DK150541B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-bromisoxazol-5-yl)-2-tert.-butyl-aminoethanol eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-bromisoxazol-5-yl)-2-tert.-butyl-aminoethanol eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf Download PDF

Info

Publication number
DK150541B
DK150541B DK539079AA DK539079A DK150541B DK 150541 B DK150541 B DK 150541B DK 539079A A DK539079A A DK 539079AA DK 539079 A DK539079 A DK 539079A DK 150541 B DK150541 B DK 150541B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
bromo
tert
preparation
aminoethanol
bromisoxazol
Prior art date
Application number
DK539079AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK539079A (da
DK150541C (da
Inventor
Davide Della Bella
Dario Chiarino
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of DK539079A publication Critical patent/DK539079A/da
Publication of DK150541B publication Critical patent/DK150541B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK150541C publication Critical patent/DK150541C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

i 150541
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendt l-(3-bromisoxazol-5-yl)32-tert.-butyl-aminoethanol (der i det følgende vil blive omtalt som Z 1170) med formlen
Br
Ti f’ OH CH3 5 eller hidtil ukendte farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf med både organisk og uorganiske syrer, som f.eks. hydrochlorid, det neutrale sulfat og det sure maleat. Forbindelsen har terapeutisk virkning, idet den virker bronchodilaterende.
10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
USA patentbeskrivelse nr. 3 321 475 beskriver isozaxol-derivater, der indeholder en phenylgruppe som substituent på isoxazolringen. Disse forbindelser udviser imidlertid 15 antipyretiske, analgesiske og antiinflammatoriske egenskaber.
Z 1170 fremstilles således ud fra 3-brom-5-isoxazolcarboxyl-syre, der for sit vedkommende kan fremstilles ved fremgangsmåder, der er beskrevet i litteraturen £j. Thiele, H. Landers, 20 Ann. 369, 300 (1909); R. Fusco et al., 1st. Lombardo Sci., pt. I, Classe Sci. Mat. e Nat. 94A, 729-740 (1960); P.
Bravo et al., Gazz.Chim. Ital. 91, 47-64 (1961)] 3-brom-5-isoxazolcarboxylsyren behandles med et chlorerende middel, hvorved man opnår chloridet af 3-brom-5-isoxazolcar-25 boxylsyren.
2 i 150541
Chloridet af 3-brom-5- isoxazolcarboxylsyren omdannes til 3-brom-5-acetylisoxazol (II) ved omsætning med passende nucleo-phil alkylerende midler, som f. eks. alkoxymagnesiummalon-syreester og alkalimalonmono- og diestere og fortrinsvis med 5 diethylethoxymagnesiumalonat efterfulgt af hydrolyse og decar-ooxylering.
1-(3-brom-isoxazol-5-yl)-2-bromethanol (IV) fås ved bromering af forbindelsen (II) og reduktion af 3-brom- 5-bromacetylisoxazol (III). Ud fra (IV) er det muligt 10 at fremstille- Z 1170 ved behandling med tert.-butylamin.
Alternativt kan forbindelsen (IV) omdannes -til 2-(3-brom-isoxazol-5-yl)-oxiran (V) ved behandling med natriumhydrid.
Ved omsætning med tert.-butylamin omdannes forbindelsen (V) til Z 1170.
15 Mellemprodukterne (II), (III), (IV) og (V) er hidtil ukendte.
Det omhandlede Z 1170 er et P2~specifikt sympatomimetisk lægemiddel, der har vist sig at have en effektiv og længevirkende bronchodilaterende virkning på dyr, idet det ved peroral og parenteral indgift udviser større selektivitet 20 overfor den bronchiale glatte muskel end for hjertemusklen.
Adskillige eksperimenter både in vivo og in vitro er blevet foretaget for at karakterisere det omhandlede isoxazolderi-vat set ud fra et farmakologisk synspunkt.
Ved at anvende marsvinetracheaforsøg [Castillo J.C., De Beer 25 E.J., J. Pharmacol. Exp. Ther. , 90, 104 (1947)] såvel som det højre atriumforsøg overfor marsvin [Kaiser C. et al., J. Med. Chem. 17, 49 (1974)] isoleret in vitro, viser det omhandlede isoxazolderivat en selektiv agonist virkning på den β2~adrenergene tracheale receptor (relativ virkning T = 150541 3 0,095), medens agonist virkningen på den β-j-adr ener gene receptor fra det højre atrium klart viser sig lavere (relativ virkning A = 0,002).
Derfor er forholdet T/A særdeles gunstigt: 45,5.
^ I forsøg udført in vivo med marsvin narkotiseret med ure than, observerede man, at en dosis på 100 yug/kg af Z 1170 administreret intravenøst bevirkede en mere end 80% reduktion af den af histamin fremkaldte bronchokonstriktion.
Efter 150 minutters forløb var antagonist-virkningen stadig 10 over 50%.
Z 1170 derivatet indgivet peroralt i doser på 1 mg/kg forlænger mere end to gange overlevelsestiden for de dyr, der udsættes for aerosolbehandling både med 1% opløsning af histamin og 1% opløsning af serotonin.
15 Beskyttelsen kan stadigt klart ses seks timer efter admini streringen. Beskyttelse fra Z 1170 ses også, når administreringen sker med aerosol under anvendelse af en 0,5% opløsning* når der 15 minutter inden areosoldosering indgives en opløsning af bronchokontraherende lægemidler. Også i dette tilfælde er 20 overlevelsestiden efter at dyret er udsat for en aerosol med bronchokontraherende lægemidler mere end dobbelt så stor. Indflydelsen af Z 1170 på dé muskulære ^-adrenergene receptorer og som følge heraf på rysten er blevet undersøgt ved forsøg in vivo hos katte, idet man anvender soleus muskelpræparater 25 [Bovman W.C., Nott M. ¥., Br. J. Pharmacol. 38, 37 (1970)].
Resultaterne viser, at hvad angår soleusmuskelforsøget hos kat te, er Z 1170 ca. 100 gange mindre aktiv end isoproterenol.
Z 1170 udviser,hvad angår de. forskellige administreringsmåder og hos forskellige dyr en ualmindelig fordelagtig tolerance.
150541 4 LD^Q-værdierne er angivet nedenfor:
TABEL
Art - Administrering LD^q mg/kg Grænser for P=0,05 per os 770 (707-840) 5 mus i.p. 230 ( 209-254) i.v. 126 (113-140) (1 ml/100 g/60") (0,42 mol/kg) per os >2000 rotte i.v. 196 (185-208) 10 (1 ml/100 g/60") (0,65 mol/kg) Følgende eksempler på fremstilling af Z 1170 illustrerer opfindelsen nærmere .
EKSEMPEL 1
Fremstilling af chloridet af 3-brom-5-isoxazolcarboxylsyre 15 5,10 g (70 mmol) dimethy If ormamid sattes til en Blanding af 19,20 g (100 mmol) 3-brom-5-isoxazolcarboxylsyre og 160 ml thionylchlorid. Efter kogning med tilbage svaling i 20 minutter fjernes thionylchloridet i vakuum, og remanensen behandles med 30 ml carbontetrachlorid.
20 Blandingen filtreres, remanensen ekstraheres med 2 portioner carbontetrachlorid på 20 ml hver.
Det således opnåede filtrat og ekstrakterne slås sammen, og herefter inddampes i vakuum.
Remanensen afdestilleres., hvorefter 17,0 g (81%) af chlori- 150541 5 det af 3-brom-5-isoxazolcarboxylsyren fås i form af en farveløs olie, der koger ved 77 - 78°c/8mm Hg. Ved henstand bliver produktet krystallinsk og smelter ved 38° C.
1HNMR (CDC13) :</7,17 (s,1H,C=CH-C) 5 EKSEMPEL 2
Fremstilling af 3-brom-5-acetvlisoxazol 4,90 g (202 mmol) magnesium sættes til en opløsning af 30,9 g (193 mmol) diethylmalonat, 14,00 g (300 mmol) ethanol og 0,9 na carbontetrachlorid i ether (176 ml).
10 Blandingen koges med tilbagesvaling i 5 timer, og herefter filtreres. En opløsning bestående af 36 g (175 mmol) af chloridet af 3-brom-5-isoxazolcarboxylsyren i ether (117 ml) tilsættes langsomt under omrøring til filtratet, der koger med tilbagesvaling.
15 Reaktionsblandingen holdes ved tilbage svaling i yderligere 30 minutter, hvorefter man afkøler til stuetemperatur, og der tilsættes 351 ml 2 M H^SO^, hvorefter etherfasen fraskilles, tørres og koncentreres i vakuum.
Ketoesteren udvandtes i form af en gul olie.
20 En blanding af det opnåede rå produkt, iseddikesyre (88 ml) og koncentreret H2S0^ (11,7 ml) fortyndet med 58,6 ml vand kogtes i tre timer med tilbagesvaling. Efter afkøling til stuetemperatur og fortynding med 351 ml vand indstilles pH af opløsningen til 6 ved at tilsætte 10 M KOH, og der 25 ektraheres med 4 portioner ether på hver 220 ml.
Etherekstrakterne slås sammen, tørres og inddampes i vakuum.
6 150541
Remanensen destilleres, hvorved man får 19,7 g (59,2%) 3-brom-5-acetyl-isoxazol i form af en lys gulfarvet olie.
Det således fremstillede produkt koger ved 75° C/15 mm Hg, og ved henstand opnår man krystaller, der smelter ved 56 -5 58° C.
XH NMR (CDClj): <^6,93 (s,IH, C=CH-C); <P 2,58 (s,3H,CH2-C0).
EKSEMPEL 3
Fremstilling af 3-brom-5-bromacetyl-isoxazol 10 670 g (2,09 mol) pyridiniumperbromidhydrobromid sattes un der omrøring til en opløsning af 364 g (1,91 mol) 3-brom- 5-acetyl-isoxazol i 3700 ml carbontetrachlorid, og en strøm af tør nitrogen biastes gennem opløsningen. Efter omrøring ved stuetemperatur natten over behand3.es den således opnåede 15 suspension med 500 ml vand. Det organiske lag fraskilles, vaskes med vand, tørres og inddampes i vakuum.
Der fås 458 g (89%) 3-brom-5-bromacetylisoxazol. Produktet 20 er i form af en brun olie, der ved henstand størkner.
Det faste stof renses ved destillation og koger ved 100 -105° C/1,1 mm Hg.
1 H NMR (CDClj) : ^4,28 (s,2H,C0CH2-Br); cT7,10 (s,lH,C=CH-C).
25 EKSEMPEL 4
Fremstilling af 1-(3-brom-isoxazol-5-vl)-2-bromethanol 20,6 g (543 mmol) NaBH^ tilsættes portionsvis, medens man holder temperaturen mellem 10 og 15° C, til en opløsning af 113 g (420 mmol) 3-brom-5-bromacetylisoxazol i 2500 ml 30 methanol, idet man stadig omrører.
150541 7
Man omrører yderligere en time ved 20° C, hvorefter opløsningen symes ved tilsætning af 2 N HC1 (indikator kongorødt). Methanolen fjernes i vakuum, og den vandige remanens eks-traheres med 2 portioner ether hver på 250 ml. Etherekstrak-5 terne slås sammen, vaskes med H20, der tørres og inddampes.
Der fås 110,8 g (97,3%) 1-(3-br omis.oxazol-5-yl) -2-br ometha-nol i form af en brun olie, der destillerer ved 165° C/ 0,1 mm Hg.
1 H NMR (CDC13) : </6,45 (s,lH,-C=CH-C-); 10 c/5,10 (t,lH,-CH(0H)C-); 0^3,75; 3,68 (s og d,2H,-CH2-N).
EKSEMPEL 5
Fremstilling af 2-(5-bromisoxazol-5-vl)-oxiran
Til en opslæmning af 264 g (110 mmol) natriumhydrid i 100 ml benzen, der omrøres, sættes dråbevis en opløsning af 27,10 15 g (100 mmol) l-(3-brom-isoxazol-5-yl)-2-bromethanol i 50 ml benzen.
Under tilsætningen holdes blandingen under tør nitrogen og ved 20 °C ved hjælp af afkøling udefra. Efter tilsætningen er ' foretaget, omrøres blandingen kontinuert ved stuetempera-20 tur i 3 timer, og der filtreres. Remanensen vaskes med benzen og ether.
Filtraterne slås sammen, vaskes og inddampes.
Der fås 14 g (74%) 2-(3-bromisoxazol-5-yl)-oxiran i form af en gul olie.
150541 8 NMR (CDC13) ϊ (P6,32 (s,IH, C=CH-C); (P3,92 ft,IH, CH-O); ^3,13 (m,2H, CH20).
TBCSKMPKT, 6 5 Fremstilling af l-(3~broin-isoxazol-5“yl)“2-itert.-butylamino-ethanol_. .. __—-
Fremgangsmåde A
6,03 g (82,5 mmol) tert.-butylamin sættes til en opløsning af 14,25 g (75 mmol) 2-(3-bromisoxazolyl)-oxiran i 160 ml 10 ethanol, og blandingen koges under omrøring med tilbagesvaling i 16 timer.
Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og den olieagtige remanens udrystes mellem 50 ml 2 N HC1 og 50 ml ether.
Den vandige fase fraskilles, behandles med aktivt kul, hvor-15 efter man filtrer.
Pulveriseret natriumcarbonat (10 g) sættes til filtratet, og blandingen ekstrahere s med ether.
Etherekstrakteme tørres og inddampes i vakuum.
Man får 12,3 g (62%) l-(3-bromisoxazol-5-yl)-2-tert.-butyl-20 aminoethanol i form af svagt farvede krystaller, der omkrystalliseres med isopropylether, smeltepunkt 85,5° C.
Elementæranalyse gav følgende resultater for C9H15°2N2Br: C Η N Br
Fundet % 41,24 5,76 10,63 30,34 beregnet % 41,08 5,74 10,65 30,37 150541 9 1H NMR (CDC13) ϊ </6,33 (s,IH, C=CH-C); (/4,78 (q,IH, -CH-0-); </3>47 (b,s,lH, OH); (/2,9 (s+d,2H, CH2); 5 Jl,07 (s,9H, 3CH3).
Fremgangsmåde B
12,2 g (167 mmol) tert.-butylamin sattes til en opløsning af 15 g (55,3 mmol) l-(3-bromisoxazol-5-yl)-2-bromethanol i 150 ml ethanol, medens blandingen omrørtes.
10 Opløsningen kogtes med tilbagesvaling i 18 timer.
Både overskud af ethanol og tert.-butylamin afdampedes, og remanensen behandledes med 50 ml 2N HC1, og der ekstra-heredes med ether.
Den vandige fase fraskiltes, og der behandledes således 15 som beskrevet under fremgangsmåde A.
8 g (55%) 1- (3-bromisoxazol-5-yl)-2-tert. -butylaminoethanol udvandtes. Ved omkrystallisation med isopropylether fik man 6 g af det rene produkt, der i form af farveløse krystaller smeltede ved 85,5° C.
20 De ved NMR-analyse opnåede data bekræftede, at den fremstillede forbindelse var identisk med den, der var fremstillet ved fremgangsmåde A.
EKSEMPEL 7
Fremstilling af salte af 1-(3-brom-isoxazol-5-yl)-2-tert.-25 buty laminoethanol_-
Ved at sætte de tilsvarende syrer til opløsninger af basen 150541 ίο i passende opløsningsmiddel, fik man følgende salte:
Hydrochloridet: Farveløse prismatiske krystaller, der "begyndte langsomt at dekomponere ved 170 -175° C, og som smeltede ved 192 - 193° C 5 (omkrystallisation med acetonitril)
Elementæranalyse af CgH-^BrClNgOg:
C H Cl N
Fundet % 36,04 5,37 11,78 9,23 "beregn.% 36,08 5,38 11,84 9,35 10 WMR (D20) : 0^6,67 (s,IH, C=CH-C); ^5,23 (q,lH, -CH-0-); 0^3,40 (s+d,2H, CH2); Λ,35 (s,9H, 3CH3).
Sulfat: Farveløse prismatiske krystaller, der smelter ved 15 213 - 215° C (dekomponering) (fra methanol).
Elementæranalyse af C-^gH^Br^^OgS: C Η N. S Br fundet % 34,82 5,20 9,07 5,08 25,49 "beregn.% 34,63 5,17 8,97 5,13 25,60 20 NMR (D20) : Spektret er identisk med hydrochloridets ·
Maleat (surt): Farveløse prismatiske krystaller med smeltepunkt 156 - 157° C (fra acetonitril)
Elementæranalyse af C13H19BrN2°6: 150541 11 C H N Br fundet % 41,00 5,07 7,44 20,89 beregn. % 41,17 5,05 7,39 21,07 NMR (D20) : J 6,73 (s,lH, C=CH-C); 5 <f6,30 (s,2H, -0C-CH=CH-C0-); ^5,27 (q,lH, -CH-0-); cf3,46 (s,+d,2H, CH2); <fl,42 (s,9H, 3CH3).
DK539079A 1978-12-22 1979-12-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-bromisoxazol-5-yl)-2-tert.-butyl-aminoethanol eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf DK150541C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT31198/78A IT1160387B (it) 1978-12-22 1978-12-22 Derivato isossazolico, ad attivita' terapeutica
IT3119878 1978-12-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK539079A DK539079A (da) 1980-06-23
DK150541B true DK150541B (da) 1987-03-23
DK150541C DK150541C (da) 1987-10-26

Family

ID=11233265

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK539079A DK150541C (da) 1978-12-22 1979-12-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-bromisoxazol-5-yl)-2-tert.-butyl-aminoethanol eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf

Country Status (16)

Country Link
US (2) US4276299A (da)
EP (1) EP0016255B1 (da)
JP (2) JPS55108862A (da)
AT (1) ATE4806T1 (da)
AU (1) AU532551B2 (da)
CA (1) CA1129868A (da)
DE (1) DE2966234D1 (da)
DK (1) DK150541C (da)
ES (1) ES8100661A1 (da)
GR (1) GR78203B (da)
IE (1) IE49026B1 (da)
IL (1) IL58828A (da)
IT (1) IT1160387B (da)
MX (1) MX9203180A (da)
YU (1) YU40768B (da)
ZA (1) ZA796464B (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4959382A (en) * 1984-06-04 1990-09-25 Merck & Co., Inc. Use of certain compounds in livestock food as growth promotants for better feed utilization and improved carcass composition
US4929630A (en) * 1986-03-14 1990-05-29 Syntex (U.S.A.) Inc. Transglutaminase inhibitors
US4912120A (en) * 1986-03-14 1990-03-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 3,5-substituted 4,5-dihydroisoxazoles as transglutaminase inhibitors
US6064993A (en) * 1997-12-18 2000-05-16 Pitney Bowes Inc. Closed system virtual postage meter
US6874445B2 (en) * 2003-03-17 2005-04-05 Ralph F. Polimeni, Jr. Pet feeder

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE307356B (da) * 1963-07-31 1969-01-07 Shionogi & Co
US3932426A (en) * 1973-08-23 1976-01-13 Shionogi & Co., Ltd. 3-[1-Hydroxy-2-(3- or 4-hydroxypiperidino)ethyl]-5-phenylisoxazole

Also Published As

Publication number Publication date
ZA796464B (en) 1980-11-26
AU532551B2 (en) 1983-10-06
JPS6321669B2 (da) 1988-05-09
YU312879A (en) 1983-02-28
CA1129868A (en) 1982-08-17
US4520200A (en) 1985-05-28
GR78203B (da) 1984-09-26
ATE4806T1 (de) 1983-10-15
JPS6296478A (ja) 1987-05-02
ES487215A0 (es) 1980-12-01
EP0016255A3 (en) 1980-12-10
US4276299A (en) 1981-06-30
AU5388879A (en) 1980-06-26
IT1160387B (it) 1987-03-11
ES8100661A1 (es) 1980-12-01
JPS55108862A (en) 1980-08-21
IL58828A0 (en) 1980-02-29
MX9203180A (es) 1992-07-01
JPS6323189B2 (da) 1988-05-16
IE49026B1 (en) 1985-07-10
IE792460L (en) 1981-06-22
DK539079A (da) 1980-06-23
EP0016255B1 (en) 1983-09-28
YU40768B (en) 1986-06-30
DE2966234D1 (en) 1983-11-03
DK150541C (da) 1987-10-26
EP0016255A2 (en) 1980-10-01
IT7831198A0 (it) 1978-12-22
IL58828A (en) 1983-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3076150C (en) Selective p2x3 modulators
US4321387A (en) Process for the preparation of optically active nicotine analogs
JPH0261465B2 (da)
DK162222B (da) 2-amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidin-derivater og farmeceutiske praeparater indeholdende disse
LU86435A1 (fr) Nouveaux derives du morphinane et de la morphine,leur preparation,leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
JPS623153B2 (da)
KR840002306B1 (ko) 치환된 옥시란카복실산의 제조방법
JPS6116394B2 (da)
IE61901B1 (en) &#34;Substituted 1h-imidazoles&#34;
DK150541B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-bromisoxazol-5-yl)-2-tert.-butyl-aminoethanol eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf
EP0077427B1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
MC1693A1 (fr) Nouveaux composes,compositions les contenant et intermediaires pour leur preparation
MC1357A1 (fr) Derives de 2,3-indoledione
CA2046005A1 (en) Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties
JPH0316944B2 (da)
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE69320911T2 (de) Chinuclidine derivate als squalen synthase inhibitore
PL108466B1 (en) Method of producing cis 4a-arylooctahydro-1h-2-pyrindins
JP3499569B2 (ja) 新規複素環式化合物
JPS6399057A (ja) グリシン誘導体
KR910003711B1 (ko) 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법
JPH0578554B2 (da)
EP0520882B1 (fr) Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
SU833157A3 (ru) Способ получени производных циклододекана или их оптическиАКТиВНыХ изОМЕРОВ B СВОбОдНОМ ВидЕ,B ВидЕ СОли или чЕТВЕРТич-НыХ АММОНиЕВыХ пРОизВОдНыХ
JPS6040420B2 (ja) ３−アミノ−２−（５−フルオル−及び５−メトキシ−１ｈ−インド−ル−３−イル）プロパン酸誘導体類、その製法及び利用

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired