RU2421443C2 - Замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод синтеза и использование - Google Patents

Замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод синтеза и использование Download PDF

Info

Publication number
RU2421443C2
RU2421443C2 RU2008145090/04A RU2008145090A RU2421443C2 RU 2421443 C2 RU2421443 C2 RU 2421443C2 RU 2008145090/04 A RU2008145090/04 A RU 2008145090/04A RU 2008145090 A RU2008145090 A RU 2008145090A RU 2421443 C2 RU2421443 C2 RU 2421443C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
group
synthesis
nicotinoyloxy
ester
Prior art date
Application number
RU2008145090/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008145090A (ru
Inventor
Ксяху ЖЕНГ (CN)
Ксяху ЖЕНГ
Цюньчжен ЖЕНГ (CN)
Цюньчжен ЖЕНГ
Шиксянг ВАНГ (CN)
Шиксянг ВАНГ
Ксинфенг ЖАО (CN)
Ксинфенг ЖАО
Original Assignee
Нордвест Университи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Нордвест Университи filed Critical Нордвест Университи
Publication of RU2008145090A publication Critical patent/RU2008145090A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2421443C2 publication Critical patent/RU2421443C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/48—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
    • C07C69/653—Acrylic acid esters; Methacrylic acid esters; Haloacrylic acid esters; Halomethacrylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где каждый R1, R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, ОН, F, Cl, Br, метоксигруппы и этоксигруппы, либо R1 и R2 совместно образуют -ОСН2О- и R3 выбирается из группы, которая состоит из Н, ОН, метоксигруппы, этоксигруппы и галогенов; R4 представляет собой ОН или о-ацетоксибензоилокси, никотиноилокси или изо-никотиноилокси; R5 представляет собой
Figure 00000002
или
Figure 00000003
, и по меньшей мере один из R1, R2 и R3 не является водородом. Изобретение также касается способов синтеза соединения формулы (I) и применения соединения формулы (I) в производстве лекарственных средств для профилактики или лечения церебрально-васкулярных заболеваний. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 14 табл., 5 ил.
Figure 00000039

Description

Область технического применения
Настоящее изобретение относится к производной замещенной β-фенил-α-гидроксилпропановой кислоты, процессу ее синтеза и использования для производства медицинского препарата (лекарственного средства) для лечения и предотвращения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.
История происхождения
Корень Дань-Сень (Radix Salviae Militiorrhizae) используется в традиционной китайской медицине для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний с особым терапевтическим эффектом. Предполагается, что сальвиановая кислота (химическое название: β-(3,4-дигидроксифенил)-α-гидроксилпропановая кислота) является главным активным ингредиентом растворимых в воде компонентов корня Дань-Сень. Фармакологические тесты показывают, что β-фенил-α-гидроксил-пропановая кислота является фармакологически активным компонентом пропановой кислоты, но ее действие является недостаточно выраженным. Поэтому β-фенил-α-гидроксилпропановая кислота была модифицирована, и полученные производные могут обладать одинаковой или большей эффективностью, чем исходное соединение, а также оказывать улучшенный терапевтический эффект в лечении и предотвращении сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Например, борнеол может преодолевать кардиоцеребральный барьер, в то время как пропаноидовая кислота не предрасположена к прохождению сквозь кардиоцеребральный барьер. Следовательно, структуру пропаноидовой кислоты можно модифицировать посредством инкорпорации химической структуры борнеола.
Сведения об открытии
Одной из целей настоящего изобретения является выведение производной β-фенил-α-гидроксилпропановой кислоты и процесса ее синтеза, а также использование производной замещенной β-фенил-α-гидроксилпропановой кислоты в производстве медицинских препаратов для предотвращения и лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.
В одном из аспектов данного открытия приводится формула (I) производной β-фенил-α-гидроксилпропановой кислоты
Figure 00000001
где каждый из R1, R2, R3 индивидуально выбирается из группы, состоящей из H, OH, F, Cl, Br, метокси и этокси, либо R1 и R2 совместно образуют -OCH2O-, a R3 выбирается из группы, состоящей из H, OH, метокси, этокси и галогенов;
R4 представляет собой OH или ацилокси;
R5 выбирается из группы, состоящей из циклоалкоксила, амино и замещенного амино, с условием, что если R5 амино, то хотя бы один из R1, R2 и R3 не является H.
В одной из модификаций настоящего изобретения R4 представляет собой OH.
В другой модификации настоящего изобретения R4 представляет собой ароилокси или гетероциклический замещенный радикалами ацилокси. Предпочтительно, чтобы R4 был замещен o-ацетоксибензоилокси, 3-пиридинилбензоилокси или 4-пиридинилбензоилокси.
В дальнейшей модификации настоящего изобретения R5 представляет собой:
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
или
Figure 00000005
.
В еще более поздней модификации R1 и R2 соответственно представляют собой ОН.
В еще более поздней модификации R1 и R2 вместе образуют -OCH2O.
В предпочтительной модификации, где R1 и R2 соответственно являются OH, R3=H, R4=OH и
Figure 00000006
, т.е. соединением эфира борнила β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата, как показано в формуле (II).
Figure 00000007
В другой предпочтительной модификации, где R1 и R2 совместно образуют -OCH2O-, R3=H,
Figure 00000008
или
Figure 00000009
, и
Figure 00000010
,
или, в качестве альтернативы, R3=H,
Figure 00000011
, и
Figure 00000006
, или иначе, R3=H, R4=OH и
Figure 00000012
или
Figure 00000005
.
В другом аспекте настоящего открытия описывается процесс синтеза соединения формулы (I), что включает в себя взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) или их гидроокиси с использованием катализатора:
Figure 00000013
где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют то же значение, что и выше в формуле (I).
Иначе указанный процесс может включать взаимодействие соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) или их гидроокиси с использованием катализатора:
Figure 00000014
где R1, R2, R3 и R5 имеют то же значение, что и выше в формуле (I), a R4' представляет собой ацилокси.
В качестве катализатора можно выбрать концентрированную H2SO4, кремневольфрамовую кислоту, фосфорномолибденовую кислоту, п-толуолсульфокислоту,
Figure 00000015
, трихлорид алюминия, хлорид цинка и/или хлорид магния. Предпочтительно, чтобы в качестве катализатора использовалась п-толуолсульфокислота,
Figure 00000016
, трихлорид алюминия и/или хлорид цинка. В частности, более выгодно использовать п-толуолсульфокислоту и/или
Figure 00000016
.
Молярное соотношение взаимодействия соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) может составлять 1:0.8~1:1.5, предпочтительно 1:1~1:1.5, более предпочтительно 1:1.25~1:1.5 и наиболее предпочтительно 1:1.5.
Молярное соотношение взаимодействия соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) может составлять 1:0.8~1:1.5, предпочтительно 1:1~1:1.5, более предпочтительно 1:1.25~1:1.5 и наиболее предпочтительно 1:1.5.
По выбору, реакцию можно проводить в растворителе. Растворитель можно выбрать из следующей группы: этилацетат, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетон, толуол, 1,4-диоксан и N,N-диметилформамид. Предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран и ацетон. Наиболее предпочтителен тетрагидрофуран. Можно использовать один растворитель либо любые комбинации.
Температура для проведения реакции выбирается в зависимости от используемого растворителя. Подходящая температура колеблется от 0 до 150°C. Наиболее подходящая температура 65°C.
Длительность реакции может составлять 2-24 часа, предпочтительнее 8-12 часов и в наилучшем варианте 8 часов.
В одной из особых модификаций рассматривается процесс синтеза соединения формулы (II), который включает взаимодействие β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропановой кислоты с борнеолом при использовании катализатора. В качестве катализатора могут быть катализатор кислоты Льюиса, такой как толуолсульфокислота,
Figure 00000016
, трихлорид алюминия и/или хлорид цинка, предпочтение отдается
Figure 00000016
. В указанном процессе молярное отношение β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропановой кислоты к борнеолу может составлять 1:1~1:1.5, предпочтительно 1:1.25~1:1.5, наиболее предпочтительно 1:1.5. Реакция проводится в растворителе, который выбирается из следующей группы: тетрагидрофуран, толуол, 1,4-диоксан или N,N-диметилформамид, предпочтение отдается тетрагидрофурану. Температура реакции колеблется в зависимости от используемого растворителя, но в целом попадает в рамки 65~150°C, предпочтение отдается 65°C. Длительность взаимодействия может составлять 8-12 часов, предпочтительно 8 часов.
Если в качестве катализатора используется
Figure 00000016
, его можно получить следующим образом: добавить нашатырный спирт к раствору ZrOCl2 для достижения уровня pH 9-12, выдержать, промыть осадок от Cl-, нагреть в сушильном шкафу до высыхания, измельчить, затем добавить в раствор (NH4)2S2O8 для пропитки, процедить, высушить, измельчить, а затем прокалить при температуре 500~700°C в течение 2-5 часов и получить в результате
Figure 00000016
.
В последующем аспекте настоящего изобретения рассматривается использование соединения для производства медицинских препаратов для предотвращения и лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. В частности, рассматривается использование эфира борнила β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата (соединение формулы (II)) в производстве медицинских препаратов для предотвращения и лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 изображает схему синтеза соединения формулы (II) в Примере 1, т.е. эфира борнила β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата.
Фиг.2 показывает масс-спектр конечных продуктов, получаемых в Примере 1.
Фиг.3 показывает инфракрасный диапазон конечных продуктов, получаемых в Примере 1.
Фиг.4 показывает диапазон 1H NMR конечных продуктов, получаемых в Примере 1.
Фиг.5 показывает диапазон 13C NMR конечных продуктов, получаемых в Примере 1.
Далее настоящее изобретение описывается с изображением примеров синтеза и фармакодинамических тестов. Однако следует понимать, что данные примеры приводятся исключительно для иллюстрации и ни в коей степени не ограничивают настоящее открытие.
Пример 1: синтез (I) эфира борнила β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата
(1) Синтез ацетилглицина.
В трехгорлую колбу емкостью 250 мл добавляют 0,33 моль глицина и 100 мл дистиллированной воды, тщательно взбалтывают до растворения и медленно, помешивая, добавляют по капле 0,67 моль уксусного ангидрида. Смесь тщательно взбалтывают в течение 50 минут, затем процеживают с отжимом. Осадок промывают и высушивают, в результате получается белый кристалл с выходом 86,0%.
(2) Синтез 2-метил-4-(3,4-диацетоксибензилиден)оксазолона
В трехгорлую колбу емкостью 250 мл добавляют 0.20 моль 3,4-дигидроксилбензальдегида, 0.24 моль ацетилглицина и 0.26 моль безводного ацетата натрия, затем добавляют 189 мл уксусного ангидрида и смешивают до получения однородной массы. Реакция длится в течение 4 часов на 80°C водяной бане при помешивании, затем температуру поднимают до 100°C и продолжают реакцию еще в течение часа при помешивании. Полученную смесь охлаждают при комнатной температуре, а затем помещают в холодильник для дальнейшего охлаждения. Затем в смесь, помешивая, добавляют 100 мл воды, и на дне образуется осадок в виде желтого кристалла. Выход желтого кристалла после процеживания, промывания и высушивания составляет 75,0%.
(3) Синтез β-(3,4-диацетоксифенил)-α-ацетамидоакриловой кислоты
В колбу добавляют 0,15 моль 2-метил-4-(3,4-диацетоксибензилиден)оксазолона, 166 мл ацетона и 166 мл дистиллированной воды, затем медленно нагревают до закипания и продолжают нагревать с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь обесцвечивают с использованием активированного угля. После процеживания фильтрат оставляют для кристаллизации, затем процеживают с отжимом, промывают, сушат и в результате получают 72,9% кристаллического порошка цвета экрю.
(4) Синтез β-(3,4-дигидроксилфенил) пировиноградной кислоты
К 0,25 моль β-(3,4-диацетоксифенил)-α-ацетамидоакриловой кислоты добавляют 1500 мл 1 моль·л-1 соляной кислоты. Затем смесь нагревают с обратным холодильником при помешивании в течение 8 часов. После обесцвечивания с использованием активированного угля и процеживания с отжимом фильтрат выпаривают для получения осадка в виде кристалла. Смесь отжимают, процеживают, промывают, сушат и получают белый рыхлый кристалл с выходом 48,1%.
(5) Синтез β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропановой кислоты
К 0,17 моль β-(3,4-дигидроксилфенил)пировиноградной кислоты добавляют 112 г амальгамы цинка и 1808 мл 1,4 моль·л-1 раствора соляной кислоты, реакция проводится при нагревании с обратным холодильником в течение 8 часов. После процеживания фильтрат извлекают с многократным использованием этилацетата и высушивают с использованием безводного Na2SO4. После удаления этилацетата получается β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропановая кислота с выходом 40,3%.
(6) Синтез борнила β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата эфира
В колбу добавляют 0,12 моль β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропановой кислоты и 0,18 моль борнеола, затем в качестве катализатора добавляют 0,86 г п-толуолсульфокислоты или 2,00 г самостоятельно изготовленного
Figure 00000016
, а также 500 мл тетрагидрофурана. Реакция проводится при температуре 65°C в течение 8 часов. После завершения реакции катализатор, растворитель и непрореагировавший борнеол удаляют и получают вязкое вещество коричневого цвета, которое отстаивают и с использованием колоночной хроматограммы получают желтоватое масло.
Катализатор
Figure 00000016
получают следующим образом: готовят раствор 1 моль·л-1 ZrOCl2 с 0,025 моль
Figure 00000017
перемешивают на ледяной водяной бане; медленно по капле добавляют 6 моль·л-1 нашатырного спирта до тех пор, пока уровень pH не достигнет 10; настаивают в течение 12 часов, процеживают с отжимом, промывают фильтрованный осадок от Cl- (используя 0,1 моль·л-1 AgNO3 тест); накаливают осадок при температуре 110°C в течение 10 часов, измельчают; вымачивают в 0,5 моль·л-1 растворе (NH4)2S2O8 в течение 12 часов; процеживают с отжимом; сушат; измельчают и накаливают в муфельной печи при температуре 600°C в течение 3 часов, после чего получают
Figure 00000016
.
(7) Масс-спектр, инфракрасный диапазон, 1H NMR диапазон и 13C NMR диапазон полученного желтоватого масла
Фиг.2 представляет масс-спектр полученного желтоватого масла, который показывает, что 351,7 - это пик молекулярного иона (M+H2O) и что молекулярная масса масла составляет 333,69.
Фиг.3 представляет инфракрасный (KBr) диапазон v/cм-1: 3363.61 (OH), 2953.12 (CH3), 2913.90 (СН2), 1725.51 (C=O), 1608.20, 1521.53, 1450.32 (основа бензольного кольца), 1281.36 (C=O эфира), 1114.39 (C-O вторичного гидроксила), 885.71 и 805.68 (1,2,4-тризамещаемого бензольного кольца).
Фиг.4 представляет 1H NMR (CD3COCD3, 500 MГц) δ: 6.57-7.64 (m, 3H, Ar-H), 4.10-4.32 (m, 1Н, -CH(OH)-), 4.83 (t, 1H, -CH-), 2.79-2.92 (m, 2H, -CH2-).
Фиг.5 представляет 13C NMR (CDCl3, 500 MГц) δ: 174.790, 143.807, 143.056, 128.557, 121.549, 116.895, 115.488, 81.983, 71.646, 48.860, 47.881, 44.798, 39.871, 36.506, 27.918, 27.057, 19.653, 18.774, 13.501.
Вышеперечисленные характерные данные доказали, что в результате синтеза получается эфир борнила β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата.
Пример 2: синтез (II) борнила β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата эфира
Синтез проводится по тому же алгоритму, что и в Примере 1, за тем исключением, что в трехгорлую колбу добавляют 0,12 моль β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропановой кислоты и 0,15 моль борнеола, затем в качестве катализатора добавляют 0,86 г п-толуолсульфокислоты и 500 мл тетрагидрофурана, и реакция проводится при температуре 65°C в течение 12 часов. После завершения взаимодействия реакционный растворитель удаляют вакуумной перегонкой, а полученное вязкое вещество подвергают воздействию вакуума (1,3×10-3 Пa) с использованием маслонасоса в кипящей водяной бане для удаления борнеола, а затем добавляют 200 мл этилацетата. Полученный раствор промывают насыщенным раствором NaHCO3 для удаления непрореагировавшей β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-пропановой кислоты и p-толуолсульфокислоты. Полученный слой этилацетата выпаривают под сниженным давлением и в результате получают вязкое вещество коричневого цвета, которое отстаивают и с использованием колоночной хроматограммы получают из раствора желтоватое масло. Полученное желтоватое масло имеет тот же масс-спектр и инфракрасный диапазон, что и масло в Примере 1.
Пример 3: синтез (III) борнила β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата эфира
Синтез проводится по тому же алгоритму, что и в Примере 1, за тем исключением, что в трехгорлую колбу добавляют 0,1 моль β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропановой кислоты и 0,12 моль борнеола, затем в качестве катализатора добавляют 1,33 г
Figure 00000016
400 мл 1,4-диоксана, а реакцию проводят при температуре 100°C в течение 8 часов. После завершения взаимодействия катализатор
Figure 00000016
удаляют процеживанием с отжимом, растворитель удаляют вакуумной перегонкой, а полученное вязкое вещество подвергают воздействию вакуума (1,3×10-3 Пa) с использованием маслонасоса в кипящей водяной бане для удаления борнеола. Полученное вязкое коричневое вещество отстаивают и с использованием колоночной хроматограммы получают желтоватое масло, которое имеет тот же масс-спектр и инфракрасный диапазон, что и масло в Примере 1.
Пример 4: синтез (IV) борнила β-(3,4-дигидроксил фенил)-α-гидроксилпропионата эфира
Синтез проводится по тому же алгоритму, что и в Примере 1, с той лишь разницей, что в трехгорлую колбу добавляют 0,06 моль β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропановой кислоты и 0,09 моль борнеола, затем в качестве катализатора добавляют 0,60 г трихлорида алюминия и 200 мл N,N-диметилформамида в качестве растворителя, а реакцию проводят при температуре 150°C в течение 10 часов. После завершения взаимодействия растворитель удаляют вакуумной перегонкой, а полученное вязкое вещество подвергают воздействию вакуума (1,3×10-3 Пa) с использованием маслонасоса в кипящей водяной бане для удаления борнеола. Полученное вязкое коричневое вещество отстаивают и с использованием колоночной хроматограммы получают желтоватое масло, которое имеет тот же масс-спектр и инфракрасный диапазон, что и масло в Примере 1.
Пример 5: синтез борнила β-(4-хлорфенил)-α-гидроксилпропионата эфира
(1) 2-Метил-4-(4-хлорбензилиден)оксазолон получают путем, подобным описанному в Примере 1(2), за исключением того, что 4-хлорбензальдегид используется вместо 3,4-дигидроксилбензальдегида. В результате получается кристалл коричневого цвета с выходом 87,4%.
(2) Синтез β-(4-хлорфенил)-α-ацетамидоакриловой кислоты
В колбу добавляют 0.10 моль 2-метил-4-(4-хлорбензилиден)оксазолона, 110 мл ацетона, 110 мл воды и 2 мл концентрированной соляной кислоты, медленно доводят до кипения, а затем оставляют нагреваться с обратным холодильником в течение 3 часов. После обесцвечивания с использованием активированного угля и процеживания фильтрат оставляют для кристаллизации и получают в результате процеживания с отжимом, промывания и высушивания оранжевый кристаллический порошок с выходом 81,1%.
(3) Синтез β-(4-хлорфенил) пировиноградной кислоты
В колбу добавляют 4.55 г β-(4-хлорфенил)-α-ацетамидоакриловой кислоты, 91 мл 1 моль·л-1 раствора соляной кислоты и 45 мл тетрагидрофурана, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 часов. После обесцвечивания с использованием активированного угля и процеживания фильтрат оставляют для кристаллизации и получают в результате процеживания с отжимом, промывания и высушивания грязно-белый кристаллический порошок с выходом 77,3%.
(4) Синтез β-(4-хлорфенил)-α-гидроксилпропановой кислоты
К 15,00 г β-(4-хлорфенил)пировиноградной кислоты добавляют 98,00 г Zn(Hg), 219 мл 2,5 моль·л-1 соляной кислоты и 35 мл раствора тетрагидрофурана, нагревают с обратным холодильником в течение 10 часов. После процеживания, когда полученная смесь еще горячая, фильтрат выпаривают до получения 80 мл и оставляют на ночь. После процеживания с отжимом, промывания, высушивания и рекристаллизации получают хлопьевидный кристалл с выходом 64,0%.
(5) Синтез борнила β-(4-хлорфенил)-α-гидроксилпропионата эфира
В трехгорлую колбу добавляют 0,12 моль β-(4-хлорфенил)-α-гидроксилпропановой кислоты и 0,15 моль борнеола, затем в качестве катализатора добавляют 0,86 г п-толуолсульфокислоты и 500 мл тетрагидрофурана, проводят реакцию при температуре 65°C в течение 12 часов. После окончания взаимодействия реакционный растворитель удаляют вакуумной перегонкой, а полученное вязкое коричневое вещество подвергают вакуумному воздействию (1,3×10-3 Пa) с использованием маслонасоса в кипящей водяной бане для удаления борнеола, после чего добавляют 200 мл этилацетата для получения раствора. Полученный раствор промывают насыщенным раствором NaHCO3 для удаления непрореагировавшей β-(4-хлорфенил)-α-гидроксилпропановой кислоты и п-толуолсульфокислоты. Полученную органическую фазу выпаривают под вакуумом, получая в результате коричневое вязкое вещество, которое отстаивают и с использованием колоночной хроматограммы получают желтоватое масло.
Инфракрасный (KBr) диапазон ν/cм-1: 3461.45 (ОН), 2981.99 (CH3), 2935.46 (CH2), 1731.08 (C=О), 1598.03, 1492.10, 1453.90 (основа бензольного кольца), 1269.86 (C=O эфира), 1106.22 (C-О вторичного гидроксила), 846.84 (пара-дизамещаемый);
1HNMR (500 MГц, CDCl3)δ: 6.57-7.64 (m, 3H, Ar-H), 4.10-4.32 (m, 1H, -CH(OH)-), 4.83 (t, 1H, -CH-), 2.79-2.92 (m, 2H, -CH2-), 1.205 (t, 3H, -CH3).
13CNMR (500 MГц, CDCl3) δ: 13.5, 19.5, 19.5, 23.3, 30.2, 32.5, 40.8, 45.4, 49.4, 50.6, 71.3, 82.4, 128.7, 128.7, 129.1, 129.1, 131.5, 137.5, 170.8.
Пример 6: синтез борнила β-(3-метокси-4-гидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата эфира
(1) 2-Метил-4-(3-метокси-4-ацетоксибензилиден)оксазолон получают путем, подобным описанному в Примере 1(2), за исключением того, что 3-метокси-4-гидроксилбензальдегид используется вместо 3,4-дигидроксилбензальдегида. В результате получается желтый кристалл с выходом 73,5%.
(2) β-(3-Метокси-4-ацетоксифенил)-α-ацетамидоакриловую кислоту получают путем, подобным описанному в Примере 1(3), за исключением того, что 2-метил-4-(3-метокси-4-ацетоксибензилиден)оксазолон используется вместо 2-метил-4-(3,4-диацетоксибензилиден)оксазолона. В результате получается рыхлый кристалл цвета экрю с выходом 71,6%.
(3) β-(3-Метокси-4-гидроксилфенил)пировиноградную кислоту получают путем, подобным описанному в Примере 1(4), за исключением того, что вместо β-(3-метокси-4-ацетоксифенил)-α-ацетамидоакриловой кислоты используют β-(3,4-диацетоксифенил)-α-ацетамидоакриловую кислоту. В результате получается желтоватый рыхлый кристалл с выходом 64,2%.
(4) β-(3-Метокси-4-гидроксилфенил)-α-гидроксилпропановую кислоту получают путем, подобным описанному в Примере 5(4), за исключением того, что вместо β-(3-метокси-4-гидроксилфенил)пировиноградная кислота используется вместо β-(3,4-дигидроксилфенил)пировиноградной кислоты. В результате получается желтоватое масло или кристалл с выходом 77,8%.
(5) Борнила β-(3-метокси-4-гидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата эфир получают путем, подобным описанному в Примере 5(5), за исключением того, что β-(3-метокси-4-гидроксилфенил)-α-гидроксилпропановая кислота используется вместо β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропановой кислоты. В результате получается желтоватый кристалл с выходом 59,8%.
Инфракрасный (KBr) диапазон ν/cм-1: 3363.61 (OH), 2953.12 (СН3), 2913.90 (СН2), 1725.51 (С=O), 1608.20, 1521.53, 1450.32 (основа бензольного кольца), 1281.36 (C=O эфира), 1114.39 (C-O вторичного гидроксила), 885.71, 805.68 (1,2,4-тризамещаемое бензольное кольцо), 1237.58, 1027.61 (арилалкиловый эфир).
1H NMR (400 MГц, CD3COCD3.) δ: 6.679-6.869(m, 3H, Ar-H), 4.920-4.983 (m, 1H, -CH-), 4.257-4.286 (t, 1H,-CH(OH)-), 3.819(s, 3H, -OCH3), 2.804-2.978 (m, 2H, -CH2-).
13C NMR (500 MГц, CD3COCD3) δ: 13.5, 19.5, 19.5, 23.3, 30.2, 32.5, 41.1, 45.4, 49.4, 50.6, 56.1, 71.3, 82.4, 113.1, 116.8, 121.4, 133.0, 142.9, 151.3, 170.8.
Пример 7: синтез эфира ментил β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-(никотиноилокси) пропионата
(1) 2-Метил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)оксазолон получают путем, подобным описанному в Примере 1(2), за исключением того, что бензо[1,3]диоксол-5-карбальдегид используется вместо 3,4-дигидроксилбензальдегида. В результате получается желтый кристалл с выходом 76,5%.
(2) β-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-ацетамидоакриловую кислоту получают путем, подобным описанному в Примере 1(3), за исключением того, что 2-метил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)оксазолон используется вместо 2-метил-4-(3,4-диацетоксибензилиден)оксазолона. В результате получается рыхлый кристаллический порошок цвета экрю с выходом 78,7%.
(3) β-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил)пировиноградную кислоту получают путем, подобным описанному в Примере 1(4), за исключением того, что β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-ацетамидоакриловая кислота используется вместо β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-ацетамидоакриловой кислоты. В результате получается рыхлый кристалл желтого цвета с выходом 65,4%.
(4) β-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-гидроксилпропионовую кислоту получают путем, подобным описанному в Примере 5(4), за исключением того, что β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)пировиноградная кислота используется вместо β-(3,4-дигидроксилфенил)пировиноградной кислоты. В результате получается желтоватое масло или кристалл с выходом 78,7%.
(5) Эфир метила β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-гидроксилпропионата синтезируется способом, подобным описанному в Примере 5(5), за исключением того, что вместо β-(3,4-дигидроксифенил)-α-гидроксипропионовой кислоты используется β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-гидроксипропионовая кислота. Получается желтоватое масло.
(6) Синтез эфира метила β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-(никотиноилокси) пропионата
В трехгорлой колбе 0,12 моль эфира метила β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-гидроксипропионата растворяется в 15 мл ацетона, затем добавляется некоторое количество катализатора DCC/DMAP (2,3-дихлорогексилкарбодиимид/4-диметиламинопиридин). Раствор 0,15 моль никотиновой кислоты, растворенной в 5 мл ацетона, добавляется каплями в ледяную ванну. Реакция происходит в ледяной ванне в течение 2 часов, затем при комнатной температуре - в течение 1 часа. После завершения реакции осуществляется вакуумная фильтрация, реакционный растворитель удаляется посредством дистилляции и 200 мл этилацетата добавляется в полученное вязкое вещество. Полученный раствор заливается насыщенным раствором NaHCO3 для удаления непрореагировавшей никотиновой кислоты и катализатора. Органическая фаза концентрируется под вакуумом для получения коричневого вязкого вещества, которое далее разделяется с помощью колоночной хроматографии для получения желтоватого масла - эфира метила β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-(никотиноилокси)пропионата с выходом 45,5%.
IR (KBr) ν/см1: 3056.56 (Н-С=С), 2967.42 (СН3), 2940.54 (СН2), 1723.02 (С=О), 1597.32, 1520.17, 1462.10 (основа бензольного кольца), 1452.62, 1480.34, 1585 (основа пиридинового кольца), 1268.53 (C=О эфира), 1235.79, 1017.23 (арилалкиловый эфир), 1125.33 (C-0 вторичного гидроксила), 884.43 и 798.62 (1,2,4-тризамещенный).
1H NMR (400 МГц, CD3COCD3) δ: 7.56-9.00 (m, 4Н, пиридино-Н), 6.679-6.869 (m, 3H, Ar-H), 6.06 (s, 2Н, -OCH2O-), 5.10 (m, 1Н, -СН(O)-, 4.920-4.983 (m, 1Н, -OCH(clcy)-), 2.804-2.978 (m, 2Н, -СН2-).
13C NMR (500 МГц, CD3COCD3) δ: 20.7, 21.0, 21.0, 22.3, 25.7, 28.5, 33.9, 37.8, 39.6, 47.1, 72.6, 75.6, 101.2, 112.7, 115.2, 121.0, 122.1, 126.0, 132.7, 136.4, 146.0, 148.7, 150.4, 151.4, 165.9, 170.8.
Пример 8: синтез эфира метила β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-(изоникоиноилокси) пропионата
Синтез осуществляется способом, сходным с описанным в Примере 7, за исключением того, что вместо никотиновой кислоты используется изоникотиновая кислота. Конечный продукт получается в виде желтоватого масла с выходом 47,83% и представляет собой эфир метила β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-(изоникотиноилокси) пропионата.
IR (KBr) ν/cм-1: 2966.27 (СН3), 2943.14 (СН2), 1720.82 (С=О), 1592.37, 1517.09, 1467.10 (основа бензольного кольца), 1452.24, 1484.56, 1598.23 (основа пиридинового кольца), 1267.67(С=O эфира), 1237.58, 1027.61 (арилалкиловый эфир), 1103.14 (С-O вторичного гидроксила), 880.43 и 795.81 (1,2,4-тризамещенный).
1H NMR (400 МГц, CD3COCD3) δ: 7.56-9.00 (m, 4Н, пиридино-H), 6.679-6.869 (m, 3H, Ar-H), 6.06 (s, 2H, -OCH2O-), 5.10 (m, 1H, -CH(O)-), 4.920-4.983 (m, 1H, -OCH(clcy)-), 2.804-2.978 (m, 2H, -CHr2).
13C NMR (500 МГц, CD3COCD3) δ: 20.7, 21.0, 21.0, 22.3, 25.7, 28.5, 33.9, 37.8, 39.6, 47.1, 72.6, 75.6, 101.2, 112.7, 115.2, 122.9, 122.9, 126.0, 132.7, 136.4, 146.0, 148.7, 150.3, 150.3, 165.9, 170.8.
Пример 9: синтез эфира борнила β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-(2-ацетоксибензоилокси)пропионата
Шаги (1)-(4) синтеза идентичны шагам (1)-(4) в примере 7.
(5) Эфир борнила β-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-гидроксилпропионата синтезируется способом, сходным с описанным в Примере 5(5), за исключением того, что вместо ментола используется борнеол, получается желтоватое масло.
(6) Эфир борнила β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-(2-ацетоксибензоилокси) пропионата синтезируется способом, сходным с описанным в Примере 7(6), за исключением того, что вместо никотиновой кислоты используется 2-ацетоксибензойная кислота и эфир борнила β-(бензо[1,3]-диоксол-5-ил)-α-гидроксипроприоната используется вместо эфира метила β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-гидроксипропионата. Получается продукт в виде масла или кристаллов светлого желто-коричневого цвета с выходом 43,8%.
IR (KBr) ν/cм-1: 2981,99 (СН3), 2935,46 (СН2), 1731,08 (С=O), 1598,03, 1492,10, 1453,90 (основа бензойного кольца), 1269,86 (С=O эфира), 1106,22 (С-О вторичного гидроксила), 880,43 и 795,81 (1,2,4-тризамещенный), 746,84 (орто-двузамещенный).
1H NMR (400 МГц, CD3COCD3) δ: 7.18-8.00 (m, 4Н, Ar-Н), 6.679-6.869 (m, 3Н, Ar-Н), 6.06 (s, 2Р, -OCH2O-), 5.10 (m, 1H, -CH(O)-), 4.920-4.983 (m, 1H, -OCH(clcy)-), 2.804-2.978 (m, 2H, -CH2-).
13C NMR (500 МГц, CD3COCD3) δ: 13.5, 19.5, 19.5, 20.3, 23.3, 30.2, 32.5, 37.8, 45.4, 49.4, 50.6, 56.1, 72.6, 82.1, 112.7, 115.2, 120.9, 121.0, 121.5, 125.5, 130.3, 132.7, 133.5, 146.0, 148.7, 153.6, 165.9, 169.0, 170.8.
Пример 10: синтез β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-гидроксил-N-(3-фенил-1-этоксикарбонилпропил)пропионамида
Шаги (1)-(4) синтеза были идентичны шагам (1)-(4) в примере 7.
(5) Синтез эфира этила 2-амино-4-фенилбутирата
В 16,50 г гомофенилаланина было добавлено 350 мл безводного этанола и при помешивании подавался сухой газ HCl. Подача газа была прекращена через 1,5 часа, и реакционный аппарат был изменен.
Реакционная смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1,5 часов. После окончания реакции большая часть этанола была удалена посредством дистилляции, чтобы осадить большое количество белого кристалла, и затем 19,2 г белого игловидного кристалла было получено после вакуумной фильтрации, промывки и высушивания. Белый кристалл был растворен в водном растворе, и рH раствора, получаемого в результате, был скорректирован раствором NaOH. Раствор был извлечен с помощью этилового эфира. Затем растворитель был удален, в результате чего получилось 14,92 г бесцветной или желтоватой жидкости с выходом 78,2%.
(6) Синтез β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-гидроксил-N-(3-фенил-1-этоксикарбонил-пропил)пропионамида
В колбу было добавлено 0,40 г β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-гидроксилпропионовой кислоты и 12 мл CH3CN, и колба была охлаждена снаружи смесью из льда и воды. Было добавлено 0,62 г эфира этила 2-амино-4-фенилбутирата и 0,02 г DMAP при перемешивании магнитной мешалкой. После того как смесь была размешана до осветления, добавили 0,45 г DCC. Температура реакции поднялась естественным способом до комнатной температуры при перемешивании, и реакция происходила при комнатной температуре в течение 5 часов. После того как растворитель был удален посредством вакуумной дистилляции, был добавлен этилацетат. Полученный раствор в этилацетате был промыт раствором NaHCO3, водным раствором HCl и водой, затем дистиллирован в вакууме для получения заготовки желаемого состава. После очистки заготовки хроматографией было получено 0,39 г белого твердого вещества с выходом 51,3%.
IR (KBr) ν/см-1: 3417.26 (спиртовой гидроксил), 3255.79 (NH), 2967.53 (СН3), 2934.21 (СН2), 1723.79 (С=O), 1669.97 (С=O амида), 1593.37, 1515.19, 1463.13 (основа бензойного кольца), 1239.98, 1026.76 (арилалкиловый эфир), 1111.35 (C-O вторичного гидроксила), 884.45 и 792.17 (1,2,4-тризамещенный); 698.69, 750.62 (однозамещенное бензойное кольцо).
1H NMR (400 МГц, CD3COCD3) δ: 6.18-7.50 (m, 8Н, Ar-H), 6.13 (s, 2Н, -OCH2O-), 4.82 (m, 1H, -CH(NH)-), 4.55 (m, 1H, -CH(OH)-), 4.12(q, 2H, -OCH2-), 2.804-2.978 (m, 2H, -PhCH2-), 2.30-2.54 (m, 4H, -CH2CH2-), 1.31 (1, 3H, -CH3).
13C NMR (500 МГц, CD3COCD3) δ: 14.1, 30.3, 32.3, 41.7, 52.7, 61.3, 73.3, 101.2, 112.7, 115.2, 121.0, 126.1, 128.1, 128.1, 128.9, 128.9, 132.7, 138.0, 146.0, 148.7, 171.5, 172.7.
Пример 11: синтез 2-гидроксил-3-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-N-[2-гидроксил-3-(1-нафтокси)-пропил]пропионамида
Шаги (1)-(4) синтеза были идентичны шагам (1)-(4) в примере 7.
(5) Синтез 1-нафтилэпоксипропилового эфира
В трехгорлую колбу с круглым дном емкостью 500 мл добавили 10,03 г 1-нафтола, 3,1 г NaOH, 20,4 г эпихлоридина (S/R) и 0,5 г йодида калия (KI), затем 330 мл этанола. Затем колба была помещена в микроволновый реактор. Реакция проходила при 30°C с помешиванием и микроволновым излучением мощностью 300 Вт в течение 12 мин. Затем реакционная смесь была удалена и подвергнута вакуумной фильтрации, фильтрат был сконцентрирован для получения маслянистого вещества. H2O добавили к маслянистому веществу, и смесь была извлечена этиловым эфиром. Слои этилового эфира были объединены и промыты раствором NaOH, затем промыты H2O один раз. Слой этила был высушен безводным сульфатом магния и сконцентрирован для получения 12,95 г продукта с выходом 93,2%.
(6) Синтез 1-амино-3-(1-нафтокси)-2-пропанола
450 мл концентрированного водного аммиака поместили в реактивную склянку (изготовленную с учетом воздействия микроволн), затем добавили 3,0 г 1-нафтил эпоксипропилового эфира, и реакция происходила при 40°C при помешивании магнитной мешалкой и микроволновм излучении мощностью 300 Вт в течение 14 мин. После окончания реакции реакционная смесь была сконцентрирована до сухого состояния, затем был добавлен этилацетат и pH был доведен до кислотного уровня при помощи концентрированного гидрохлорида. После вакуумной фильтрации было получен 1-амино-3-(1-нафтокси)-2-пропанола гидрохлорид, затем он был высушен до белого сухого вещества. Сухое вещество было растворено в воде при нагревании и pH был скорректирован до щелочного уровня. После охлаждения большое количество белого сухого вещества выпало в осадок. Осадок был подвергнут вакуумной фильтрации и высушен, в результате чего получилось 2,0 г белого сухого вещества с выходом 63%.
(7) Приготовление 2-гидроксил-3-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-N-[2-гидроксил-3-(1-нафтокси)пропил]пропионамид
0,43 г 1-амино-3-(1-нафтокси)-2-пропанола растворили в 15 мл ацетона, затем каплями при помешивании магнитной мешалкой добавили 0,45 г. DCC и 0,10 г DMAP, и 0,40 г β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-гидроксилпропионовой кислоты, растворенной в 5 мл ацетона. Реакция происходила при комнатной температуре в течение 1 часа, выработалось большое количество белого сухого вещества. После окончания реакции реакционная смесь была подвергнута вакуумной фильтрации, фильтрат был обезвожен, затем к конечному сухому продукту был добавлен этилацетат и полученный раствор был промыт раствором NaHCO3. Слой эфира был обезвожен, получилось коричневое маслянистое вещество, которое было очищено посредством препаративной жидкостной хроматографии. Было получено 0,27 г желтоватого масла с выходом 32,8%.
IR (KBr) ν/см-1: 3409.82 (спиртовой гидроксил), 3251.72 (NH), 2969.37 (СН3), 2944.74 (СН2), 1723.49 (C=O), 1664.74 (C=O эфира), 1591.77, 1519.90, 1469.21 (основа бензойного кольца), 1235.78, 1029.63 (арилалкиловый эфир), 1101.15 (C-O вторичного гидроксила), 885.53 и 794.61 (1,2,4-тризамещенный); 3050 (основа нафталина), 798.69, 780.62 (однозамещенное нафталиновое кольцо).
1H NMR (400 МГц, CD3COCD3) δ: 6.75-8.30 (m, 10H, Ar-H), 6.13 (s, 2H, -OCH2O), 3.55 (m, 2H, -CH2(NH)-), 4.55 (m, 1H, -COCH(OH)-), 4.35 (m, 1H, -CH(OH)-), 4.02 (q, 2H, -OCH2-), 2.90-3.07 (m, 2H, -PhCH2-).
13C NMR (500 МГц, CD3COCD3) δ: 41.7, 45.1, 68.5, 71.3, 73.3, 101.2, 104.3, 112.7, 115.2, 120.4, 121.0, 122.2, 125.4, 126.1, 126.6, 127.4, 127.6, 132.7, 134.5, 146.0, 148.7, 156.8, 172.7.
Пример 12: фармакодинамический анализ
1. Воздействие эфира борнила β-(3,4-дигидрохлорфенил)-α-гидроксилпропионата (ниже именуемый "эфир борнила сальвианата") на кровоток в мозговом микрокровообращении крыс с закупоркой средней артерии большого мозга
60 крыс с рассеянным склерозом с биологическим весом 220±20 г были методом случайной выборки поделены на нормальную контрольную группу, образцовую контрольную группу, группу, которой вводили сальвиановую кислоту (внутрибрюшинно 1 мл/кг), и группу, которой вводили эфир борнила β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата в маленькой, средней и большой дозах соответственно (внутрибрюшинно 5, 15 и 35 мг/кг). Крысам из нормальной и образцовой групп было введено одинаковое количество физиологического раствора внутрибрюшинно. Крысам был дан наркоз через внутрибрюшинную инъекцию 1% пентобарбитала натрия объемом 40 мг/кг, затем их положили на спину, закрепили голову и произвели разрез вдоль цервикальной средней линии. Крысам была введена трахеотомическая трубка, и их оставили дышать самопроизвольно. Правая общая яремная вена и общая сонная артерия были изолированы и был введен кетгут для использования в дальнейшем. Животные были зафиксированы на стереотаксическом аппарате, на правом виске бормашиной было открыто краниальное окно размером 6×8 мм, после гемостаза церебральная твердая мозговая оболочка была разрезана ножницами, чтобы обнажить церебральную мягкую мозговую оболочку. Окно было накрыто и запечатано стеклоцементом и зубным цементом, и на краниальном окне был зафиксирован лазерный зонд лазерно-доплеровского измерителя микроциркуляторного кровотока. Затем животные были зафиксированы в положении на боку, правая общая сонная артерия была поднята, перевязана в проксимальной части и аккуратно разрезана ножницами, в артерию был введен нейлоновый кетгут диаметром 0.3 мм. Расстояние между разрезанной артерией и paropia крыс было отмечено до введения кетгута. Когда нейлоновый кетгут введен для достижения отмеченного положения, скорость введения кетгута должна замедляться и одновременно нужно наблюдать за церебральным микроциркуляторным кровотоком, отраженным на лазерно-доплеровском измерителе микроциркуляторного кровотока. Когда кетгут достигает средней артерии большого мозга, наблюдается резкое ослабление микроциркуляторного кровотока. После того как наблюдалось резкое ослабление микроциркуляторного кровотока, кетгут был далее введен на примерно 1 мм, и дистальный отдел разреза и кетгута в артерии были крепко перевязаны. Лишняя часть кетгута была отрезана. По окончании исследования было проверено, блокировал ли нейлоновый кетгут начальный участок средней артерии большого мозга, и данные о животных, артерия которых не была заблокирована, были стерты. Животным из контрольной группы препаратов не вводилось. После того как краниальное окно было подготовлено, зонд типа J 12200 лазерно-доплеровского измерителя микроциркуляторного кровотока был зафиксирован на краниальном окне, зонд не перемещался и не вращался в ходе всего исследования. Микроциркулярный кровоток до перевязки и 5, 15, 30, 45 и 60 мин после перевязки был записан, и данные по животным в группах с лекарственной терапией были записаны в те же моменты времени. Средний микроциркуляторный кровоток, наблюдаемый в течение 1 мин в каждый момент времени, был указан как микроциркулярный кровоток соответствующего момента времени.
Таблица 1
Влияние на церебральный микроциркуляторный кровоток в крысах с закупоркой средней артерии большого мозга (n=10)
Группа Доза Микроциркуляторный кровоток (мл)
5 мин 15 мин 30 мин 45 мин 60 мин
Контрольная / 65.3±5.7 67.4±7.4 67.8±6.8 65.1±5.9 64.2±8.5
Образцовая / 10.2±2.3 11.4±3.4 13.2±4.1 14.0±3.4 14.9±6.5
Сальвиановая
кислота		 1 мл/кг 10.8±3.6 20.1±6.9** 31.2±9.5** 33.0±6.8** 29.4±6.9**
Исследуемый препарат 5 мг/кг 11.4±5.4 12.4±4.6 12.9±5.1 16.1±4.1 16.0±6.9
Исследуемый препарат 15 мг/кг 9.4±3.7 12.8±5.6 20.7±3.2* 25.0±5.2** 24.4±4.8**
Исследуемый препарат 35 мг/кг 10.8±2.7 19.4±5.1** 32.7±6.2** 35.4±8.2** 35.2±5.8**
По сравнению с образцовой группой: *Р<0.05, **Р<0.01
Результаты исследования показали, что после того как средняя артерия большого мозга была блокирована, церебральный микроциркуляторный кровоток в области кровоснабжения (лобная и теменная доля головного мозга) быстро уменьшился и сохранялся на сравнительно низком уровне. Только после того как артерия была заблокирована на 30 мин, церебральный микроциркуляторный кровоток немного увеличился, что свидетельствовало о том, что животные образцовой группы с ишемией головного мозга успешно адаптировались. Тем временем церебральный микроциркуляторный кровоток немного увеличился через 30 и 15 минут после введения соответственно 15 мг/кг и 35 мг/кг эфира борнила β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропината. Эти результаты свидетельствуют о расширении артериолы, и увеличение микроциркуляторного кровотока может положительно влиять на ишемические цереброваскулярные заболевания, но соответствующий механизм воздействия нуждается в исследовании.
2. Защитное воздействие эфира борнила сальвианата на ишемическое реперфузионное (I/R) повреждение сердца
52 крысы с рассеянным склерозом с биологическим весом 220±20 г были методом случайной выборки поделены на образцовую контрольную группу, группу, которой вводилась сальвиановая кислота (внутримышечно 1 мл/кг), группу, которой вводился эфир борнила β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата в маленькой, средней и большой дозах соответственно (внутримышечно 5, 15, 35 мг/кг). Крысам из нормальной и образцовой контрольной группы было введено одинаковое количество физиологического раствора внутримышечно. Крысам всех групп раствор вводился в течение последующих 5 дней. Когда раствор был введен в последний раз, им одновременно дали наркоз путем введения 1,5% раствора пентобарбитала натрия (внутрибрюшинно 45 мг/кг), затем в правую сонную артерию был вставлен катетер и подсоединен через передатчик к восьмиканальному регистратору физиологических параметров. Была сделана трахеальная канюля, и кратность воздухообмена поддерживалась на 60 раз/мин. Грудь была открыта, кетгут 6/0 использовался для формирования петли на расстоянии 1~2 мм от корня передней нисходящей коронарной артерии и пластиковая трубка была вставлена через петлю, затем петля была затянута. Наблюдали за изменением электрокардиограммы. Увеличение или уменьшение в сегменте ST свидетельствовало об успешной перевязке. Цвет миокардиальной ткани ниже кетгута перевязки стал темнее. Через 30 минут пластиковая трубка была вынута, чтобы возобновить кровоток в коронарной артерии и вызвать гиперемию местной ткани посредством реперфузии. Для групп, подвергнутых ишемии на 30 мин и реперфузии на 30 мин, зоны инфаркта миокарда были записаны до исследования, после ишемии в течение 1 мин и 30 мин и после реперфузии в течение 30 мин; для групп, подвергнутых ишемии на 30 мин и реперфузии на 2 ч, образцы ткани сердца были взяты и зафиксированы 10% формалином с вставками из парафина, последовательно разделенного на части толщиной 4 микрометра и над каждым образцом в отдельности проведены иммуногистохимические анализы; крысы из группы имитации операции были подвергнуты только введению кетгута, но их коронарные артерии не перевязывались.
Воздействие на зоны инфаркта миокарда, вызванного ишемическим реперфузионным повреждением сердечной мышцы
После того как крысы были подвергнуты ишемии и реперфузии на 30 минут, их передние нисходящие коронарные артерии снова были перевязаны, затем они были убиты, их сердца были быстро удалены и была сделана инъекция 0,5 мл 1% Эванса голубого в камеры сердца через аорту для определения ишемических и неишемических областей. После того как предсердие и правый желудочек были отрезаны, сердце было заморожено при -20°C на 30 мин, затем помещено в специальный желобок и разрезано вдоль горизонтальной оси для формирования срезов толщиной 2 мм. Срезы были помещены в 1%-ный раствор трифенилтетразола хлористого в буферном растворе фосфорной кислоты (pH 7.4) и выдержаны при 37°C в течение 30 мин для различения зон риска и омертвевших зон. Затем срезы были закреплены 10% формальдегидом в течение 24 ч для усиления цвета окрашивания для контрастной фотографии. После этого миокардиальная ткань была разделена на нормальные миокарды голубого цвета, ишемические миокарды светло-красного, омертвевшие миокарды серого цвета. Компьютерное программное обеспечение для анализа изображений было использовано для расчета процентного содержания зоны области инфаркта миокарда (nec) на основе зоны миокардиальной области риска (aar, т.е. ишемические миокарды, включая зону ишемического инфаркта и зону отсутствия ишемического инфаркта)(nec/aar), и доля области зоны инфаркта миокарда на основе области миокардов (nec/lv) для обозначения степени инфаркта, а также доля области опасных миокардов на основе области левого желудочка (aar/lv).
Таблица 2
Воздействие на зоны инфаркта миокарда, вызванного сердечной мышцей I/R
Группа Доза Количество животных aar/lv (%) nec/lv (%) пес/aar (%)
Образцовая контрольная / 12 67.10±11.40 50.52±15.65 64.10±13.03
Сальвиановая кислота 1 мл/кг 10 50.21±10* 41.41±5.49* 49.87±7.83*
Исследуемый препарат 5 мг/кг 9 64.09±18.10 48.45±17.11 61.72±14.65
Исследуемый препарат 15 мг/кг 10 63.02±15.98 48.23±15.34 62.63±13.82
Исследуемый препарат 35 мг/кг 11 51.97±13.04* 40.21±12.65* 50.01±9.03*
По сравнению с образцовой контрольной группой: *Р<0,05.
Результаты показали, что по сравнению с образцовой контрольной группой значения aar/lv, nec/lv и nec/aar в группе с большой дозировкой уменьшились соответственно на 22,5%, 20,4% и 22% (P<0.01), предполагая, что зона инфаркта миокарда, вызываемого ишемическим реперфузионным повреждением миокарда, может быть уменьшена.
Влияние на белковое выражение белков Вах, Bcl-2, каспаза-3, ММР-2 и PPAR-гамма.
Стандартные иммуногистохимические методы ABC и SP были использованы для контрастирования. «Вах»: антикроличьи поликлональные антитела (Санта-Круз Био Инк.) в растворе 1:200; Вс122: антикроличьи поликлональные антитела (TBD Биотехнологический центр Тяньцзинь) в растворе 1100; каспаза-3: антикроличьи поликлональные антитела (Normarkers Fromont, Калифорния), в растворе 1:200; ММР-2: антимышиные моноклональные антитела (Normarkers Fromont, Калифорния), в растворе 1:200; PPAR-гамма: антикозлиные поликлональные антитела (Санта-Круз Био Инк.) в растворе 1:500. Специфические анализы были проведены в соответствии с инструкциями наборов ABC и SP, DAB использовался для проявления цвета, нейтральная смола использовалась для приготовления препарата. PBS использовался вместо первого антитела в качестве отрицательного контроля. Клетки с положительным выражением проверочных полипептидов были коричнево-желтого цвета, с наличием белка ММР-2 в цитоплазме, Bcl-2 выражен в ядерной мембране и цитоплазме, Bax - главным образом в цитоплазме и частично в ядре, а каспаза-3 - главным образом в ядре и частично в цитоплазме. Система анализа изображений CMIAS была использована для произвольной выборки участков срезов и автоматической выборки участков для анализа, а статистический анализ был проведен с использованием средних значений оптической плотности или интегральных значений оптической плотности полученных участков миокардиальной ткани.
Таблица 3
Влияние на белковое выражение белков Bax, Вс1-2, каспаза-3, ММР-2 и PPAR-гамма (n=100)
Группа Дозировка Значения оптической плотности
Bax Bcl-2 Caspase-3 MMP-2 PPARγ
Образцовая контрольная / 0,13±0,04 0,14±0,03 0,37±0,11 0,16±0,04 0,17±0,02
Сальвиановая кислота 1 мл/кг 0,08±0,02* 0,18±0,04 0,21±0,12** 0,12±0,05 0,34±0,08**
Исследуемый препарат 5 мг/кг 0,12±0,03 0,15±0,03 0,35±0,14 0,14±0,05 0,16±0,05
Исследуемый препарат 15 мг/кг 0,09±0,05 0,15±0,06 0,32±0,08 0,14±0,03 0,18±0,06
Исследуемый препарат 35 мг/кг 0,07±0,03* 0,21±0,04* 0,20±0,07** 0,11±0,03* 0,18±0,10
По сравнению с группой экспериментального контроля: *Р<0,05, **Р<0,01.
Результаты показали, что выражение Bcl-2 действительно изменилось в подверженных ишемическому реперфузионному повреждению миокардиальных клетках, свидетельствуя о том, что они участвуют в регуляции апоптоза клеток. Эфир борнила β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата может уменьшить выражение белков Bax и каспаза-3 и увеличивать выражение белка Bcl-2, если предположить, что эфир борнила β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата может стимулировать самозащитные механизмы клеток против повреждений путем стимулирования выражения Вс1-2 и сокращения уровней Bax и каспазы-3, изменять процессы апоптоза и некроза клеток, вызванные ишемическим реперфузионным повреждением миокарда, следовательно, обнаруживает защитное влияние на миокардиальные клетки.
Белок ММР-2 связан с И/Р повреждением сердечной мышцы, которое получается вследствие распада тропонина I, который в свою очередь непосредственно приводит к апоптозу клетки. Особый ингибитор ММР-2 может улучшить сердечную функцию крыс с ишемическим реперфузионным повреждением миокарда, а результаты теста, показавшие, что эфир борнила β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата может вызвать уменьшение белка ММР-2, что может явиться еще одним механизмом обеспечения защиты миокарда от И/Р повреждений при введения эфира борнила β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата.
3. Влияние борнилового сальвианатного эфира на кровяное давление и функцию левого желудочка анестезированных крыс
Крысы были анестезированы путем внутрибрюшной инъекции 20%-ного уретана 5 мл/кг и закреплены; кожа шеи крыс была рассечена, передние шейные мышцы отделены, трахея была открыта, а трахеальная канюля была введена; общая сонная артерия была отделена, сердечный зонд был введен через общую сонную артерию в левый желудочек, внутрижелудочковое давление было измерено датчиком давления (Т-200) многоканального полиграфа RM-600 и усилителем постоянного тока (AP-601G) многоканального полиграфа RM-600, затем сигналы левого внутрижелудочкового давления были введены в дифференциальный усилитель (ED-601G) многоканального полиграфа RM-600, чтобы измерить максимальное значение увеличивающегося и уменьшающегося левого внутрижелудочкового давления (dp/dtmax-dp/dtmax); правая бедренная артерия была отделена, кровяное артериальное давление было измерено с использованием канюли; измерительный электрод электрокардиографа был подсоединен для измерения электрокардиограммы типа I. Все данные были введены в систему сбора и обработки данных PowerLab/8Sp через многоканальный полиграф RM-600 и измерены, проанализированы и обработаны системой PowerLab/8Sp.
Брюшная полость была вскрыта на 1,5 см ниже мечевидного отростка кости для отделения двенадцатиперстной кишки, маленький надрез был сделан на двенадцатиперстной кишке в стороне от кровеносных сосудов глазными ножницами, зонд был введен и надрез был закреплен швами для применения препаратов. После окончания операции и 30-минутного периода ожидания нормальные данные были измерены один раз, отслеживаемые показатели были стабильные.
Тестируемые препараты были дуоденально применены через катетер, а показатели отслеживались через 5, 15, 30, 60, 90 и 120 минут после применения. Коэффициенты изменения показателей были вычислены по следующим формулам, а также использовался статистический анализ между группами.
Figure 00000018
3.1. Влияние на сердечный ритм анестезированных крыс.
Результаты проверки показали, что дозы в 4,5 мг/кг, 9 мг/кг и 18 мг/кг борнилового сальвианатного эфира не оказали значительного влияния на сердечный ритм анестезированных крыс, не было обнаружено значительной разницы по сравнению с группой абсолютного контроля, в то время как гидрохлорид верапамила значительно сократил сердечный ритм и значительная разница может наблюдаться по сравнению с образцовой группой (P<0.05 или P<0.01) (Таблица 4).
3.2. Влияние на среднее артериальное, систолическое и диастолическое давление анестезированных крыс.
В группе с дозой 18 мг/кг борнилового сальвианатного эфира, среднее артериальное, систолическое и диастолическое давление анестезированных крыс значительно уменьшилось после применения препарата, а также наблюдались значительные отличия (P<0.05 или P<0.01) по сравнению с группой абсолютного контроля в моменты времени в 15, 60, 90 и 120 минут; в группе с дозой с 9 мг/кг борнилового сальвианатного эфира среднее артериальное, систолическое и диастолическое давление анестезированных крыс обнаружило тенденцию к снижению, а также наблюдались значительные отличия (P<0.05 или P<0.01) по сравнению с группой абсолютного контроля в моменты времени в 15 и 60 минут; в группе с дозой с 4,5 мг/кг борнилового сальвианатного эфира среднее артериальное, систолическое и диастолическое давление анестезированных крыс не обнаружило значительных изменений, а также не было значительных отличий от группы абсолютного контроля; в то время как гидрохлорид верапамила мог существенно снизить среднее артериальное, систолическое и диастолическое давление анестезированных крыс, и наблюдались значительные отличия (P<0.01) от группы экспериментального контроля в моменты времени в 5, 15, 30, 60, 90 и 120 минут (Таблицы 5, 6 и 7).
3.3. Влияние на давление внутри левого желудочка анестезированных крыс.
В группе с дозой 18 мг/кг борнилового сальвианатного эфира давление внутри левого желудочка анестезированных крыс значительно снизилось после применения препаратов, а также наблюдались значительные отличия (P<0.05 или P<0.01) от группы абсолютного контроля в моменты времени в 15, 30, 60, 90 и 120 минут; в группе с дозой 9 мг/кг борнилового сальвианатного эфира давление внутри левого желудочка анестезированных крыс обнаружило тенденцию к снижению, а также наблюдались значительные отличия (P<0.05 или P<0.01) от группы абсолютного контроля в моменты времени в 60 минут; в группе с дозой 4,5 мг/кг борнилового сальвианатного эфира давление внутри левого желудочка анестезированных крыс не изменилось значительно после применения препаратов, а также не было значительных отличий от группы абсолютного контроля; в то время как гидрохлорид верапамила значительно снизил давление внутри левого желудочка анестезированных крыс, а также наблюдались значительные отличия (P<0.01) от группы экспериментального контроля (Таблица 8).
3.4. Влияние на показатели dp/dt и -dp/dt анестезированных крыс.
В группе с дозой 18 мг/кг борнилового сальвианатного эфира показатель dp/dt анестезированных крыс значительно уменьшился после применения препарата, а также наблюдались значительные отличия (P<0.05 или P<0.01) от группы абсолютного контроля в моменты времени в 15, 30, 60, 90 и 120 минут; в группе с дозой 9 мг/кг борнилового сальвианатного эфира показатель dp/dt анестезированных крыс обнаружил тенденцию к уменьшению, а также наблюдались значительные отличия (P<0.05 или P<0.01) от группы абсолютного контроля в моменты времени в 60 и 120 минут; в группе с дозой 4,5 мг/кг борнилового сальвианатного эфира показатель dp/dt анестезированных крыс не изменился значительно после применения препаратов, а также не было значительных отличий от контрольной группы, отобранной вслепую; в то время как гидрохлорид верапамила значительно уменьшил показатель dp/dt анестезированных крыс, а также наблюдались значительные отличия (P<0.01) от образцовой контрольной группы.
В группах с дозировкой борнилового сальвианатного эфира 9 мг/кг и 18 мг/кг показатель -dp/dt у анестезированных крыс обнаружил тенденцию к снижению, а также на 60 и 120 минутах наблюдалось существенное отличие (P<0.05 или P<0.01) от показателей контрольной группы, отобранной вслепую; после введения препарата в группе с дозировкой борнилового сальвианатного эфира 4,5 мг/кг показатель -dp/dt у анестезированных крыс существенно не изменился, существенного отличия от показателей контрольной группы, отобранной вслепую, не наблюдалось; в то время как использование гидрохлорида верпамила значительно снизило показатель -dp/dt у анестезированных крыс; наблюдалось существенное отличие (P<0.01) от показателей образцовой контрольной группы (Таблицы 9, 10).
Результаты тестов показали, что применение борнилового сальвианатного эфира способно снизить давление внутри левого желудочка, показатели dp/dt и -dp/dt. Это позволило предположить, что борниловый сальвианатный эфир обладает эффектом уменьшения негативной производительности сократимости миокарда сердца, а негативная сердечная производительность может быть причиной уменьшения среднего артериального давления, систолического давления и диастолического давления у анестезированных крыс.
В то же время результаты тестов показали, что показатель dp/dtmax уменьшился, однако сердечный ритм существенно не изменился, т.е. прямой корреляции dp/dtmax с сердечным ритмом не наблюдалось. Такое явление требует проведения дальнейших исследований.
4. Защитное действие борнилового сальвианатного эфира при острой ишемии миокарда у крыс.
60 крыс-самцов были произвольно отобраны для группы имитации операции (0,5% Полоксамер, 10 мл/кг), для образцовой контрольной группы (0,5% Полоксамер, 10 мл/кг), группы с применением верпамила (доза 10 мг/кг, таблетка верапамила) и групп с применением борнилового сальвианатного эфира (10 мг/кг, 20 мг/кг и 40 мг/кг). Через 30 минут после того, как крысам из этих групп были внутрижелудочно введены препараты, была сделана стандартная 2-канальная электрокардиограмма (перед моделированием) и измерена высота сегмента ST-T. После этого крысам из группы имитации операции было произведено перевязывание коронарной артерии без лигирования, а крысам из других групп было произведено лигирование коронарной артерии в соответствии со следующим методом имитации ишемии миокарда. Затем крыс усыпили, зафиксировали в лежачем положении на спине и записали показания электрокардиограммы (перед моделированием). Кожа на левой стороне грудного отдела крысы была асептически разрезана, четвертая межреберная мышца была отделена и сердце было извлечено посредством легкого нажатия на правую сторону грудного отдела; левая передняя нисходящая артерия была перевязана на расстоянии 2-3 мм от начала левой коронарной артерии и между артериальным конусом и левым ушком предсердия; после этого сердце было немедленно помещено обратно в грудную полость и разрез был зашит. Для предотвращения попадания инфекции шов был смазан пенициллином. После операции была немедленно записана постишемическая ЭКГ (мин 0 после моделирования) и измерена высота сегмента ST-T. Через 24 часа после операций животным была сделана анестезия посредством перитональной инъекции 20% уретана 5 мл/кг, затем снова была записана ЭКГ (через 24 ч после моделирования) и измерена высота сегмента ST-T. Из брюшной аорты был взят образец крови, отделена сыворотка и измерена активность лактатдегидрогеназы (LDH), креатинкиназы (CK), изофермента креатинкиназы (CK-MB), супероксиддисмутазы (SOD) и содержание малонового деальдегида (MDA). Сердце было вынуто из груди и промыто физиологическим раствором, предсердие было удалено, желудочек сердца был разрезан на 3~4 кусочка и кусочки были помещены в 0,25% раствор NBT и оставлены на 10 минут в ванночке с водой температурой 37°C; поврежденный инфарктом миокард был вырезан и взвешен и был рассчитан процент веса поврежденного инфарктом миокарда от сердечных мышц всего желудочка (Таблицы 11-14).
Результаты показали, что у всех групп, в которых применялся борниловый сальвиантный эфир, уменьшилась пропорция инфаркта сердечной мышцы во всем желудочке, причем относительно сильный эффект наблюдался в группах со средней и большой дозировкой (P<0.05 или P<0.01); во всех группах с разными дозировками активность лактатдегидрогеназы (LDH), креатинкиназы (CK), изофермента креатинкиназы (CK-MB) снизилась через 24 часа; у крыс с острой ишемией миокарда увеличилась супероксиддисмутаза (SOD), в особенности у крыс из групп с большой дозировкой (P<0.05); в группах со средней и большой дозировкой наблюдалась тенденция к снижению содержания сыворотки MDA, но существенного отличия от показателей образцовой контрольной группы не наблюдалось. При проведении ЭКГ через 24 часа после лигирования коронарной артерии наблюдалось увеличение сегмента ST-T, в особенности у групп с большой дозировкой (P<0.05). Результаты показали, что применение борнилового сальвианатного эфира способно уменьшить область инфаркта миокарда у крыс и оказать защитный эффект на острую ишемию миокарда у крыс.
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029

Claims (17)

1. Соединение
Figure 00000030

где каждый R1, R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, ОН, F, Cl, Br, метоксигруппы и этоксигруппы; либо R1 и R2 совместно образуют -ОСН2О-, и R3 выбирается из группы, которая состоит из Н, ОН, метоксигруппы, этоксигруппы и галогенов;
R4 представляет собой ОН или о-ацетоксибензоилокси, никотиноилокси или изо-никотиноилокси;
R5 представляет собой
Figure 00000002
или
Figure 00000003
,
и по меньшей мере один из R1, R2 и R3 не является водородом.
2. Соединение по п.1, где R4 представляет собой ОН.
3. Соединение по п.1, где R4 представляет собой ОН или о- ацетоксибензоилокси, никотиноилокси или изо-никотиноилокси.
4. Соединение по п.1, где R1 и R2 по отдельности являются ОН.
5. Соединение по п.1, где R1 и R2 совместно образуют -ОСН2О-.
6. Соединение по п.4, где R3 представляет собой Н, R4 представляет собой ОН, и R5 представляет собой
Figure 00000031
7. Соединение по п.5, где R3 представляет собой Н, R4 представляет собой
Figure 00000032
или
Figure 00000009
,
Figure 00000010
.
8. Соединение по п.5, где R3 представляет собой Н, R4 представляет собой
Figure 00000033
, R5 представляет собой
Figure 00000002
.
9. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, который включает взаимодействия соединений формул (III) и (IV) или их гидрата в присутствии катализатора
Figure 00000034
Figure 00000035

R1, R2, R3, R4 и R5 имеют то же самое значение, что и в формуле (I).
10. Способ по п.9, где катализатором является концентрированная H2SO4, кремневольфрамовая кислота, фосфоромолибденовая кислота, п-толуолсульфкислота, S2O8/ZrO2, треххлористый алюминий, хлорид цинка и/или хлористый магний.
11. Способ по п.9, где реакция проходит в растворителе.
12. Способ по п.11, где растворителем является этилацетат, тетрогидрофуран, ацетон, толоуол, 1,4-диоксан или N,N-диметилформамид или любая комбинация.
13. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, который включает взаимодействия соединений формул (V) и (VI) или их гидрата в присутствии катализатора
Figure 00000036
Figure 00000037

R1, R2, R3 и R5 имеют то же самое значение, что и в формуле (I), и R4′ представляет собой о-ацетоксибензоилокси, никотиноилокси или изо-никотиноилокси.
14. Способ по п.13, где катализатором является DCC/DMAP.
15. Способ по п.13, в котором в качестве растворителя используют ацетон.
16. Применение соединения по п.1 для получения лекарственных средств для профилактики или лечения церебрально-васкулярных заболеваний.
17. Применение по п.16, где соединение является
Figure 00000038
RU2008145090/04A 2006-05-15 2007-05-14 Замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод синтеза и использование RU2421443C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200610042787.3 2006-05-15
CNB2006100427873A CN100415709C (zh) 2006-05-15 2006-05-15 β-(3,4-二羟基苯基)-α-羟基丙酸冰片酯、其合成方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008145090A RU2008145090A (ru) 2010-06-20
RU2421443C2 true RU2421443C2 (ru) 2011-06-20

Family

ID=37442796

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008145090/04A RU2421443C2 (ru) 2006-05-15 2007-05-14 Замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод синтеза и использование

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8017786B2 (ru)
EP (2) EP2019090B1 (ru)
JP (1) JP5094845B2 (ru)
KR (1) KR101059639B1 (ru)
CN (1) CN100415709C (ru)
AU (1) AU2007250364B8 (ru)
BR (1) BRPI0712101B8 (ru)
CA (1) CA2652299C (ru)
CY (2) CY1113676T1 (ru)
DK (2) DK2514739T3 (ru)
ES (1) ES2618677T3 (ru)
HU (1) HUE032505T2 (ru)
IL (1) IL195313A (ru)
MY (1) MY148134A (ru)
NZ (1) NZ572958A (ru)
PL (2) PL2514739T3 (ru)
PT (1) PT2514739T (ru)
RU (1) RU2421443C2 (ru)
SI (2) SI2514739T1 (ru)
WO (1) WO2007131446A1 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100415709C (zh) 2006-05-15 2008-09-03 西北大学 β-(3,4-二羟基苯基)-α-羟基丙酸冰片酯、其合成方法和用途
CN101607897B (zh) * 2008-06-18 2012-10-24 复旦大学 (z)-2-乙酰氧基-3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸及其合成方法和用途
CA3215310A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Supernus Pharmaceuticals Inc. Methods for producing viloxazine salts and novel polymorphs thereof
CN102030648B (zh) * 2010-12-07 2013-04-03 西北大学 3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸酯的不对称合成方法
CN102432468B (zh) * 2011-11-21 2014-03-26 中国人民解放军第四军医大学 丹参素冰片酯的不对称合成方法
WO2014091465A2 (en) * 2012-12-16 2014-06-19 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome and lipid disorders
CN103232347B (zh) * 2013-04-12 2015-09-16 合肥工业大学 一种cns药物的脑靶向前药及其制备方法以及冰片在cns药物脑靶向前药中的用途
CN103570546B (zh) * 2013-10-09 2016-05-18 西安石油大学 一种丹参素冰片酯的工业化合成方法
CN103570547B (zh) * 2013-10-09 2016-04-20 西安石油大学 一种丹参素异丙酯的工业化合成方法
CN105693817B (zh) 2014-11-27 2020-06-05 西北大学 一类三肽化合物及其制备方法与应用
CN106496897A (zh) * 2016-10-14 2017-03-15 无锡三帝特种高分子材料有限公司 一种聚酯镀铝膜
CN107619376A (zh) * 2017-11-09 2018-01-23 宁波职业技术学院 一种缬氨酸冰片酯及其制备方法和应用
CN109928959B (zh) * 2017-12-18 2020-11-06 中国科学院上海营养与健康研究所 抗心肌肥厚的药物、制备方法和用途
CN108047048B (zh) 2017-12-30 2021-01-12 苏州沪云肿瘤研究中心股份有限公司 一种苯丙酸酯类化合物及其制备方法和应用
CN109608356B (zh) * 2018-12-14 2021-11-05 南京医科大学 一类丙二酸单酯酰化的氨基酸(+)2-崁醇酯的衍生物及其应用
JP6768868B2 (ja) * 2019-03-29 2020-10-14 健裕生技股▲分▼有限公司 心筋再生を促進させるための化合物、その調製方法及びこれらの使用
JP2020164528A (ja) * 2020-04-28 2020-10-08 健裕生技股▲分▼有限公司 心筋再生を促進させるための化合物、その調製方法、医薬組成物及びこれらの使用
CN114394901A (zh) * 2021-12-30 2022-04-26 广东医科大学附属第二医院 一种丹参素特戊酸甲酯衍生物及其制备方法
US11891353B1 (en) 2023-08-28 2024-02-06 King Faisal University 3,3′-(hydrazine-1,2-diyl)bis(1-(naphthalen-2-yloxy)propan-2-ol) as an ecofriendly insecticidal agent against Spodoptera littoralis (boisd.)

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60255774A (ja) * 1984-06-01 1985-12-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd テトラヒドロナフタレン誘導体
RU2092169C1 (ru) 1992-08-20 1997-10-10 Раиса Павловна Свистунова Местное противовоспалительное средство "сальвинол"
JP3050733B2 (ja) * 1992-10-16 2000-06-12 中外製薬株式会社 ４−アルコキシ−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール誘導体
US5736537A (en) * 1995-09-12 1998-04-07 Estee Lauder, Inc. Dehydroep:androsterone sailcylate useful against skin atrophy
WO1997015546A1 (fr) * 1995-10-26 1997-05-01 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et compositions pharmaceutiques
CN1161140C (zh) * 2001-11-09 2004-08-11 天津天士力制药股份有限公司 一种预防和治疗冠心病心绞痛的药物及其制备方法和其它用途
JP2004530728A (ja) 2001-06-28 2004-10-07 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド ３−アリール−α−オキシ置換プロパン酸およびそれらの製造方法
FR2842523A1 (fr) * 2002-07-17 2004-01-23 Sanofi Synthelabo Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
CN100441563C (zh) * 2004-06-03 2008-12-10 西安交通大学 β-（3，4-二羟基苯基）-α-羟基丙酸异丙酯及其合成方法
CN100415709C (zh) 2006-05-15 2008-09-03 西北大学 β-(3,4-二羟基苯基)-α-羟基丙酸冰片酯、其合成方法和用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002559338 Database accession no. BRN2102386 & ASPELUND: ACTA ACADEMIAE ABOENSIS, SERIES B, MATHEMATICA ET PHYSICA, vol. 10, no. 14, 1937, pages 13-36. DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002559339 Database accession no. BRN1949612 & VAN DER STELT ET AL: RECUEIL DES TRAVAUX CHIMIQUES DES PAYS-BAS, vol. 92, 1973, pages 493-512. DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002559340 Database accession no. BRN2677217 & MORREN: CHEM.ABSTRACTS, vol. 56, 1962, page 2329. DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002559341 Database accession no. BRN2387441 & GEFFKEN ET AL: ARCHIV DER PHARMAZIE, vol. 319, no. 7, 1986, pages 577-582. DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002559342 Database accession no. BRN3291354 & ASPELUND: ACTA ACADEMIAE *

Also Published As

Publication number Publication date
CN100415709C (zh) 2008-09-03
JP2009537462A (ja) 2009-10-29
US8017786B2 (en) 2011-09-13
KR101059639B1 (ko) 2011-08-25
AU2007250364A1 (en) 2007-11-22
EP2514739A1 (en) 2012-10-24
SI2019090T1 (sl) 2013-02-28
IL195313A (en) 2013-12-31
EP2019090A1 (en) 2009-01-28
MY148134A (en) 2013-02-28
RU2008145090A (ru) 2010-06-20
NZ572958A (en) 2011-11-25
SI2514739T1 (sl) 2017-04-26
BRPI0712101B1 (pt) 2020-08-11
KR20090013231A (ko) 2009-02-04
PL2019090T3 (pl) 2013-02-28
IL195313A0 (en) 2009-08-03
AU2007250364B8 (en) 2012-01-19
CN1868998A (zh) 2006-11-29
ES2618677T3 (es) 2017-06-21
EP2514739B1 (en) 2016-12-21
DK2019090T3 (da) 2013-01-21
EP2019090B1 (en) 2012-11-14
BRPI0712101A2 (pt) 2012-01-17
JP5094845B2 (ja) 2012-12-12
CA2652299C (en) 2011-12-20
CY1118722T1 (el) 2017-07-12
DK2514739T3 (en) 2017-04-03
PT2514739T (pt) 2017-03-09
CA2652299A1 (en) 2007-11-22
CY1113676T1 (el) 2016-06-22
HUE032505T2 (en) 2017-09-28
EP2019090A4 (en) 2010-01-27
BRPI0712101B8 (pt) 2021-05-25
US20090131677A1 (en) 2009-05-21
PL2514739T3 (pl) 2017-09-29
AU2007250364B2 (en) 2011-05-26
WO2007131446A1 (fr) 2007-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2421443C2 (ru) Замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод синтеза и использование
JP2015164966A (ja) 高血圧症の防止及び治療のための組成物並びに方法
FI90545C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,2-dimetyylikromeenijohdannaisten valmistamiseksi
CN111961097B (zh) 一种辣椒素类衍生物及其制备方法和在制备心血管疾病的药物中的应用
JP2008506722A (ja) シス−１，２−置換スチルベン誘導体、および糖尿病の治療および／または予防のための薬剤の製造におけるそれらの使用
AU610294B2 (en) Amino acid esters of 4-alkoxy-5-arylhydroxymethyl-2-(5h)- furanone
RU2105554C1 (ru) N-(2,4,6-триметилфенилкарбамоилметил)-n-аллилморфолиний бромид, проявляющий противоишемическое и антиаритмическое действие при ишемической болезни сердца и способ его получения
CN113387909B (zh) 2,3-环氧丁二酰衍生物的医药用途
WO2020038279A1 (zh) 取代吡唑类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
CN111995661B (zh) 乙基arpak修饰的双咔啉并哌嗪二酮,其制备,活性和应用
RU2149870C1 (ru) Производное хинолона для лечения недержания мочи и способы его получения
JP7348214B2 (ja) Ｈｄａｃ６選択的阻害剤の結晶形及びその使用
CN115991702B (zh) 芳基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其用途
KR102473892B1 (ko) 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 치주질환의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물
CN115197236B (zh) 直线型土甘草a类似物及其制备与用途
EP3498712B1 (en) Spirocyclic indolone polyethylene glycol carbonate compound, composition, preparation method and use thereof
CN113651724A (zh) 一种5-ala缀合物制备方法及其用途
CN113683613A (zh) 一种多环吡啶肟基化合物及其药物组合物和用途
CN116655654A (zh) 一类n-取代苯基-2-吡啶酮内过氧化物及其应用
CN114249721A (zh) 长春胺peg衍生物与在制备治疗糖尿病周围神经病变、糖尿病足及肺纤维化药物中的应用
CN117919254A (zh) 一种三唑类化合物在制备防治缺血性脑卒中药物中的应用