CN102731574B - 噻吩并吡啶类α-胺基苄基膦酸酯、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，涉及一种噻吩并吡啶类α-胺基苄基膦酸酯、其制备方法及用途。具体地，本发明涉及式I所示的化合物、其可药用盐、其消旋体、其立体异构体、或其溶剂化物，其中各取代基的定义如说明书中所述。本发明还涉及该化合物的药物组合物。本发明的化合物能够有效地抗血小板聚集和/或保护血管内皮细胞。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种噻吩并吡啶类α-胺基苄基膦酸酯、其制备方法及用途。本发明还涉及该化合物的药物组合物。
背景技术
动脉粥样硬化是以富含脂肪的斑块在大动脉壁聚积为特征的系统疾病，是心脑血管病的主要病理基础，其主要临床表现是心肌梗塞、中风和外周血管疾病，并且常伴有高血压、高胆固醇血症或糖尿病等病症。
目前临床上常用抗动脉粥样硬化药物有调血脂药(如贝特类药物)、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂(如他汀类药物)、胆固醇及胆汁酸吸收抑制剂(如考来烯胺)、血管内皮细胞及内皮素受体拮抗剂(如硫酸黏多糖类的低分子量肝素)、抗血小板与纤维蛋白原溶解药(如阿司匹林)、胆固醇合成抑制剂等等，其中口服抗血小板药物在治疗急性冠脉综合征，尤其是在预防已接受经皮冠脉干预术后患者的动脉粥样硬化性血栓形成事件方面起着重要作用。噻吩并吡啶类药物是可替代阿司匹林用于血小板抑制的第一类口服药物，是目前抗动脉粥样硬化的主流药物。然而现有的噻吩并吡啶类药物，普遍存在着个体差异大、严重大出血的风险，因而影响了它们在临床上的广泛应用。
随着对动脉粥样硬化致病机制的不断研究，发现血管内皮细胞功能的损伤和紊乱是导致动脉粥样硬化的主要原因，血管内皮细胞能合成诸多活性因子而调节血管张力、血小板功能、凝血和纤溶活性等，是多种心血管疾病的致病因素的致病靶点。血管内皮细胞上存在可被乙酞胆碱(ACh)激活的蛋白，以ACh诱导的内皮依赖的血管舒张反应性降低为特征的血管内皮细胞功能紊乱现象存在于高血压、冠心病、充血性心衰、衰老、缺血及慢性吸烟等疾病状态中。
杨日芳等在前期的研究中设计合成了一系列的α-胺基膦酸衍生物，并发现α-胺基膦酸衍生物具有调节血管内皮细胞功能的作用，可用于动脉粥样硬化及血栓等疾病的防治(分别如PPVP和DMHPPP)，PPVP抗动脉粥样硬化与DMHPPP抗血栓的效价较好，但各自的效能则不足，限制了它们进一步的应用[杨日芳，汪海，等.ZL01137268.0；汪海，杨日芳，等.ZL01137272.9，ZL01137273.7；赵利枝，杨日芳，等.药学学报2006，41：342-5；YangRifang，etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14(12)：3017-3025；YangRifang，etal.Synthesis2003，(6)：887-893.]。
现有的心脑血管疾病治疗药物多为血管内皮细胞释放的某种活性物质的替代或者阻断治疗，或因疗效局限或不良反应限制了临床上的广泛应用。因此，找到有效调节内皮细胞功能的药物，是防治心血管疾病的理想策略之一。
发明内容
本发明人经过创造性的劳动和大量的试验，得到了噻吩并吡啶类α-胺基苄基膦酸酯，并且惊奇地发现，该类化合物能够有效地抗血小板聚集，并且/或具有保护血管内皮细胞的作用。进一步的合成与研究表明，本发明所包括的衍生物与适当的无机酸或有机酸或与无机碱或有机碱形成的药用盐也同样具有抗血小板聚集和/或血管内皮细胞保护的作用。由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及式I所示的化合物、其可药用盐、其消旋体、其立体异构体、或其溶剂化物，
其中：
R1选自氢、卤素、羟基、C1-8烷氧基、C1-8烃酰氧基、C6-10芳酰氧基、巯基、C1-8烷硫基、C1-8烃酰硫基、和C6-10芳酰氧硫基；
R2、R3、R4独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-10芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基、和C1-10烃酰胺基；
R5、R6独立地选自氢、C1-10的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-10的环烷烃基、取代C3-10环烷烃基、C4-10的芳香烃基、取代C5-10芳香烃基、C3-10杂环烃基、取代C3-10杂环烃基、β-羟基C2-10烃基、β-C1-6烷羰氧C2-10烃基、β-C5-10芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-10芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2 -10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基、β-氨基C2-10烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-10芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-10芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5 -10芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-10芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2 -10烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-10芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-10烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4 -10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2-10烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-10芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4 -10芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-10芳酰胺基C2-10烃基、和γ-取代C5-10芳酰胺基C2-10烃基。
根据本发明任一项所述的化合物、其可药用盐、其消旋体、其立体异构体、或其溶剂化物，
其中，
R1选自氢、卤素、羟基、C1-8烷氧基、C1-8烃酰氧基、C6-10芳酰氧基、巯基、C1-8烷硫基、C1-8烃酰硫基、C6-10芳酰氧硫基；
R2、R3、R4独立地选自羟基、氯、溴、氰基，硝基，C1-6烃基，C4 -6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基、和C1-10烃酰胺基；
R5、R6独立地选自羟基和C1-10烷基。
根据本发明任一项所述的化合物、其可药用盐、其消旋体、其立体异构体、或其溶剂化物，
其中，
R1选自氢、氯、溴、甲氧基、乙氧基、甲酰氧基、和乙酰氧基；
R2、R3、R4独立地选自羟基、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、和乙酰氧基；
R5、R6独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、2-丁基、和叔丁基；优选地，R5、R6独立地选氢、甲基、和乙基。
根据本发明任一项所述的化合物、其可药用盐、其消旋体、其立体异构体、或其溶剂化物，
其中，
所述可药用盐是药用酸加成的盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、或马来酸盐。
根据本发明任一项所述的化合物、其可药用盐、其消旋体、其立体异构体、或其溶剂化物，
其中，
所述可药用盐是与碱形成的盐，例如碱金属盐、碱土金属盐、与有机碱形成的盐、或与手性碱形成的盐。
根据本发明任一项所述的化合物、其可药用盐、其消旋体、其立体异构体、或其溶剂化物，其中，所述式I化合物中R1优选自氢、溴、羟基、甲氧基和乙酰氧基；R5和R6则优选自氢和乙基。
根据本发明任一项所述的化合物、其可药用盐、其消旋体、其立体异构体、或其溶剂化物，其中，所述化合物选自：
本发明的另一方面涉及本发明的化合物的制备方法：
方法(1)：
当R2为OH，且羟基处在非邻位时，
将酚醛、仲胺与亚磷酸酯在有/无有机溶剂、有/无催化剂存在下，经加热到40-300℃和/或加压到0.1-20Mpa进行反应制备，其中R1、R3和R4同如上面任一项所定义，R5与R6独立地为H、C1-10烃基。
方法(2)：
当R2为OH，且羟基在邻位时，上述方法(1)中的反应中的二酯产物同时发生部分水解而生成单酯Ib。
将酚醛、仲胺与亚磷酸酯在有/无有机溶剂、有/无催化剂存在下，经加热到40-300℃和/或加压到0.1-20Mpa进行反应制备。其中R1、R3和R4同如上所定义，R5为C1-10烃基。
方法(3)：
当苯环上没有酚羟基时，膦酸单酯类化合物Ib可由下述反应来制备，即相应的2-噻吩乙胺II、取代的苯甲醛III与亚磷酸二酯通过Mannich反应生成α-胺基膦酸酯IV，再与多聚甲醛在酸催化下在醇中关环生成式Ib产物：
方法(4)：
当苯环上没有酚羟基时，膦酸双酯类化合物可由下述反应来制备。即通过相应的醛III与亚磷酸二酯及苄胺反应生成α-胺基膦酸酯IV’，再催化氢化脱苄得α-氨基膦酸酯V；另以相应的2-噻吩乙醇VI在三氯化铟等Lewis酸催化环合为噻吩并吡喃VII，VII再与三苯膦和溴反应，生成双溴代物VIII；然后将双溴代物VIII与α-氨基膦酸酯V在去酸剂作用下双取代环合为α-胺基膦酸二酯Ib：
其中，
α-氨基膦酸酯V的制备方法，系先通过相应的芳香醛III、苄胺与亚磷酸二酯在有/无有机溶剂、有/无催化剂存在下，经加热到40-200℃和/或加压到0.1-10Mpa进行反应制备α-胺基膦酸酯IV’；再在Pd/C条件下经加热到40-200℃和/或加压到0.1-10Mpa进行催化氢化脱苄制备V；
而双溴代物中间体VIII则参考文献(YUNSangmin，etal.WO2005087779A1)所提供的方法来进行制备；或者，通过下述多步反应制备，即无取代的噻吩并吡喃VII(R1为氢)经过亲电取代如卤代或溴介导的异硫氰代，再按已知的方法进行烷氧基取代、脱烷基、酰化等衍生化，然后开环双溴代制备VIII。
上面的方法(1)-(4)中，
所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、甲氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、或二甲亚砜。所述
催化剂为酸或/和碱催化剂，酸催化剂为路易斯酸包括有机酸或无机酸，碱催化剂为路易斯碱包括有机碱叔胺与无机碱。
上述方法还包括将所述的反应得到的产物经不对称反应或进一步拆分制成同分异构体或光学异构体的步骤；还包括将反应所得到的产物与无机酸或有机酸反应，形成药学上可接受的盐，即无机酸如盐酸、硫酸、磷酸和氢溴酸的盐；或有机酸盐，即乙酸、草酸、柠檬酸、葡萄糖酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、乳酸和马来酸的盐；还包括将反应所得的产物与无机碱或有机碱反应所形成的药用盐，即碱金属如Li，Na和K；与碱土金属如Ca和Mg；与有机碱如二乙醇胺，胆碱等；或与手性碱如烷基苯基胺等形成药用盐。
本发明的还一方面涉及一种药物组合物，其含有本发明中任一项所述的化合物、其可药用盐、其消旋体、其立体异构体、或其溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的辅料或载体。
本发明的还一方面涉及本发明中任一项所述的化合物、其可药用盐、其消旋体、其立体异构体、或其溶剂化物或者本发明的药物组合物在制备可用于预防和/或治疗与血管内皮细胞功能紊乱和血栓相关的疾病的用途；或作为工具药用于研究与血管内皮细胞功能紊乱和血栓相关的疾病的用途。具体地，所述与血管内皮细胞功能紊乱和血栓相关的疾病是指与血管内皮细胞功能紊乱和血栓相关的动脉粥样硬化、高血压、充血性心衰、静脉内膜炎、微循环障碍、血栓性疾病、脂肪肝与肝硬化、糖尿病、衰老、或缺血；具体地，所述血栓性疾病为急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、脑栓塞、肺栓塞、脑卒中、或高血脂。
本发明的还一方面涉及本发明中任一项所述的化合物、其可药用盐、其消旋体、其立体异构体、或其溶剂化物或者本发明的药物组合物在制备抗血小板聚集和/或调节血管内皮细胞功能、或者在制备预防和/或治疗血管内皮细胞损伤的药物中的用途。
本发明的再一方面涉及治疗和/或预防和/或辅助治疗与血管内皮细胞功能紊乱和血栓相关的疾病的方法，包括给予有效量的本发明中任一项所述的化合物、其可药用盐、其消旋体、其立体异构体、或其溶剂化物或者本发明的药物组合物的步骤。具体地，所述与血管内皮细胞功能紊乱和血栓相关的疾病是指与血管内皮细胞功能紊乱和血栓相关的动脉粥样硬化、高血压、充血性心衰、静脉内膜炎、微循环障碍、血栓性疾病、脂肪肝与肝硬化、糖尿病、衰老、或缺血；具体地，所述血栓性疾病为急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、脑栓塞、肺栓塞、脑卒中、或高血脂。
本发明的再一方面涉及一种在体内或体外抗血小板聚集和/或调节血管内皮细胞功能、预防和/或治疗血管内皮细胞损伤的方法，包括使用有效量的本发明中任一项所述的化合物、其可药用盐、其消旋体、其立体异构体、或其溶剂化物或者本发明的药物组合物的步骤。
在本发明中，在本发明中，术语“C1-C10烷基”或“C1-10烷基”具有本领域公知的一般含义，是指具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基、辛基等；其它情况，例如，C2-10烷基、C1-6烷基和C1-3烷基等也可做类似理解。在本发明的一个实施方案中，所述“C1-C10烷基”或“C1-10烷基”为C1-3烷基、C1-4烷基或C1-6烷基
术语“C1-C8烷氧基”或“C1-8烷氧基”，是指具有1-8个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-氧戊基、异氧戊基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-氧己基、3-甲基戊氧基等；其它情况，例如，C1-6烷氧基也可做类似理解。在本发明的一个实施方案中，所述“C1-C8烷氧基”或“C1-8氧基”为C1-4烷氧基或C4-8烷氧基。
“C1-10烃酰氧基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的直链或支链烃酰氧基；C1-8烃酰氧基也可做类似理解。
“C1-10烃酰胺基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的直链或支链烃酰胺基。
“C1-10烃胺基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的直链或支链烃胺基。
“C2-10烃基”(包括取代基团中的C2-10烃基)是指碳原子数为2、3、4、5、6、7、8、9或10的直链或支链烃基。在本发明的一个实施方案中，所述C2-10烃基为C2-10烷基。
“C6-10芳酰氧基”是指碳原子数为6、7、8、9或10的芳酰氧基。
“C6-10芳酰氧硫基”是指碳原子数为6、7、8、9或10的芳酰氧硫基。
“C1-8烷硫基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6、7、或8的直链或支链烷硫基；C1-6烷硫基也可做类似理解。
“C1-8烃酰硫基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6、7、或8的直链或支链烃酰硫基。
“C4-6芳烃基”是指碳原子数为4、5、或6的芳烃基。
所述卤素或卤代，是指氟、氯、溴、或碘，或者是指氟、氯、溴、或碘的取代。
术语“与血管内皮细胞功能紊乱和血栓相关的疾病”是指与血管内皮细胞功能紊乱和血栓相关的动脉粥样硬化、高血压、充血性心衰、静脉内膜炎、微循环障碍、血栓性疾病等心脑血管疾病如急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、脑栓塞、肺栓塞、脑卒中、高血脂等，以及脂肪肝与肝硬化、糖尿病、衰老与缺血等疾病。
根据本发明，式Ia所示的胺衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、药用盐或溶剂化物，也具有抗血小板聚集和血管内皮细胞保护作用；可用于预防或治疗与血管内皮细胞和血栓相关的疾病。其中式Ia胺衍生物的酸加成盐举例讲是无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐；或有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、柠檬盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐、烟酸盐、肉桂酸盐或3-羟基-3-甲基戊二酸盐。优选式Ia胺衍生物的盐酸盐、马来酸盐、对甲苯磺酸盐、肉桂酸盐和3-羟基-3-甲基戊二酸盐。此外，式Ia化合物与碱形成的盐和其溶剂化物如上文对式I化合物定义。
根据本发明，式I化合物的含有邻位酚羟基的目标化合物通用的制备方法为本发明人所发现的新型类Mannich反应[赵利枝，杨日芳，等.药学学报2006，41：342-5；YANGRifang，etal.Synthesis2003，(6)：887-893.]，其通用条件一般为：酚醛、仲胺与亚磷酸酯在有/无有机溶剂存在下加热反应制备，与以往反应不同，该反应不需要酰氯作催化剂。
根据本发明，式I化合物可以立体异构体形式存在。式(I)化合物中存在的不对称中心可具有R构型或S构型。本发明包括所有可能的立体异构体如对映体或非对映体，以及两种或多种立体异构体的混合物，例如对映体和/或非对映体的任何所需比例的混合物。因此，本发明涉及对映体，例如以对映体纯形式存在的左旋-和右旋-对映体，和不同比例存在的两种对映体的混合物或外消旋物。如果存在顺/反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物。如果需要，单一立体异构体的制备可根据常规方法拆分混合物，或通过例如立体选择合成制备。如果存在机动的氢原子，本发明也涉及式I化合物的互变异构形式。
此类药物可用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。
本发明因此还涉及含有作为活性成份的有效剂量的至少一种式I化合物，或其药用盐和/或其立体异构体以及常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-90重量％的式I或式Ia化合物和/或其生理上可接受的盐。药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将式I化合物和/或立体异构体与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的式I化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分式I或式Ia化合物或其立体异构体与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊或软胶囊中。也可将有效成分式I或式Ia化合物或其立体异构体制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明式I化合物，或其药用盐或其立体异构体的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。
发明的有益效果
本发明的化合物能够有效地抗血小板聚集和/或保护血管内皮细胞。
附图说明
图1：系列式I化合物的抗血小板聚集作用。
图2：系列式I化合物的抗凝血作用。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：α-(2-氯苯基)-α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡
啶基)甲基膦酸单乙酯-化合物1的制备
称取6.30g(49.0mmol)2-噻吩乙胺、8.43g(60.0mmol)2-氯苯甲醛与6.80g(49.0mmol)亚磷酸二乙酯加入到50mL的无水乙醇溶解，于70℃浴温中反应3天，冷却，回收溶剂，加入盐酸乙醇17.80mL(58.0g/500mL，53.90mmol)、多聚甲醛1.77g(53.90mmol)和60mL无水乙醇，反应体系密闭，搅拌下程序升温至60℃，搅拌一个小时后，升温回流反应。反应3天后，停止反应，柱层析，得产物3.85g，为白色粉末，总产率19.3％。mp188-190℃，1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ0.93-0.96(t，J＝7.0Hz，3H)，3.17-3.30(m，4H)，3.52-3.54(m，1H)，3.65-3.77(m，3H)，4.97-5.01(d，J＝14.85Hz，1H)，6.78(bs，1H)，6.90-6.94(m，1H)，7.15-7.17(dd，J＝5.04，1.12Hz，1H)，7.20-7.21(d，J＝5.04Hz，1H)，7.29-7.33(t，J＝7.70Hz，1H)，7.39-7.48(m，2H)，8.36-8.38(d，J＝7.84Hz，1H)，8.67(bs，1H)；MS(ESI+，m/z)：372.2(M+H+)/374.2(3∶1)，262.1(100％，(M-PO(OEt)2)+)/264.1(3∶1)。
实施例2：α-(2-氟苯基)-α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡
啶基)甲基膦酸单乙酯-化合物2的制备
按实施例1的方法，以2-氟苯甲醛代替2-氯苯甲醛，得产物3.75g，为白色粉末，总产率19.5％，mp193-196℃；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ0.87-0.91(t，J＝7.0Hz，3H)，3.17(s，2H)，3.48-3.60(m，4H)，4.44(bs，1H)，4.77-4.81(d，J＝15.41Hz，1H)，4.91(bs，1H)，6.76-6.77(d，J＝3.92Hz，1H)，7.08-7.12(t，J＝9.10Hz，1H)，7.18-7.19(d，J＝5.04Hz，1H)，7.26-7.30(m，1H)，7.39-7.48(dd，J＝13.72，6.73Hz，1H)，8.33-8.36(t，J＝6.72Hz，1H)；MS(ESI+，m/z)：356.1(100％，M+H+)，245.6(M-PO(OEt)2)+。
实施例3：α-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-α-(4，5，6，7-四氢噻
吩并[3，2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯-化合物3的制备
称取4.00g(26.25mmol)香草醛、3.48g(25.0mmol)4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶、3.80g(27.5mmol)亚磷酸二乙酯，加入到70mL的乙醇中溶解。70℃浴温中反应3天，停止反应，回收溶剂，柱层析得产物为黄色油状液体7.50g，产率72.9％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.09-1.11(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30-1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，2.73-2.87(m，3H)，3.38-3.41(m，1H)，3.71-4.03(m，8H)，4.18-4.20(m，2H)，5.94(bs，1H)，6.68-6.69(d，J＝5.04Hz，1H)，6.90-6.95(m，2H)，7.03-7.04(d，J＝5.04Hz，1H)，7.16(s，1H)；MS(ESI+，m/z)：411.9(100％，M+H+)，274.1(90％，(M-PO(OEt)2)+)。所得产物成盐酸盐，得白色粉末，mp143-145℃。
实施例4：α-(2-羟基-苯基)-α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]
吡啶基)甲基膦酸单乙酯-化合物4的制备
按实施例3的方法，以2-羟基苯甲醛代替香草醛，得产物6.99g，为白色固体，产率75.4％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ0.96-1.00(t，J＝7.0Hz，3H)，2.88-3.45(m，4H)，3.61-3.67(m，2H)，4.52(d，1H)，6.83-6.86(m，4H)，7.16-7.20(t，J＝5.04Hz，1H)，7.32-7.34(d，J＝7.56Hz，2H)，8.15(bs，1H)；MS(ESI+，m/z)：354.2(M+H+)，244.0(100％，(M-PO(OEt)2)+)。将产物成盐酸盐，得白色粉末，mp154-156℃。
实施例5：α-(2-羟基-5-氯苯基)-α-(4，5，6，7-四氢噻吩并
[3，2-c]吡啶基)甲基膦酸单乙酯-化合物5的制备
按实施3的方法，以2-羟基-5-氯苯甲醛代替香草醛，得产物6.27g，为白色固体，产率67.6％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ0.95-1.02(t，J＝7.0Hz，3H)，2.96-3.01(m，1H)，3.41-3.64(m，4H)，4.26-4.58(m，2H)，6.84-6.88(m，2H)，7.20-7.22(m，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.61-7.67(s，1H)；MS(ESI+，m/z)：388.2(M+H+)/390.2(3∶1)，278.1(100％，(M-PO(OEt)2)+)/280.2(3∶1)。将产物成盐酸盐，为白色粉末，mp161-163℃。
实施例6：6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃的制备
称取55.70g(434.0mmol)2-(2-噻吩基)乙醇、15.40g(513.0mmol)多聚甲醛、4.83g(22.0mmol)InCl3加入到4750mL乙腈中，搅拌回流反应2小时后，停止反应。回收溶剂，加入乙醚300mL，水洗(100mL×3)，有机层用无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，回收溶剂，减压蒸馏，收集馏分80-95℃(8mmHg)，得产物35.44g，产率58.3％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ2.86-2.89(t，J＝5.33Hz，2H)，3.95-3.98(t，J＝5.46Hz，2H)，4.72(s，1H)，6.72-6.73(d，J＝5.04Hz，1H)，7.10-7.12(d，J＝5.32Hz，1H)。
实施例7：2-(2-溴乙基)-3-溴甲基噻吩的制备
将26.60g(100.0mmol)三苯基磷加入250mL乙腈中，快速搅拌下，滴加5.1mL(100.0mmol)液溴的10mL乙腈溶液。滴加完毕后，常温搅拌10分钟，称取实施例6中制备的产物9.0g(64.0mmol)，加入到溶液中，升温回流反应，反应14小时后停止反应。冷却，滤除固体，减压回收溶剂，加入23mL乙酸乙酯和68mL正己烷，常温搅拌1小时，冰浴条件下搅拌2小时，滤除固体，滤液减压回收溶剂，得黄色液体13.98g，粗产率76.9％，待用。
实施例8：α-(2-氟苯基)-α-(苯甲胺基)甲基膦酸二乙酯的
制备
将4.97g(40.0mmol)邻氟苯甲醛、4.29g(40.0mmol)苄胺、40mL6.08g(44.0mmol)亚磷酸二乙酯溶解到70mL乙醇中，70℃浴温中反应。反应2天后，停止反应，回收溶剂。柱层析得产物12.06g，产率85.8％，1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.08-1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30-1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，2.04(bs，1H)，3.53-4.18(m，6H)，4.67-4.72(d，J＝22.3Hz，1H)，7.08-7.27(m，8H)，7.56-7.60(t，J＝7.4Hz，1H)。
实施例9：α-(2-氟苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙酯的制备
从实施例8中所得到的产物，称取8.05g(22.91mmol)，用100mL乙醇溶解，加入6.20g的10％Pd/C，在70℃，3-4bar条件下，加压氢化。反应6小时后反应完毕，停止反应，滤去钯碳，回收溶剂，得到产物为黄色油状液体5.76g，产率96.2％，密封冷藏保存。1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.15-1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，1.31-1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，1.98(bs，2H)，3.90-4.18(m，4H)，4.60-4.65(d，J＝18.2Hz，1H)，7.05-7.27(m，3H)，7.55-7.59(t，J＝7.4Hz，1H)；MS(ESI+，m/z)：262(M+H+)，124(M-PO(OEt)2)+。
实施例10：α-(2-氟苯基)-α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]
吡啶基)甲基膦酸二乙酯-化合物6的制备
从实施例7所得的2-(2-溴乙基)-3-溴甲基噻吩中取1.63g(5.74mmol)溶解到50mL乙腈中，取实施例9制备的α-(2-氟苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙酯取1.50g(5.74mmol)和1.78g(13.78mmol)二异丙基乙胺混匀，冰浴条件下滴加到前者中，滴加完毕后，升温回流反应，反应4个小时后，停止反应。回收溶剂，柱层析得黄色油状液体1.36g，产率61.8％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.07-1.10(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30-1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，2.60-2.72(m，1H)，2.81-2.91(m，2H)，3.44-3.48(m，1H)，3.69-3.73(d，J＝15.27Hz，1H)，3.83-3.89(m，2H)，3.96-4.02(m，1H)，4.24-4.27(m，2H)，4.61-4.67(d，J＝24.09Hz，1H)，6.69-6.70(d，J＝5.04Hz，1H)，7.02-7.03(d，J＝5.04Hz，1H)，7.08-7.12(m，1H)，7.16-7.19(t，J＝7.56Hz，1H)，7.29-7.34(m，1H)，7.91-7.95(t，J＝7.0Hz，1H)；MS(ESI+，m/z)：383.4(M+H+)，246.3(100％，(M-PO(OEt)2)+)。成盐酸盐得白色粉末，mp143℃-145℃。
实施例11：α-(2-甲基苯基)-α-(苯甲胺基)甲基膦酸二乙
酯的制备
称取3.61g(30.0mmol)邻甲基苯甲醛、3.22g(30.0mmol)苄胺、4.35g(31.5mmol)亚磷酸二乙酯溶解到70mL乙醇中，反应2天后，停止反应。按照实施例8的方法进行处理，得黄色油状液体9.54g，产率91.5％，1H-NMR(CDCl3，ppm)：1.14-1.18(t，J＝7.0Hz，3H，)，1.28-1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，2.0(bs，1H)，2.36(s，3H)，3.48-4.09(m，6H)，4.49-4.53(d，J＝17.40Hz，1H)，7.05-7.28(m，8H)，7.62-7.64(m，1H)。
实施例12：α-(2-甲基苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙酯的制备
将实施例11中制备的α-(2-甲基苯基)-α-(苯甲胺基)甲基膦酸二乙酯溶解到120mL乙醇中，加入5.83g的10％Pd/C，按照实施例9的方法，得到黄色油状液体6.44g，产率91.2％；
1H-NMR(CDCl3，ppm)：1.12-1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.29-1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，1.87(bs，2H)，2.40(s，3H)，3.78-4.09(m，4H)，4.49-4.53(d，J＝17.4Hz，1H)，7.16-7.28(m，3H)，7.56-7.58(m，1H)；MS(ESI+，m/z)：258(M+H+)，120(M-PO(OEt)2)+。
实施例13：α-(2-甲基苯基)-α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]
吡啶基)甲基膦酸二乙酯-化合物7的制备
从实施例7所制备的2-(2-溴乙基)-3-溴甲基噻吩中取2.22g(7.80mmol)，溶解到50mL乙腈中，取实施例12制备的α-(2-甲基苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙酯取2.01g(7.80mmol)和2.42g(18.73mmol)二异丙基乙胺，按照实施例10的方法，得到产物1.96g，产率66.3％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.01-1.05(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30-1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.80-3.00(m，3H)，3.30-3.33(m，1H)，3.53-3.57(m，1H)，3.81-3.90(m，3H)，4.12-4.19(m，2H)，4.34-4.39(d，J＝19.32Hz，1H)，6.65-6.70(d，J＝5.33Hz，1H)，7.18-7.24(m，3H)，7.85-7.86(d，J＝6.44Hz，1H)；MS(ESI+，m/z)：380.3(M+H+)，242.1(100％，(M-PO(OEt)2)+)。成盐酸盐得白色粉末，mp219-221℃。
实施例14：α-(2，3，4-三甲氧基苯基)-α-(苯甲胺基)甲基
膦酸二乙酯的制备
称取5.89g(30.0mmol)2，3，4-三甲氧基苯甲醛、3.22g(30.0mmol)苄胺、4.35g(31.50mmol)亚磷酸二乙酯溶解到70mL乙醇中，反应2天后，停止反应。按照实施例8的方法进行处理，得黄色油状液体11.87g，产率91.5％，1H-NMR(CDCl3，ppm)：1.17-1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，1.29-1.31(t，J＝7.0Hz)，2.20(bs，H)，3.88(s，9H)，3.56-4.12(m，7H)，6.68-6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，7.20-7.32(m，6H)。
实施例15：α-(2，3，4-三甲氧基苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙
酯的制备
将实施例14中制备的α-(2，3，4-三甲氧基苯基)-α-(苯甲胺基)甲基膦酸二乙酯溶解到120mL乙醇中，加入5.95g的10％Pd/C，按照实施例9的方法，得到黄色油状液体8.60g，产率92.1％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：1.16-1.18(t，J＝7.0Hz，3H)，1.32-1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，1.93(bs，2H)，3.86(s，9H)，3.86-4.17(m，4H)，4.62-4.66(d，J＝17.40Hz，1H)，6.70-6.72(d，J＝8.70Hz，1H)，7.23-7.25(m，1H)；MS(ESI+，m/z)：334(M+H+)，196(M-PO(OEt)2)+。
实施例16：α-(2，3，4-三甲氧基苯基)-α-(4，5，6，7-四氢噻
吩并[3，2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯-化合物8的制备
从实施例7所制备的2-(2-溴乙基)-3-溴甲基噻吩中取1.71(6.0mmol)，溶解到50mL乙腈中，取实施例15制备的α-(2，3，4-三甲氧基苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙酯取2.0g(6.0mmol)和1.86g(14.40mmol)二异丙基乙胺，按照实施例10的方法，得到产物1.93g，产率70.6％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.05-1.08(t，J＝7.0Hz，3H)，1.31-1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，2.71-2.88(m，3H)，3.43-3.46(m，1H)，3.73-3.95(m，14H)，4.23-4.26(m，2H)，4.67-4.72(d，J＝23.81Hz，1H)，6.68-6.70(m，2H)，7.01-7.02(d，J＝5.04Hz，1H)，7.56-7.58(d，J＝8.68Hz，1H)；MS(ESI+，m/z)：456.4(M+H+)，318.0(100％，(M-PO(OEt)2)+)。成盐酸盐，得白色粉末，低温干燥，mp91-93℃。
实施例17：α-(2，3-二甲氧基苯基)-α-(苯甲胺基)甲基膦
酸二乙酯的制备
称取4.99g(30.0mmol)2，3-二甲氧基苯甲醛、3.22g(30.0mmol)苄胺、4.35g(31.50mmol)亚磷酸二乙酯溶解到70mL乙醇中，反应2天后，停止反应。按照实施例8的方法进行处理，得黄色油状液体9.94g，产率84.2％，1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.11-1.13(t，J＝7.0Hz，3H)，1.33-1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，2.83(bs，H，)，3.75(s，3H)，3.89(s，3H)，3.56-4.21(m，6H)，4.60-4.66(d，J＝21.3Hz，1H)，6.87-6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11-7.30(m，7H)。
实施例18：α-(2，3-二甲氧基苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙酯
的制备
将实施例17中制备的α-(2，3-二甲氧基苯基)-α-(苯甲胺基)甲基膦酸二乙酯溶解到120mL乙醇中，加入2.09g的10％Pd/C，按照实施例9的方法，得到黄色油状液体4.97g，产率83.2％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.16-1.18(t，J＝7.0Hz，3H)，1.32-1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，1.93(bs，2H)，3.84-4.18(m，4H)，3.87(s，6H)，4.73-4.78(d，J＝17.90Hz，1H)，6.85-6.87(d，J＝8.12Hz，1H)，7.06-7.17(m，2H)；MS(ESI+，m/z)：304(M+H+)，166[M-PO(OEt)2]。
实施例19：α-(2，3-二甲氧基苯基)-α-(4，5，6，7-四氢噻吩
并[3，2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯-化合物9的制备
从实施例7所制备的2-(2-溴乙基)3-溴甲基噻吩中取1.31g(4.60mmol)，溶解到50mL乙腈中，取实施例18制备的α-(2，3-二甲氧基苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙酯取1.40g(4.60mmol)和1.43g(11.04mmol)二异丙基乙胺，按照实施例10的方法，得到产物1.43g，产率73.1％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.05-1.08(t，J＝7.0Hz，3H)，1.31-1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，2.70-2.89(m，3H)，3.45-3.51(m，1H)，3.75-3.99(m，10H)，4.22-4.29(m，2H)，4.78-4.84(d，J＝23.52Hz，1H)，6.66-6.67(d，J＝5.32Hz，1H)，6.89-6.91(d，J＝8.12Hz，1H)，7.0-7.01(d，J＝5.04Hz，1H)，7.06-7.10(t，J＝7.98Hz，1H)，7.46-7.48(d，J＝7.85Hz，1H)；MS(ESI+)m/z(％)：426.2(M+H+)，288.0(100％，(M-PO(OEt)2)+)。成盐酸盐得白色粉末，测mp132-134℃。
实施例20：α-(3，4，5-三甲氧基苯基)-α-(苯甲胺基)甲基
膦酸二乙酯的制备
称取5.89g(30.0mmol)3，4，5-三甲氧基苯甲醛、3.22g(30.0mmol)苄胺、4.35g(31.50mmol)亚磷酸二乙酯溶解到70mL乙醇中，反应2天后，停止反应。按照实施例8的方法，得白色固体9.60g，mp94-96℃，产率75.6％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.18-1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.28-1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，2.18(bs，1H)，3.88(s，9H)，3.56-4.10(m，7H)，6.66-6.67(d，J＝2.2Hz，2H)，7.27-7.30(m，5H)。
实施例21：α-(3，4，5-三甲氧基苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙
酯的制备
将实施例20中制备的α-(3，4，5-甲氧基苯基)-α-(苯甲胺基)甲基膦酸二乙酯溶解到120mL乙醇中，加入1.5g的10％Pd/C，按照实施例9的方法，得白色固体4.62g，mp94-96℃；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.21-1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.29-1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，1.86(bs，2H)，3.84(s，3H)，3.88(s，6H)，3.88-4.10(m，4H)，4.20-4.24(d，J＝16.80Hz，1H)，6.72-6.73(d，J＝2.20Hz，2H)。MS(ESI+，m/z)：334(M+H+)。
实施例22：α-(3，4，5-三甲氧基苯基)-α-(4，5，6，7-四氢噻
吩并[3，2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯-化合物10的制备
从实施例7所制备的2-(2-溴乙基)-3-溴甲基噻吩中取1.31g(4.60mmol)，溶解到50mL乙腈中，取实施例21制备的α-(3，4，5-三甲氧基苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙酯取1.53g(4.60mmol)和1.43(11.04mmol)二异丙基乙胺，按照实施例10的方法，得到产物1.50g，产率71.6％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.12-1.13(t，J＝7.0Hz，3H)，1.31-1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，2.77-2.91(m，3H)，3.39-3.41(m，1H)，3.73-4.02(m，14H)，4.18-4.22(m，2H)，6.70-6.71(d，J＝5.04Hz，1H)，6.78(s，2H)，7.04-7.06(d，J＝5.04Hz，1H)；MS(ESI+，m/z)：456.4(M+H+)，318.0(100％，(M-PO(OEt)2)+)。成盐酸盐得白色粉末，mp154-156℃。
实施例23：α-(2，4-二甲氧基苯基)-α-(苯甲胺基)甲基膦
酸二乙酯的制备
称取4.99g(30.0mmol)2，4-二甲氧基苯甲醛、3.22g(30.0mmol)苄胺、4.35g(31.50mmol)亚磷酸二乙酯溶解到70mL乙醇中，反应2天后，停止反应。按照实施例8的方法进行处理，得白色固体11.55g，mp70-72℃，产率97.9％，1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.10-1.12(t，J＝7.0Hz，3H)，1.28-1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，3.76(s，3H)，2.21(bs，H)，3.84(s，3H)，3.53-4.16(m，6H)，4.52-4.57(d，J＝21.0Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.50-6.53(dd，J＝8.40，2.50Hz，1H)，7.25-7.27(m，5H)，7.46-7.47(dd，J＝8.40，2.50Hz，1H)。
实施例24：α-(2，4-二甲氧基苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙酯
的制备
将实施例23中制备的α-(2，4-二甲氧基苯基)-α-(苯甲胺基)甲基膦酸二乙酯溶解到120mL乙醇中，加入2.09g的10％Pd/C，按照实施例9的方法，得到黄色油状液体6.60g，产率75.6％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.15-1.17(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30-1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，1.96(bs，2H)，3.80(s，6H)，3.82-4.14(m，4H)，4.66-4.70(d，J＝17.40Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.50-6.53(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.42-7.45(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)；MS(ESI+，m/z)：304(M+H+)。
实施例25：α-(2，4-二甲氧基苯基)-α-(4，5，6，7-四氢噻吩
并[3，2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯-化合物11的制备
从实施例7所制备的2-(2-溴乙基)-3-溴甲基噻吩中取1.31g(4.60mmol)，溶解到50mL乙腈中，取实施例24制备的α-(2，4-二甲氧基苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙酯1.40g(4.60mmol)和1.43(11.04mmol)二异丙基乙胺，按照实施例10的方法，得到黄色油状液体1.49g，产率76.1％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.06-1.10(t，J＝7.0Hz，3H)，1.29-1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，2.70-2.86(m，3H)，3.38-3.41(m，1H)，3.65-3.96(m，12H)，4.21-4.24(m，2H)，4.77-4.83(d，J＝23.80Hz，1H)，6.47-6.52(m，2H)，6.67-6.69(d，J＝5.04Hz，1H)，7.0-7.02(d，J＝4.77Hz，1H)，7.78-7.80(d，J＝8.13Hz，1H)；MS(ESI+，m/z)：426.2(M+H+)，288.0(70％，M-PO(OEt)2)+。成盐酸盐得白色粉末，mp154-156℃。
实施例26：α-(4-羟基苯基)-α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]
吡啶基)甲基膦酸二乙酯-化合物12的制备
按照实施例3的方法，以4-羟基苯甲醛代替香草醛制备，得产物为黄色油状液体8.19g，产率81.8％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.07-1.09(t，J＝7.0Hz，3H)，1.31-1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，2.73-2.88(m，3H)，3.36-3.39(m，1H)，3.67-3.97(m，4H)，4.03-4.08(d，J＝22.12Hz，1H)，4.12-4.23(m，2H)，6.47-6.52(m，2H)，6.66-6.67(d，J＝5.04Hz，1H)，6.81-6.84(d，J＝8.40Hz，2H)，7.01-7.02(d，J＝5.04Hz，1H)，7.32-7.34(d，J＝7.56Hz，2H)，8.15(bs，1H)；MS(ESI+，m/z)：382.1(100％，M+H+)，243.9(90％，(M-PO(OEt)2)+)。将产物成盐酸盐得白色粉末，mp155-157℃。
实施例27：α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-α-(4，5，6，7-四
氢噻吩并[3，2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯-化合物13的制备
按照实施例3的方法，以3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛代替香草醛制备，得产物为黄色油状液体7.49g，产率64.5％，1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.09-1.11(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30-1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，2.77-2.88(m，3H)，3.38-3.41(m，1H)，3.77-4.17(m，11H)，4.18-4.20(m，2H)，5.66(bs，1H)，6.68-6.70(d，J＝5.04Hz，1H)，6.79(s，2H)，7.04-7.05(d，J＝5.04Hz，1H)；MS(ESI+，m/z)：442.4(100％，M+H+)，303.9(90％，(M-PO(OEt)2)+)。将产物成盐酸盐得白色粉末，测mp146-148℃。
实施例28：2-溴-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃的制备
称取实施例6中制备的6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃11.92g(85.02mmol)溶解到200mL甲苯中，冰浴条件下，分批加入15.13g(85.02mmol)的NBS，加入完毕后，常温反应22小时。停止反应，加入100mL4％NaOH水溶液，搅拌20分钟后静置，分离有机层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，回收溶剂，柱层析得产物无色液体14.6g，产率78.8％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ2.76-2.77(m，2H)，3.93-3.96(t，J＝5.50Hz，2H)，4.61-4.62(t，J＝1.82Hz，1H)，6.67(s，1H)。
实施例29：2-(2-溴乙基)-3-溴甲基-5-溴代噻吩的制备
将28.70g(109.41mmol)三苯基磷加入250mL乙腈中，快速搅拌下，滴加5.70mL(109.41mmol)液溴的10mL乙腈溶液。滴加完毕后，常温搅拌10分钟，称取实施例28中制备的2-溴-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃9.8g(44.97mmol)，加入到溶液中，升温回流反应，反应10小时后停止反应。按照实施例7的方法处理，得黑色液体12.45g，粗产率76.2％。
实施例30：α-(2-氟苯基)-α-(2-溴-4，5，6，7-四氢噻吩并
[3，2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯-化合物14的制备
从实施例29所得的2-(2-溴乙基)-3-溴甲基-5-溴代噻吩中取1.81g(4.99mmol)溶解到50mL乙腈中，取实施例9制备的α-(2-氟苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙酯取1.28g(4.90mmol)和1.55g(11.98mmol)二异丙基乙胺混匀，冰浴条件下滴加到前者中，滴加完毕后，升温回流反应，反应4个小时后，停止反应。回收溶剂，柱层析，得黄色油状液体0.82g，产率35.5％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.07-1.10(t，J＝7.0Hz，3H)，1.31-1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，2.66-2.82(m，1H)，2.81-2.91(m，2H)，3.41-3.45(m，1H)，3.59-3.63(d，J＝14.29Hz，1H)，3.83-3.97(m，2H)，3.98-3.99(m，1H)，4.23-4.28(m，2H)，4.57-4.63(d，J＝24.08Hz，1H)，6.64(s，1H)，7.10-7.19(m，2H)，7.29-7.34(m，1H)，7.89-7.92(t，J＝7.28Hz，1H)；MS(ESI+，m/z)：462.2/465.0(1∶1)(M+H)+，324.2(100％，(M-PO(OEt)2)+)/326.0(1∶1)；将产物成盐酸盐，得白色粉末，mp140-142℃。
实施例31：α-(2，3-二甲氧基苯基)-α-(2-溴-4，5，6，7-四氢
噻吩并[3，2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯-化合物15的制备
按照实施例30的方法，取实施例18制备的α-(2，3-二甲氧基苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙酯代替α-(2-氟苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙酯制备，得黄色油状液体1.29g，产率51.3％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.04-1.08(t，J＝7.0Hz，3H)，1.31-1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，2.69-2.76(m，3H)，3.42-3.44(m，1H)，3.80-3.97(m，10H)，4.22-4.26(m，2H)，4.74-4.80(d，J＝23.53Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.90-6.92(d，J＝8.12Hz，1H)，7.06-7.10(t，J＝7.98Hz，1H)，7.44-7.45(d，J＝7.84Hz，1H)；MS(ESI+，m/z)：504.2(M+H+)/506.2(1∶1)，366.1(100％，(M-PO(OEt)2)+)/368.0(1∶1)。将产物成盐酸盐，得白色粉末，mp147-148℃。
实施例32：α-(2，3，4-甲氧基苯基)-α-(2-溴-4，5，6，7-四氢
噻吩并[3，2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯-化合物16的制备
按照实施例30的方法，取实施例15制备的α-(2，3，4-甲氧基苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙酯代替α-(2-氟苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙酯制备，得黄色低熔点固体1.32g，产率49.5％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.05-1.08(t，J＝7.0Hz，3H)，1.31-1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，2.69-2.77(m，3H)，3.39-3.42(m，1H)，3.63-3.97(m，14H)，4.20-4.25(m，2H)，4.63-4.69(d，J＝23.81Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.68-6.70(d，J＝8.68Hz，1H)，7.53-7.55(d，J＝8.12Hz，1H)；MS(ESI+，m/z)：534.2(M+H+)/536.2(1∶1)，396.1(100％，(M-PO(OEt)2)+)/398.1(1∶1)。将产物成盐酸盐，得白色粉末，mp148-150℃。
实施例33：α-(2，4-二甲氧基苯基)-α-(2-溴-4，5，6，7-四氢
噻吩并[3，2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯-化合物17的制备
按照实施例30的方法，用实施例24制备的α-(2，4-二甲氧基苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙酯代替α-(2-氟苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙酯制备，得黄色油状液体1.29g，产率51.3％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.06-1.09(t，J＝7.0Hz，3H)，1.29-1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，2.67-2.73(m，3H)，3.35-3.69(m，1H)，3.59-3.96(m，12H)，4.20-4.23(m，2H)，4.72-4.78(d，J＝24.09Hz，1H)，6.47-6.49(m，2H)，6.35(s，1H)，7.75-7.77(d，J＝8.40Hz，1H)；MS(ESI+，m/z)：504.2(M+H+)/506.2(1∶1)，366.1(100％，(M-PO(OEt)2)+)/368.0(1∶1)。将产物成盐酸盐，得白色粉末，mp122-124℃。
实施例34：α-(3，4，5-三甲氧基苯基)-α-(2-溴-4，5，6，7-四
氢噻吩并[3，2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯-化合物18的制备
按照实施例30的方法，取实施例21制备的α-(3，4，5-三甲氧基苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙酯代替α-(2-氟苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙酯制备，得黄色油状液体1.53g，产率53.6％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：1.11-1.13(t，J＝7.0Hz，3H)，1.31-1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，2.75-2.80(m，3H)，3.37-3.38(m，1H)，3.70-3.98(m，14H)，4.17-4.21(m，2H)，6.66(s，1H)，6.76-6.78(d，J＝9.52Hz，1H)；MS(ESI+，m/z)：534.2(M+H+)/536.2(1∶1)，396.1(100％，(M-PO(OEt)2)+)/398.1(1∶1)。将产物成盐酸盐，得白色粉末，mp132-134℃。
实施例35：α-(2-甲基苯基)-α-(2-溴-4，5，6，7-四氢噻吩并
[3，2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯-化合物19的制备
从实施例29所得的2-(2-溴乙基)-3-溴甲基-5-溴代噻吩中取1.20g(4.99mmol)溶解到50mL乙腈中，取实施例12制备的α-(2-甲基-苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙酯0.85g(3.31mmol)和1.02g(7.95mmol)二异丙基乙胺，冰浴条件下滴加到前者中，滴加完毕后，升温回流反应，反应4个小时后，停止反应。按照实施例30的方法进行处理，得产物0.72g，产率47.5％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.01-1.04(t，J＝7.0Hz，3H)，1.29-1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.65-2.80(m，2H)，2.90-3.00(m，1H)，3.26-3.29(m，1H)，3.52-3.55(m，1H)，3.74-3.91(m，3H)，4.09-4.18(m，2H)，4.31-4.36(d，J＝19.32Hz，1H)，6.65-6.70(d，J＝19.61Hz，1H)，6.62(s，1H)，7.19-7.26(m，3H)，7.82-7.84(d，J＝6.44Hz，1H)；MS(ESI+，m/z)：459.2(100％，M+H+)/461.3(1∶1)，320.1(M-PO(OEt)2)+/322.1(1∶1)。将产物成盐酸盐，得白色粉末，mp95-96℃。
实施例36：α-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-α-(苯甲胺基)甲基
膦酸二乙酯的制备
将9.89g(65.0mmol)3-甲氧基-4-羟基苯甲醛、6.97g(65.0mmol)苄胺、8.98g(65.0mmol)亚磷酸二乙酯溶解到70mL乙醇中，70℃浴温中反应。反应两天后停止反应，柱层析得黄色油状液体22.66g，产率91.9％；1HNMR(CDCl3，ppm)：1.15-1.17(t，J＝7.0Hz，3H)，1.27-1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，2.24(bs，1H)，3.53-4.12(m，6H)，6.25(bs，1H)，，6.84-6.90(m，2H)，7.01(s，1H)，7.25-7.33(m，5H)。
实施例37：α-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙
酯的制备
从实施例36中所得到的产物5.44g(14.34mmol)加入到100mL乙醇溶解，加入6.0g的10％Pd/C，在70℃，3-4bar条件下，加压氢化。反应一天后，停止反应。滤去钯碳，回收溶剂，得到产物为黄色液体3.25g，产率78.3％。密封冷藏保存。1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.18-1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，1.27-1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，3.69-4.08(m，4H)，3.88(s，3H)，4.17-4.21(d，J＝16.0Hz，1H)，6.84-6.89(m，2H)，7.02(s，1H)；MS(ESI+，m/z)：312(M+Na+)，152)(M-PO(OEt)2)+。
实施例38：α-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-α-(2-溴-4，5，6，7-
四氢噻吩并[3，2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯-化合物20的制备
从实施例29所得的2-(2-溴乙基)-3-溴甲基-5-溴代噻吩中取1.20g(3.31mmol)溶解到50mL乙腈中，取实施例37制备的α-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙酯0.86g(3.31mmol)和1.02g(7.95mmol)二异丙基乙胺，冰浴条件下滴加到前者中，滴加完毕后，升温回流反应，反应4个小时后，停止反应。按照实施例30的方法进行处理，得产物为黄色液体0.82g，产率43.1％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.08-1.11(t，J＝7.0Hz，3H)，1.26-1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，2.77-2.77(m，3H)，3.35-3.37(m，1H)，3.61-4.00(m，7H)，4.18-4.19(m，2H)，5.78(br，1H)，6.64(s，1H)，6.88-6.93(m，2H)，7.14(s，1H)，MS(ESI+，m/z)：490.2(M+H+)/492.2(1∶1)，352.0(100％，(M-PO(OEt)2)+)/354.0(1∶1)。将产物成盐酸盐，得白色粉末，mp94-96℃。
实施例39：α-(4-羟基苯基)-α-(苯甲胺基)甲基膦酸二乙
酯的制备
将5.50g(45.0mmol)4-羟基苯甲醛、4.73g(44.10mmol)苄胺、6.53g(47.28mmol)亚磷酸二乙酯溶解到70mL乙醇中，70℃浴温中反应。反应两天后停止反应，柱层析得黄色油状液体14.87g，产率94.6％；H1NMR(CDCl3，ppm)：δ1.16-1.18(t，J＝7.0Hz，3H)，1.29-1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，2.36(bs，1H)，3.52-4.12(m，7H)，6.71-6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15-7.22(m，2H，ArH)，7.26-7.30(m，5H)，8.60(bs，1H)。
实施例40：α-(4-羟基苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙酯的制备
从实施例39中所得到的产物加入到150mL乙醇溶解，加入9.02g的10％Pd/C，在70℃，3-4bar条件下，加压氢化。反应一天后，停止反应。滤去钯碳，回收溶剂，得到产物为白色低熔点固体10.32g，产率93.5％。密封冷藏保存。1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.19-1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.29-1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，3.86-4.12(m，4H)，4.17-4.21(d，J＝16.0Hz，1H)，4.30(bs，1H)，6.66-6.68(d，J＝8.1Hz，2H)，7.15-7.20(m，2H)；MS(ESI+，m/z)：260(M+H+)，122(M-PO(OEt)2)+。
实施例41：α-(4-羟基苯基)-α-(2-溴-4，5，6，7-四氢噻吩并
[3，2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯-化合物21的制备
从实施例29所得的2-(2-溴乙基)-3-溴甲基-5-溴代噻吩中取1.20g(3.31mmol)溶解到50mL乙腈中，取实施例40制备的α-(4-羟基-苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙酯0.86g(3.31mmol)和1.03g(7.95mmol)二异丙基乙胺，冰浴条件下滴加到前者中，滴加完毕后，升温回流反应，反应4个小时后，停止反应。按照实施例30的方法进行处理，得产物0.82g，产率53.8％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.09-1.11(t，J＝7.0Hz，3H)，1.31-1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，2.69-2.83(m，3H)，3.34-3.37(m，1H)，3.61-4.04(m，5H)，4.18-4.22(m，2H)，6.63(s，1H)，6.81-6.83(d，J＝8.12Hz，2H)，7.31-7.33(d，J＝7.84Hz，2H)；MS(ESI+，m/z)：460.2(M+H+)/462.2(1∶1)，322(100％，(M-PO(OEt)2)+)/324.1(1∶1)。产物成盐酸盐，得白色粉末，mp101-103℃。
实施例42：α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-α-(苯甲胺基)
甲基膦酸二乙酯的制备
将5.47g(30.0mmol)3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛、3.15g(29.4mmol)苄胺、6.08g(31.5mmol)亚磷酸二乙酯溶解到70mL乙醇中，70℃浴温中反应。反应两天后停止反应，柱层析得黄色油状液体14.87g，产率94.6％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.15-1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，1.28-1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，2.44(bs，1H)，3.89(s，6H)，3.55-4.11(m，7H)，5.60(bs，1H)，6.67-6.68(d，J＝2.2Hz，2H)，7.26-7.32(m，5H)。
实施例43：α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-α-氨基甲基膦酸
二乙酯的制备
从实施例42中所得到的产物加入到150mL乙醇溶解，加入5.94g的10％Pd/C，在70℃，3-4bar条件下，加压氢化。反应一天后，停止反应。滤去钯碳，回收溶剂，得到产物为黄色半固体6.66g，产率74.4％。密封冷藏保存。1H-NMR(CDCl3，ppm)：1.19-1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.28-1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，3.89(s，6H)，3.86-4.08(m，4H)，4.17-4.21(d，J＝16.20Hz，1H)，6.72-6.73(d，J＝2.0Hz，2H)；MS(ESI+，m/z)：320(M+H+)，182(M-PO(OEt)2)+。
实施例44：α-(3，5-二甲氧基-4-羟基-苯基)-α-(2-溴
-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯-化合物22的
制备
从实施例29所得的2-(2-溴乙基)-3-溴甲基-5-溴代噻吩中取1.33g(3.66mmol)溶解到50mL乙腈中，取实施例43制备的α-(3，5-二甲氧基-4-羟基-苯基)-α-氨基甲基膦酸二乙酯1.17g(3.66mmol)和1.14g(8.78mmol)二异丙基乙胺，冰浴条件下滴加到乙腈溶液中，滴加完毕后，升温回流反应，反应4个小时后，停止反应。按照实施例30的方法进行处理，得产物0.98g，产率51.5％；1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ1.10-1.12(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30-1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，2.74-2.77(m，3H)，3.32-3.36(m，1H)，3.68-3.96(m，11H)，4.17-4.20(m，2H)，5.61(br，1H)，6.65(s，1H)，6.77(s，1H)，6.80(s，1H)；MS(ESI+，m/z)：520.2(M+H+)/522.2(1∶1)，382.0(100％，M-PO(OEt)2)+/384.0(1∶1)。将产物成盐酸盐，得白色粉末，mp96-98℃。
下面的生物活性实验用来进一步说明本发明。
生物效应实验1：噻吩并吡啶类α-胺基苄基膦酸酯抗血小板聚集
作用的药理学评价
1.1实验目的：评价备选化合物的抗血小板聚集活性的强弱
1.2实验原理：
血小板与血小板之间相互粘附、聚集成团，即为血小板聚集。在体外一般需要在诱导剂刺激下才发生聚集，已知可诱导血小板聚集的诱导剂很多，如ADP、胶原、凝血酶、肾上腺素及花生四烯酸等。当血小板活化程度增高时，也可能发生自发性聚集。血小板聚集有两种时相，第一相聚集代表血小板聚集物的形成，第二相聚集代表释放反应。
测定血小板聚集性的方法有多种，如比值法、比浊法和血栓法等，其中最为常用的方法是比浊法，其基本原理如下：富血小板血浆(PRP)是一种胶体溶液，血小板呈分散状态，呈轻度浑浊，其浓度高低与血小板数目相关。若在搅拌条件下，加入能引起血小板聚集的诱导剂，血小板即发生聚集，散在的血小板数减少，浓度下降，透光率增高。因此，可以以PRP的浓度变化来表示血小板的聚集程度。利用血小板聚集仪中光电系统将PRP的浓度变化来表示血小板聚集程度。利用血小板聚集仪中光电系统将PRP的浓度变化转化为电讯号变化，并利用记录仪进行描记。通过描记的曲线求出血小板聚集程度。基于本课题备选药物特点，本实验决定采用ADP作为血小板聚集的诱导剂。
1.3实验材料与方法
1.3.1实验材料
1.3.1.1实验动物Wistar雄性大鼠，，体重200-250g，SPF级。
1.3.1.2实验药品与试剂
无菌注射用水、氯吡格雷(阳性对照购自北京诺德恒信化工技术有限公司，纯度99.58)、3.8％枸橼酸钠溶液、3％戊巴比妥钠、实施例制备的化合物。
1.3.1.3实验仪器与器材
高速离心机(EppendorfCentrifuge5810R)、血细胞分析仪(Uritest-3000A)、血小板聚集仪、15ml离心管、10ml注射器等。
1.3.2实验方法
Wistar大鼠，雄性，购回给以基础饲料适应2-3天，根据体重随机分组。给药前一天晚上适当禁食。上午9:30-10:00灌胃给药，剂量分为15、7.5、3.75、1.8mg/kg等4个剂量组(每组8只)，给药1h后恢复正常进食。
给药4h后，将大鼠用戊巴比妥钠(60mg/kg)腹腔注射麻醉后，心脏取血，以3.13％枸橼酸钠(体积比1∶9)抗凝后，室温条件下2300g离心40s；将上清转移至新的离心管中得到PRP血浆；沉淀部分室温、4000rpm离心10min，将上清至新的离心管中，得到PPP血浆。PRP部分用血细胞计数仪计数血小板数量后，用PPP血浆稀释至血小板密度为3×108个/ml。实验开始前先开机将血小板聚集仪预热15min，待温度升高至37℃稳定时方可开始实验，加入样品后预热1min后，加入诱导剂ADP(终浓度20μmol/L)诱导血小板的聚集反应，测定5min内的最大聚集率。如表1所示。
表1：待测样品参数
1.3.3实验分组：
(1)无菌注射用水对照组
(2)受试药物组(每个化合物加入300μL血浆制品)
1.3.4统计方法
数据均以±S表示，实验数据用SPSS16.0进行单因素方差分析。
1.4实验结果
实验结果见图1，除个别化合物外，新化合物的抗血小板聚集活性普遍强于阳性对照阿司匹林，甚至强于氯吡格雷，前期的化合物PPVP则无明显抗血小板聚集作用。
生物效应实验2：噻吩并吡啶类α-胺基膦酸酯对出血时间影响的
筛选试验
2.1实验材料
2.1.1实验动物
昆明小鼠，♂，体重20.0±2.0g。动物和动物实验设施均由军事医学科学院实验动物中心提供，动物合格证号：SCXK-(军)2002-001。
2.1.2实验药物与试剂
生理盐水、氯吡格雷、枸橼酸钠、受试药物、1％戊巴比妥钠。
2.1.3实验仪器
恒温水浴锅、计时器、试管、剪刀、1ml注射器，小鼠固定器。
2.2实验方法
昆明小鼠，雄性，购回后给以基础饲料适应一周后，根据体重随机分为5组，给予受试药物进行试验。
组别设置：无菌注射用水阴性对照组、氯吡格雷阳性对照组、给药组(每组各10只)。
每组动物分别给予药物15mg/kgig，给药前禁食不禁水12h，给药4h后，测定出血时间(BleedingTime，BT)评价备选药物的抗凝血活性。
给药后4h后用剪刀自小鼠尾巴尖部0.5cm处剪断，鼠尾置于盛有5ml生理盐水的试管中，试管放置于37℃恒温水浴锅中，自血液流出开始计时，至血流自然停止为止，经历时间为出血时间。BT最长观察60min，超过60min仍出血者按60min计算。
2.3实验数据处理与结果分析
实验数据用SPSS16.0进行单因素方差分析，结果以±S表示。
2.4实验结果
实验结果见图2，许多新化合物对出血时间的影响与阳性对照阿司匹林和氯吡格雷相当或更强，说明新化合物具有较强的抗凝血活性。
生物效应实验3：噻吩并吡啶类化合物抗血栓活性筛选
3.1实验目的：评价受试化合物的抗血栓活性的强弱。
3.2实验原理：小鼠皮下注射角叉菜胶诱发尾部血栓形成
3.3实验方法：
3.3.1动物与试剂
3.3.1.1实验动物昆明小鼠，雄性，体重18-22g，SPF级。
3.3.1.2实验药品与试剂生理盐水、角叉菜胶κ型、受试化合物。
3.3.1.3实验仪器与器材1.0ml注射器、20cm直尺等。
3.3.2实验方法
昆明小鼠50只，雄性，购回后以基础饲料适应2-3天，根据体重随机分为组，每组10只，模型对照组，氯吡格雷、阿司匹林、受试药物组。给药前一天晚上适当禁食。上午9:30-10:00灌胃给药，剂量为15mg/kg等剂量组，连续给药3天，模型组小鼠注射等体积的无菌注射用水。在第3天注射药物1h后，各组小鼠皮下注射0.2％角叉莱胶40mg/kg(浓度为0.2％)，记录小鼠注射角叉莱胶24h、48h和72h后小鼠黑尾发生率，测量黑尾长度。
3.3.3统计方法
数据均以±S表示，采用spss16.0one-wayANOVA中的Dunnett检验判断各组间差异的显著性，计数资料采用卡方检验。
3.3.4实验结果
系列化合物对皮下注射角叉菜胶诱导小鼠尾部血栓形成的影响试验结果见下表。
表2：化合物对皮下注射角叉菜胶诱导小鼠尾部血栓形成的影响(n数为10)
由表中结果可知，系列化合物的抗血栓活性大多强于阿司匹林和氯吡格雷。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (16)
1.式I所示的化合物或其可药用盐，
其中：
R1选自氢和卤素；
R2、R3、R4独立地选自氢、卤素、羟基、C1－10烃基和C1－6烷氧基；
R5、R6独立地选自氢和C1－10的饱和直链或支链脂肪烃。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，
其中，
R1选自氢和卤素；
R2、R3、R4独立地选自氢、羟基、氯、溴、C1－6烷基和C1－6烷氧基；
R5、R6独立地选自氢和C1－10烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，
其中，
R1选自氢、氯和溴；
R2、R3、R4独立地选自氢、羟基、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基和乙氧基；
R5、R6独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、2-丁基和叔丁基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中，R5、R6独立地选氢、甲基和乙基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，所述可药用盐是药用酸加成的盐。
6.根据权利要求5所述的化合物或其可药用盐，其中，所述可药用盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐或马来酸盐。
7.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，所述可药用盐是与碱形成的盐。
8.根据权利要求7所述的化合物或其可药用盐，其中，所述可药用盐是碱金属盐、碱土金属盐、与有机碱形成的盐、或与手性碱形成的盐。
9.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，所述式I化合物中的R1选自氢和溴；R5和R6则选自氢和乙基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，所述化合物选自：
α-(2-氯苯基)-α-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)甲基膦酸单乙酯；
α-(2-氟苯基)-α-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)甲基膦酸单乙酯；
α-(2-羟基-苯基)-α-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)甲基膦酸单乙酯；
α-(2-羟基-4-氯苯基)-α-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)甲基膦酸单乙酯；
α-(2-氟苯基)-α-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯；
α-(2-甲基苯基)-α-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯；
α-(2,3-二甲氧基苯基)-α-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯；
α-(2,4-二甲氧基苯基)-α-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯；
α-(2,3,4-三甲氧基苯基)-α-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯；
α-(3,4,5-三甲氧基苯基)-α-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯；
α-(3-甲氧-4-羟基苯基)-α-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯；
α-(4-羟基苯基)-α-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯；
α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-α-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯；
α-(2-氟苯基)-α-(2-溴-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯；
α-(2,3-二甲氧基苯基)-α-(2-溴-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯；
α-(2,4-二甲氧基苯基)-α-(2-溴-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯；
α-(2,3,4-甲氧基苯基)-α-(2-溴-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯；
α-(3,4,5-三甲氧基苯基)-α-(2-溴-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯；
α-(2-甲基苯基)-α-(2-溴-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯；
α-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-α-(2-溴-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯；
α-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-α-(2-溴-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯；和
α-(4-羟基苯基)-α-(2-溴-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)甲基膦酸二乙酯。
11.制备权利要求1至10中任一项所述的化合物的方法，其选自如下的方法(1)－(4)：
方法(1)：
当R2为OH，且羟基处在非邻位时，
将酚醛、仲胺与亚磷酸酯在有/无有机溶剂、有/无催化剂存在下，经加热到40-300℃和/或加压到0.1-20Mpa进行反应制备，其中R1、R3和R4同如权利要求1至7中任一项所定义，R5与R6独立地为氢或C1-10烃基；
方法(2)：
当R2为OH，且羟基在邻位时，上述方法(1)中的反应中的二酯产物同时发生部分水解而生成单酯Ib，
将酚醛、仲胺与亚磷酸酯在有/无有机溶剂、有/无催化剂存在下，经加热到40-300℃和/或加压到0.1-20Mpa进行反应制备，其中R1、R3和R4如权利要求1至7中任一项所定义，R5为氢或C1-10烃基；
方法(3)：
当苯环上没有酚羟基时，膦酸单酯类化合物Ib可由下述反应来制备，即相应的2-噻吩乙胺Ⅱ、取代的苯甲醛Ⅲ与亚磷酸二酯通过Mannich反应生成α-胺基膦酸酯Ⅳ，再与多聚甲醛在酸催化下在醇中关环生成式Ib产物：
方法(4)：
当苯环上没有酚羟基时，膦酸双酯类化合物可由下述反应来制备，即通过相应的醛Ⅲ与亚磷酸二酯及苄胺反应生成α-胺基膦酸酯Ⅳ’，再在10％Pd/C作用下催化氢化脱苄得α-氨基膦酸酯Ⅴ；另以相应的2-噻吩乙醇Ⅵ在三氯化铟Lewis酸催化环合为噻吩并吡喃Ⅶ，Ⅶ再与三苯膦和溴反应，生成双溴代物Ⅷ；然后将双溴代物Ⅷ与α-氨基膦酸酯Ⅴ在碱作用下双取代环合为α-胺基膦酸二酯Ib：
12.一种药物组合物，其含有权利要求1至10中任一项所述的化合物或其可药用盐，以及至少一种药学上可接受的辅料或载体。
13.权利要求1至10中任一项所述的化合物或其可药用盐或者权利要求12所述的药物组合物在制备可用于预防和/或治疗与血管内皮细胞功能紊乱和血栓相关疾病的药物中的用途；或在制备用于研究与血管内皮细胞功能紊乱和血栓相关的疾病的工具药中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其中，所述与血管内皮细胞功能紊乱和血栓相关的疾病是指与血管内皮细胞功能紊乱和血栓相关的动脉粥样硬化、高血压、充血性心衰、静脉内膜炎、微循环障碍、血栓性疾病、脂肪肝与肝硬化、糖尿病、衰老或缺血。
15.根据权利要求14所述的用途，其中，所述血栓性疾病为急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、脑栓塞、肺栓塞、脑卒中或高血脂。
16.权利要求1至10中任一项所述的化合物或其可药用盐或者权利要求12所述的药物组合物在制备抗血小板聚集和/或调节血管内皮细胞功能、或者在制备预防和/或治疗血管内皮细胞损伤的药物中的用途。
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