JP2004530728A - ３−アリール−α−オキシ置換プロパン酸およびそれらの製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規の抗糖尿病化合物、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異体、それらの立体異性体、それらの多形体、並びにそれらを含有する薬学的に許容可能な粗成物に関する。より詳しくは、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
を有する新規の３−アリール−α−オキシ置換プロパン酸、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異体、それらの立体異性体、それらの多形体、並びにそれらを含有する薬学的に許容可能な粗成物に関する。式（Ｉ）においてＲ１はｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリルまたはアルコキシアルキル基を表し、Ｒ２は、水素あるいは置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【化１】
を有する新規の３−アリール−α−オキシ置換プロパン酸、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異体、それらの立体異性体、それらの多形体、並びにそれらを含有する薬学的に許容可能な粗成物に関する。式（Ｉ）においてＲ１はｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリルまたはアルコキシアルキル基を表し、Ｒ２は、水素あるいは置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
Description
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、新規の抗糖尿病化合物、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性形態、それらの立体異性体、それらの多形体、ならびにそれらを含有する薬学的に許容可能な組成物に関する。特に本発明は、一般式(Ｉ)の新規の３−アリール−α−オキシ置換プロパン酸、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性形態、それらの立体異性体、それらの多形体、ならびにそれらを含有する薬学的に許容可能な組成物に関する。
【化７】
【０００２】
（式中、Ｒ１はｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリルまたはアルコキシアルキル基を表し、Ｒ２は水素あるいは置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する。
【０００３】
本発明は、式（ＶＩ）の新規の中間体、ならびに式（Ｉ）の化合物の製造におけるその使用にも関する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロール（ＴＣ）を低下させ、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を増大し、かつ低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を低減するのに有用である。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、体重、グルコース不耐性の低減に、かつ高血圧症、冠動脈性心疾患、アテローム硬化症、卒中、末梢血管性疾患および関連障害のような疾患の治療および／または予防のために有用である。式（Ｉ）の化合物は、インスリン耐性（ＩＩ型糖尿病）の治療および／または予防のためにも有用である。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、多数の薬学的に活性な化合物の製造のための中間体としても有用である。このような化合物のいくつかの代表例は、ＷＯ９９／６２８７０に開示された次式（ＩＩａ）、およびＷＯ９９／１６７５８に開示された次式（ＩＩｂ）の化合物である。
【化８】
【化９】
【０００７】
式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物は、強力な血中グルコース低下、トリグリセリド低下、コレステロール低下および体重低減活性を有することが示されている。
【発明の背景】
【０００８】
糖尿病およびインスリン耐性は、世界中の多くの人々のクオリティーオブライフに深刻な影響を及ぼすさらに別の疾患である。インスリン耐性は、広範囲の濃度でその生物学的作用を発揮するインスリンの能力の低下である。インスリン耐性では、身体は異常に多量のインスリンを分泌して、この欠陥、即ち、血漿グルコース濃度が必然的に上昇して、糖尿病に発達する、という欠陥を補償する。先進国の間では、真性糖尿病は共通の問題であり、種々の異常、例えば肥満、高血圧、高脂血症（J. Clin. Invest., (1985) 75: 809-817; N. Engl. J. Med. (1987) 317: 350-357; J. Clin. Endocrinol. Metab., (1988) 66: 580-583; J. Clin. Invest., (1975) 68: 957-969）ならびにその他の腎合併症（特許出願WO95/21608参照）に関連する。インスリン耐性および相対的高インスリン血症は、肥満症、高血圧症、アテローム硬化症および２型真性糖尿病において寄与的役割を有する、ということが次第に認識されつつある。インスリン耐性と肥満症、高血圧症およびアンギナとの関連は、中心病原性関連シンドロームＸのようなインスリン耐性を有する症候群として記載されている。
【０００９】
Cernerud等は、Tetrahedron Asymmetry, 7(10), 2863-2870, 1996において、式（ＩＩＩ）のジ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンゼンプロピオン酸を開示した：
【化１０】
【発明の目的】
【００１０】
本発明の主な目的は、薬学的に許容可能な化合物の合成に用いられ得る、また薬学的に許容可能な化合物の製造に用いられる場合、その後の工程においてラセミ化の問題を有さない、高キラル純度を有する糖尿病の治療および／または予防のための式（Ｉ）の新規の化合物を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物の簡単かつ確実な（robust）製造方法を提供することである。
【００１２】
したがって本発明は、式（Ｉ）を有する新規の３−アリール−α−オキシ置換プロパン酸およびそれらの誘導体、それらの立体異性体、それらの多形体を提供する：
【化１１】
【００１３】
（式中、Ｒ１は、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリルまたはアルコキシアルキル基を表し、Ｒ２は、水素あるいは置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）。
【００１４】
アルコキシアルキルという用語は、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル等を表す。
【００１５】
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル等のような基を表す。
【００１６】
Ｒ２により表されるアルキル基上の適切な置換基は、ヒドロキシまたはアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等から選択され得る。
【００１７】
本発明による式（Ｉ）の特に有用な化合物には、下記のものが含まれる：
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸メチル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸メチル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸メチル；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸エチル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸エチル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸エチル；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸イソプロピル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸イソプロピル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸イソプロピル；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシメトキシプロパン酸イソプロピル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシメトキシプロパン酸イソプロピル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシメトキシプロパン酸イソプロピル；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシエトキシプロパン酸イソプロピル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシエトキシプロパン酸イソプロピル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシエトキシプロパン酸イソプロピル；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸メチル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸メチル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸メチル；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸エチル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸エチル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸エチル；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸イソプロピル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸イソプロピル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸イソプロピル。
【００１８】
本発明の別の実施形態によると、式（Ｉ）を有する新規の３−アリール−α−オキシ置換プロパン酸およびそれらの誘導体の製造方法が提供される：
【化１２】
【００１９】
（式中、Ｒ１は、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリルまたはアルコキシアルキル基を表し、Ｒ２は、水素あるいは置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）。
【００２０】
この方法は、
（ｉ）アルキル化剤を用いて式（ＩＶ）（式中、Ｒ３はベンジルを表す）の化合物をエステル化し、それにより式（Ｖ）（式中、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）の化合物を生成こと；
（ｉｉ）塩基および溶媒の存在下で、保護剤を用いて式（Ｖ）の化合物を保護し、それにより式（ＶＩ）の化合物を得ること（式中、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、かつＲ１およびＲ３は上記と同様である）；および
（ｉｉｉ）金属触媒の存在下で、アルコール水を用いて式（ＶＩ）（式中、Ｒ３はベンジルを表す）の化合物を脱ベンジル化し、それにより式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同様である）の純粋な化合物を得ることとをふくむ。
【００２１】
上記の方法は、以下の模式図−１で示される：
【化１３】
【００２２】
式（Ｖ）の化合物を得るための式（ＩＶ）の化合物のエステル化は、硫酸、メタンスルホン酸、塩化チオニル、ｐ−ＴＳＡ、アンバーライト樹脂またはＨＣｌの存在下で酸性条件下で、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等を用いて実行され得るか、あるいは当該反応は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド等の存在下で塩基性条件下で、ヨウ化エチル、ＤＥＳ、ＤＭＳ等を用いて実行され得る。反応は、３０℃〜用いられる溶媒の還流温度で実行され得る。反応持続時間は、２〜２０時間の範囲であり得る。
【００２３】
式（Ｖ）の化合物の保護は、塩基、例えばイミダゾール、トリエチルアミン、炭酸カリウム等の存在下で、保護剤、例えば塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、塩化トリメチルシリル、アルコキシアルコール、例えばメトキシメタノールまたはエトキシメタノール等を用いて実行され得る。反応は、溶媒、例えばトルエン、ＤＭＦ、ＤＣＥ、ＤＣＭ、ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸エチル、アセトニトリル等の存在下で実行され得る。反応は、１０〜９０℃の範囲の温度で実行され、反応持続時間は２〜３０時間の範囲であり得る。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物を得るための式（ＶＩ）の化合物の脱ベンジル化は、金属触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下で、ＴＨＦ、酢酸水、酢酸エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコール水、例えばメタノール水、エタノール水、プロパノール水、イソプロパノール水等を用いて実行され得る。
【００２５】
本発明の別の実施形態によれば、式（ＶＩ）の新規の中間体が提供される：
【化１４】
【００２６】
（式中、Ｒ１はｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリルまたはアルコキシアルキル基を表し、Ｒ２は水素あるいは置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ３はベンジルを表す）。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に重要な化合物、例えば以下のものの製造に有用である：
【化１５】
【００２８】
式（Ｉ）の化合物から出発する式（ＩＩｂ）の化合物の製造方法は、模式図−３に示される通りである：
【化１６】
【００２９】
上記の反応のいずれにおいても、基質分子中の任意の反応基は、従来の化学的プラクティスにより保護され得ると理解される。上記の反応のいずれにも適した保護基は、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、塩化メトキシメチル等である。このような保護基の生成および除去の方法は、保護されている分子に適した従来の方法である。
【００３０】
本発明の一部を形成する化合物の立体異性体は、従来の方法により立体異性体の混合物を分割することによる工程で、その単一エナンチオマー形態で式（Ｉ）の化合物を用いることにより製造され得る。好ましい方法のいくつかとしては、微生物的分割を使用することや、光学的に純粋な塩基、例えばブルシン、シンコナアルカロイドおよびそれらの誘導体、光学的に純粋な２−アルキルフェネチルアミン、フェニルグリシノールにより生成されたジアステレオマー塩の分割を使用すること等が挙げられる。ジアステレオマー塩は、分別結晶化により純粋形態で得ることができる。一般に用いられる方法は、Jaques等により「Enantiomers, Racemates and Resolution」(Wiley Interscience, 1981)に列挙されている。
【００３１】
本発明の一部を形成する一般式（Ｉ）の化合物の種々の多形体は、異なる条件下で、式（Ｉ）の化合物の結晶化により製造され得る。例えば、再結晶化のために一般的に用いられる異なる溶媒またはそれらの混合物、異なる温度での結晶化、結晶化に際しての迅速冷却から非常に遅い冷却に亘る種々の冷却方式を用いる。多形体は、化合物を加熱または溶融し、その後徐々にまたは迅速に冷却することによっても得ることができる。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光分析、ＩＲ分光分析、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回析またはこのようなその他の技法により測定され得る。
【００３２】
下記の実施例で本発明を説明するが、これは説明のためにのみ提供されるものであり、したがって本発明の範囲を限定するよう解釈されるべきでない。
【００３３】
実施例１
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、メタノール（３０ｍＬ）および硫酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８５〜９５％）。
【００３４】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（ＶＩ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、工程（ｉ）で得られた２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（２．５ｇ）、Ｎ−メチルピロリドン（１２．５ｍＬ）、トリエチルアミン（２．２０ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．６２ｇ）を取った。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水でクエンチして、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た（収率８２〜８５％）。
【００３５】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、パラジウム炭素（５％、０．３ｇ）を取った。メタノール（５０ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（３ｇ）を添加し、ｐａｒｒ水素化装置に固定した。反応塊を５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率９０〜９５％）。
【００３６】
実施例２
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、エタノール（３０ｍＬ）および硫酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８０〜９０％）。
【００３７】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（ＶＩ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、工程（ｉ）で得られた２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（２．５ｇ）、ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）、イミダゾール（１．４１ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．４９ｇ）を取った。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を冷却し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水でクエンチして、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。粗製化合物を、減圧（２ｍｍ／Ｈｇ）および２００〜２２０℃（蒸気温度）で蒸留し、純粋な表題化合物を淡黄色液として得た（収率８２〜８５％）。
【００３８】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、パラジウム炭素（５％、０．３ｇ）を取った。エタノール（５０ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（３ｇ）を添加し、ｐａｒｒ水素化装置に固定した。反応塊を５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率９２〜９６％）。
【００３９】
実施例３
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、プロパノール（３０ｍＬ）および硫酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物として得た（収率９１〜９５％）。
【００４０】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（ＶＩ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、工程（ｉ）で得られた２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（２．５ｇ）、ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）、トリエチルアミン（２．０１ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．３８ｇ）を取った。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水でクエンチして、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。粗製化合物を、減圧（２ｍｍ／Ｈｇ）および２００〜２２０℃（蒸気温度）で蒸留し、純粋な表題化合物を淡黄色液として得た（収率８５〜９０％）。
【００４１】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸プロピル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、パラジウム炭素（５％、０．３ｇ）を取った。プロパノール（５０ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（３ｇ）を添加し、ｐａｒｒ水素化装置に固定した。反応塊を５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率８５〜８８％）。
【００４２】
実施例４
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、イソプロパノール（３０ｍＬ）および硫酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率９０〜９７％）。
【００４３】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（ＶＩ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、工程（ｉ）で得られた２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（２．５ｇ）、Ｎ−メチルピロリドン（１２．５ｍＬ）、トリエチルアミン（２．０１ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．３８ｇ）を取った。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水でクエンチして、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た（収率９０〜９５％）。
【００４４】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、パラジウム炭素（５％、０．３ｇ）を取った。ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（３ｇ）を添加し、ｐａｒｒ水素化装置に固定した。反応塊を５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率８０〜８５％）。
【００４５】
実施例５
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、メタノール（３０ｍＬ）および硫酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８７〜９３％）。
【００４６】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（ＶＩ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、工程（ｉ）で得られた２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（２．５ｇ）、ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）、イミダゾール（１．４８ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．６２ｇ）を取った。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水でクエンチして、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た（収率７９〜８５％）。
【００４７】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、パラジウム炭素（５％、０．３ｇ）を取った。メタノール（５０ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（３ｇ）を添加し、ｐａｒｒ水素化装置に固定した。反応塊を５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率９０〜９５％）。
【００４８】
実施例６
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、メタノール（３０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８４〜８８％）。
【００４９】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（ＶＩ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、工程（ｉ）で得られた２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（２．５ｇ）、Ｎ−メチルピロリドン（１２．５ｍＬ）、トリエチルアミン（２．１０ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．４９ｇ）を取った。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水でクエンチして、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た（収率８１〜８６％）。
【００５０】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、パラジウム炭素（５％、０．３ｇ）を取った。メタノール（５０ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（３ｇ）を添加し、ｐａｒｒ水素化装置に固定した。反応塊を５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率９０〜９２％）。
【００５１】
実施例７
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、プロパノール（３０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８６〜８８％）。
【００５２】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（ＶＩ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、工程（ｉ）で得られた２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（２．５ｇ）、Ｎ−メチルピロリドン（１２．５ｍＬ）、イミダゾール（１．３５ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．３８ｇ）を取った。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水でクエンチして、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。粗製化合物を、減圧（２ｍｍ／Ｈｇ）および２００〜２２０℃（蒸気温度）で蒸留し、純粋な表題化合物を淡黄色液として得た（収率８５〜８８％）。
【００５３】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸プロピル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、パラジウム炭素（５％、０．３ｇ）を取った。メタノール（５０ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（３ｇ）を添加し、ｐａｒｒ水素化装置に固定した。反応塊を５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率８８〜９０％）。
【００５４】
実施例８
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、イソプロパノール（３０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８８〜９２％）。
【００５５】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（ＶＩ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、工程（ｉ）で得られた２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（２．５ｇ）、ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）、イミダゾール（１．３５ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．３８ｇ）を取った。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を冷却し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水でクエンチして、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た（収率８８〜９２％）。
【００５６】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、パラジウム炭素（５％、０．３ｇ）を取った。イソプロパノール（５０ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（３ｇ）を添加し、ｐａｒｒ水素化装置に固定した。反応塊を５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率９０〜９６％）。
【００５７】
実施例９
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、メタノール（３０ｍＬ）および塩化チオニル（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８８〜９０％）。
【００５８】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（ＶＩ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、工程（ｉ）で得られた２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（２．５ｇ）、ジエチルアセトアミド（１２．５ｍＬ）、炭酸カリウム（３．０１ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．６２ｇ）を取った。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水でクエンチして、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た（収率６５〜７０％）。
【００５９】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、パラジウム炭素（５％、０．３ｇ）を取った。イソプロパノール（５０ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（３ｇ）を添加し、ｐａｒｒ水素化装置に固定した。反応塊を５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率９２〜９５％）。
【００６０】
実施例１０
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、エタノール（３０ｍＬ）およびアンバーライト樹脂（１．５ｇ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、樹脂を濾過して、濾液を蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率７０〜７５％）。
【００６１】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（ＶＩ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、工程（ｉ）で得られた２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（２．５ｇ）、ジメチルアセトアミド（１２．５ｍＬ）、炭酸カリウム（２．８７ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．４９ｇ）を取った。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水でクエンチして、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た（収率８０〜８８％）。
【００６２】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、パラジウム炭素（５％、０．３ｇ）を取った。ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（３ｇ）を添加し、ｐａｒｒ水素化装置に固定した。反応塊を５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率７５〜８８％）。
【００６３】
実施例１１
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、イソプロパノール（３０ｍＬ）およびアンバーライト樹脂（１．５ｇ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、樹脂を濾過して、濾液を蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８０〜８４％）。
【００６４】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（ＶＩ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、工程（ｉ）で得られた２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（２．５ｇ）、ジエチルアセトアミド（１２．５ｍＬ）、炭酸カリウム（２．７４ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．３８ｇ）を取った。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水でクエンチして、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。粗製化合物を、減圧（２ｍｍ／Ｈｇ）および２００〜２２０℃（蒸気温度）で蒸留し、純粋な表題化合物を淡黄色液として得た（収率９２〜９５％）。
【００６５】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、パラジウム炭素（５％、０．３ｇ）を取った。アセトン（５０ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（３ｇ）を添加し、ｐａｒｒ水素化装置に固定した。反応塊を５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率７０〜７５％）。
【００６６】
実施例１２
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、イソプロパノール（３０ｍＬ）および塩化チオニル（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８８〜８９％）。
【００６７】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（ＶＩ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、工程（ｉ）で得られた２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（２．５ｇ）、ジエチルアセトアミド（１２．５ｍＬ）、炭酸カリウム（２．７４ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．３８ｇ）を取った。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水でクエンチして、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た（収率９２〜９５％）。
【００６８】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、パラジウム炭素（５％、０．３ｇ）を取った。メタノール（５０ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（３ｇ）を添加し、ｐａｒｒ水素化装置に固定した。反応塊を５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率９２〜９５％）。
【００６９】
実施例１３
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、メタノール（３０ｍＬ）および硫酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８５〜９５％）。
【００７０】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（ＶＩ）の製造
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（２．０ｇ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、イミダゾール（１．８９ｇ）を取った。塩化トリメチルシリル（３．７７ｇ、０．０３４９Ｍ）をゆっくりと添加した。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で２０〜２４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％重炭酸ナトリウム水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。
【００７１】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、水（１ｍＬ）中でスラリーにしたパラジウム炭素（５％、１ｇ）を取った。メタノール（１００ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（３ｇ）を添加し、５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率８０〜８２％）。
【００７２】
実施例１４
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、メタノール（３０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８７〜９３％）。
【００７３】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（ＶＩ）の製造
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（２．０ｇ）、Ｎ−メチルピロリドン（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．７６ｇ）を取った。塩化トリメチルシリル（３．７７ｇ、０．０３４９Ｍ）をゆっくりと添加した。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で２０〜２４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を冷却し、５％重炭酸ナトリウム水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。
【００７４】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、水（１ｍＬ）中でスラリーにしたパラジウム炭素（５％、１ｇ）を取った。メタノール（１００ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（３ｇ）を添加し、５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率８０〜８２％）。
【００７５】
実施例１５
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、メタノール（３０ｍＬ）および塩化チオニル（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８８〜９０％）。
【００７６】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（ＶＩ）の製造
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（２．０ｇ）、ジエチルアセトアミド（２０ｍＬ）、炭酸カリウム（２．４１ｇ）を取った。塩化トリメチルシリル（３．７７ｇ、０．０３４９Ｍ）をゆっくりと添加した。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で２０〜２４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％重炭酸ナトリウム水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。
【００７７】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、水（１ｍＬ）中でスラリーにしたパラジウム炭素（５％、１ｇ）を取った。イソプロパノール（１００ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（３ｇ）を添加し、５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率７８〜８４％）。
【００７８】
実施例１６
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、エタノール（３０ｍＬ）および硫酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８０〜９０％）。
【００７９】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（ＶＩ）の製造
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（２．０ｇ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、イミダゾール（１．１１ｇ）を取った。塩化トリメチルシリル（３．５９ｇ、０．０３３２Ｍ）をゆっくりと添加した。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で２０〜２４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％重炭酸ナトリウム水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。
【００８０】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、水（１ｍＬ）中でスラリーにしたパラジウム炭素（５％、１ｇ）を取った。エタノール（１００ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（３ｇ）を添加し、５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率８２〜８６％）。
【００８１】
実施例１７
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、エタノール（３０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８４〜８８％）。
【００８２】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（ＶＩ）の製造
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（２．０ｇ）、Ｎ−メチルピロリドン（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．６８ｇ）を取った。塩化トリメチルシリル（３．５９ｇ、０．０３３２Ｍ）をゆっくりと添加した。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で２０〜２４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％重炭酸ナトリウム水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。
【００８３】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、水（１ｍＬ）中でスラリーにしたパラジウム炭素（５％、１ｇ）を取った。メタノール（１００ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（３ｇ）を添加し、５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率８４〜８６％）。
【００８４】
実施例１８
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、エタノール（３０ｍＬ）およびアンバーライト樹脂（１．５ｇ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、樹脂を濾過して、濾液を蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率７０〜７５％）。
【００８５】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（ＶＩ）の製造
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（２．０ｇ）、ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）、炭酸カリウム（２．２９ｇ）を取った。塩化トリメチルシリル（３．５９ｇ、０．０３３２Ｍ）をゆっくりと添加した。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で２０〜２４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％重炭酸ナトリウム水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。
【００８６】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、水（１ｍＬ）中でスラリーにしたパラジウム炭素（５％、１ｇ）を取った。ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（３ｇ）を添加し、５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率７９〜８１％）。
【００８７】
実施例１９
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、プロパノール（３０ｍＬ）および硫酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率９１〜９５％）。
【００８８】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（ＶＩ）の製造
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（２．０ｇ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．６０ｇ）を取った。塩化トリメチルシリル（３．４３ｇ、０．０３１７Ｍ）をゆっくりと添加した。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で２０〜２４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％重炭酸ナトリウム水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。
【００８９】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸プロピル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、水（１ｍＬ）中でスラリーにしたパラジウム炭素（５％、１ｇ）を取った。プロパノール（１００ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（３ｇ）を添加し、５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率８０〜８４％）。
【００９０】
実施例２０
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、プロパノール（３０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８６〜８８％）。
【００９１】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（ＶＩ）の製造
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（２．０ｇ）、Ｎ−メチルピロリドン（２０ｍＬ）、イミダゾール（１．０８ｇ）を取った。塩化トリメチルシリル（３．４３ｇ、０．０３１７Ｍ）をゆっくりと添加した。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で２０〜２４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％重炭酸ナトリウム水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。
【００９２】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸プロピル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、水（１ｍＬ）中でスラリーにしたパラジウム炭素（５％、１ｇ）を取った。メタノール（１００ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（３ｇ）を添加し、５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率８０〜８３％）。
【００９３】
実施例２１
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、イソプロパノール（３０ｍＬ）および硫酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率９０〜９７％）。
【００９４】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（ＶＩ）の製造
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（２．０ｇ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、イミダゾール（１．０８ｇ）を取った。塩化トリメチルシリル（３．４３ｇ、０．０３１７Ｍ）をゆっくりと添加した。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で２０〜２４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％重炭酸ナトリウム水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。
【００９５】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、水（１ｍＬ）中でスラリーにしたパラジウム炭素（５％、１ｇ）を取った。イソプロパノール（１００ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（３ｇ）を添加し、５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率９０〜９１％）。
【００９６】
実施例２２
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、イソプロパノール（３０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８８〜９２％）。
【００９７】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（ＶＩ）の製造
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（２．０ｇ）、Ｎ−メチルピロリドン（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．６０ｇ）を取った。塩化トリメチルシリル（３．４３ｇ、０．０３１７Ｍ）をゆっくりと添加した。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で２０〜２４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％重炭酸ナトリウム水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。
【００９８】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、水（１ｍＬ）中でスラリーにしたパラジウム炭素（５％、１ｇ）を取った。ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（３ｇ）を添加し、５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率７９〜８３％）。
【００９９】
実施例２３
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、イソプロパノール（３０ｍＬ）および塩化チオニル（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８８〜８９％）。
【０１００】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（ＶＩ）の製造
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（２．０ｇ）、ジエチルアセトアミド（２０ｍＬ）、炭酸カリウム（２．１９ｇ）を取った。塩化トリメチルシリル（３．４３ｇ、０．０３１７Ｍ）をゆっくりと添加した。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で２０〜２４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％重炭酸ナトリウム水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。
【０１０１】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、水（１ｍＬ）中でスラリーにしたパラジウム炭素（５％、１ｇ）を取った。アセトン（１００ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（３ｇ）を添加し、５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率７８〜８４％）。
【０１０２】
化合物の効力の実証
遺伝モデルにおける効力
実験動物のコロニーにおける突然変異および食餌レジメンに対する種々の感受性は、肥満症およびインスリン耐性に関連した非インスリン依存性糖尿病ならびに高脂血症を有する動物モデルの開発を可能にした。疾患の病理生理学を理解し、新規の抗糖尿病化合物の効力を試験するために、種々の実験室により、遺伝モデル、例えばｄｂ／ｄｂおよびｏｂ／ｏｂ（Diabetes, (1982) 31(1): 1-6）マウスおよびツッカーｆａ／ｆａラットが開発された（Diabetes, (1983) 32: 830-838; Annu. Res. Sankyo Res. Lab. (1994). 46: 1-57）。米国のジャクソンラボラトリー（Jackson Laboratory, US）により開発されたホモ接合動物Ｃ５７ ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂマウスは、肥満、高血糖、高インスリン血性およびインスリン耐性である（J. Clin. Invest., (1990) 85: 962-967）が、へテロ接合マウスはやせており、正常血糖である。ｄｂ／ｄｂモデルでは、マウスは、血糖レベルの制御が不十分である場合にヒトＩＩ型糖尿病の後期に一般的に観察される一特徴であるインスリン欠乏症を年齢に伴って漸次発現する。膵臓の状態およびその経過は、モデルによって変わる。このモデルはＩＩ型真性糖尿病のモデルと似ているため、血糖およびトリグリセリド低下活性に関して本発明の化合物を試験した。
【０１０３】
ドクターレッディリサーチ財団（Dr. Reddy’s Research Foundation）（ＤＲＦ）の動物小屋で繁殖させた体重３５〜６０グラムの８〜１４週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂマウスを実験に用いた。マウスには標準餌（National Institute of Nutrition (NIN), Hyderabad, India）を与え、酸性化水を随意に摂取させた。３５０ｍｇ／ｄｌより多い血糖を有する動物を試験のために用いた。各群の動物数は４匹であった。
【０１０４】
試験化合物を０．２５％カルボキシメチルセルロースに懸濁し、６日間毎日、経口胃管栄養により０．１ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの用量で試験群に投与した。対照群には賦形剤（用量１０ｍＬ／ｋｇ）を投与した。６日目に、生物学的活性を評価するために、試験化合物／賦形剤の投与の１時間後に血液試料を採取した。
【０１０５】
ＥＤＴＡを含入する試験管中にヘパリン処理毛管を用いて眼窩洞を通して血液（１００μｌ）を採取し、これを遠心分離して血漿を得ることにより、無作為血糖およびトリグリセリドレベルを測定した。それぞれグルコースオキシダーゼおよびグリセロール−３−ＰＯ４オキシダーゼ／ペルオキシダーゼ酵素（Dr. Reddy’s Lab. Diagnostic Division Kits, Hyderabad, India）法により、血漿グルコースおよびトリグリセリドレベルを分光分析的に測定した。
【０１０６】
試験化合物の血糖およびトリグリセリド低下活性を、方程式により算定した。
【０１０７】
算定のための方程式：
血糖の低減％は、以下の方程式により算定し得る：
低減％＝［１−（ＴＴ／ＯＴ）／（ＴＣ／ＯＣ）］×１００
ＯＣ＝０日対照群値
ＯＴ＝０日処置群値
ＴＣ＝試験日対照群値
ＴＴ＝試験日処置群値。
【０００１】
本発明は、新規の抗糖尿病化合物、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性形態、それらの立体異性体、それらの多形体、ならびにそれらを含有する薬学的に許容可能な組成物に関する。特に本発明は、一般式(Ｉ)の新規の３−アリール−α−オキシ置換プロパン酸、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性形態、それらの立体異性体、それらの多形体、ならびにそれらを含有する薬学的に許容可能な組成物に関する。
【化７】
（式中、Ｒ１はｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリルまたはアルコキシアルキル基を表し、Ｒ２は水素あるいは置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する。
【０００３】
本発明は、式（ＶＩ）の新規の中間体、ならびに式（Ｉ）の化合物の製造におけるその使用にも関する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロール（ＴＣ）を低下させ、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を増大し、かつ低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を低減するのに有用である。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、体重、グルコース不耐性の低減に、かつ高血圧症、冠動脈性心疾患、アテローム硬化症、卒中、末梢血管性疾患および関連障害のような疾患の治療および／または予防のために有用である。式（Ｉ）の化合物は、インスリン耐性（ＩＩ型糖尿病）の治療および／または予防のためにも有用である。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、多数の薬学的に活性な化合物の製造のための中間体としても有用である。このような化合物のいくつかの代表例は、ＷＯ９９／６２８７０に開示された次式（ＩＩａ）、およびＷＯ９９／１６７５８に開示された次式（ＩＩｂ）の化合物である。
【化８】
式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物は、強力な血中グルコース低下、トリグリセリド低下、コレステロール低下および体重低減活性を有することが示されている。
【発明の背景】
【０００８】
糖尿病およびインスリン耐性は、世界中の多くの人々のクオリティーオブライフに深刻な影響を及ぼすさらに別の疾患である。インスリン耐性は、広範囲の濃度でその生物学的作用を発揮するインスリンの能力の低下である。インスリン耐性では、身体は異常に多量のインスリンを分泌して、この欠陥、即ち、血漿グルコース濃度が必然的に上昇して、糖尿病に発達する、という欠陥を補償する。先進国の間では、真性糖尿病は共通の問題であり、種々の異常、例えば肥満、高血圧、高脂血症（J. Clin. Invest., (1985) 75: 809-817; N. Engl. J. Med. (1987) 317: 350-357; J. Clin. Endocrinol. Metab., (1988) 66: 580-583; J. Clin. Invest., (1975) 68: 957-969）ならびにその他の腎合併症（特許出願WO95/21608参照）に関連する。インスリン耐性および相対的高インスリン血症は、肥満症、高血圧症、アテローム硬化症および２型真性糖尿病において寄与的役割を有する、ということが次第に認識されつつある。インスリン耐性と肥満症、高血圧症およびアンギナとの関連は、中心病原性関連シンドロームＸのようなインスリン耐性を有する症候群として記載されている。
【０００９】
Cernerud等は、Tetrahedron Asymmetry, 7(10), 2863-2870, 1996において、式（ＩＩＩ）のジ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンゼンプロピオン酸を開示した：
【化１０】
【００１０】
本発明の主な目的は、薬学的に許容可能な化合物の合成に用いられ得る、また薬学的に許容可能な化合物の製造に用いられる場合、その後の工程においてラセミ化の問題を有さない、高キラル純度を有する糖尿病の治療および／または予防のための式（Ｉ）の新規の化合物を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物の簡単かつ確実な（robust）製造方法を提供することである。
【００１２】
したがって本発明は、式（Ｉ）を有する新規の３−アリール−α−オキシ置換プロパン酸およびそれらの誘導体、それらの立体異性体、それらの多形体を提供する：
【化１１】
（式中、Ｒ１は、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリルまたはアルコキシアルキル基を表し、Ｒ２は、水素あるいは置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）。
【００１４】
アルコキシアルキルという用語は、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル等を表す。
【００１５】
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル等のような基を表す。
【００１６】
Ｒ２により表されるアルキル基上の適切な置換基は、ヒドロキシまたはアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等から選択され得る。
【００１７】
本発明による式（Ｉ）の特に有用な化合物には、下記のものが含まれる：
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸メチル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸メチル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸メチル；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸エチル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸エチル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸エチル；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸イソプロピル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸イソプロピル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸イソプロピル；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシメトキシプロパン酸イソプロピル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシメトキシプロパン酸イソプロピル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシメトキシプロパン酸イソプロピル；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシエトキシプロパン酸イソプロピル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシエトキシプロパン酸イソプロピル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシエトキシプロパン酸イソプロピル；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸メチル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸メチル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸メチル；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸エチル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸エチル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸エチル；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸イソプロピル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸イソプロピル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸イソプロピル。
【００１８】
本発明の別の実施形態によると、式（Ｉ）を有する新規の３−アリール−α−オキシ置換プロパン酸およびそれらの誘導体の製造方法が提供される：
【化１２】
（式中、Ｒ１は、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリルまたはアルコキシアルキル基を表し、Ｒ２は、水素あるいは置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）。
【００２０】
この方法は、
（ｉ）アルキル化剤を用いて式（ＩＶ）（式中、Ｒ３はベンジルを表す）の化合物をエステル化し、それにより式（Ｖ）（式中、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）の化合物を生成こと；
（ｉｉ）塩基および溶媒の存在下で、保護剤を用いて式（Ｖ）の化合物を保護し、それにより式（ＶＩ）の化合物を得ること（式中、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、かつＲ１およびＲ３は上記と同様である）；および
（ｉｉｉ）金属触媒の存在下で、アルコール水を用いて式（ＶＩ）（式中、Ｒ３はベンジルを表す）の化合物を脱ベンジル化し、それにより式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同様である）の純粋な化合物を得ることとをふくむ。
【００２１】
上記の方法は、以下の模式図−１で示される：
【化１３】
式（Ｖ）の化合物を得るための式（ＩＶ）の化合物のエステル化は、硫酸、メタンスルホン酸、塩化チオニル、ｐ−ＴＳＡ、アンバーライト樹脂またはＨＣｌの存在下で酸性条件下で、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等を用いて実行され得るか、あるいは当該反応は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド等の存在下で塩基性条件下で、ヨウ化エチル、ＤＥＳ、ＤＭＳ等を用いて実行され得る。反応は、３０℃〜用いられる溶媒の還流温度で実行され得る。反応持続時間は、２〜２０時間の範囲であり得る。
【００２３】
式（Ｖ）の化合物の保護は、塩基、例えばイミダゾール、トリエチルアミン、炭酸カリウム等の存在下で、保護剤、例えば塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、塩化トリメチルシリル、アルコキシアルコール、例えばメトキシメタノールまたはエトキシメタノール等を用いて実行され得る。反応は、溶媒、例えばトルエン、ＤＭＦ、ＤＣＥ、ＤＣＭ、ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸エチル、アセトニトリル等の存在下で実行され得る。反応は、１０〜９０℃の範囲の温度で実行され、反応持続時間は２〜３０時間の範囲であり得る。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物を得るための式（ＶＩ）の化合物の脱ベンジル化は、金属触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下で、ＴＨＦ、酢酸水、酢酸エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコール水、例えばメタノール水、エタノール水、プロパノール水、イソプロパノール水等を用いて実行され得る。
【００２５】
本発明の別の実施形態によれば、式（ＶＩ）の新規の中間体が提供される：
【化１４】
（式中、Ｒ１はｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリルまたはアルコキシアルキル基を表し、Ｒ２は水素あるいは置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ３はベンジルを表す）。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に重要な化合物、例えば以下のものの製造に有用である：
【化１５】
式（Ｉ）の化合物から出発する式（ＩＩｂ）の化合物の製造方法は、模式図−３に示される通りである：
【化１６】
上記の反応のいずれにおいても、基質分子中の任意の反応基は、従来の化学的プラクティスにより保護され得ると理解される。上記の反応のいずれにも適した保護基は、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、塩化メトキシメチル等である。このような保護基の生成および除去の方法は、保護されている分子に適した従来の方法である。
【００３０】
本発明の一部を形成する化合物の立体異性体は、従来の方法により立体異性体の混合物を分割することによる工程で、その単一エナンチオマー形態で式（Ｉ）の化合物を用いることにより製造され得る。好ましい方法のいくつかとしては、微生物的分割を使用することや、光学的に純粋な塩基、例えばブルシン、シンコナアルカロイドおよびそれらの誘導体、光学的に純粋な２−アルキルフェネチルアミン、フェニルグリシノールにより生成されたジアステレオマー塩の分割を使用すること等が挙げられる。ジアステレオマー塩は、分別結晶化により純粋形態で得ることができる。一般に用いられる方法は、Jaques等により「Enantiomers, Racemates and Resolution」(Wiley Interscience, 1981)に列挙されている。
【００３１】
本発明の一部を形成する一般式（Ｉ）の化合物の種々の多形体は、異なる条件下で、式（Ｉ）の化合物の結晶化により製造され得る。例えば、再結晶化のために一般的に用いられる異なる溶媒またはそれらの混合物、異なる温度での結晶化、結晶化に際しての迅速冷却から非常に遅い冷却に亘る種々の冷却方式を用いる。多形体は、化合物を加熱または溶融し、その後徐々にまたは迅速に冷却することによっても得ることができる。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光分析、ＩＲ分光分析、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回析またはこのようなその他の技法により測定され得る。
【００３２】
下記の実施例で本発明を説明するが、これは説明のためにのみ提供されるものであり、したがって本発明の範囲を限定するよう解釈されるべきでない。
【００３３】
実施例１
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、メタノール（３０ｍＬ）および硫酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８５〜９５％）。
【００３４】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（ＶＩ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、工程（ｉ）で得られた２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（２．５ｇ）、Ｎ−メチルピロリドン（１２．５ｍＬ）、トリエチルアミン（２．２０ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．６２ｇ）を取った。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水でクエンチして、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た（収率８２〜８５％）。
【００３５】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、パラジウム炭素（５％、０．３ｇ）を取った。メタノール（５０ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（３ｇ）を添加し、ｐａｒｒ水素化装置に固定した。反応塊を５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率９０〜９５％）。
【００３６】
実施例２
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、エタノール（３０ｍＬ）および硫酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８０〜９０％）。
【００３７】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（ＶＩ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、工程（ｉ）で得られた２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（２．５ｇ）、ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）、イミダゾール（１．４１ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．４９ｇ）を取った。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を冷却し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水でクエンチして、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。粗製化合物を、減圧（２ｍｍ／Ｈｇ）および２００〜２２０℃（蒸気温度）で蒸留し、純粋な表題化合物を淡黄色液として得た（収率８２〜８５％）。
【００３８】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、パラジウム炭素（５％、０．３ｇ）を取った。エタノール（５０ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（３ｇ）を添加し、ｐａｒｒ水素化装置に固定した。反応塊を５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率９２〜９６％）。
【００３９】
実施例３
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、プロパノール（３０ｍＬ）および硫酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物として得た（収率９１〜９５％）。
【００４０】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（ＶＩ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、工程（ｉ）で得られた２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（２．５ｇ）、ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）、トリエチルアミン（２．０１ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．３８ｇ）を取った。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水でクエンチして、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。粗製化合物を、減圧（２ｍｍ／Ｈｇ）および２００〜２２０℃（蒸気温度）で蒸留し、純粋な表題化合物を淡黄色液として得た（収率８５〜９０％）。
【００４１】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸プロピル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、パラジウム炭素（５％、０．３ｇ）を取った。プロパノール（５０ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（３ｇ）を添加し、ｐａｒｒ水素化装置に固定した。反応塊を５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率８５〜８８％）。
【００４２】
実施例４
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、イソプロパノール（３０ｍＬ）および硫酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率９０〜９７％）。
【００４３】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（ＶＩ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、工程（ｉ）で得られた２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（２．５ｇ）、Ｎ−メチルピロリドン（１２．５ｍＬ）、トリエチルアミン（２．０１ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．３８ｇ）を取った。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水でクエンチして、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た（収率９０〜９５％）。
【００４４】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、パラジウム炭素（５％、０．３ｇ）を取った。ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（３ｇ）を添加し、ｐａｒｒ水素化装置に固定した。反応塊を５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率８０〜８５％）。
【００４５】
実施例５
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、メタノール（３０ｍＬ）および硫酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８７〜９３％）。
【００４６】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（ＶＩ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、工程（ｉ）で得られた２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（２．５ｇ）、ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）、イミダゾール（１．４８ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．６２ｇ）を取った。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水でクエンチして、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た（収率７９〜８５％）。
【００４７】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、パラジウム炭素（５％、０．３ｇ）を取った。メタノール（５０ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（３ｇ）を添加し、ｐａｒｒ水素化装置に固定した。反応塊を５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率９０〜９５％）。
【００４８】
実施例６
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、メタノール（３０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８４〜８８％）。
【００４９】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（ＶＩ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、工程（ｉ）で得られた２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（２．５ｇ）、Ｎ−メチルピロリドン（１２．５ｍＬ）、トリエチルアミン（２．１０ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．４９ｇ）を取った。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水でクエンチして、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た（収率８１〜８６％）。
【００５０】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、パラジウム炭素（５％、０．３ｇ）を取った。メタノール（５０ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（３ｇ）を添加し、ｐａｒｒ水素化装置に固定した。反応塊を５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率９０〜９２％）。
【００５１】
実施例７
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、プロパノール（３０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８６〜８８％）。
【００５２】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（ＶＩ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、工程（ｉ）で得られた２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（２．５ｇ）、Ｎ−メチルピロリドン（１２．５ｍＬ）、イミダゾール（１．３５ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．３８ｇ）を取った。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水でクエンチして、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。粗製化合物を、減圧（２ｍｍ／Ｈｇ）および２００〜２２０℃（蒸気温度）で蒸留し、純粋な表題化合物を淡黄色液として得た（収率８５〜８８％）。
【００５３】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸プロピル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、パラジウム炭素（５％、０．３ｇ）を取った。メタノール（５０ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（３ｇ）を添加し、ｐａｒｒ水素化装置に固定した。反応塊を５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率８８〜９０％）。
【００５４】
実施例８
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、イソプロパノール（３０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８８〜９２％）。
【００５５】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（ＶＩ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、工程（ｉ）で得られた２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（２．５ｇ）、ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）、イミダゾール（１．３５ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．３８ｇ）を取った。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を冷却し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水でクエンチして、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た（収率８８〜９２％）。
【００５６】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、パラジウム炭素（５％、０．３ｇ）を取った。イソプロパノール（５０ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（３ｇ）を添加し、ｐａｒｒ水素化装置に固定した。反応塊を５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率９０〜９６％）。
【００５７】
実施例９
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、メタノール（３０ｍＬ）および塩化チオニル（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８８〜９０％）。
【００５８】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（ＶＩ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、工程（ｉ）で得られた２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（２．５ｇ）、ジエチルアセトアミド（１２．５ｍＬ）、炭酸カリウム（３．０１ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．６２ｇ）を取った。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水でクエンチして、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た（収率６５〜７０％）。
【００５９】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、パラジウム炭素（５％、０．３ｇ）を取った。イソプロパノール（５０ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（３ｇ）を添加し、ｐａｒｒ水素化装置に固定した。反応塊を５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率９２〜９５％）。
【００６０】
実施例１０
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、エタノール（３０ｍＬ）およびアンバーライト樹脂（１．５ｇ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、樹脂を濾過して、濾液を蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率７０〜７５％）。
【００６１】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（ＶＩ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、工程（ｉ）で得られた２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（２．５ｇ）、ジメチルアセトアミド（１２．５ｍＬ）、炭酸カリウム（２．８７ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．４９ｇ）を取った。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水でクエンチして、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た（収率８０〜８８％）。
【００６２】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、パラジウム炭素（５％、０．３ｇ）を取った。ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（３ｇ）を添加し、ｐａｒｒ水素化装置に固定した。反応塊を５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率７５〜８８％）。
【００６３】
実施例１１
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、イソプロパノール（３０ｍＬ）およびアンバーライト樹脂（１．５ｇ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、樹脂を濾過して、濾液を蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８０〜８４％）。
【００６４】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（ＶＩ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、工程（ｉ）で得られた２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（２．５ｇ）、ジエチルアセトアミド（１２．５ｍＬ）、炭酸カリウム（２．７４ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．３８ｇ）を取った。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水でクエンチして、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。粗製化合物を、減圧（２ｍｍ／Ｈｇ）および２００〜２２０℃（蒸気温度）で蒸留し、純粋な表題化合物を淡黄色液として得た（収率９２〜９５％）。
【００６５】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、パラジウム炭素（５％、０．３ｇ）を取った。アセトン（５０ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（３ｇ）を添加し、ｐａｒｒ水素化装置に固定した。反応塊を５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率７０〜７５％）。
【００６６】
実施例１２
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、イソプロパノール（３０ｍＬ）および塩化チオニル（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８８〜８９％）。
【００６７】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（ＶＩ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、工程（ｉ）で得られた２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（２．５ｇ）、ジエチルアセトアミド（１２．５ｍＬ）、炭酸カリウム（２．７４ｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．３８ｇ）を取った。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）水でクエンチして、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た（収率９２〜９５％）。
【００６８】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、パラジウム炭素（５％、０．３ｇ）を取った。メタノール（５０ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（３ｇ）を添加し、ｐａｒｒ水素化装置に固定した。反応塊を５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率９２〜９５％）。
【００６９】
実施例１３
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、メタノール（３０ｍＬ）および硫酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８５〜９５％）。
【００７０】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（ＶＩ）の製造
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（２．０ｇ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、イミダゾール（１．８９ｇ）を取った。塩化トリメチルシリル（３．７７ｇ、０．０３４９Ｍ）をゆっくりと添加した。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で２０〜２４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％重炭酸ナトリウム水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。
【００７１】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、水（１ｍＬ）中でスラリーにしたパラジウム炭素（５％、１ｇ）を取った。メタノール（１００ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（３ｇ）を添加し、５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率８０〜８２％）。
【００７２】
実施例１４
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、メタノール（３０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８７〜９３％）。
【００７３】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（ＶＩ）の製造
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（２．０ｇ）、Ｎ−メチルピロリドン（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．７６ｇ）を取った。塩化トリメチルシリル（３．７７ｇ、０．０３４９Ｍ）をゆっくりと添加した。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で２０〜２４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を冷却し、５％重炭酸ナトリウム水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。
【００７４】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、水（１ｍＬ）中でスラリーにしたパラジウム炭素（５％、１ｇ）を取った。メタノール（１００ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（３ｇ）を添加し、５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率８０〜８２％）。
【００７５】
実施例１５
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、メタノール（３０ｍＬ）および塩化チオニル（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８８〜９０％）。
【００７６】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（ＶＩ）の製造
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（２．０ｇ）、ジエチルアセトアミド（２０ｍＬ）、炭酸カリウム（２．４１ｇ）を取った。塩化トリメチルシリル（３．７７ｇ、０．０３４９Ｍ）をゆっくりと添加した。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で２０〜２４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％重炭酸ナトリウム水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。
【００７７】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、水（１ｍＬ）中でスラリーにしたパラジウム炭素（５％、１ｇ）を取った。イソプロパノール（１００ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル（３ｇ）を添加し、５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率７８〜８４％）。
【００７８】
実施例１６
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、エタノール（３０ｍＬ）および硫酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８０〜９０％）。
【００７９】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（ＶＩ）の製造
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（２．０ｇ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、イミダゾール（１．１１ｇ）を取った。塩化トリメチルシリル（３．５９ｇ、０．０３３２Ｍ）をゆっくりと添加した。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で２０〜２４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％重炭酸ナトリウム水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。
【００８０】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、水（１ｍＬ）中でスラリーにしたパラジウム炭素（５％、１ｇ）を取った。エタノール（１００ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（３ｇ）を添加し、５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率８２〜８６％）。
【００８１】
実施例１７
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、エタノール（３０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８４〜８８％）。
【００８２】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（ＶＩ）の製造
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（２．０ｇ）、Ｎ−メチルピロリドン（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．６８ｇ）を取った。塩化トリメチルシリル（３．５９ｇ、０．０３３２Ｍ）をゆっくりと添加した。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で２０〜２４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％重炭酸ナトリウム水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。
【００８３】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、水（１ｍＬ）中でスラリーにしたパラジウム炭素（５％、１ｇ）を取った。メタノール（１００ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（３ｇ）を添加し、５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率８４〜８６％）。
【００８４】
実施例１８
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、エタノール（３０ｍＬ）およびアンバーライト樹脂（１．５ｇ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、樹脂を濾過して、濾液を蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率７０〜７５％）。
【００８５】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（ＶＩ）の製造
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（２．０ｇ）、ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）、炭酸カリウム（２．２９ｇ）を取った。塩化トリメチルシリル（３．５９ｇ、０．０３３２Ｍ）をゆっくりと添加した。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で２０〜２４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％重炭酸ナトリウム水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。
【００８６】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、水（１ｍＬ）中でスラリーにしたパラジウム炭素（５％、１ｇ）を取った。ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチル（３ｇ）を添加し、５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率７９〜８１％）。
【００８７】
実施例１９
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、プロパノール（３０ｍＬ）および硫酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率９１〜９５％）。
【００８８】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（ＶＩ）の製造
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（２．０ｇ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．６０ｇ）を取った。塩化トリメチルシリル（３．４３ｇ、０．０３１７Ｍ）をゆっくりと添加した。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で２０〜２４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％重炭酸ナトリウム水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。
【００８９】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸プロピル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、水（１ｍＬ）中でスラリーにしたパラジウム炭素（５％、１ｇ）を取った。プロパノール（１００ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（３ｇ）を添加し、５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率８０〜８４％）。
【００９０】
実施例２０
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、プロパノール（３０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８６〜８８％）。
【００９１】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（ＶＩ）の製造
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（２．０ｇ）、Ｎ−メチルピロリドン（２０ｍＬ）、イミダゾール（１．０８ｇ）を取った。塩化トリメチルシリル（３．４３ｇ、０．０３１７Ｍ）をゆっくりと添加した。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で２０〜２４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％重炭酸ナトリウム水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。
【００９２】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸プロピル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、水（１ｍＬ）中でスラリーにしたパラジウム炭素（５％、１ｇ）を取った。メタノール（１００ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸プロピル（３ｇ）を添加し、５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率８０〜８３％）。
【００９３】
実施例２１
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、イソプロパノール（３０ｍＬ）および硫酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率９０〜９７％）。
【００９４】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（ＶＩ）の製造
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（２．０ｇ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、イミダゾール（１．０８ｇ）を取った。塩化トリメチルシリル（３．４３ｇ、０．０３１７Ｍ）をゆっくりと添加した。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で２０〜２４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％重炭酸ナトリウム水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。
【００９５】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、水（１ｍＬ）中でスラリーにしたパラジウム炭素（５％、１ｇ）を取った。イソプロパノール（１００ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（３ｇ）を添加し、５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率９０〜９１％）。
【００９６】
実施例２２
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、イソプロパノール（３０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８８〜９２％）。
【００９７】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（ＶＩ）の製造
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（２．０ｇ）、Ｎ−メチルピロリドン（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．６０ｇ）を取った。塩化トリメチルシリル（３．４３ｇ、０．０３１７Ｍ）をゆっくりと添加した。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で２０〜２４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％重炭酸ナトリウム水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。
【００９８】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、水（１ｍＬ）中でスラリーにしたパラジウム炭素（５％、１ｇ）を取った。ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（３ｇ）を添加し、５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率７９〜８３％）。
【００９９】
実施例２３
工程（ｉ）
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｖ）の製造
機械式の撹拌機および還流冷却器を装備した５０ｍＬの三首丸底フラスコ中に、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ）、イソプロパノール（３０ｍＬ）および塩化チオニル（０．３ｍＬ）を取り、１６時間還流した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。ＴＬＣで出発物質が消失するまで、還流を継続した。反応塊を室温に冷却し、蒸留フラスコ中に移して、回転蒸発器で濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を得た（収率８８〜８９％）。
【０１００】
工程（ｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（ＶＩ）の製造
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（２．０ｇ）、ジエチルアセトアミド（２０ｍＬ）、炭酸カリウム（２．１９ｇ）を取った。塩化トリメチルシリル（３．４３ｇ、０．０３１７Ｍ）をゆっくりと添加した。反応塊を６０〜７０℃に加熱し、この温度で２０〜２４時間保持した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、５％重炭酸ナトリウム水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油として得た。
【０１０１】
工程（ｉｉｉ）
２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（Ｉ）の製造
２５０ｍＬのｐａｒｒ水素化フラスコ中に、水（１ｍＬ）中でスラリーにしたパラジウム炭素（５％、１ｇ）を取った。アセトン（１００ｍＬ）に溶解した２（Ｓ）−トリメチルシリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸イソプロピル（３ｇ）を添加し、５０〜６０ｐｓｉの水素圧で１０〜１２時間水素化した。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応完了後、触媒を高流動床上で濾過し、減圧下で回転蒸発器で溶媒を蒸発させて、表題化合物をシロップ液として得た（収率７８〜８４％）。
【０１０２】
化合物の効力の実証
遺伝モデルにおける効力
実験動物のコロニーにおける突然変異および食餌レジメンに対する種々の感受性は、肥満症およびインスリン耐性に関連した非インスリン依存性糖尿病ならびに高脂血症を有する動物モデルの開発を可能にした。疾患の病理生理学を理解し、新規の抗糖尿病化合物の効力を試験するために、種々の実験室により、遺伝モデル、例えばｄｂ／ｄｂおよびｏｂ／ｏｂ（Diabetes, (1982) 31(1): 1-6）マウスおよびツッカーｆａ／ｆａラットが開発された（Diabetes, (1983) 32: 830-838; Annu. Res. Sankyo Res. Lab. (1994). 46: 1-57）。米国のジャクソンラボラトリー（Jackson Laboratory, US）により開発されたホモ接合動物Ｃ５７ ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂマウスは、肥満、高血糖、高インスリン血性およびインスリン耐性である（J. Clin. Invest., (1990) 85: 962-967）が、へテロ接合マウスはやせており、正常血糖である。ｄｂ／ｄｂモデルでは、マウスは、血糖レベルの制御が不十分である場合にヒトＩＩ型糖尿病の後期に一般的に観察される一特徴であるインスリン欠乏症を年齢に伴って漸次発現する。膵臓の状態およびその経過は、モデルによって変わる。このモデルはＩＩ型真性糖尿病のモデルと似ているため、血糖およびトリグリセリド低下活性に関して本発明の化合物を試験した。
【０１０３】
ドクターレッディリサーチ財団（Dr. Reddy’s Research Foundation）（ＤＲＦ）の動物小屋で繁殖させた体重３５〜６０グラムの８〜１４週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂマウスを実験に用いた。マウスには標準餌（National Institute of Nutrition (NIN), Hyderabad, India）を与え、酸性化水を随意に摂取させた。３５０ｍｇ／ｄｌより多い血糖を有する動物を試験のために用いた。各群の動物数は４匹であった。
【０１０４】
試験化合物を０．２５％カルボキシメチルセルロースに懸濁し、６日間毎日、経口胃管栄養により０．１ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの用量で試験群に投与した。対照群には賦形剤（用量１０ｍＬ／ｋｇ）を投与した。６日目に、生物学的活性を評価するために、試験化合物／賦形剤の投与の１時間後に血液試料を採取した。
【０１０５】
ＥＤＴＡを含入する試験管中にヘパリン処理毛管を用いて眼窩洞を通して血液（１００μｌ）を採取し、これを遠心分離して血漿を得ることにより、無作為血糖およびトリグリセリドレベルを測定した。それぞれグルコースオキシダーゼおよびグリセロール−３−ＰＯ４オキシダーゼ／ペルオキシダーゼ酵素（Dr. Reddy’s Lab. Diagnostic Division Kits, Hyderabad, India）法により、血漿グルコースおよびトリグリセリドレベルを分光分析的に測定した。
【０１０６】
試験化合物の血糖およびトリグリセリド低下活性を、方程式により算定した。
【０１０７】
算定のための方程式：
血糖の低減％は、以下の方程式により算定し得る：
低減％＝［１−（ＴＴ／ＯＴ）／（ＴＣ／ＯＣ）］×１００
ＯＣ＝０日対照群値
ＯＴ＝０日処置群値
ＴＣ＝試験日対照群値
ＴＴ＝試験日処置群値。
Claims (17)
- 式（Ｉ）の化合物、それらの誘導体、それらの立体異性体、それらの多形体：
- Ｒ２により表される基上の置換基は、ヒドロキシまたはアルコキシ基から選択される請求項１記載の化合物。
- 下記から選択される請求項１に記載の化合物：
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸メチル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸メチル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸メチル；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸エチル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸エチル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸エチル；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸イソプロピル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸イソプロピル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸イソプロピル；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシメトキシプロパン酸イソプロピル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシメトキシプロパン酸イソプロピル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシメトキシプロパン酸イソプロピル；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシエトキシプロパン酸イソプロピル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシエトキシプロパン酸イソプロピル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシエトキシプロパン酸イソプロピル；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸メチル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸メチル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸メチル；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸エチル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸エチル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸エチル；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸イソプロピル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸イソプロピル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸イソプロピル。 - 式（Ｉ）の化合物の製造方法であって：
（ｉ）式（ＩＶ）の化合物をアルキル化剤を用いてエステル化し、
それにより式（Ｖ）の化合物を生成することと：
（ｉｉ）塩基および溶媒の存在下で、保護剤を用いて式（Ｖ）の化合物を保護し、それにより式（ＶＩ）の化合物を得ること：
（ｉｉｉ）金属触媒の存在下で、アルコール水を用いて式（ＶＩ）（式中、Ｒ３はベンジルを表す）の化合物を脱ベンジル化し、それにより式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同様である）の純粋な化合物を得ることと、
を含んでなる方法。 - 前記工程（ｉ）におけるエステル化は、硫酸、メタンスルホン酸、塩化チオニル、アンバーライト樹脂またはＨＣｌの存在下の酸性条件下で、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールを用いて実行される請求項４に記載の方法。
- 前記工程（ｉ）におけるエステル化は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはナトリウムメトキシドの存在下の塩基性条件下で、ヨウ化エチル、ＤＥＳまたはＤＭＳを用いて実行される請求項４および５に記載の方法。
- 前記工程（ｉ）におけるエステル化は、３０℃〜使用する溶媒の還流温度の温度範囲で実行され、かつ反応持続時間は２〜２０時間であり得る請求項４ないし６の何れか１項に記載の方法。
- 前記工程（ｉｉ）における保護は、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、塩化トリメチルシリル、またはメトキシメタノールもしくはエトキシメタノールのようなアルコキシアルコールのような保護剤を用いて実行される請求項４ないし７の何れか１項に記載の方法。
- 前記工程（ｉｉ）における保護は、イミダゾール、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下で実行される請求項４ないし８の何れか１項に記載の方法。
- 前記工程（ｉｉ）における保護は、トルエン、ＤＭＦ、ＤＣＥ、ＤＣＭ、ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸エチルまたはアセトニトリルのような溶媒の存在下で実行される請求項４ないし９の何れか１項に記載の方法。
- 前記工程（ｉｉ）における保護は、１０〜９０℃の範囲の温度で実行され、かつ反応持続時間が２〜３０時間の範囲であり得る請求項４ないし１０の何れか１項に記載の方法。
- 前記工程（ｉｉｉ）における前記脱ベンジル化は、ＴＨＦ、酢酸水、酢酸エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコール水、例えばメタノール水、エタノール水、プロパノール水またはイソプロパノール水を用いて実行される請求項４ないし１１の何れか１項に記載の方法。
- 前記工程（ｉｉｉ）における脱ベンジル化は、金属触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下で実行される請求項４ないし１２の何れか１項に記載の方法。
- 式（ＶＩ）の中間体：
- 下記から選択される請求項１４に記載の式（ＩＩｇ）の化合物：
（±）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸；
（＋）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸；
（−）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸；
（±）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸メチル；
（＋）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸メチル；
（−）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸メチル；
（±）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸エチル；
（＋）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸エチル；
（−）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸エチル；
（±）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸イソプロピル；
（＋）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸イソプロピル；
（−）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸イソプロピル；
（±）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸；
（＋）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸；
（−）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸メチル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸メチル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン酸メチル；
（±）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸エチル；
（＋）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸エチル；
（−）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸エチル；
（±）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸イソプロピル；
（＋）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸イソプロピル；
（−）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン酸イソプロピル。 - 糖尿病、肥満症、グルコース不耐性、インスリン耐性、ならびにその他の関連障害、例えば高血圧症、冠動脈性心疾患、アテローム硬化症、卒中、末梢血管性疾患および関連障害を治療するための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物または請求項３に記載の化合物の使用。
- 総コレステロール、体重、血漿グルコース、トリグリセリド、ＬＤＬ、ＶＬＤＬおよび遊離脂肪酸を低減するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項３記載の化合物の使用。
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