３において、変換ＰＡＮＳＳ因子の直交性は、表１に示されるＭａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子の高い非対角相関と比較したとき、変換ＰＡＮＳＳ因子間の低相関により証明される。
種々の態様において、本発明は、既存のＰＡＮＳＳデータを使用し、そのデータをスコアマトリクス重み付け係数を使用して変換して、Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子と対応を保持しながら、最小因子間相関を有する変換ＰＡＮＳＳ因子(直交性増強)を作成する。
変換ＰＡＮＳＳ因子間の低因子間相関(表３参照)は、変換ＰＡＮＳＳ因子が非依存的症状ドメインおよび／またはサブドメインを測定し、それにより擬特異性懸念を減少または排除することを示す。さらに、変換ＰＡＮＳＳ因子とＭａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子の強い対応関係は、各因子が、類似する、確立された症状統合失調症のドメインを、統計学的妥当性を実質的に失うことなく測定することを確認する。これらの結果は、実施例１～３に記載のとおりさらに検証され、これらの方法の種々の実施態様が、今日まで、有効性指標としてのＰＡＮＳＳ因子の有用性の限界であった擬特異性の課題に取り組む頑健かつ一般化可能な手段を提供することが、予想外に発見された。
従って、種々の態様において、提供されるのは、薬物が統合失調症の特定の症状に対する処置について潜在的有効性および種々の特定の実施態様において、統合失調症の陰性症状の処置に対する化合物の潜在的有効性を有するかを決定する方法である。
Figure 0007146782000025

Figure 0007146782000026
種々の態様において、本発明は、既存のＰＡＮＳＳデータを利用し、そのデータをスコアマトリクス重み付け係数を使用して変換して、Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子と対応を保持しながら、最小因子間相関(増強された直交性)を有する変換ＰＡＮＳＳ因子を作成する
変換ＰＡＮＳＳ因子間の低い因子間相関(表３参照)は、変換ＰＡＮＳＳ因子が非依存的症状ドメインおよび／またはサブドメインを測定し、それにより擬特異性懸念を減少または排除することを示す。さらに、変換ＰＡＮＳＳ因子とＭａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子の強い対応関係は、各因子が、類似する、確立された症状統合失調症のドメインを、統計学的妥当性を実質的に失うことなく測定することを確認する。これらの結果は、実施例１～３に記載のとおりさらに検証され、これらの方法の種々の実施態様が、今日まで、有効性指標としてのＰＡＮＳＳ因子の有用性の限界であった擬特異性の課題に取り組む頑健かつ一般化可能な手段を提供することが、予想外に発見された。
従って、種々の態様において、提供されるのは、薬物が統合失調症の特定の症状に対する処置について潜在的有効性および種々の特定の実施態様において、統合失調症の陰性症状の処置に対する化合物の潜在的有効性を有するか否かを決定する方法である。
表４Ａにおいて、次の略語が使用される：「ＰＯＳ」は陽性症状を意味する；「ＤＩＳ」は思考混乱を意味する；「ＮＡＡ」は感情鈍麻／意欲消失の陰性症状を意味する；「ＮＤＥ」は感情の喪失の陰性症状を意味する；「ＨＯＳ」は敵意を意味する；「ＡＮＸ」は不安を意味する；および「ＤＥＰ」は抑うつを意味する。表４Ｂは、変換された３０のＰＡＮＳＳ因子についてのＰＡＮＳＳ項目名を提供する。
Figure 0007146782000027

Figure 0007146782000028
種々の態様において、ここに提供されるのは、統合失調症の症状ドメインが顕著である症状、統合失調症の症状サブドメインが顕著である症状または両者を有する対象を同定する方法である。種々の実施態様において、提供されるのは、陰性症状の処置に潜在的有効性を有する化合物を同定する方法である。種々の実施態様において、ここに提供されるのは、顕著に陰性症状を有する対象を同定する方法および該対象に治療または予防有効量の治療剤またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む、該対象を処置する方法である。
種々の態様において、提供されるのは、顕著に陽性症状、顕著に敵意症状、顕著に混乱症状、顕著に感情症状または顕著に陰性症状を有する対象を同定する方法および該対象に治療または予防有効量の治療剤またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む、該対象を処置する方法である。
種々の実施態様において、方法は、顕著に陽性症状を有する対象の陽性症状ドメインの処置であって、該対象に治療または予防有効量の治療剤またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む。種々の実施態様において、方法は、顕著に敵意症状を有する対象の敵意症状ドメインの処置であって、該対象に治療または予防有効量の治療剤またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む。種々の実施態様において、方法は、顕著に混乱症状を有する対象の混乱症状ドメインの処置であって、該対象に治療または予防有効量の治療剤またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む。
種々の実施態様において、方法は、顕著に感情症状を有する対象の感情症状ドメインの処置であって、該対象に治療または予防有効量の治療剤またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む。種々の実施態様において、方法は、顕著に感情症状を有する対象の感情鈍麻／意欲消失サブドメインおよび感情の喪失サブドメインの１以上の処置であって、該対象に治療または予防有効量の治療剤またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む。
種々の実施態様において、方法は、顕著に陰性症状を有する対象の陰性症状ドメインの処置であって、該対象に治療または予防有効量の治療剤またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む。種々の実施態様において、方法は、顕著に陰性症状を有する対象の抑うつサブドメインおよび不安サブドメインの１以上の処置であって、該対象に治療または予防有効量の治療剤またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む。
種々の実施態様において、対象は、ベースライン(「ＢＬ」)時に評価したＰＡＮＳＳ因子のＵＰＳＭ(スコアマトリクス)(図４および表４Ａ参照)を使用して分類でき、そこから対象分類を行い得る変換ＰＡＮＳＳ因子を作成できる。種々の実施態様において、対象ＰＡＮＳＳスコアをスコアマトリクス(図４および表４Ａ参照)使用して変換し、ｋ平均法により対象をクラスタリングして、各々明確に顕著なベースライン変換ＰＡＮＳＳ因子スコアにより特徴づけられる個別のクラスターを同定する。次いでＳＶＭ(サポートベクターマシン)分類器をベースライン時のこれらのクラスター割り当てで訓練させ、その後ベースライン後および外部データセットの対象部分集団タイプの同定に使用する。
例えば、種々の実施態様において、線形サポートベクターマシン分類器を実質的に次のとおり決定し、ここで、スコアマトリクス(例えばＵＰＳＭ)はＰＡＮＳＳデータは７因子に変換される。トレイナーデータの各クラスター(変換ＰＡＮＳＳ因子)について、クラスター内およびクラスター外の各デカルト座標点の全ての可能な距離を計算し、ここで、デカルト座標点の数は、変換因子の数に等しい。この実施態様例において、ＰＡＮＳＳ因子データは７変換ＰＡＮＳＳ因子に変換され、故に座標点は７Ｄ(７次元)である。
７つの７Ｄデカルト座標点(ai, bi, ci, di, ei, fi, gi)および(aj, bj, cj, dj, ej, fj, gj)を
Figure 0007146782000029
 を使用して計算し得る。この手順は、座標点の２つ、例えばＡおよびＢと呼ばれる目的の線テクで続けられ、これは、最小距離、ｍｉｎ(ｄｋ)をもたらし、ここで、点Ａはクラスター内および点Ｂはクラスター外である。
超平面(座標次元より１少ない次元、ここでは６Ｄ超平面)が決定され、ここで、超平面上の全ての点は、ＡおよびＢから等距離である。すなわち、Ｐが超平面上にあるならば、
Figure 0007146782000030
 である。
上記式を超平面の提供に使用でき、ここで、｜ＡＰ｜はＡとＰの間の距離であり；｜ＢＰ｜はＢとＰの距離であり；Ａは(ai, bi, ci, di, ei, fi, gi)であり；Ｂは(aj, bj, cj, dj, ej, fj, gj)であり；そしてＰは(ak, bk, ck, dk, ek, fk, gk)である。
各クラスターを分ける７超平面(またはＮ次元座標系についてＮ超平面)に沿った７Ｄデカルト座標系の７軸(またはＮ次元座標系についてＮ軸、例えば、５Ｄ座標系について５軸)が、各クラスターの端(境界)をもたらす。各軸に沿った最大値に基づき、新規軸定数(線ｘ＝ｋまたはｙ＝ｔ)を、ポリゴン端を完了させるために規定し得る。これらのクラスター端は、この例では、線形ＳＶＭのための、訓練またはクラスター端およびそれ故に分類器決定を完了させる。従って、何らかの新規デカルト座標(ここでは７Ｄ)、すなわち変換ＰＡＮＳＳ因子ベクター、すなわちある対象の７つの変換ＰＡＮＳＳ因子を、このように定義したクラスター端に基づき、クラスターに分類し得る。
種々の実施態様において、変換ＰＡＮＳＳ症状ドメインスコアの比較を使用して、どの症状ドメインが顕著であるかを決定する。種々の実施態様において、最高ドメインスコアを有する症状ドメインが顕著であると決定される。
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、対象における統合失調症における陽性ドメイン症状を処置する方法であって、対象に治療または予防有効量のここに提供する組成物または化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与し、陽性ドメイン症状を処置することを含む、方法である。
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、対象における統合失調症における敵意ドメイン症状を処置する方法であって、対象に治療または予防有効量のここに提供する組成物または化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与し、敵意ドメイン症状を処置することを含む、方法である。
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、対象における統合失調症における混乱ドメイン症状を処置する方法であって、対象に治療または予防有効量のここに提供する組成物または化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与し、混乱ドメイン症状を処置することを含む、方法である。
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、対象における統合失調症における感情ドメイン症状を処置する方法であって、対象に治療または予防有効量のここに提供する組成物または化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与し、感情ドメイン症状を処置することを含む、方法である。
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、対象における統合失調症における感情症状ドメインの感情鈍麻／意欲消失および感情の喪失のサブドメイン症状の１以上を処置する方法であって、対象に治療または予防有効量のここに提供する組成物または化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与し、サブドメイン症状の１以上を処置することを含む、方法である。
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、対象における統合失調症の陰性ドメイン症状を処置する方法であって、対象に治療または予防有効量のここに提供する組成物または化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与し、陰性ドメイン症状を処置することを含む、方法である。
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、対象における統合失調症における陰性症状ドメインの抑うつおよび不安のサブドメイン症状の１以上を処置する方法であって、対象に治療または予防有効量のここに提供する組成物または化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与し、サブドメイン症状の１以上を処置することを含む、方法である。
ある実施態様において、ここに提供する化合物の有効濃度は、１０nM未満、１００nM未満、１μM未満、１０μM未満、１００μM未満または１mM未満である。ある実施態様において、化合物の活性を、種々の当分野で認識されている動物モデルで評価し得る。
他の実施態様において、ここに提供されるのは、本明細書の他の箇所に記載する治療効果をもたらす方法である。方法は、対象(例えば、哺乳動物)に治療または予防有効量のここに提供する化合物または組成物を投与することを含む。特定の治療効果を、統合失調症の動物モデルを含むような、当分野で知られるまたはここに記載する任意のモデル系を使用して測定し得る。
種々の実施態様において、特定の治療効果を、ここに提供する変換ＰＡＮＳＳ総スコアを使用して測定する。種々の実施態様において、特定の治療効果を、ここに記載する変換ＰＡＮＳＳドメインスコアを使用して測定する。種々の実施態様において、治療剤の症状ドメイン(および／またはサブドメイン)に対する治療効果を測定するとき、そのドメイン(および／またはサブドメイン)の変換ＰＡＮＳＳスコアを使用して、治療効果を測定する。例えば、種々の実施態様において、治療剤の陰性症状ドメインに対する治療効果を測定するとき、陰性ドメイン変換ＰＡＮＳＳスコアが使用される。当分野で理解されるとおり、治療効果評価にＰＡＮＳＳスコアを使用するとき、処置後のスコアは、対応するベースラインスコアと比較される。
種々の実施態様において、非変換ＰＡＮＳＳスコア合計を使用して、治療剤の治療効果を測定する。種々の好ましい実施態様において、非変換ＰＡＮＳＳスコア合計を、統合失調症の症状ドメインが顕著である症状、統合失調症の症状サブドメインが顕著である症状または両者を有する対象を処置する方法で使用される治療剤の治療効果を評価する。
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、治療剤を投与することを含む、処置を必要とする対象における統合失調症を処置する方法であって、ここで、対象は、変換ＰＡＮＳＳスコアにより特徴づけられる顕著に陽性統合失調症ドメインを示す。
種々の実施態様において、変換ＰＡＮＳＳ陽性ドメインスコアは、ＰＡＮＳＳ因子(Ｐ０１)妄想、(Ｐ０３)幻覚様行動、(Ｐ０５)誇大的態度および(Ｐ０６)猜疑／被害妄想を含む。種々の実施態様において、対象は、ＰＡＮＳＳ因子(Ｐ０１)妄想、(Ｐ０３)幻覚様行動、(Ｐ０５)誇大的態度および(Ｐ０６)猜疑／被害妄想およびドメインスコアを含む陽性ドメインについての変換ＰＡＮＳＳスコアが２.５より大きい、約３.８より大きい、約５.１より大きいおよび／または約６.３より大きいとき、顕著に陽性統合失調症ドメインを示す。
種々の実施態様において、変換ＰＡＮＳＳ陽性ドメインスコアは、ＰＡＮＳＳ因子(Ｐ０１)妄想、(Ｐ０３)幻覚様行動、(Ｐ０５)誇大的態度、(Ｐ０６)猜疑／被害妄想、(Ｎ０７)常道的思考、(Ｇ０１)身体的訴え、(Ｇ０９)異常思考および(Ｇ１２)判断力と病識の欠如を含む。種々の実施態様において、対象は、ＰＡＮＳＳ因子(Ｐ０１)妄想、(Ｐ０３)幻覚様行動、(Ｐ０５)誇大的態度、(Ｐ０６)猜疑／被害妄想、(Ｎ０７)常道的思考、(Ｇ０１)身体的訴え、(Ｇ０９)異常思考よび(Ｇ１２)判断力と病識の欠如およびドメインスコアを含む陽性ドメインについての変換ＰＡＮＳＳスコアが２.４より大きい、約３.６より大きい、約４.８より大きいおよび／または約６.０より大きいとき、顕著に陽性統合失調症ドメインを示す。
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、治療剤を投与することを含む、処置を必要とする対象における統合失調症を処置する方法であって、ここで、対象は、変換ＰＡＮＳＳスコアにより特徴づけられる顕著に混乱統合失調症ドメインを示す。
種々の実施態様において、変換ＰＡＮＳＳ混乱ドメインスコアは、ＰＡＮＳＳ因子(Ｐ０２)概念解体、(Ｎ０５)抽象的思考困難、(Ｎ０７)常道的思考、(Ｇ０９)異常思考および(Ｇ１２)判断力と洞察力の欠如、(Ｇ１１)注意障害、(Ｇ１３)意志障害および(Ｇ１５)没入性を含む。種々の実施態様において、対象は、ＰＡＮＳＳ因子(Ｐ０２)概念解体、(Ｎ０５)抽象的思考困難、(Ｎ０７)常道的思考、(Ｇ０９)異常思考および(Ｇ１２)判断力と病識の欠如、(Ｇ１１)注意の障害、(Ｇ１３)意志障害および(Ｇ１５)没入性およびドメインスコアを含む混乱ドメインについての変換ＰＡＮＳＳスコアが２.６より大きい、約４.０より大きい、約５.３より大きいおよび／または約６.７より大きいとき、顕著に混乱統合失調症ドメインを示す。
種々の実施態様において、変換ＰＡＮＳＳ混乱ドメインスコアは、ＰＡＮＳＳ因子(Ｐ０２)概念解体、(Ｎ０５)抽象的思考困難、(Ｇ０５)衒奇症状と姿勢、(Ｇ１０)失見当識、(Ｇ１１)注意障害、(Ｇ１３)意志障害および(Ｇ１５)没入性を含む。種々の実施態様において、対象は、ＰＡＮＳＳ因子(Ｐ０２)概念解体、(Ｎ０５)抽象的思考困難、(Ｇ０５)衒奇症状と姿勢、(Ｇ１０)失見当識、(Ｇ１１)注意障害、(Ｇ１３)意志障害および(Ｇ１５)没入性およびドメインスコアを含む混乱ドメインについての変換ＰＡＮＳＳスコアが２.１より大きい、約３.２より大きい、約４.３より大きいおよび／または約５.４より大きいとき、顕著に混乱統合失調症ドメインを示す。
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、治療剤を投与することを含む、処置を必要とする対象における統合失調症を処置する方法であって、ここで、対象は、変換ＰＡＮＳＳスコアにより特徴づけられる顕著に感情統合失調症ドメインを示す。
種々の実施態様において、変換ＰＡＮＳＳ感情ドメインスコアは、ＰＡＮＳＳ因子(Ｇ０２)不安、(Ｇ０３)罪責感、(Ｇ０４)緊張および(Ｇ０６)抑うつを含む。種々の実施態様において、対象は、ＰＡＮＳＳ因子Ｇ０２)不安、(Ｇ０３)罪責感、(Ｇ０４)緊張および(Ｇ０６)抑うつおよびドメインスコアを含む混乱ドメインについての変換ＰＡＮＳＳスコアが１.５より大きい、約２.３より大きい、約３.１より大きいおよび／または約３.９より大きいとき、顕著に混乱統合失調症ドメインを示す。
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、治療剤を投与することを含む、処置を必要とする対象における統合失調症を処置する方法であって、ここで、対象は、変換ＰＡＮＳＳスコアにより特徴づけられる顕著に不安統合失調症サブドメインを示す。種々の実施態様において、変換ＰＡＮＳＳ不安統合失調症サブドメインスコアは、ＰＡＮＳＳ因子(Ｇ０２)不安および(Ｇ０４)緊張を含む。
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、治療剤を投与することを含む、処置を必要とする対象における統合失調症を処置する方法であって、ここで、対象は、変換ＰＡＮＳＳスコアにより特徴づけられる顕著に敵意統合失調症ドメインを示す。
種々の実施態様において、変換ＰＡＮＳＳ敵意ドメインスコアは、ＰＡＮＳＳ因子(Ｐ０４)興奮、(Ｐ０７)敵意、(Ｇ０８)非協調性および(Ｇ１４)衝動制御障害を含む。種々の実施態様において、対象は、ＰＡＮＳＳ因子、(Ｐ０４)興奮、(Ｐ０７)敵意、(Ｇ０８)非協調性および(Ｇ１４)衝動制御障害およびドメインスコアを含む混乱ドメインについての変換ＰＡＮＳＳスコアが２.３より大きい、約３.５より大きい、約４.７より大きいおよび／または約５.９より大きいとき、顕著に混乱統合失調症ドメインを示す。
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、治療剤を投与することを含む、処置を必要とする対象における統合失調症を処置する方法であって、ここで、対象は、変換ＰＡＮＳＳスコアにより特徴づけられる顕著に陰性統合失調症ドメインを示す。
種々の実施態様において、変換ＰＡＮＳＳ陰性ドメインスコアは、ＰＡＮＳＳ因子(Ｎ０１)感情鈍麻、(Ｎ０２)情緒的ひきこもり、(Ｎ０３)疎通性障害、(Ｎ０４)受動性／意欲低下による社会的ひきこもり、(Ｎ０６)会話の自発性と流暢性の欠如、(Ｇ０７)運動減退および(Ｇ１６)自主的な社会回避を含む。種々の実施態様において、対象は、ＰＡＮＳＳ因子、(Ｎ０１)感情鈍麻、(Ｎ０２)情緒的ひきこもり、(Ｎ０３)疎通性障害、(Ｎ０４)受動性／意欲低下による社会的ひきこもり、(Ｎ０６)会話の自発性と流暢性の欠如、(Ｇ０７)運動減退および(Ｇ１６)自主的な社会回避およびドメインスコアを含む混乱ドメインについての変換ＰＡＮＳＳスコアが１.７より大きい、約２.５より大きい、約３.５より大きいおよび／または約４.２より大きいとき、顕著に混乱統合失調症ドメインを示す。
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、治療剤を投与することを含む、処置を必要とする対象における統合失調症を処置する方法であって、ここで、対象は、変換ＰＡＮＳＳスコアにより特徴づけられる顕著に感情鈍麻／意欲消失統合失調症サブドメインを示す。種々の実施態様において、変換ＰＡＮＳＳ感情鈍麻／意欲消失統合失調症サブドメインスコアは、ＰＡＮＳＳ因子(Ｎ０２)情緒的ひきこもり、(Ｎ０４)受動性／意欲低下による社会的ひきこもりおよび(Ｇ１６)自主的な社会回避を含む。
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、治療剤を投与することを含む、処置を必要とする対象における統合失調症を処置する方法であって、ここで、対象は、変換ＰＡＮＳＳスコアにより特徴づけられる顕著に感情の喪失統合失調症サブドメインを示す。種々の実施態様において、変換ＰＡＮＳＳ感情の喪失統合失調症サブドメインスコアは、ＰＡＮＳＳ因子(Ｎ０１)感情鈍麻、(Ｎ０３)疎通性障害、(Ｎ０６)会話の自発性と流暢性の欠如および(Ｇ０７)運動減退を含む。
種々の実施態様において、提供されるのは、抗精神病剤を投与することを含む、処置を必要とする対象における統合失調症を処置する方法であって、ここで、対象は、変換ＰＡＮＳＳスコアにより特徴づけられる統合失調症部分集団の一部である。種々の実施態様において、統合失調症部分集団は、顕著に陽性、顕著に解体した思考／認知障害、顕著に感情(抑うつ／不安)、顕著に敵意／興奮および顕著に陰性(感情鈍麻／意欲消失および感情の喪失)からなる群から選択される。種々の実施態様において、統合失調症部分集団は、顕著に陽性、顕著に解体した思考／認知障害、顕著に感情(抑うつ／不安)、顕著に敵意／興奮または顕著に陰性(感情鈍麻／意欲消失および感情の喪失)である。種々の実施態様において、統合失調症部分集団は、顕著に陽性である。種々の実施態様において、統合失調症部分集団は、顕著に解体した思考／認知障害である。種々の実施態様において、統合失調症部分集団は、顕著に感情(抑うつ／不安)である。種々の実施態様において、統合失調症部分集団は、顕著に敵意／興奮である。種々の実施態様において、統合失調症部分集団は、顕著に陰性(感情鈍麻／意欲消失および感情の喪失)である。
種々の実施態様において、対象は、顕著に陽性、顕著に解体した思考／認知障害、顕著に感情(抑うつ／不安)、顕著に敵意／興奮および顕著に陰性(感情鈍麻／意欲消失および感情の喪失)からなる群から選択される、統合失調症部分集団の一部である。種々の実施態様において、対象は統合失調症部分集団の一部であり、ここで、統合失調症部分集団は、顕著に陽性、顕著に解体した思考／認知障害、顕著に感情(抑うつ／不安)、顕著に敵意／興奮または顕著に陰性(感情鈍麻／意欲消失および感情の喪失)である。種々の実施態様において、対象は、顕著に陽性統合失調症部分集団の一部である。種々の実施態様において、対象は、顕著に解体した思考／認知障害統合失調症部分集団の一部である。種々の実施態様において、対象は、顕著に感情(抑うつ／不安)統合失調症部分集団の一部である。種々の実施態様において、対象は、顕著に敵意／興奮統合失調症部分集団の一部である。種々の実施態様において、対象は、顕著に陰性統合失調症部分集団の一部である。
種々の実施態様において、提供されるのは、抗精神病剤を投与することを含む、処置を必要とする対象における統合失調症を処置する方法であって、ここで、対象は、優先的に変換ＰＡＮＳＳスコアにより特徴づけられる統合失調症ドメインを示す。
種々の実施態様において、統合失調症ドメインは、陽性症状、陰性症状、解体した思考／認知障害、敵意／興奮および感情(抑うつ／不安)からなる群から選択される。種々の実施態様において、統合失調症ドメインは、陽性症状、陰性症状、解体した思考／認知障害、敵意／興奮または抑うつ／不安である。種々の実施態様において、統合失調症ドメインは、陽性症状である。種々の実施態様において、統合失調症ドメインは、陰性症状である。種々の実施態様において、統合失調症ドメインは、解体した思考／認知障害である。種々の実施態様において、統合失調症ドメインは、敵意／興奮である。種々の実施態様において、統合失調症ドメインは、感情(抑うつ／不安)である。
種々の実施態様において、対象は、優先的に陽性症状、陰性症状、解体した思考／認知障害、敵意／興奮および抑うつ／不安からなる群から選択される統合失調症ドメインを示す。種々の実施態様において、対象は、優先的に統合失調症ドメインを示し、ここで、統合失調症ドメインは、陽性症状、陰性症状、解体した思考／認知障害、敵意／興奮または抑うつ／不安である。種々の実施態様において、対象は、優先的に陽性症状を示す。種々の実施態様において、対象は、優先的に陰性症状を示す。種々の実施態様において、対象は、優先的に解体した思考／認知障害を示す。種々の実施態様において、対象は、優先的に敵意／興奮を示す。種々の実施態様において、対象は、優先的に感情(抑うつ／不安)を示す。
種々の実施態様において、提供されるのは、抗精神病剤を投与することを含む、処置を必要とする対象における統合失調症を処置する方法であって、ここで、抗精神病剤は、変換ＰＡＮＳＳ統合失調症ドメインを処置する。
種々の実施態様において、変換ＰＡＮＳＳ統合失調症ドメインは、陽性ドメイン、敵意ドメイン、混乱ドメイン、感情ドメインおよび陰性ドメインからなる群から選択される。種々の実施態様において、変換ＰＡＮＳＳ統合失調症ドメインは、陽性ドメイン、敵意ドメイン、混乱ドメイン、感情ドメインまたは陰性ドメインである。種々の実施態様において、変換ＰＡＮＳＳ統合失調症ドメインは、陽性ドメインである。種々の実施態様において、変換ＰＡＮＳＳ統合失調症ドメインは、敵意ドメインである。種々の実施態様において、変換ＰＡＮＳＳ統合失調症ドメインは、混乱ドメインである。種々の実施態様において、変換ＰＡＮＳＳ統合失調症ドメインは、感情ドメインである。種々の実施態様において、変換ＰＡＮＳＳ統合失調症ドメインは、陰性ドメインである。
種々の実施態様において、抗精神病剤は、陽性ドメイン、敵意ドメイン、混乱ドメイン、感情ドメインおよび陰性ドメインからなる群から選択される変換ＰＡＮＳＳ統合失調症ドメインを処置する。種々の実施態様において、抗精神病剤は、変換ＰＡＮＳＳ統合失調症ドメインを処置し、ここで、変換ＰＡＮＳＳ統合失調症ドメインは、陽性ドメイン、敵意ドメイン、混乱ドメイン、感情ドメインまたは陰性ドメインである。種々の実施態様において、抗精神病剤は、変換ＰＡＮＳＳ統合失調症陽性ドメインを処置する。種々の実施態様において、抗精神病剤は、変換ＰＡＮＳＳ統合失調症敵意ドメインを処置する。種々の実施態様において、抗精神病剤は、変換ＰＡＮＳＳ統合失調症混乱ドメインを処置する。種々の実施態様において、抗精神病剤は、変換ＰＡＮＳＳ統合失調症感情ドメインを処置する。種々の実施態様において、抗精神病剤は、変換ＰＡＮＳＳ統合失調症陰性ドメインを処置する。
種々の実施態様において、提供されるのは、抗精神病剤を投与することを含む、処置を必要とする対象における統合失調症を処置する方法であって、ここで、抗精神病剤は、変換ＰＡＮＳＳにより決定される。
種々の実施態様において、提供されるのは、抗精神病剤を投与することを含む、処置を必要とする対象における統合失調症を処置する方法であって、ここで、抗精神病剤は、陽性症状、敵意症状、混乱症状、感情症状または陰性症状の何れか１以上を処置する。
種々の実施態様において、提供されるのは、処置を必要とする対象における統合失調症を処置する方法であって、(ａ)対象のＰＡＮＳＳスコアを決定し；(ｂ)無相関ＰＡＮＳＳスコアマトリクス(ＵＰＳＭ)を使用してＰＡＮＳＳスコアを変換ＰＡＮＳＳスコアに変換し；そして(ｃ)対象に変換ＰＡＮＳＳスコアと関連する抗精神病剤を投与することを含む、方法である。
種々の実施態様において、提供されるのは、処置を必要とする対象における統合失調症を処置する方法であって、(ａ)対象のＰＡＮＳＳスコアを決定し；(ｂ)無相関ＰＡＮＳＳスコアマトリクス(ＵＰＳＭ)を使用してＰＡＮＳＳスコアを変換ＰＡＮＳＳスコアに変換し；そして(ｃ)対象に変換ＰＡＮＳＳスコアと関連する抗精神病剤を投与することを含み、ここで、対象は、変換ＰＡＮＳＳにより特徴づけられる統合失調症部分集団の一部である、方法である。
種々の実施態様において、提供されるのは、処置を必要とする対象における統合失調症を処置する方法であって、(ａ)対象のＰＡＮＳＳスコアを決定し；(ｂ)無相関ＰＡＮＳＳスコアマトリクス(ＵＰＳＭ)を使用してＰＡＮＳＳスコアを変換ＰＡＮＳＳスコアに変換し；そして(ｃ)対象に変換ＰＡＮＳＳスコアと関連する抗精神病剤を投与することを含み、ここで、抗精神病剤は、変換ＰＡＮＳＳ統合失調症ドメインを処置する、方法である。
種々の実施態様において、提供されるのは、処置を必要とする対象における統合失調症を処置する方法であって、(ａ)対象のＰＡＮＳＳスコアを決定し；(ｂ)無相関ＰＡＮＳＳスコアマトリクス(ＵＰＳＭ)を使用してＰＡＮＳＳスコアを変換ＰＡＮＳＳスコアに変換し；そして(ｃ)対象に変換ＰＡＮＳＳスコアと関連する抗精神病剤を投与することを含み、ここで、対象は変換ＰＡＮＳＳにより特徴付けられる統合失調症部分集団の一部であり、かつ抗精神病剤は、変換ＰＡＮＳＳ統合失調症ドメインを処置する、方法である。
種々の実施態様において、変換ＰＡＮＳＳは、無相関ＰＡＮＳＳスコアマトリクス(ＵＰＳＭ)を使用する。
種々の実施態様において、無相関ＰＡＮＳＳスコアマトリクス(ＵＰＳＭ)は、陽性症状、陰性症状、解体した思考／認知障害、敵意／興奮および抑うつ／不安からなる群から選択される５ドメインにわたり、各ＰＡＮＳＳ因子評点を個々に重みづけする。
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、対象(例えば、ヒト)に治療または予防有効量のここに提供する組成物または化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む、対象における統合失調症の特定の症状、症状のドメインおよび／または症状のサブドメインを処置する方法である。
ある実施態様において、特定の理論に拘束されないが、処置、予防および／または管理を、ヒトにおける抗精神病活性の予測的動物モデルにおいてインビボ有効性を示す、ここに提供する化合物の投与により行う。抗精神病剤を開発するための表現型手法(phenotypic approach)が精神薬理学で使用されており、抗精神病剤クロルプロマジンはこの方法で開発されている。表現型手法はまた、表現型手法を使用して開発された化合物が、ある分子標的に対する活性ではなく(これは、低予測的であり、例えば、臨床開発の、後の段階での縮小に至り得る)、確立された医薬性質およびインビボ活性を有するため、伝統的インビトロベースの薬物発見手法により開発された化合物を超える利点を提供し得る。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、統合失調症、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症、スキゾイドパーソナリティ障害、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、精神病、精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身病状による精神病性障害、薬剤誘発性精神病(例えば、コカイン、アルコール、アンフェタミン)、精神情動障害、攻撃性、譫妄、パーキンソン精神病、興奮性精神病、トゥレット症候群、有機またはＮＯＳ精神病、発作、動揺、外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ジスキネジア、ハンチントン病、認知症、気分障害、不安、情動障害(例えば、抑うつ、例えば、大うつ病性障害および気分変調症；双極性障害、例えば、双極性うつ病性障害；躁障害；季節性情動障害；および注意欠陥障害(ＡＤＤ)および注意欠陥多動性障害(ＡＤＨＤ))、強迫性障害、回転性めまい、てんかん、疼痛(例えば、神経障害性疼痛、神経障害性疼痛および炎症性疼痛を伴う感作)、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、運動障害、むずむず脚症候群(ＲＬＳ)、多発性硬化症、睡眠障害、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、日中の過剰な眠気、時差ぼけ、薬物療法の眠気副作用、不眠症、物質濫用または依存性(例えば、ニコチン、コカイン)、嗜癖、摂食障害、性的機能不全、高血圧、嘔吐、レッシュ・ナイハン病、ウィルソン病、自閉症、ハンチントン舞踏病および月経前不快気分を含む、神経障害を処置、予防および／または管理する方法であって、対象に、有効量のここに提供する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む方法である。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、抑うつおよび不安などの精神病、統合失調症、ＡＤＨＤ、気分障害または情動障害と関連する障害を処置、予防および／または管理する方法であって、対象に、有効量のここに提供する化合物を投与することを含む、方法である。例えば、特定の理論に拘束されないが、ここに提供される化合物は、プレパルス抑制(ＰＰＩ)試験で見られるＤＢＡ／２マウスのゲート欠損を改善し、メタンフェタミン誘発自発運動亢進活性を逆転させ得る。特定の理論に限定されないが、ここに提供される化合物は、１)アンフェタミン誘発自発運動亢進活性を逆転させる；２)抗精神病剤として有用であり、節約型で投与される；３)注意を改善し、衝動性を調節する；４)ＡＤＨＤの訓練パラメータを改善する；５)行動学的試験における訓練能力を改善し、不安を低減する；および／または６)抗うつ効果を有する。
任意の適当な投与経路を、患者に治療的または予防的に有効な用量の活性成分を提供するために使用し得る。例えば、経口、粘膜(例えば、経鼻、舌下、頬側、直腸、膣)、非経腸(例えば、静脈内、筋肉内)、経皮および皮下経路が用いられ得る。投与経路の例は、経口、経皮および粘膜を含む。このような経路に適当な投与形態は、経皮パッチ、点眼液、スプレーおよびエアロゾルを含むが、これらに限定されない。経皮組成物はまたクリーム、ローションおよび／またはエマルジョンの形もとってよく、これらは、皮膚への適用のための適切な粘着剤に含まれていてよくまたはこの目的で当分野で慣用のマトリクスまたはリザーバータイプの経皮パッチに包含され得る。経皮投与形態の例は、皮膚に適用され、所望の量の活性成分の浸透を可能にする特定の期間接着される、「リザーバータイプ」または「マトリクスタイプ」パッチである。患者の活性成分の一定の投与の提供に必要であるとき、パッチを新鮮パッチに置き換え得る。
ここに記載する障害の処置、予防および／または管理のために患者に投与する量は、用いる特定の化合物の活性、投与経路、投与の時間、用いる特定の化合物の排泄または代謝速度、処置期間、用いる特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および以前の病歴および医学分野で周知のこのような因子を含む、多様な因子による。
通常の技術を有する医師または獣医師は、必要な有効量を容易に決定し、処方し得る。例えば、医師または獣医師は、用いる化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要であるより低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させる。
一般に、ここに提供する化合物の適当な一日用量は、治療または予防効果を生じるために有効な最低用量である化合物の量である。このような有効な用量は、一般に上記因子による。一般に、患者のためのここに提供される化合物の経口、静脈内、脳室内および皮下用量は、１日あたり約０.００５mg／キログラム～約５mg／キログラム体重の範囲である。ある実施態様において、ここに提供する化合物の経口用量は、１日あたり約１０mg～約３００mgの範囲である。他の実施態様において、ここに提供する化合物の経口用量は、１日あたり約２０mg～約２５０mgの範囲である。他の実施態様において、ここに提供する化合物の経口用量は、１日あたり約１００mg～約３００mgの範囲である。他の実施態様において、ここに提供する化合物の経口用量は、１日あたり約１０mg～約１００mgの範囲である。他の実施態様において、ここに提供する化合物の経口用量は、１日あたり約２５mg～約５０mgの範囲である。他の実施態様において、ここに提供する化合物の経口用量は、１日あたり約５０mg～約２００mgの範囲である。上記投与量範囲の各々は、単一または複数単位投与量製剤として製剤され得る。
種々の実施態様において、ここに開示する化合物を、ここに記載する障害を処置、予防および／または管理するための１以上の第二活性剤と組み合わせて使用し得る。
Ｃ.治療化合物
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、対象に治療または予防有効量の治療剤を投与することを含む、統合失調症の症状ドメイン、統合失調症の症状サブドメイン、統合失調症の症状ドメインが顕著である症状を有する対象部分集団；および／または統合失調症の症状サブドメインが顕著である症状を有する対象部分集団の１以上の処置の方法であって、治療剤が式(Ｉ)
Figure 0007146782000031
 〔式中、
ＸおよびＹの一方はＯであり、他方はＣＨ２であるか；またはＸおよびＹ両者はＣＨ２であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の一つはＳであり；そして(ｉ)Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の２つはＣであるか；または(ii)Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の一つはＣであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の一つはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して(ｉ)水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルであって、各々それらは場合によって置換されており；または(ii)－(ＣＨ２)ｐ－Ｒ８(式中、Ｒ８は各々場合により置換されているＳＯ２アルキルまたはＳＯ２アリールである)であるか；または(iii)Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して(ｉ)水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルであって、各々それらは場合によって置換されており；または(ii)－(ＣＨ２)ｐ－Ｒ９(式中、Ｒ９は各々場合により置換されているＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシクロアルコキシルである)であるか；または(iii)Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって場合により置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するか；または(iv)Ｒ３およびＲ１は、それらが結合している原子と一体となって場合により置換されているヘテロシクリルを形成し、そしてＲ４は(ｉ)または(ii)であるか；または(ｖ)Ｒ３およびＲ４は一体となって二重結合を形成し、Ｒ１および／またはＲ２およびそれらが結合している原子と一体となって、場合により置換されているヘテロアリール(例えば、イミダゾリルまたはチアゾリル)を形成し；
Ｒ５は(ｉ)水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルであって、各々それらは場合によって置換されており；または(ii)－(ＣＨ２)ｐ－Ｒ１０(式中、Ｒ１０は各々場合により置換されているＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシクロアルコキシルである)であるか；または(iii)Ｒ５およびＲ１は、それらが結合している原子と一体となって、場合により置換されているヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して(ｉ)水素、ハロ、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルであって、各々それらは場合によって置換されており；または(ii)－(ＣＨ２)ｐ－Ｒ１１(式中、Ｒ１１は各々場合により置換されているＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シクロアルコキシル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである)であるか；または(iii)Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一体となって場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；ただし、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の一つがＮならば、Ｒ７は存在せず；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；そして
ｐは各場合独立して０、１または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む、方法である。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、本明細書の他の箇所で定義する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、ここで：
ＸおよびＹの一方はＯであり、他方はＣＨ２であるか；またはＸおよびＹ両者はＣＨ２であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の二つはＣであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の一つはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して(ｉ)水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルであって、各々それらは場合によって置換されており；または(ii)－(ＣＨ２)ｐ－Ｒ８(式中、Ｒ８は各々場合により置換されているＳＯ２アルキルまたはＳＯ２アリールである)であるか；または(iii)Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して(ｉ)水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルであって、各々それらは場合によって置換されており；または(ii)－(ＣＨ２)ｐ－Ｒ９(式中、Ｒ９は各々場合により置換されているＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシクロアルコキシルである)であるか；または(iii)Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって場合により置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するか；または(iv)Ｒ３およびＲ１は、それらが結合している原子と一体となって場合により置換されているヘテロシクリルを形成し、そしてＲ４は(ｉ)または(ii)であるか；または(ｖ)Ｒ３およびＲ４は一体となって二重結合を形成し、Ｒ１および／またはＲ２およびそれらが結合している原子と一体となって、場合により置換されているヘテロアリール(例えば、イミダゾリルまたはチアゾリル)を形成し；
Ｒ５は(ｉ)水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルであって、各々それらは場合によって置換されており；または(ii)－(ＣＨ２)ｐ－Ｒ１０(式中、Ｒ１０は各々場合により置換されているＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシクロアルコキシルである)であるか；または(iii)Ｒ５およびＲ１は、それらが結合している原子と一体となって、場合により置換されているヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して(ｉ)水素、ハロ、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルであって、各々それらは場合によって置換されており；または(ii)－(ＣＨ２)ｐ－Ｒ１１(式中、Ｒ１１は各々場合により置換されているＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シクロアルコキシル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである)であるか；または(iii)Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一体となって場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；そして
ｐは各場合独立して０、１または２である。
ある実施態様において、ＸはＯであり、ＹはＣＨ２である。ある実施態様において、ＸはＣＨ２であり、ＹはＯである。ある実施態様において、ＸおよびＹの両者はＣＨ２である。
ある実施態様において、Ｚ１はＳである。ある実施態様において、Ｚ２はＳである。ある実施態様において、Ｚ３はＳである。ある実施態様において、Ｚ１およびＺ２はＣであり、Ｚ３はＳである。ある実施態様において、Ｚ１およびＺ３はＣであり、Ｚ２はＳである。ある実施態様において、Ｚ２およびＺ３はＣであり、Ｚ１はＳである。ある実施態様において、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣであり、Ｚ３はＳである。ある実施態様において、Ｚ１はＣであり、Ｚ２はＮであり、Ｚ３はＳである。ある実施態様において、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＳであり、Ｚ３はＣである。ある実施態様において、Ｚ１はＣであり、Ｚ２はＳであり、Ｚ３はＮである。ある実施態様において、Ｚ１はＳであり、Ｚ２はＮであり、Ｚ３はＣである。ある実施態様において、Ｚ１はＳであり、Ｚ２はＣであり、Ｚ３はＮである。ある実施態様において、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の一つがＮならば、Ｒ７は存在せず、６は炭素環原子を置換する。
ある実施態様において、Ｒ１は水素である。ある実施態様において、Ｒ１は場合により置換されているアルキルである。ある実施態様において、Ｒ１はアルキルである。ある実施態様において、Ｒ１は場合により置換されているアルコキシルである。ある実施態様において、Ｒ１はアルコキシルである。ある実施態様において、Ｒ１は場合により置換されているアミノアルキルである。ある実施態様において、Ｒ１はアミノアルキルである。ある実施態様において、Ｒ１は場合により置換されているアルケニルである。ある実施態様において、Ｒ１はアルケニルである。ある実施態様において、Ｒ１は場合により置換されているアルキニルである。ある実施態様において、Ｒ１はアルキニルである。ある実施態様において、Ｒ１は場合により置換されているシクロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ１はシクロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ１は場合により置換されているシクロアルキルアルキルである。ある実施態様において、Ｒ１はシクロアルキルアルキルである。ある実施態様において、Ｒ１は場合により置換されているアリールである。ある実施態様において、Ｒ１はアリールである。ある実施態様において、Ｒ１は場合により置換されているアラルキルである。ある実施態様において、Ｒ１はアラルキルである。ある実施態様において、Ｒ１は－(ＣＨ２)ｐ－ＳＯ２アルキルであり、ここで、アルキルは場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ１は－(ＣＨ２)ｐ－ＳＯ２アルキルである。ある実施態様において、Ｒ１は－(ＣＨ２)ｐ－ＳＯ２アリールであり、ここで、アリールは場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ１は－(ＣＨ２)ｐ－ＳＯ２アリールである。ある実施態様において、Ｒ１は場合により－ＳＯ２アルキルまたは－ＳＯ２アリール(この各々は場合によりさらに置換されている)で置換されているＣ１－Ｃ４アルキル。ある実施態様において、Ｒ１は場合により－ＳＯ２アルキルまたは－ＳＯ２アリールで置換されているＣ１－Ｃ４アルキルである。ある実施態様において、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、場合により１以上のハロで置換されている。
ある実施態様において、Ｒ２は水素である。ある実施態様において、Ｒ２は場合により置換されているアルキルである。ある実施態様において、Ｒ２はアルキルである。ある実施態様において、Ｒ２は場合により置換されているアルコキシルである。ある実施態様において、Ｒ２はアルコキシルである。ある実施態様において、Ｒ２は場合により置換されているアミノアルキルである。ある実施態様において、Ｒ２はアミノアルキルである。ある実施態様において、Ｒ２は場合により置換されているアルケニルである。ある実施態様において、Ｒ２はアルケニルである。ある実施態様において、Ｒ２は場合により置換されているアルキニルである。ある実施態様において、Ｒ２はアルキニルである。ある実施態様において、Ｒ２は場合により置換されているシクロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ２はシクロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ２は場合により置換されているシクロアルキルアルキルである。ある実施態様において、Ｒ２はシクロアルキルアルキルである。ある実施態様において、Ｒ２は場合により置換されているアリールである。ある実施態様において、Ｒ２はアリールである。ある実施態様において、Ｒ２は場合により置換されているアラルキルである。ある実施態様において、Ｒ２はアラルキルである。ある実施態様において、Ｒ２は－(ＣＨ２)ｐ－ＳＯ２アルキルであり、ここで、アルキルは場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ２は－(ＣＨ２)ｐ－ＳＯ２アルキルである。ある実施態様において、Ｒ２は－(ＣＨ２)ｐ－ＳＯ２アリールであり、ここで、アリールは場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ２は－(ＣＨ２)ｐ－ＳＯ２アリールである。ある実施態様において、Ｒ２は、場合により－ＳＯ２アルキルまたは－ＳＯ２アリール(この各々は場合によりさらに置換されている)で置換されているＣ１－Ｃ４アルキルである。ある実施態様において、Ｒ２は場合により－ＳＯ２アルキルまたは－ＳＯ２アリールで置換されているＣ１－Ｃ４アルキルである。ある実施態様において、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、場合により１以上のハロで置換されている。
ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により置換されているヘテロシクリルを形成する。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ヘテロシクリルを形成する。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により置換されているヘテロアリールを形成する。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ヘテロアリールを形成する。
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４は各々独立して(ｉ)水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルであって、各々それらは場合によって置換されており；または(ii)－(ＣＨ２)ｐ－Ｒ９(式中、Ｒ９は各々場合により置換されているＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシクロアルコキシルである)であるか；または(iii)Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって場合により置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するか；または(iv)Ｒ３およびＲ１は、それらが結合している原子と一体となって場合により置換されているヘテロシクリルを形成し、そしてＲ４は(ｉ)または(ii)であるか；または(ｖ)Ｒ３およびＲ４は一体となって二重結合を形成し、Ｒ１およびそれらが結合している原子と一体となって、場合により置換されているヘテロアリール(例えば、イミダゾリル)を形成する。
ある実施態様において、Ｒ３は水素である。ある実施態様において、Ｒ３は場合により置換されているアルキルである。ある実施態様において、Ｒ３はアルキルである。ある実施態様において、Ｒ３は場合により置換されているアルコキシルである。ある実施態様において、Ｒ３はアルコキシルである。ある実施態様において、Ｒ３は場合により置換されているアミノアルキルである。ある実施態様において、Ｒ３はアミノアルキルである。ある実施態様において、Ｒ３は場合により置換されているアルケニルである。ある実施態様において、Ｒ３はアルケニルである。ある実施態様において、Ｒ３は場合により置換されているアルキニルである。ある実施態様において、Ｒ３はアルキニルである。ある実施態様において、Ｒ３は場合により置換されているシクロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ３はシクロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ３は場合により置換されているシクロアルキルアルキルである。ある実施態様において、Ｒ３はシクロアルキルアルキルである。ある実施態様において、Ｒ３は場合により置換されているアリールである。ある実施態様において、Ｒ３はアリールである。ある実施態様において、Ｒ３は場合により置換されているアラルキルである。ある実施態様において、Ｒ３はアラルキルである。ある実施態様において、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｐ－ＣＦ３である。ある実施態様において、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｐ－ＣＮである。ある実施態様において、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｐ－ニトロである。ある実施態様において、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｐ－アミノであり、ここで、アミノは場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｐ－アミノである。ある実施態様において、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｐ－ヒドロキシルであり、ここで、ヒドロキシルは場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｐ－ヒドロキシルである。ある実施態様において、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｐ－シクロアルコキシルであり、ここで、シクロアルコキシルは場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ３は－(ＣＨ２)ｐ－シクロアルコキシルである。ある実施態様において、Ｒ３は、場合によりＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシクロアルコキシル(この各々はさらに場合により置換されている)で置換されているＣ１－Ｃ４アルキルである。ある実施態様において、Ｒ３は、場合によりＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシクロアルコキシルで置換されているＣ１－Ｃ４アルキルである。ある実施態様において、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、場合により１以上のハロで置換されている。
ある実施態様において、Ｒ４は水素である。ある実施態様において、Ｒ４は場合により置換されているアルキルである。ある実施態様において、Ｒ４はアルキルである。ある実施態様において、Ｒ４は場合により置換されているアルコキシルである。ある実施態様において、Ｒ４はアルコキシルである。ある実施態様において、Ｒ４は場合により置換されているアミノアルキルである。ある実施態様において、Ｒ４はアミノアルキルである。ある実施態様において、Ｒ４は場合により置換されているアルケニルである。ある実施態様において、Ｒ４はアルケニルである。ある実施態様において、Ｒ４は場合により置換されているアルキニルである。ある実施態様において、Ｒ４はアルキニルである。ある実施態様において、Ｒ４は場合により置換されているシクロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ４はシクロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ４は場合により置換されているシクロアルキルアルキルである。ある実施態様において、Ｒ４はシクロアルキルアルキルである。ある実施態様において、Ｒ４は場合により置換されているアリールである。ある実施態様において、Ｒ４はアリールである。ある実施態様において、Ｒ４は場合により置換されているアラルキルである。ある実施態様において、Ｒ４はアラルキルである。ある実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｐ－ＣＦ３である。ある実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｐ－ＣＮである。ある実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｐ－ニトロである。ある実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｐ－アミノであり、ここで、アミノは場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｐ－アミノである。ある実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｐ－ヒドロキシルであり、ここで、ヒドロキシルは場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｐ－ヒドロキシルである。ある実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｐ－シクロアルコキシルであり、ここで、シクロアルコキシルは場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ４は－(ＣＨ２)ｐ－シクロアルコキシルである。ある実施態様において、Ｒ４は、場合によりＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシクロアルコキシル(この各々はさらに場合により置換されている)で置換されているＣ１－Ｃ４アルキルである。ある実施態様において、Ｒ４は場合によりＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシクロアルコキシルで置換されているＣ１－Ｃ４アルキルである。ある実施態様において、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、場合により１以上のハロで置換されている。
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって、場合により置換されているシクロアルキルを形成する。ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロアルキルを形成する。ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって、場合により置換されているヘテロシクリルを形成する。ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって、ヘテロシクリルを形成する。
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ１は、それらが結合している原子と一体となって場合により置換されているヘテロシクリルを形成し、そしてＲ４は(ｉ)水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルであって、各々それらは場合によって置換されており；または(ii)－(ＣＨ２)ｐ－Ｒ９(式中、Ｒ９は各々場合により置換されているＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシクロアルコキシルである)である。ある実施態様において、Ｒ３およびＲ１は、それらが結合している原子と一体となってヘテロシクリルを形成し、Ｒ４は(ｉ)水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキル；または(ii)－(ＣＨ２)ｐ－Ｒ９(式中、Ｒ９はＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシクロアルコキシルである)である。
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４は一体となって二重結合を形成し、それらが結合している原子と一体となって、場合により置換されているヘテロアリール(例えば、イミダゾール)を形成する。Ｒ３およびＲ４が一体となって二重結合を形成し、場合により置換されているヘテロアリールおよびそれらが結合する原子と一体となって場合により置換されているヘテロアリールを形成するとき、この実施態様は、Ｒ３およびＲ４の一方は存在せず、３およびＲ４の他方はそれらが結合している原子と一体となって、場合により置換されているヘテロアリール(例えば、イミダゾール)を形成し、これはＲ２により置換されている(例えば、環窒素原子上の置換基)とも記載し得ることは、当業者には理解される。ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４は一体となって二重結合を形成し、Ｒ１およびそれらが結合する原子と一体となって、ヘテロアリールを形成する。ヘテロアリールの例は、イミダゾリル、ピロリル、ベンゾイミダゾリルまたはインダゾリルを含むが、これらに限定されない。種々の実施態様において、Ｒ１およびＲ２はまた一体となって二重結合を形成し、Ｒ３およびＲ４およびそれらが結合する原子と一体となって、場合により置換されているヘテロアリール(例えば、チアゾール)も形成する。Ｒ１およびＲ２がまた一体となって二重結合を形成し、Ｒ３およびＲ４およびそれらが結合する原子と一体となって、場合により置換されているヘテロアリールを毛利子するとき、この実施態様はまたＲ３およびＲ４の一方は存在せず、１およびＲ２の一方は存在せず、３およびＲ４の他方はＲ１およびＲ２の他方およびそれらが結合する原子と一体となって、場合により置換されているヘテロアリール(例えば、チアゾール)を形成するとも記載し得ることは、当業者には理解される。種々の実施態様において、Ｒ１およびＲ２はまた一体となって二重結合を形成し、Ｒ３およびＲ４およびそれらが結合する原子と一体となって、ヘテロアリールを形成する。ヘテロアリールの例は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジルまたはベンゾオキサゾリルを含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一体となって、場合により置換されているヘテロアリール(例えば、イミダゾールまたはチアゾール)を形成する。
ある実施態様において、Ｒ５は水素である。ある実施態様において、Ｒ５は場合により置換されているアルキルである。ある実施態様において、Ｒ５はアルキルである。ある実施態様において、Ｒ５は場合により置換されているアルコキシルである。ある実施態様において、Ｒ５はアルコキシルである。ある実施態様において、Ｒ５は場合により置換されているアミノアルキルである。ある実施態様において、Ｒ５はアミノアルキルである。ある実施態様において、Ｒ５は場合により置換されているアルケニルである。ある実施態様において、Ｒ５はアルケニルである。ある実施態様において、Ｒ５は場合により置換されているアルキニルである。ある実施態様において、Ｒ５はアルキニルである。ある実施態様において、Ｒ５は場合により置換されているシクロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ５はシクロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ５は場合により置換されているシクロアルキルアルキルである。ある実施態様において、Ｒ５はシクロアルキルアルキルである。ある実施態様において、Ｒ５は場合により置換されているアリールである。ある実施態様において、Ｒ５はアリールである。ある実施態様において、Ｒ５は場合により置換されているアラルキルである。ある実施態様において、Ｒ５はアラルキルである。ある実施態様において、Ｒ５は－(ＣＨ２)ｐ－ＣＦ３である。ある実施態様において、Ｒ５は－(ＣＨ２)ｐ－ＣＮである。ある実施態様において、Ｒ５は－(ＣＨ２)ｐ－ニトロである。ある実施態様において、Ｒ５は－(ＣＨ２)ｐ－アミノであり、ここで、アミノは場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ５は－(ＣＨ２)ｐ－アミノである。ある実施態様において、Ｒ５は－(ＣＨ２)ｐ－ヒドロキシルであり、ここで、ヒドロキシルは場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ５は－(ＣＨ２)ｐ－ヒドロキシルである。ある実施態様において、Ｒ５は－(ＣＨ２)ｐ－シクロアルコキシルであり、ここで、シクロアルコキシルは場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ５は－(ＣＨ２)ｐ－シクロアルコキシルである。ある実施態様において、Ｒ５は場合によりＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシクロアルコキシル(これらの各々はさらに場合により置換されている)で置換されているＣ１－Ｃ４アルキルである。ある実施態様において、Ｒ５は場合によりＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシクロアルコキシルで置換されているＣ１－Ｃ４アルキルである。ある実施態様において、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、場合により１以上のハロで置換されている。
ある実施態様において、Ｒ５およびＲ１は、それらが結合している原子と一体となって、場合により置換されているヘテロシクリルを形成する。ある実施態様において、Ｒ５およびＲ１は、それらが結合している原子と一体となって、ヘテロシクリルを形成する。
ある実施態様において、Ｒ６は水素である。ある実施態様において、Ｒ６はハロである。ある実施態様において、Ｒ６は場合により置換されているアルキルである。ある実施態様において、Ｒ６はアルキルである。ある実施態様において、Ｒ６は場合により置換されているアルコキシルである。ある実施態様において、Ｒ６はアルコキシルである。ある実施態様において、Ｒ６は場合により置換されているアミノアルキルである。ある実施態様において、Ｒ６はアミノアルキルである。ある実施態様において、Ｒ６は場合により置換されているアルケニルである。ある実施態様において、Ｒ６はアルケニルである。ある実施態様において、Ｒ６は場合により置換されているアルキニルである。ある実施態様において、Ｒ６はアルキニルである。ある実施態様において、Ｒ６は場合により置換されているシクロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ６はシクロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ６は場合により置換されているシクロアルキルアルキルである。ある実施態様において、Ｒ６はシクロアルキルアルキルである。ある実施態様において、Ｒ６は場合により置換されているアリールである。ある実施態様において、Ｒ６はアリールである。ある実施態様において、Ｒ６は場合により置換されているアラルキルである。ある実施態様において、Ｒ６はアラルキルである。ある実施態様において、Ｒ６は－(ＣＨ２)ｐ－ＣＦ３である。ある実施態様において、Ｒ６は－(ＣＨ２)ｐ－ＣＮである。ある実施態様において、Ｒ６は－(ＣＨ２)ｐ－ニトロである。ある実施態様において、Ｒ６は－(ＣＨ２)ｐ－アミノであり、ここで、アミノは場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ６は－(ＣＨ２)ｐ－アミノである。ある実施態様において、Ｒ６は－(ＣＨ２)ｐ－ヒドロキシルであり、ここで、ヒドロキシルは場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ６は－(ＣＨ２)ｐ－ヒドロキシルである。ある実施態様において、Ｒ６は－(ＣＨ２)ｐ－シクロアルコキシルであり、ここで、シクロアルコキシルは場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ６は－(ＣＨ２)ｐ－シクロアルコキシルである。ある実施態様において、Ｒ６は－(ＣＨ２)ｐ－ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ６は－(ＣＨ２)ｐ－ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｒ６は－(ＣＨ２)ｐ－ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ６は－(ＣＨ２)ｐ－ヘテロシクリルである。ある実施態様において、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、場合により１以上のハロで置換されている。
ある実施態様において、Ｒ７は水素である。ある実施態様において、Ｒ７はハロである。ある実施態様において、Ｒ７は場合により置換されているアルキルである。ある実施態様において、Ｒ７はアルキルである。ある実施態様において、Ｒ７は場合により置換されているアルコキシルである。ある実施態様において、Ｒ７はアルコキシルである。ある実施態様において、Ｒ７は場合により置換されているアミノアルキルである。ある実施態様において、Ｒ７はアミノアルキルである。ある実施態様において、Ｒ７は場合により置換されているアルケニルである。ある実施態様において、Ｒ７はアルケニルである。ある実施態様において、Ｒ７は場合により置換されているアルキニルである。ある実施態様において、Ｒ７はアルキニルである。ある実施態様において、Ｒ７は場合により置換されているシクロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ７はシクロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ７は場合により置換されているシクロアルキルアルキルである。ある実施態様において、Ｒ７はシクロアルキルアルキルである。ある実施態様において、Ｒ７は場合により置換されているアリールである。ある実施態様において、Ｒ７はアリールである。ある実施態様において、Ｒ７は場合により置換されているアラルキルである。ある実施態様において、Ｒ７はアラルキルである。ある実施態様において、Ｒ７は－(ＣＨ２)ｐ－ＣＦ３である。ある実施態様において、Ｒ７は－(ＣＨ２)ｐ－ＣＮである。ある実施態様において、Ｒ７は－(ＣＨ２)ｐ－ニトロである。ある実施態様において、Ｒ７は－(ＣＨ２)ｐ－アミノであり、ここで、アミノは場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ７は－(ＣＨ２)ｐ－アミノである。ある実施態様において、Ｒ７は－(ＣＨ２)ｐ－ヒドロキシルであり、ここで、ヒドロキシルは場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ７は－(ＣＨ２)ｐ－ヒドロキシルである。ある実施態様において、Ｒ７は－(ＣＨ２)ｐ－シクロアルコキシルであり、ここで、シクロアルコキシルは場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ７は－(ＣＨ２)ｐ－シクロアルコキシルである。ある実施態様において、Ｒ７は－(ＣＨ２)ｐ－ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ７は－(ＣＨ２)ｐ－ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｒ７は－(ＣＨ２)ｐ－ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ７は－(ＣＨ２)ｐ－ヘテロシクリルである。ある実施態様において、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、場合により１以上のハロで置換されている。
ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって、場合により置換されているアリールを形成する。ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって、アリールを形成する。ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって、場合により置換されているヘテロアリールを形成する。ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって、ヘテロアリールを形成する。ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって、一部飽和の場合により置換されているシクロアルキルを形成する。ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって、一部飽和のシクロアルキルを形成する。ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一体となって、場合により置換されているヘテロシクリルを形成する。ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって、ヘテロシクリルを形成する。
ある実施態様において、ｍは０である。ある実施態様において、ｍは１である。ある実施態様において、ｍは２である。
ある実施態様において、ｎは０である。ある実施態様において、ｎは１である。ある実施態様において、ｎは２である。
ある実施態様において、ｐは０である。ある実施態様において、ｐは１である。ある実施態様において、ｐは２である。
ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一つは水素ではない。ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一つは水素ではない(例えば、Ｒ７が存在しないとき)。ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一つは水素ではない。ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６の少なくとも一つは水素ではない(例えば、Ｒ７が存在しないとき)。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一つは水素ではない。ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一つは水素ではない。ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一つは水素ではない。ある実施態様において、Ｒ５が水素ではないとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一つは水素ではない。ある実施態様において、Ｒ５が水素ではないとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６の少なくとも一つは水素ではない(例えば、Ｒ７が存在しないとき)。ある実施態様において、Ｒ５はヒドロキシルではない。ある実施態様において、Ｒ５は置換ヒドロキシル(例えば、アルコキシル)ではない。ある実施態様において、Ｒ５はアルキルではないある実施態様において、Ｒ５はメチルではない
ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、場合により置換されているアシルではない。ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、場合により置換されているアミドではない。ある実施態様において、Ｒ１１は、場合により置換されているアミドではない。ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、場合により置換されているアシルではない。ある実施態様において、Ｒ１１は、場合により置換されているアシルではない。
ある実施態様において、ＸおよびＹがＣＨ２であるとき、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ１またはＲ２およびそれらが結合する原子と一体となって、環(例えば、イミダゾールまたはイミダゾリン)を形成しない。ある実施態様において、ＸおよびＹがＣＨ２であるとき、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ１およびＲ２およびそれらが結合する原子と一体となって、環(例えば、チアゾール)を形成しない。
ある実施態様において、ＸおよびＹがＣＨ２であるとき、Ｒ１(またはＲ２)およびＲ５は、それらが結合する原子と一体となって、環(例えば、ピロリジンまたはアゼチジン)を形成しない。
ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の何れか一つがアルキルまたはシクロアルキルであるとき、アルキルまたはシクロアルキルは、場合により１以上のハロ(例えば、フルオロ)で置換されている。
Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎおよびｐのあらゆる組み合わせが本開示に包含され、ここに具体的に提供される。
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、対象に治療または予防有効量の治療剤を投与することを含む、統合失調症の症状ドメイン、統合失調症の症状サブドメイン、統合失調症の症状ドメインが顕著である症状を有する対象部分集団；および／または統合失調症の症状サブドメインが顕著である症状を有する対象部分集団の１以上の処置の方法であって、治療剤が式(IIａ)
Figure 0007146782000032
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎは本明細書の他の箇所に定義するとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む、方法である。
ある実施態様において、ｍは０または１である。ある実施態様において、ｎは１または２である。ある実施態様において、ｍは０であり、ｎは１である。ある実施態様において、ｎは０または１である。ある実施態様において、ｎは０である。
ある実施態様において、Ｒ５は水素である。
ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチルまたはプロピル(例えば、ｎ－プロピルまたはｉ－プロピル))またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)である。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素またはＣ１－Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチルまたはプロピル(例えば、ｎ－プロピルまたはｉ－プロピル))である。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立してＣ１－Ｃ４アルキルであり、ここで、アルキルにおける１以上の水素は重水素で置換されている(例えば、ＣＤ３)。
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチルまたはプロピル(例えば、ｎ－プロピルまたはｉ－プロピル))である。ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素、ハロ(例えば、ＦまたはＣｌ)、Ｃ１－Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルまたはＣＦ３)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル)、ヘテロシクリル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル)、アルコキシル(例えば、ＯＭｅ)またはアミノアルキル(例えば、ＮＭｅ２)であり、その各々は場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して水素、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシルまたはアミノアルキルである。ある実施態様において、Ｃ１－Ｃ４アルキルは、場合により１以上のフルオロで置換されている。ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、メトキシルまたはジメチルアミノである。
具体例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007146782000033
Figure 0007146782000034
Figure 0007146782000035
ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、各々場合により置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により置換されているヘテロシクリルを形成する。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する。例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピペラジニルおよびＮ－メチル－ピペラジニルを含むが、これらに限定されない。具体例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007146782000036
ある実施態様において、Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって、場合により置換されているヘテロシクリル環(例えば、非置換ピロリジンおよびＮ－メチル－ピロリジンを含む、例えば、ピロリジン)を形成する。具体例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007146782000037
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一体となって、各々場合により置換されているシクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)またはヘテロシクリル(例えば、テトラヒドロフラニル)環を形成する。具体例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007146782000038
ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって、各々場合により(例えば、１以上のハロまたはフェニルで)置換されているアリール(例えば、フェニル)またはシクロアルキル(例えば、５員、６員または７員)環を形成する。ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって、場合により置換されているアリールを形成する。ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって、アリールを形成する。例は、フェニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを含むが、これらに限定されない。具体例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007146782000039
ある実施態様において、Ｒ１およびＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、場合により置換されているヘテロシクリルを形成する。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ５は、それらが結合する原子と一体となって、ヘテロシクリルを形成する。例は、ピロリジニルおよびピペリジニルを含むが、これらに限定されない。具体例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007146782000040
ある実施態様において、Ｒ１およびＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、場合により置換されているヘテロシクリル(例えば、ピペリジニル)を形成し、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって、場合により置換されているアリール(例えば、フェニル)を形成する。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ５は、それらが結合している原子と一体となってヘテロシクリルを形成し、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって、アリールを形成する。具体例は、次の化合物を含むが、これに限定されない。
Figure 0007146782000041
ある実施態様において、ｍは０であり、Ｒ３およびＲ４は一体となって二重結合を形成し、Ｒ１および／またはＲ２およびそれらが結合する原子と一体となって、場合により置換されているヘテロアリールを形成する。ある実施態様において、ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含む。例は、イミダゾリル、ピラゾリルまたはチアゾリルを含むが、これらに限定されない。具体例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007146782000042
ある実施態様において、ｍは１である。具体例は、次の化合物を含むが、これに限定されない。
Figure 0007146782000043
ある実施態様において、ｎは２である。ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して水素または場合により置換されているＣ１－Ｃ４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。具体例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007146782000044
ある実施態様において、Ｒ５はアルキルである。ある実施態様において、Ｒ５はＣ１－Ｃ４アルキルである。ある実施態様において、Ｒ５はメチルである。具体例は、次の化合物を含むが、これに限定されない。
Figure 0007146782000045
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、対象に治療または予防有効量の治療剤を投与することを含む、統合失調症の症状ドメイン、統合失調症の症状サブドメイン、統合失調症の症状ドメインが顕著である症状を有する対象部分集団；および／または統合失調症の症状サブドメインが顕著である症状を有する対象部分集団の１以上の処置の方法であって、治療剤が式(IIｂ)
Figure 0007146782000046
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎは本明細書の他の箇所に定義するとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む、方法である。
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、対象に治療または予防有効量の治療剤を投与することを含む、統合失調症の症状ドメイン、統合失調症の症状サブドメイン、統合失調症の症状ドメインが顕著である症状を有する対象部分集団；および／または統合失調症の症状サブドメインが顕著である症状を有する対象部分集団の１以上の処置の方法であって、治療剤が式(IIｃ)
Figure 0007146782000047
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎは本明細書の他の箇所に定義するとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む、方法である。
ある実施態様において、Ｒ５はＯＨである。具体例は、次の化合物を含むが、これに限定されない。
Figure 0007146782000048
ある実施態様において、Ｒ５は水素である。
ある実施態様において、ｎは０である。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素または場合により置換されているＣ１－Ｃ４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して水素、ハロ(例えば、ＦまたはＣｌ)または場合により置換されているＣ１－Ｃ４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。具体例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007146782000049
ある実施態様において、ｎは１である。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素または場合により置換されているＣ１－Ｃ４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、場合により置換されているヘテロシクリル(例えば、ピペリジニル)を形成する。ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して水素または場合により置換されているＣ１－Ｃ４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。具体例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007146782000050
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、対象に治療または予防有効量の治療剤を投与することを含む、統合失調症の症状ドメイン、統合失調症の症状サブドメイン、統合失調症の症状ドメインが顕著である症状を有する対象部分集団；および／または統合失調症の症状サブドメインが顕著である症状を有する対象部分集団の１以上の処置の方法であって、治療剤が式(IIIａ)
Figure 0007146782000051
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎは本明細書の他の箇所に定義するとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む、方法である。
ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して水素または場合により置換されているＣ１－Ｃ４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。具体例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007146782000052
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、対象に治療または予防有効量の治療剤を投与することを含む、統合失調症の症状ドメイン、統合失調症の症状サブドメイン、統合失調症の症状ドメインが顕著である症状を有する対象部分集団；および／または統合失調症の症状サブドメインが顕著である症状を有する対象部分集団の１以上の処置の方法であって、治療剤が式(IIIｂ)
Figure 0007146782000053
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎは本明細書の他の箇所に定義するとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む、方法である。
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、対象に治療または予防有効量の治療剤を投与することを含む、統合失調症の症状ドメイン、統合失調症の症状サブドメイン、統合失調症の症状ドメインが顕著である症状を有する対象部分集団；および／または統合失調症の症状サブドメインが顕著である症状を有する対象部分集団の１以上の処置の方法であって、治療剤が式(IIIｃ)
Figure 0007146782000054
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎは本明細書の他の箇所に定義するとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む、方法である。
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、対象に治療または予防有効量の治療剤を投与することを含む、統合失調症の症状ドメイン、統合失調症の症状サブドメイン、統合失調症の症状ドメインが顕著である症状を有する対象部分集団；および／または統合失調症の症状サブドメインが顕著である症状を有する対象部分集団の１以上の処置の方法であって、治療剤が式(IVａ)
Figure 0007146782000055
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎは本明細書の他の箇所に定義するとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む、方法である。
ある実施態様において、ｍは０または１である。ある実施態様において、ｎは１または２である。ある実施態様において、ｍは０であり、ｎは１である。ある実施態様において、ｎは０または１である。ある実施態様において、ｎは０である。
ある実施態様において、Ｒ５は水素である。
ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチルまたはプロピル(例えば、ｎ－プロピルまたはｉ－プロピル))またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)である。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素またはＣ１－Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチルまたはプロピル(例えば、ｎ－プロピルまたはｉ－プロピル))である。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立してＣ１－Ｃ４アルキルであり、ここで、アルキルにおける１以上の水素は重水素で置換されている(例えば、ＣＤ３)。
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチルまたはプロピル(例えば、ｎ－プロピルまたはｉ－プロピル))である。ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素、ハロ(例えば、ＦまたはＣｌ)、Ｃ１－Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルまたはＣＦ３)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル)、ヘテロシクリル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル)、アルコキシル(例えば、ＯＭｅ)またはアミノアルキル(例えば、ＮＭｅ２)であり、その各々は場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して水素、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシルまたはアミノアルキルである。ある実施態様において、Ｃ１－Ｃ４アルキルは、場合により１以上のフルオロで置換されている。ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して水素、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、メトキシルまたはジメチルアミノである。
具体例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007146782000056
Figure 0007146782000057
ある実施態様において、ｍは１である。具体例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007146782000058
ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、各々場合により置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により置換されているヘテロシクリル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)を形成する。例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピペラジニルおよびＮ－メチル－ピペラジニルを含むが、これらに限定されない。具体例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007146782000059
ある実施態様において、Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって、場合により置換されているヘテロシクリル環(例えば、非置換ピロリジンおよびＮ－メチル－ピロリジンを含む、例えば、ピロリジン)を形成する。具体例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007146782000060
ある実施態様において、Ｒ１およびＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、場合により置換されているヘテロシクリルを形成する。例は、ピロリジニルおよびピペリジニルを含むが、これらに限定されない。具体例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007146782000061
ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって、各々場合により(例えば、１以上のハロまたはフェニルで)置換されているアリール(例えば、フェニル)またはシクロアルキル(例えば、５員、６員または７員)環を形成する。ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって、場合により置換されているアリールを形成する。例は、フェニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを含むが、これらに限定されない。具体例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007146782000062
ある実施態様において、Ｒ１およびＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、場合により置換されているヘテロシクリル(例えば、ピロリジニル)を形成し、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって、場合により置換されているアリール(例えば、フェニル)を形成する。具体例は、次の化合物を含むが、これに限定されない。
Figure 0007146782000063
ある実施態様において、ｍは０であり、Ｒ３およびＲ４は一体となって二重結合を形成し、Ｒ１および／またはＲ２およびそれらが結合する原子と一体となって、場合により置換されているヘテロアリールを形成する。ある実施態様において、ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含む。例は、イミダゾリル、ピラゾリルまたはチアゾリルを含むが、これらに限定されない。具体例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007146782000064
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、対象に治療または予防有効量の治療剤を投与することを含む、統合失調症の症状ドメイン、統合失調症の症状サブドメイン、統合失調症の症状ドメインが顕著である症状を有する対象部分集団；および／または統合失調症の症状サブドメインが顕著である症状を有する対象部分集団の１以上の処置の方法であって、治療剤が式(IVｂ)
Figure 0007146782000065
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎは本明細書の他の箇所に定義するとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む、方法である。
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、対象に治療または予防有効量の治療剤を投与することを含む、統合失調症の症状ドメイン、統合失調症の症状サブドメイン、統合失調症の症状ドメインが顕著である症状を有する対象部分集団；および／または統合失調症の症状サブドメインが顕著である症状を有する対象部分集団の１以上の処置の方法であって、治療剤が式(IVｃ)
Figure 0007146782000066
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎは本明細書の他の箇所に定義するとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む、方法である。
ある実施態様において、ｎは０である。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素または場合により置換されているＣ１－Ｃ４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して水素、ハロ(例えば、ＦまたはＣｌ)または場合により置換されているＣ１－Ｃ４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。具体例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007146782000067
ある実施態様において、ｎは１である。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素または場合により置換されているＣ１－Ｃ４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、場合により置換されているヘテロシクリル(例えば、ピペリジニル)を形成する。ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して水素または場合により置換されているＣ１－Ｃ４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。具体例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007146782000068
ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって、各々場合により(例えば、１以上のハロまたはフェニルで)置換されているアリール(例えば、フェニル)またはシクロアルキル(例えば、５員、６員または７員)環を形成する。ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって、場合により置換されているアリールを形成する。例は、フェニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを含むが、これらに限定されない。具体例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007146782000069
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、対象に治療または予防有効量の治療剤を投与することを含む、統合失調症の症状ドメイン、統合失調症の症状サブドメイン、統合失調症の症状ドメインが顕著である症状を有する対象部分集団；および／または統合失調症の症状サブドメインが顕著である症状を有する対象部分集団の１以上の処置の方法であって、治療剤が式(Ｖ)
Figure 0007146782000070
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ１、Ｚ３、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは本明細書の他の箇所に定義するとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む、方法である。ある実施態様において、Ｚ１はＮであり、Ｚ３はＳである。ある実施態様において、Ｚ１はＳであり、Ｚ３はＮである。ある実施態様において、ＸおよびＹはＣＨ２である。ある実施態様において、ｍは０であり、ｎは１である。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素または場合により置換されているＣ１－Ｃ４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。ある実施態様において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素である。ある実施態様において、Ｒ６は水素、ハロ(例えば、ＦまたはＣｌ)、場合により置換されているＣ１－Ｃ４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)または場合により置換されているアミノ(例えば、メチルアミノなどのアミノアルキル)である。具体例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007146782000071
種々の実施態様において、ここに提供されるのは、対象に治療または予防有効量の治療剤を投与することを含む、統合失調症の症状ドメイン、統合失調症の症状サブドメイン、統合失調症の症状ドメインが顕著である症状を有する対象部分集団；および／または統合失調症の症状サブドメインが顕著である症状を有する対象部分集団の１以上の処置の方法であって、治療剤が式(VI)
Figure 0007146782000072
 〔式中、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の二つはＣであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の一つはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して(ｉ)水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルであって、各々それらは場合によって置換されており；または(ii)－(ＣＨ２)ｐ－Ｒ８(式中、Ｒ８は各々場合により置換されているＳＯ２アルキルまたはＳＯ２アリールである)であるか；または(iii)Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して(ｉ)水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルであって、各々それらは場合によって置換されており；または(ii)－(ＣＨ２)ｐ－Ｒ９(式中、Ｒ９は各々場合により置換されているＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシクロアルコキシルである)であるか；または(iii)Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって場合により置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するか；または(iv)Ｒ３およびＲ１は、それらが結合している原子と一体となって場合により置換されているヘテロシクリルを形成し、そしてＲ４は(ｉ)または(ii)であるか；または(ｖ)Ｒ３およびＲ４は一体となって二重結合を形成し、Ｒ１および／またはＲ２およびそれらが結合する原子と一体となって、場合により置換されているヘテロアリールを形成し；
Ｒ５は(ｉ)水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルであって、各々それらは場合によって置換されており；または(ii)－(ＣＨ２)ｐ－Ｒ１０(式中、Ｒ１０は各々場合により置換されているＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシクロアルコキシルである)であるか；または(iii)Ｒ５およびＲ１は、それらが結合している原子と一体となって、場合により置換されているヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して(ｉ)水素、ハロ、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルであって、各々それらは場合によって置換されており；または(ii)－(ＣＨ２)ｐ－Ｒ１１(式中、Ｒ１１は各々場合により置換されているＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シクロアルコキシル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである)であるか；または(iii)Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一体となって場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；そして
ｍは０、１または２であり；
ｐは各場合独立して０、１または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む、方法である。
ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびｍは本明細書の他の箇所に定義するとおりである。ある実施態様において、Ｚ１およびＺ２はＣであり、Ｚ３はＳである。ある実施態様において、Ｚ１はＳであり、Ｚ２およびＺ３はＣである。ある実施態様において、ｍは０である。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素または場合により置換されているＣ１－Ｃ４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４は水素である。ある実施態様において、Ｒ５は水素である。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、場合により置換されているヘテロシクリル(例えば、ピロリジニル)を形成する。ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して水素、ハロ(例えば、ＦまたはＣｌ)または場合により置換されているＣ１－Ｃ４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。具体例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
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種々の実施態様において、ここに提供されるのは、対象に治療または予防有効量の治療剤を投与することを含む、統合失調症の症状ドメイン、統合失調症の症状サブドメイン、統合失調症の症状ドメインが顕著である症状を有する対象部分集団；および／または統合失調症の症状サブドメインが顕著である症状を有する対象部分集団の１以上の処置をする方法であって、治療剤が次の化合物の１以上を含む、方法である。
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 ＊ ＦＢは「遊離塩基」の略である。
図式化構造とその構造に付与された化学名に矛盾があるならば、図式化構造をより重視すべきであることは注意すべきである。さらに、構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太線または点線で示されていないならば、構造または構造の一部は、その全立体異性体またはこれらの混合物を包含すると解釈すべきである。ここに提供される化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含むならば、化合物は、幾何ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ(またはＺ／Ｅ)異性体の一つまたは混合物として存在し得る。構造異性体が相互変換性であるならば、化合物は、単一互変異性体または互変異性体の混合物として存在し得る。これは、例えば、イミノ基、ケト基またはオキシム基を含む化合物における、プロトン互変異性；または、例えば、芳香族部分を含む化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形をとり得る。それにより、単一化合物は、１を超えるタイプの異性を示し得ることになる。
ここに提供される化合物は、単一エナンチオマーまたは単一ジアステレオマーなど、エナンチオマー的に純粋またはジアステレオマー的に純粋であるかまたはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー混合物、例えば、２エナンチオマーのラセミまたはエナンチオ富化混合物；または２以上のジアステレオマーの混合物など、立体異性混合物であり得る。ある場合、インビボでエピマー化を受ける化合物について、当業者は、化合物のその(Ｒ)形態での投与が、化合物のその(Ｓ)形態での投与に等しく、その逆もそうであることを認識する。個体エナンチオマーまたはジアステレオマーの製造／単離の慣用法は、適当な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラル出発物質からの不斉合成または、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶、分割、ジアステレオマー塩形成またはジアステレオマーへの誘導体化とそれに続く分離による、立体異性混合物の分割を含む。
ここに提供される化合物が酸性または塩基性部分を含むとき、それは薬学的に許容される塩としても提供され得る(Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; and “Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use,” Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002参照)。
薬学的に許容される塩の製造に適する適当な酸は、酢酸、２,２－ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ホウ酸、桂皮酸、(＋)－桂皮酸、カンファースルホン酸、(＋)－(１Ｓ)－カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１,２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、Ｄ－グルコン酸、グルクロン酸、Ｄ－グルクロン酸、グルタミン酸、Ｌ－グルタミン酸、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸；(＋)－Ｌ－乳酸、(±)－ＤＬ－乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(－)－Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、(±)－ＤＬ－マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１,５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、ピログルタミン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、(＋)－Ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸を含むが、これらに限定されない。
薬学的に許容される塩の製造のための適当な塩基は、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化亜鉛、水酸化ナトリウムまたはアンモニアなどの無機塩基；およびＬ－アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２－(ジエチルアミノ)－エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、Ｌ－リシン、モルホリン、４－(２－ヒドロキシエチル)－モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１－(２－ヒドロキシエチル)－ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、２級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、２－アミノ－２－(ヒドロキシメチル)－１,３－プロパンジオールおよびトロメタミンを含む、１級、２級、３級および４級、脂肪族および芳香族アミンなどの有機塩基を含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、例えば、式(Ｉ)、(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IIIｃ)、(IVａ)、(IVｂ)、(IVｃ)、(Ｖ)または(VI)の化合物などの、ここでの用語「化合物」は、次の１以上を含むことを意図する：化合物の遊離塩基またはその塩、立体異性体または２以上の立体異性体の混合物、固体形態(例えば、結晶形態または非晶質形態)または２以上のそれらの固体形態の混合物またはその溶媒和物(例えば、水和物)。ある実施態様において、ここでの用語「化合物」は、遊離塩基、薬学的に許容される塩、立体異性体または２以上の立体異性体の混合物、固体形態(例えば、結晶形態または非晶質形態)または２以上の固体形態の混合物、溶媒和物(例えば、水和物)またはその共結晶を含むが、これらに限定されない、化合物の医薬として許容される形態を含むことを意図する。
ここに提供する方法で使用される化合物は、米国特許８,７１０２４５および９,３５１,９５４(それらの内容を全体として引用により本明細書に包含させる)に開示のものを含むが、これらに限定されない、当分野で知られる多様な方法により製造され得る。
ここに提供する方法で使用される化合物は、例えば、式(Ｉ)の、化合物の機能的誘導体であり、インビボで親化合物に容易に変換可能なプロドラッグとしても提供され得る。プロドラッグは、ある状況で、親化合物より投与が容易であるため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であり得るが、親化合物はそではない。プロドラッグはまた医薬組成物において親化合物を超える増強された溶解度を有し得る。プロドラッグは、酵素変換および代謝加水分解を含む種々の機構により、親薬物に変換され得る。Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in “Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs,” Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; “Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application,” Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; “Design of Prodrugs,” Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in “Transport Processes in Pharmaceutical Systems,” Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; and Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507参照。
種々の実施態様において、ここに提供する方法で使用される化合物は、２以上の立体異性体またはジアステレオ異性体の混合物として製造される。ある実施態様において、立体異性体またはジアステレオ異性体を、キラルカラムクロマトグラフィーおよび適当なキラルカウンターイオンとの塩形成によるキラル分割を含むが、これらに限定されない、当業者に知られる技法を使用して分離する。
種々の実施態様において、ここに提供する方法で使用される化合物は、医薬組成物として提供される。医薬組成物は、個々の、単一単位投与形態の製造に使用され得る。ここに提供する医薬組成物および投与形態は、ここに提供する化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、包接体もしくはプロドラッグを含む。医薬組成物および投与形態は、さらに１以上の添加物を含み得る。
ここに提供する医薬組成物および投与形態はまた１以上のさらなる活性成分も含み得る。任意の第二のまたは付加的な活性成分の例は、ここに開示される。
ここに提供される単一単位投与形態は、患者への経口、経粘膜(例えば、経鼻、舌下、膣、頬側または直腸)、非経腸(例えば、皮下、静脈内、ボーラス、筋肉内または動脈内)、局所(例えば、点眼剤または他の眼用製剤)、または経皮投与に適する。投与形態の例は、錠剤；カプレット剤；軟弾性ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤；カシェ剤；トローチ剤；ロゼンジ剤；分散剤；坐薬；散剤；エアロゾル剤(例えば、経鼻スプレーまたは吸入剤)；ゲル剤；懸濁液剤(例えば、水性または非水性液体懸濁液、水中油型エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン)、溶液剤およびエリキシル剤を含む、患者への経口または経粘膜投与に適する液体投与形態；患者への非経腸投与に適する液体投与形態；局所投与に適する点眼剤または他の眼製剤；および患者への非経腸投与に適する液体投与形態に再構成され得る無菌固体(例えば、結晶または非晶質固体)を含むが、これらに限定されない。
投与形態の組成、形およびタイプは、一般に用途により変わる。例えば、疾患の急性処置に使用する投与形態は、同じ疾患の慢性処置に使用する投与形態より含まれる活性成分の１以上の量が多い。同様に、非経腸投与形態は、同じ疾患の処置に使用する経口投与形態より含まれる活性成分の１以上の量が多い。特定の投与形態が使用されるこれらおよび他の方法はそれぞれに異なり、当業者には明らかである。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)参照。
ある実施態様において、医薬組成物および投与形態は１以上の添加物を含む。適当な添加物は、薬学の当業者には周知であり、適当な添加物の非限定的例はここに提供される。特定の添加物が医薬組成物または投与形態への添加に適するか否かは、投与形態が患者に投与される方法を含み、これに限定されない、当分野で周知の多様な因子に依存する。例えば、錠剤などの経口投与形態は、非経腸投与形態での使用に適しない添加物を含み得る。特定の添加物の適合性はまた投与形態内の特定の活性成分にもよる。例えば、ある活性成分の分解が、ラクトースなどのある添加物によりまたは水への暴露により加速され得る。１級または２級アミンを含む活性成分は、このような加速分解に特に感受性である。結果的に、提供されるのは、あるとしても、ラクトースまたは他の単糖もしくは二糖を殆ど含まない、医薬組成物および投与形態である。ここで使用する用語「無ラクトース」は、存在するラクトースの量が、あるとしても、活性成分の分解速度の実質的増加に不十分であることを意味する。
無ラクトース組成物は、当分野で周知であり、例えば、米国薬局方(ＵＳＰ)25-NF20 (2002)に挙げられた添加物を含み得る。一般に、無ラクトース組成物は、薬学的に適合性かつ薬学的に許容される量で活性成分、結合剤／増量剤および滑沢剤を含む。ある実施態様において、無ラクトース投与形態は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプンおよび／またはステアリン酸マグネシウムを含む。
また提供されるのは、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、活性成分を含む無水医薬組成物および投与形態が提供される。例えば、水(例えば、５％)の添加は、製剤の保存可能期間または経時的な安定性などの特徴を決定するために、長期間の保存または安定性を模倣する手段として、医薬分野で広く利用されている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80参照。実際には、水および熱は、ある化合物の分解を促進する。それ故に、水分および／または湿気が製剤の製造、取り扱い、包装、保存、輸送および使用の間に通常遭遇するため、製剤への水の影響は重要な意義を有する。
無水医薬組成物および投与形態を、無水または低水分含量成分および低水分または低湿気条件を使用して製造し得る。ラクトースおよび少なくとも一つの１級または２級アミンを含む活性成分を含む医薬組成物および投与形は、製造、包装および／または保存中の水分および／または湿気との実質的接触が予測されるならば、無水であることが好ましい。
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように製造および保存されるべきである。従って、無水組成物は、ある実施態様において、適当な処方キットに包含され得るように、水への暴露を予防することが知られる物質で包装する。適当な包装の例は、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
また提供されるのは、活性成分が分解する速度を低下させる、１以上の化合物を含む医薬組成物および投与形態である。ここでは「安定化剤」と称するこのような化合物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝液または塩緩衝液を含むが、これらに限定されない。
添加物の量およびタイプと同様、投与形態における活性成分の量および特定のタイプは、患者に投与される経路を含み、これに限定されない因子により変わり得る。ある実施態様において、投与形態は、約０.１０～約５００mgの量のここに提供する化合物を含む。他の実施態様において、投与形態は、約０.１mg、１mg、２mg、５mg、７.５mg、１０mg、１２.５mg、１５mg、１７.５mg、２０mg、２５mg、５０mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mgまたは５００mgの量のここに提供する化合物を含む。
他の実施態様において、投与形態は、第二の活性成分を１～約１０００mg、約５～約５００mg、約１０～約３５０mgまたは約５０～約２００mgの量で含む。当然、第二の活性剤の特定の量は、使用する特定の薬剤、処置または管理する疾患または障害および患者に同時に投与されるここに提供する化合物および何らかの任意のさらなる活性剤の量による。
経口投与に適する医薬組成物は、錠剤(例えば、咀嚼錠剤)、カプレット剤、カプセル剤および液剤(例えば、風味付けされたシロップ剤)などを含み、これらに限定されない、分離した投与形態としても提供され得る。このような投与形態は、予め決定された量の活性成分を含み、当業者に周知の調剤法により製造され得る。一般に、Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)が参照され得る。
ここに提供される経口投与形態は、慣用の製剤技法に従い、活性成分を、少なくとも一つの添加物の密接な混合物に合わせることにより製造する。添加物は、投与に望ましい製剤の形により、多様な形態をとり得る。例えば、経口液体またはエアロゾル投与形態での使用に適する添加物は、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤および着色剤を含むが、これらに限定されない。固体経口投与形態(例えば、散剤、錠剤、カプセル剤およびカプレット剤)での使用に適する添加物の例は、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤を含むが、これらに限定されない。
ある実施態様において、経口投与形態は錠剤またはカプセル剤であり、この場合、固体添加物が用いられる。他の実施態様において、錠剤を標準水性または非水性技法によりコーティングし得る。このような投与形態は、製剤の方法の何れかにより製造され得る。一般に、医薬組成物および投与形態は、均一にかつ密接に活性成分と液体担体、微粉化固体担体または両者と混合し、次いで、必要であれば製品を所望の形状に成形することにより製造する。
例えば、錠剤は圧縮または成形により製造し得る。圧縮錠剤は、所望により添加物と混合した活性成分を、自由流動性形態の粉末または顆粒とし、適当な機械で圧縮することにより製造し得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することにより、製造し得る。
ここに提供する経口投与形態で使用し得る添加物の例は、結合剤、充填剤、崩壊剤および滑沢剤を含むが、これらに限定されない。医薬組成物および投与形態で使用するのに適する結合剤は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたは他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体(例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、Nos. 2208, 2906, 2910)、微結晶セルロースおよびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
微結晶セルロースの適当な形態は、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能)として販売される素材およびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。結合剤の具体例は、AVICEL RC-581として販売される微結晶セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。適当な無水または低水分添加物または添加剤は、AVICEL-PH-103TMおよびStarch 1500 LMを含む。
ここに提供する医薬組成物および投与形態での使用に適する充填剤の例は、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒または粉末)、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプンおよびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。医薬組成物中の結合剤または増量剤は、ある実施態様において、医薬組成物または投与形態の約５０～約９９重量パーセントで存在する。
崩壊剤を、水性環境に曝されたときに崩壊する錠剤を提供するために、組成物に使用し得る。多すぎる崩壊剤を含む錠剤は保存中に崩壊し得るし、一方含まれるのが少なすぎると、所望の速度または所望の条件下で崩壊し得ない。それ故に、活性成分の放出を劣悪に変化させないために多すぎも少なすぎもしない十分な量の崩壊剤を、固体経口投与形態の製造に使用し得る。使用する崩壊剤の量は、製剤のタイプにより変わり、当業者には容易に認識できる。ある実施態様において、医薬組成物は、約０.５～約１５重量パーセントの崩壊剤または約１～約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
医薬組成物および投与形態で使用し得る崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、クレイ、他のアルギン酸、他のセルロース、ガムおよびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
医薬組成物および投与形態で使用し得る滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(例えば、ピーナツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天およびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。さらなる滑沢剤は、例えば、サイロイドシリカゲル(AEROSIL200, W.R. Grace Co. of Baltimore, MD製造)、合成シリカの凝固エアロゾル(Plano, TXのDegussa Co. 販売)、CAB-O-SIL(Boston, MAのCabot Co. 製造の発熱原性二酸化ケイ素)およびこれらの混合物を含む。滑沢剤は、添加する医薬組成物または投与形態について、約１重量パーセント未満の量で使用され得る。
ある実施態様において、固体経口投与形態は、ここに提供する化合物ならびに無水ラクトース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカおよびゼラチンなどの任意の添加物を含む。
種々の実施態様において、ここに提供する方法で使用する組成物中の活性成分およびここに提供する方法で使用する化合物は、当業者に周知の制御放出手段または送達デバイスにより投与され得る。例は、米国特許３,８４５,７７０；３,９１６,８９９；３,５３６,８０９；３,５９８,１２３；および４,００８,７１９、５,６７４,５３３、５,０５９,５９５、５,５９１,７６７、５,１２０,５４８、５,０７３,５４３、５,６３９,４７６、５,３５４,５５６および５,７３３,５６６(この各々を、引用により本明細書に包含させる)に記載のものを含むが、これらに限定されない。このような投与形態は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェアまたはこれらの組み合わせを使用して、１以上の活性成分の遅いまたは制御放出を提供でき、種々の割合で所望の放出プロファイルを提供し得る。ここに記載のものを含む、当業者に知られる適当な制御放出製剤を、ここに提供する活性剤との使用のために容易に選択し得る。ある実施態様において、提供されるのは、制御放出に適応させた、錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤およびカプレット剤を含み、これらに限定されない、経口投与に適する単一単位投与形態である。
ある実施態様において、制御放出医薬品は、非制御対応物で達成されるよりも、薬物療法を改善させる。他の実施態様において、医学的処置における制御放出製剤の使用は、最短時間で状態の治癒または制御するために用いられる薬物量が最小であることにより特徴づけられる。制御放出製剤の利点は、薬物の長期活性、投与頻度減少および患者コンプライアンス改善を含む。さらに、制御放出製剤を使用して、作用発現時間または薬物の血中濃度などの他の特徴に影響を与えることができ、それ故に副(例えば、有害)作用の発現に影響を与え得る。
他の実施態様において、制御放出製剤を、即座に所望の治療または予防効果を生じる量の薬物(活性成分)を最初に放出し、徐々にかつ継続的に長期にわたりこの治療または予防効果レベルを維持するための薬物の異なる量を放出するように設計される。ある実施態様において、体内で一定レベルの薬物を維持するために、薬物は、代謝され、体から排泄される薬物の量を補填する速度で投与形態から放出され得る。活性成分の制御放出は、ｐＨ、温度、酵素、水または他の生理学的条件または化合物を含むが、これらに限定されない
種々の条件により刺激され得る。
非経腸投与形態を、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内および動脈内を含むが、これらに限定されない種々の経路で患者に投与し得る。種々の実施態様において、非経腸投与形態の投与は、混入物に対する患者の天然防御を迂回するので、これらの実施態様において、非経腸投与形態は無菌であるかまたは患者への投与前に滅菌され得る。非経腸投与形態の例は、注射用溶液、薬学的に許容される注射用媒体に溶解または懸濁される乾燥製品、注射用懸濁液およびエマルジョンを含むが、これらに限定されない。
非経腸投与形態を提供するために使用し得る適当な媒体は当業者に周知である。例は、注射用水 ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射および乳酸リンゲル注射などの、しかしこれに限定されない水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのような、しかしこれに限定されない水混和性媒体；およびトウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルのような、しかしこれに限定されない非水性媒体を含むが、これらに限定されない。
ここに開示する活性成分の１以上の溶解度を高める化合物も、非経腸投与形態に添加され得る。例えば、シクロデキストリンおよびその誘導体を、ここに提供する化合物の溶解度の増加に使用し得る。例えば、引用により本明細書に包含させる米国特許５,１３４,１２７参照。
ここに提供する局所および粘膜投与形態は、スプレー剤、エアロゾル剤、溶液剤、エマルジョン剤、懸濁液剤、点眼剤または他の眼製剤または当業者に知られる他の形態を含むが、これらに限定されない。例えば、Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)；およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)参照。口腔内の粘膜組織の処置に適する投与形態は、口腔洗浄剤または経口ゲル剤として製造され得る。
ここに包含される局所および粘膜投与形態を提供するために使用し得る適当な添加物(例えば、担体および希釈剤)および他の物質は、医薬分野の当業者に周知であり、ある医薬組成物または投与形態を適用する特定の組織による。ある実施態様において、添加物は、非毒性かつ薬学的に許容される溶液、エマルジョンまたはゲルを形成するための、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン－１,３－ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油およびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。モイスチュアライザーまたは湿潤剤も医薬組成物および投与形態に加え得る。さらなる成分の例は、当業者に周知である。例えば、Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)参照。
医薬組成物または投与形態のｐＨも、１以上の活性成分の送達の改善のために、調節され得る。また、溶媒担体の極性、そのイオン強度または張性を、送達改善のために調節し得る。ステアレートのような化合物も、送達を改善するように１以上の活性成分の親水性または親油性を変えるために、医薬組成物または投与形態に加え得る。他の実施態様において、ステアレートは、製剤の脂質媒体、乳化剤または界面活性剤または送達増強または浸透増強剤として働き得る。他の実施態様において、活性成分の塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレートまたは立体異性体を使用して、得られた組成物の性質をさらに調節し得る。
ある実施態様において、ここに提供される複数活性成分は、患者に同時にまたは同じ投与経路で投与されない。他の実施態様において、提供されるのは、活性成分の適切な量の投与を単純化し得るキットである。
ある実施態様において、キットは、ここに提供する化合物の投与形態を含む。キットは、さらに１以上のここに記載する第二の活性成分またはその薬理学的活性変異体もしくは誘導体またはこれらの組み合わせを含み得る。
他の実施態様において、キットは、さらに活性成分の投与に使用されるデバイスを含み得る。このようなデバイスの例は、シリンジ、点滴バッグ、パッチおよび吸入器を含むが、これらに限定されない。
キットは、さらに移植用細胞または血液および１以上の活性成分の投与に使用し得る薬学的に許容される媒体を含み得る。例えば、活性成分が、非経腸投与用に再構成されなければならない固体形態で提供されたら、キットは、活性成分が溶解して、非経腸投与に適する無粒子無菌溶液を形成し得る、適当な媒体の密封容器を含み得る。薬学的に許容される媒体の例は、注射用水 ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射および乳酸リンゲル注射などの、しかしこれらに限定されない水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールなどの、しかしこれらに限定されない水混和性媒体；およびトウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルなどの、しかしこれらに限定されない非水性媒体を含むが、これらに限定されない。
VIII. 実施例
本発明の種々の実施態様および態様を、次の非限定的実施例によりさらに説明する。
実施例１：変換マトリクスの検証
本発見のロバスト性(robustness)および一般的適用性を、図４および表４Ａのスコアマトリクスを導くのに使用した分析サンプル(ＰＡＮＳＳ分析試験)に含まれなかったルラシドンデータベースにおける１２のさらなる臨床治験(「検証試験」データセット)で全対象について変換ＰＡＮＳＳ因子スコアの計算により調査した。１２のさらなる臨床治験間に含まれるのは、短期急性統合失調症試験、オープンラベル試験、長期投与試験および無作為化治療中止試験であった。検証データセットの各試験について、変換ＰＡＮＳＳ因子を、その全分散(変換ＰＡＮＳＳ因子対ＰＡＮＳＳ総スコアの合計の間の高ｒ二乗値)、特異性／直交性(個々の変換ＰＡＮＳＳ因子間の低相関)および高外観妥当性(Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子との高対応関係)について評価した。
全被験患者は、Ｄ１０５０３０１が統合失調症の青年(１３～１７歳)であった以外、統合失調症の成人であった。ＰＡＮＳＳ分析試験データセット単独を使用して、検証データセットにおけるＰＡＮＳＳ項目の変換ＰＡＮＳＳ因子スコアへの変換のためのスコアマトリクス(表４Ａ)を導いた。
変換ＰＡＮＳＳ因子を、検証セットのＰＡＮＳＳデータを操作する、ＰＡＮＳＳ分析試験データセットから確立された同じスコアマトリクスを使用して決定し、
Figure 0007146782000133
 である、検証データセットのための変換ＰＡＮＳＳ因子データを決定した。
図５は、ＰＡＮＳＳ分析試験データセット(図５で「分析」とラベル)および検証試験データセット(図５で「検証」とラベル)の結果を要約する。図５で要約した各試験について、変換ＰＡＮＳＳ因子を利用するエンドポイント変化スコアは、試験処置(６週間～１年間)または試験デザインまたは病期の他の差異にかかわらず、相当減少した因子間相関を示した。さらに、エンドポイントでの各患者の７の変換ＰＡＮＳＳ因子の合計は、非変換ＰＡＮＳＳ合計の分散の９０％を超えて保持された。
変換ＰＡＮＳＳ因子はまたＭａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子とも良好に相関し(ｒ、０.６５－０.９４)、それ故に両因子が極めて類似する統合失調症症状ドメインを測定することを示す。変化の分析に基づき、ＰＡＮＳＳ陰性症状因子を、２つの部分因子、感情鈍麻／意欲消失および感情喪失(これらの症状サブドメインを表す)に細分し、ＰＡＮＳＳ抑うつ／不安因子を２つの部分因子、抑うつおよび不安(これらの症状サブドメインを表す)に細分した。変換ＰＡＮＳＳ陰性症状部分因子(感情鈍麻／意欲消失および感情の喪失)は、Liemburg et al.(J. Psychiatr Res, Jun 2013; 47(6):718-725参照)による因子分析により以前に同定された２つのサブクラスターに対応した。経験的に導かれたＰＡＮＳＳ陰性症状部分因子も、以前に報告された陰性症状の臨床像の差異(Blanchard JJ, Cohen AS., Schizophr Bull, Apr 2006;32(2):238-245)および各陰性症状表現型のアウトカムの報告される結果(Strauss GP, Horan WP, Kirkpatrick B, et al., J. Psychiatr Res, Jun 2013;47(6):783-790参照)と一致する。さらに、これら各陰性症状部分因子が、個別の神経回路網により援助され得ることを示唆する証拠がある(Shaffer JJ, Peterson MJ, McMahon MA, et al., Mol Neuropsychiatry, Dec 2015;1(4):191-200参照)。抑うつおよび不安を２つの部分因子として分離する変換ＰＡＮＳＳ抑うつ／不安因子は、これらの部分因子が互いに部分的に非依存性であるとの見解に一致する。
ＰＡＮＳＳ項目の重みづけスコアマトリクス変換から導いたこの実施例の変換ＰＡＮＳＳ因子は、良好な外観妥当性を有すること、ＰＡＮＳＳ総スコア変化で観察される分散のほとんどすべてを形成することおよび最小因子間相関(高特異性／直交性)を示すこと３つの重要な基準を満たすことが判明した。これらの基準は、スコアマトリクス変換を導くのに使用した５つのルラシドン臨床治験(ＰＡＮＳＳ分析試験データ)を使用して満たした。この基準はまた１２のさらなるルラシドン臨床治験間でも満たし、高交差試験安定性および一般的適用性を示した。これらの基準を、下により具体的に記載する。
外観妥当性。変換ＰＡＮＳＳ因子の各々は、Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子スコアと強く相関することが判明し、ベースライン時のピアソンのｒ値は０.６５～０.９４の範囲であり、各因子が類似有効性ドメインを測定することを示す。
全分散。変換ＰＡＮＳＳ因子は、変換ＰＡＮＳＳ総スコアに含まれる分散の９０％を超えて維持され、それ故に変換された、変換ＰＡＮＳＳ因子を使用して、合計症状重症度に関する上方の喪失は最小(しかし定量化可能)であることを示した。それ故に、変換ＰＡＮＳＳ因子スコアの合計は、全体的薬物処置効果サイズを正確に捕捉した。
特異性。６週目の変換ＰＡＮＳＳ因子変化スコアのピアソンの相関分析は、Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子と比較したとき、相関の減少を示し、変換ＰＡＮＳＳ因子は、相関するスコアの何らかの変化に幾分非依存的である変化を測定し、擬特異性懸念を減少させることを示す。従って、種々の実施態様において、これらの変換ＰＡＮＳＳ因子を使用する分析を、一つの症状ドメインの改善が相互相関ドメインの改善によりほとんど説明されないことを決定および／または確認するために使用できる。
交差試験安定性。１２の臨床試験(検証試験データ)の非依存的検証サンプルにおいて、本スコアマトリクスを使用して作成した変換ＰＡＮＳＳ因子スコアは、変換ＰＡＮＳＳ陽性因子変化スコアと他の６変換ＰＡＮＳＳ因子の変化スコアの、類似して低い相関(ｒ＜０.２５)を示した。顕著なことに、この実施例で使用した１２の臨床試験は、１３～１７歳の青年から１８～５５歳の成人の患者集団の多様な範囲；ならびに米国および欧州およびアジア諸国を含む多種多様な地理的地域にわたった。検証試験データの分析において、変換ＰＡＮＳＳ因子は、患者が急性に発症、慢性または症候的に安定であるかにかかわらず、統合失調性患者集団(すなわち患者サブドメイン)のスコアマトリクス変換に適用したとき、直交性および特異性を示した。この結果は、スコアマトリクス式が複数試験にわたりおよび複数臨床集団にわたりうまくいき、それ故に分析プランで事前に指定され得ることを示す。
実施例２：ルラシドンサブドメイン
実施例１の検証試験データ変換ＰＡＮＳＳ因子を使用して、確立された統合失調症症状ドメインに対する抗精神病剤(ルラシドン)の処置効果を、Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子を使用して推定されたものと比較した。高度な全分散が、変換ＰＡＮＳＳ因子の合計とＰＡＮＳＳ合計についての効果サイズがほぼ同一(変換ＰＡＮＳＳと非変換ＰＡＮＳＳ因子間)であることを説明し、統合失調症症状に対する薬物効果の推定は、方法間で変わらなかったことを示す。
図３Ａは、Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子(左パネル)および変換ＰＡＮＳＳ因子(右パネル)の両方を使用して推定した、ルラシドンおよびプラセボ両者のベースライン～６週目(処置内群)効果サイズを比較する。左パネルにおいて、中程度ないし高いプレ・ポスト、処置内群、効果サイズ(０.５～１.１)の一貫したパターンが、全Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子にわたりルラシドンで観察された。プラセボのプレ・ポスト効果サイズは、全Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子にわたり低ないし中程度範囲であった(効果サイズ＜０.５、ＰＡＮＳＳ陽性因子変化スコア以外；図３Ａ)。ルラシドンおよびプラセボ両者について、変換ＰＡＮＳＳ陽性因子(右パネル)は、Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ陽性因子と強度が類似するエンドポイント効果サイズを有した(左パネル)。他の変換ＰＡＮＳＳ因子(混乱、陰性－感情鈍麻／意欲消失および感情喪失、敵意および抑うつおよび不安)について、エンドポイント効果サイズはルラシドンおよびプラセボ両者で小さかった。
図３Ｂは、５つのプールした臨床治験(分析試験データ)を示し、ベースラインからエンドポイントまでの変化の薬物対プラセボ効果サイズを、Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子(図３Ｂ；左パネル)および変換ＰＡＮＳＳ因子(図３Ｂ、右パネル)両者を使用して、計算した。左パネルにおいて、中程度の効果サイズの比較的一貫したパターン(０.３１～０.４３範囲)が、全Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子にわたりルラシドンで観察された。右パネルにおいて、変換ＰＡＮＳＳ陽性因子を使用して計算した効果サイズは、Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ陽性因子を使用した効果サイズにほぼ類似した(左パネル)。他の変換ＰＡＮＳＳ因子について、エンドポイント薬物効果サイズは、同じＭａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子と比較したとき小さかった。他の変換ＰＡＮＳＳ因子について計算したエンドポイント効果サイズ(右パネル)は、０.０５～０.２９の範囲であった。変換ＰＡＮＳＳ敵意因子のエンドポイント効果サイズは、変換ＰＡＮＳＳ混乱、陰性感情鈍麻／意欲消失、感情喪失および不安／抑うつ因子で観察される効果サイズより大きかった。
再び図３Ｂを参照して、陽性および敵意症状について推定した効果サイズは、非変換ＰＡＮＳＳ法と本変換ＰＡＮＳＳ法の間で極めて類似した。しかしながら、効果サイズは、Ｍａｒｄｅｒ陰性症状因子(ｒ＝０.３５)で観察された効果サイズと比較して、感情鈍麻／意欲消失(ｒ＝０.２２)および感情喪失(ｒ＝０.０４)の陰性症で幾分低かった。これは、ＰＡＮＳＳ陽性および陰性因子間の相関のｒ＝０.５７からｒ≦０.１０への減少の結果であるように見えた。他の変換ＰＡＮＳＳ因子変化スコアについての効果サイズも、陽性(ｒ＝０.４５対０.５９)、混乱(ｒ＝０.２３対０.４８)、敵意(ｒ＝０.３１対０.４３)および不安(ｒ＝０.２４対０.３８)および抑うつ(ｒ＝０.１６対０.３８)因子でＭａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子変化スコアと比較して減少した。伝統的ＰＡＮＳＳ因子使用において、症状ドメイン間で類似する効果サイズは、一部分は擬特異性に起因し得る。対照的に、本発明の種々の実施態様による、変換ＰＡＮＳＳ因子を使用する有効性の測定は、症状統合失調症のドメインにわたる処置効果のプロファイルの明瞭な理解を可能とする。
さらに、ＰＡＮＳＳ因子の直交性増加(例えば、本実施例の方法による)は、特定の臨床的統合失調症のドメインに対するプラセボの効果を確認することが判明した。大きなプラセボ応答にも関わらず、プラセボ処置と関連する変換ＰＡＮＳＳ敵意因子は、敵意の症状の特定の悪化(プレ・ポスト効果サイズ、－０.１０)を示し、Ｍａｒｄｅｒ ＰＡＮＳＳ因子の敵意についての見かけの改善は、他のＰＡＮＳＳ項目の改善との相関によるものであった可能性を確認した。
実施例３：化合物１２９への適用
本発明の方法の一実施態様を、化合物１２９
Figure 0007146782000134
 について、統合失調性対象の試験(ｎ＝１６)で得たＰＡＮＳＳデータに適用した。７５mgの１日用量の化合物１２９の２８日間の効果を試験した。ＰＡＮＳＳ総スコアをベースライン時(「ＢＬ」)投与前、１日目投与後および７日目、２１日目および２８日目(エンドポイント)に評価した。ｎ＝１６対象の各々次の分類に従い個別の対象部分集団タイプ、対象部分集団タイプである(１)顕著に陽性症状(表５Ａおよび５Ｂの「陽性」群；対象ＩＤ番号３５、４８、２８、４４、３４、３０、５３および５６)；(２)顕著に混乱症状(表５Ａおよび５Ｂの「混乱」群；対象ＩＤ番号５０)；(３)顕著に感情症状(表５Ａおよび５Ｂの「感情」群；対象ＩＤ番号５４、５１、４７および４５)；または(４)顕著に陰性症状(表５Ａおよび５Ｂの「陰性」群；対象ＩＤ番号３７、２９および４９)の対象に分類した。
対象を、ベースライン時(「ＢＬ」)評価ＰＡＮＳＳ因子の表４ＡのＵＰＳＭ(スコアマトリクス)を使用して分類し、変換ＰＡＮＳＳ因子を作成して、そこから対象分類を行った。分類を、本明細書の他の箇所に記載するルラシドンのＰＡＮＳＳ分析試験データを使用して決定し、そこで、対象(Ｎ＝１７１０)のＰＡＮＳＳ因子スコアベースライン時を、表４Ａ(図４も参照)のＵＰＳＭ(スコアマトリクス)に変換した。ｋ平均法による対象(Ｎ＝１,７１０)のクラスタリングを使用して、各々明確に顕著なベースライン変換ＰＡＮＳＳ因子スコアにより特徴づけられる個別のクラスターを同定した。ＳＶＭ(サポートベクターマシン)分類器を、これらのベースライン時のクラスター割り当てについて訓練させ、その後、ベースライン後および外部データセットの対象部分集団タイプ同定に使用した。これらの部分集団タイプ(ルラシドンについてのＰＡＮＳＳ分析試験データを使用して同定)を使用して、化合物１２９のこの試験での対象(Ｎ＝１６)の対象部分集団タイプの分類に使用し、そこで、表４ＡのＵＰＳＭ(スコアマトリクス)を使用して、この実施例３における対象のベースラインＰＡＮＳＳ因子スコアを、部分集団タイプで対象を分類するために変換した。
表５Ａは、各対象の合計ＰＡＮＳＳスコア(非変換ＰＡＮＳＳスコアに基づく)ベースライン時(投与前)および１日目、７日目、１４日目、２１日目および２８日目(エンドポイント)投与後を示す。表５Ｂは、１日目、７日目、１４日目、２１日目および２８日目(エンドポイント)の非変換ＰＡＮＳＳスコアの％ベースラインからの変化を示す。ベースライン１００％スコアからの２０％改善または減少は、一般に急性統合失調症試験における臨床上顕著な変化と見なされることは理解される。化合物１２９は、顕著な陰性症状を有する対象部分集団で全体的統合失調症症状(非変換ＰＡＮＳＳ合計)の臨床上顕著な改善を提供することが判明した。これらの結果は、化合物１２９の使用が、顕著な陰性症状により特徴づけられる患者部分集団タイプに特に有効な処置であったことを示す。
ＰＡＮＳＳ因子データのＵＰＳＭ変換は、統合失調症のドメイン内の処置効果の特異性を示す。統合失調症のある症状ドメイン(例えば、陰性症状)に対する処置効果を有する薬物は、その特定のドメイン(例えば、陰性症状)がより顕著な症状であることにより特徴づけられる患者タイプの全体的改善(ＰＡＮＳＳ合計)を示すことが期待される。ベースラインＵＰＳＭ因子スコアを使用して、統合失調症の５次元の特定の症状が顕著である特定の統合失調症患者タイプを示すことができる。
この実施例で使用したスコアマトリクスは、ここに記載するとおり、表４Ａ(図４もまた参照)のＵＰＳＭ(スコアマトリクス)で変換したＰＡＮＳＳ分析試験データで訓練させたＳＶＭ分類器と同様、ルラシドン試験(ＰＡＮＳＳ分析試験データ)から決定されたものであることは理解されるべきである。すなわち、表４ＡのＵＰＳＭは、この実施例で、表４ＡのＵＰＳＭ(および図４)がルラシドン試験からのデータのみを使用して決定されたものであったとしても、他の薬物での他の対象(例えば患者)群に対する統合失調症処置の有効性の評価に一般的適用性を有することが示された。
Figure 0007146782000135
Figure 0007146782000136
実施例４：動物モデル
化合物の抗精神病剤様活性を、統合失調症のＰＣＰ多動およびプレパルス抑制(ＰＰＩ)モデルを使用して、マウスで評価した。表６Ａおよび６Ｂは結果を要約する。
方法：動物：Jackson Laboratories(Bar Harbor, Maine)からの雄Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスを使用した。受け取ったとき、マウスに固有の識別番号(尾に印)を割り当て、OptiMICE換気式ケージで、４マウス／ケージで群飼育した。全動物は、試験の残り期間、４匹の群のままで飼育した。全マウスを、試験前少なくとも２週間コロニールームに順化させた。順化期間中、マウスを、定期的に試験し、つかみ、秤量して、適正な健康状態および適合性を確実にした。動物を１２／１２明／暗サイクルに維持した。室温を２０～２３℃に維持し、相対湿度を３０％～７０％に維持した。餌および水を、試験期間中自由に与えた。各試験において、動物を、処置群間に無作為に割り当てた。
ＰＣＰ多動：オープンフィールド(ＯＦ)チャンバーは、水平および垂直活動を測定するための赤外線ビーム(１６×１６×１６)で囲ったPlexiglas四角チャンバー(２７.３×２７.３×２０.３cm；Med Associates Inc., St Albans, VT)であった。オープンフィールドを中心および周辺ゾーンに分けるよう分析が構成された。移動距離を、マウス移動の際の水平ビーム遮断として測定し、一方立ち上がり活動を垂直ビーム遮断から測定した。
マウスに媒体、試験化合物またはクロザピン(１mg／kg；ｉ.ｐ)を注射し、ＯＦチャンバーに、ベースライン活性の３０分測定のために入れた。次いでマウスに水またはＰＣＰ(５mg／kg；ｉ.ｐ)を注射し、ＯＦチャンバーに６０分セッションのために戻した。各ＯＦ試験セッションの最後に、ＯＦチャンバーを徹底的に洗浄した。
驚愕のプレパルス抑制：聴覚驚愕は、外部聴覚刺激に対する無条件反射応答である。驚愕のプレパルス抑制(ＰＰＩ)は、驚愕刺激前の低強度聴覚刺激の提示による、驚愕応答の減少をいう。ＰＰＩパラダイムは、ヒト試験と齧歯類試験の結果の類似性により、統合失調症および抗精神病剤作用の試験に使用される。ＰＰＩは、統合失調症で見られる感覚運動ゲーティングの欠失の評価のためのツールとしておよび潜在的抗精神病剤薬物のスクリーニングのために使用されている。ＰＣＰなどの種々の精神異常発現性薬物が、ＰＰＩを障害し得る。マウスで、クロザピンなどの抗精神病剤薬物が、ＰＣＰにより誘発されたＰＰＩ障害を回復させ得る。
マウスを、ＰＰＩチャンバー(Med Associates)に、ホワイトノイズ(７０dB)馴化の５分セッションのために入れた。馴化期間後、試験セッションを開始した。セッションを、驚愕刺激単独の６提示の馴化ブロックで開始し、各々６の異なるタイプの試験からなる１０ ＰＰＩブロックが続いた。試験タイプは、‘ヌル’(刺激なし)、‘驚愕’(１２０dB)、‘驚愕＋プレパルス’(バックグラウンドノイズより４dB、８dBおよび１２dB高い、すなわち、７４dB、７８dBまたは８２dB)および‘プレパルス’(８２dB)であった。試験タイプを、各ブロック無作為な順番で提示した。各試験は、５０ミリ秒無刺激期間があり、その間ベースライン移動を記録した。この後、プレパルス刺激を提供し、該プレパルスに対する応答を測定する２０ミリ秒期間が続いた。さらに１００ミリ秒期間後、驚愕刺激を４０ミリ秒提供し、応答を、驚愕開始から１００ミリ秒記録した。応答を、ミリ秒毎にサンプル化した。試験間間隔は平均１５秒(１０～２０秒範囲)で変動させた。‘驚愕’試験において、基本的聴覚驚愕応答を測定した。基本的驚愕応答を、全‘驚愕’試験(すなわち、最初の馴化ブロックを除く)の平均驚愕応答として計算した。‘驚愕＋プレパルス’試験において、正常な驚愕の抑制の程度を計算し、基本的驚愕応答のパーセンテージとして表した。
マウスを、媒体、ハロペリドール(１mg／kg；ｉ.ｐ)または試験化合物で、ＰＰＩ試験３０分前に処置した。ＰＰＩ囲いは、各試験後洗浄した。
Figure 0007146782000137
Figure 0007146782000138
Figure 0007146782000139
Figure 0007146782000140
 ＊Ｐ＜０.０５対媒体
－：ＰＰＩで無変化
＋：１プレパルス強度でＰＰＩの有意な増加(Ｐ値＜０.０５)
＋＋：２プレパルス強度でＰＰＩの有意な増加(Ｐ値＜０.０５)
＋＋＋：３プレパルス強度でＰＰＩの有意な増加(Ｐ値＜０.０５)
Figure 0007146782000141
Figure 0007146782000142
Figure 0007146782000143
Figure 0007146782000144
Figure 0007146782000145
 ＊Ｐ＜０.０５対媒体＋ＰＣＰ
－：ＰＣＰ多動の阻害なし
＋：ＰＣＰ多動の有意な阻害(Ｐ値＜０.０５)
上記実施態様は、単なる例であることが意図され、当業者は、特定の化合物、物質および手順の多数の均等物を認識し、日常的実験を超えない実験を使用して、確認することができる。全てのこのような均等物は、本開示の範囲内にあると考えられ、添付する特許請求の範囲に包含される。
ここで引用する全ての特許、特許出願および刊行物は、その全体を引用により本明細書に包含させる。本明細書における何らかの参考文献の引用または特定は、このような参考文献が本出願の先行技術として利用可能であったことを認めるものではない。本開示の完全な範囲は、添付する特許請求の範囲を参照して、より良く理解される。

Claims (6)

  1. 統合失調症の陰性症状を治療するための、治療有効量の化合物
    Figure 0007146782000146
     またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物または担体を含む、医薬組成物。
  2. 治療有効量が約１０ｍｇ～約４０ｍｇの量である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 治療有効量が約４０ｍｇ～約７０ｍｇの量である、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 治療有効量が約７０ｍｇ～約１００ｍｇの量である、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 治療有効量が約１００ｍｇ～約１３０ｍｇの量である、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 治療有効量が一日一回用量で提供される、請求項１に記載の医薬組成物。
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